Конденсоване похідне амінодигідротіазину

Реферат: Представлений винахід стосується сполуки загальної формули (І): UA 101352 C2 (12) UA 101352 C2 L A 5 R R 6 R N Z Y X R 4 R B N 1 R 2 S 3 (I) або її фармацевтично прийнятної солі, або її сольвату, які демонструють інгібуючу активність щодо вироблення Αβ або інгібуючу активність щодо ВАСЕ1 та можуть застосовуватись як профілактичні або терапевтичні агенти при нейродегенеративних захворюваннях, спричинених Αβ, типовим представником яких є слабоумство альцгеймерівського типу. A R1 R5 R6 N N Z Y S X R4 R3 B L R2 (I) UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки [0001] Даний винахід стосується конденсованих похідних амінодигідротіазину та їх фармацевтичного застовування. Більш конкретно, даний винахід стосується конденсованого похідного амінодигідротіазину, що має інгібуючий ефект щодо вироблення протеїну амілоїду-β (далі за текстом Aβ) або інгібуючий ефект щодо ферменту протеолітичного розщеплення прекурсору бета-амілоїду-β1 (далі за текстом BACE1 або бета-секретаза) та є ефективним при лікуванні нейродегенеративних хвороб спричинених Aβ протеїном, а особливо, слабоумства альцгеймеровського типу, синдром Дауна і тому подібне, та фармацевтичної композиції, що містить конденсоване похідне амінодигідротіазину у якості діючої речовини. Рівень техніки [0002] Хвороба Альцгеймера характеризується дегенерацією та втратою нейронів, утворенням старечих бляшок та нейрофібрілярною дегенерацією. Зараз для хвороби Альцгеймера існує лише симптоматичне лікування за допомогою засобу, що покращує симптоми, типовим прикладом якого є інгібітор ацетилхолинестерази, а фундаментального медикаменту, здатного припинити поширення хвороби, ще не розроблено. Необхідно створити спосіб виявлення причини, щоб створити дійові ліки проти хвороби Альцгеймера. Вважається, що Aβ-протеїни як метаболіти протеїнів амілоїдних прекурсорів (надалі APP) відіграють значну роль у дегенерації та втраті нейронів та появі симптомів старечого слабоумства (див, наприклад, непатентний документ 3 та 4). Основними компонентами Aβпротеїну є Aβ40 із 40 амінокислот та Aβ42, у якого кількість амінокислот на С-закінченні збільшена на 2. Відомо, що Aβ40 та Aβ42 схильні до утворення агрегатів (див. непатентний документ 5, наприклад) і є основними компонентами старечих бляшок (див. непатентні документи 5, 6 та 7, наприклад). Також відомо, що кількість Aβ40 та Aβ42 збільшується внаслідок мутацій в APP та наявності генів пресенілину, який спостерігається у випадках спадкової хвороби Альцгеймера (див. непатентні документи 8, 9,10). Відповідно вважається, що сполука, яка зменшує вироблення Aβ40 та Aβ42, зупинятиме поширення або стане профілактичним засобом проти хвороби Альцгеймера. Aβ виробляється шляхом розщеплення APP бета-секретазою і потім гамма-секретазою. Тому робилися спроби створення інгібіторів гамма-секретази та бета-секретази, щоб знизити вироблення Aβ. Відомі інгібітори бета-секретази, які описані в патентних документах з 1 по 13 та не патентних документах 1 та 2, зазначених нижче і тому подібне. Наприклад, патентний документ 1 описує похідне амінодигідротіазину та сполуку, що має інгібуючу активність щодо BACE1. Патентний документ 1: WO 2007/049532 Патентний документ 2: US 3235551 Патентний документ 3: US 3227713 Патентний документ 4: JP-A-09-067355 Патентний документ 5: WO 01/87293 Патентний документ 6: WO 04/014843 Патентний документ 7: JP-A-2004-149429 Патентний документ 8: WO 02/96897 Патентний документ 9: WO 04/043916 Патентний документ 10: WO 2005/058311 Патентний документ 11: WO 2005/097767 Патентний документ 12: WO 2006/041404 Патентний документ 13: WO 2006/041405 Непатентний документ 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 14, p. 717-723 (1977) Непатентний документ 2: Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p. 3126-3132 (1968) Непатентний документ 3: Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417-10422. Непатентний документ 4: Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554. Непатентний документ 5: Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697. 1 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 Непатентний документ 6: Glenner GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120 (3), p. 885-890. Непатентний документ 7: Masters CL, and five others, amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p. 4245-4249. Непатентний документ 8: Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20. Непатентний документ 9: Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870. Непатентний документ 10: Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253. Опис винаходу Завдання, яке вирішує винахід [0003] Об’єктом даного винаходу є створення сполуки конденсованого амінодигідротіазину, яка відрізняється від похідного амінодигідротіазину та сполуки, що має інгібуючу активність щодо BACE1, описану у Патентному документі 1 та яка має інгібуючий ефект щодо виробництва Aβ або інгібуючий ефект щодо BACE1 та корисна у якості терапевтичного та профілактичного засобу при нейродегенеративних хворобах спричинених Aβ та Слабоумства альцгеймеровського типу, та його фармацевтичне використання. [0004] Даний винахід стосується наступного: [1] Сполука представлена формулою (I): [Формула 1] A R1 R5 R6 N N Z Y 30 35 40 45 50 B L S R2 (I) X R4 R3 або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват, де Кільце A - це C6-14 арильна група, що може мати 1–3 замісники, обрані з групи замісників α, 5- 6-членна гетероарильна група, що може мати від 1 до 3 замісників, обраних з групи замісників α або 9- 10-членна бензо-конденсована гетероциклічна група, що може мати від 1 о 3 замісників, обраних з групи замісників α, e e L – це простий зв’язок, атом кисню, формула -NR CO- (де R - атом водню або C1-6 алкільна e група, що може мати від 1 до 3 замісників, обраних з групи замісників α), формула -NR SO2- (де e R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників, обраних з групи e e замісників α), формула -NR - (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α), C1-6 алкіленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C2-6 алкеніленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або a C2-6 алкініленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, Кільце B – це C3-8 циклоалкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C6-14 арильна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5- 10-членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, X - це простий зв’язок або C1-3 алкіленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, Y Y Y - це простий зв’язок, -NR - (де R - це атом водню, C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C1-6 алкілкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C6-14 арилкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 2 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 замісників обраних з групи замісників α, C 1-6 алкілсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C6-14 арилсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C6-14 арильна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5- 10-членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α), атом кисню, атом сірки, сульфоксид або сульфон, Z - це простий зв’язок, a C1-3 алкіленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або C2-3 алкеніленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, 1 2 R та R кожний, незалежно один від одного, являють собою атом водню, C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників, обраних з групи замісників α, C 1-6 алкілкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арилкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C1-6 алкілсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арилсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, 3- 10-членна карбоциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5- 10членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, та 3 4 5 6 R , R , R та R являють собою, незалежно один відодного, атом водню, атом галогену, гідрокси група, C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C1-6 алкокси група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, 3- 10-членна карбоциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5- 10-членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, або 4 6 R та R разом можуть утворювати кільце представлене формулою (II): [Формула 2] R5 Z Q (II) Y R3 30 35 40 45 50 5 3 де Y, Z, R та R мають значення наведені вище та Q – це атом кисню, метиленова група або етиленова група [Група замісників α: атом водню, атом галогену, гідрокси група, нітро група, C 1-6 алкілтіо група, C6-14 арильна група, C6-14 арилоксикарбонільна група, C6-14 арилкарбонільна група, ціано група, C3-8 циклоалкокси група, C3-8 циклоалкільна група, C3-8 циклоалкілтіо група, сульфоніламіно група (де сульфоніламіно група може бути заміщена C 1-6 алкільною групою), C26 алкенільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, C 2-6 алкінільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, карбамоїльна група, яка може бути заміщена одним або двома C1-6 алкільними групами, C1-6 алкокси група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, C 1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β та 5- 10-членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, Група замісників β: атом галогену, ціано група, гідрокси група, C 1-6 алкокси група, C1-6 алкільна група, C3-8 циклоалкільна група та оксо група]; [2] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват відповідно до [1] зазначеного вище, де X - це метилен, що може мати 1 - 2 замісники обрані з групи замісників α; [3] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват відповідно до [1] або [2] зазначеного вище, де Y - це простий зв’язок та Z - це C1-3 алкілен, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α; [4] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до [1] або [2] зазначеного вище, де Y - це атом кисню та Z - це C1-3 алкілен, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α; [5] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до [1] або [2] зазначеного вище, де Y - це атом кисню та Z - простий зв’язок; [6] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до [1] або [2] Y Y зазначених вище, де Y – це -NR - (де R - це C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 1-6 алкілкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 3 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 арилкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арилсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арильна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5- 10членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α), атом сірки, сульфоксид або сульфон та Z - це простий зв’язок, C1-3 алкілен, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α; [7] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до будь якого з e e пунктів від [1] до [6] зазначених вище, де L - це простий зв’язок, a формула -NR CO- (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи e e замісників α) або формула -NR SO2- (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α); [8] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до будь-якого з пунктів від [1] до [6] зазначених вище, де L - це простий зв’язок, атом кисню, C1-6 алкіленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 2-6 алкеніленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або C 2-6 алкініленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α; [9] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до будь-якого з e e пунктів від [1] до [6] зазначених вище, де L - це формула -NR CO- (де R - це атом водню або C16 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α); [10] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват відповідно до будь-якого з пунктів від 1 до 9, де сполука обрана з наступних сполук: 1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-аміно-4,4a,5,6,7,8-гексагідробензо[d][1,3]тіазин-8a-іл]-4фторофеніл}-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}піридин-2-карбоксамід, 4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}-5-фторопіридин-2-карбоксамід, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-аміно-4,4a,5,6,7,8-гексагідробензо[d][1,3]тіазин-8a-іл)-4-фторофеніл]-5ціанопіридин-2-карбоксамід, 6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіридин-2-карбоксамід, 10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4Hциклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4Hциклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-аміно-4a,5,6,7,8,9-гексагідро-4H-циклогепта[d][1,3]тіазин-9a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 4 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4метоксифеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторопіридин-3-іл)феніл]-6-феніл-4,4a,5,6,7,7a-гексагідропіроло[3,4d][1,3]тіазин-2-іламін, 23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторопіридин-3-іл)феніл]-6-піримідин-2-іл-4,4a,5,6,7,7aгексагідропіроло[3,4-d][1,3]тіазин-2-іламін, 24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-метил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7aіл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-метил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7aіл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-етил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)4-фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-фторометоксилпіразин-2-карбоксамід, 30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, та 36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-фторо-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід; [11] Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват відповідно до будь-якого з пунктів від [1] до [10] зазначених вище у якості діючої речовини; [12] Фармацевтична композиція відповідно до пункту [11], зазначеного вище, для інгібування виробництва протеїну амілоїду-β; [13] Фармацевтична композиція, відповідно до пункту [11], зазначеного вище, для інгібування ферменту протеолітичного розщеплення прекурсору бета-амілоїду-β1 (BACE1); [14] Фармацевтична композиція відповідно до будь-якого з пунктів з [11] по [13], зазначених вище, для лікування нейродегенеративних хвороб; та [15] Фармацевтична композиція відповідно до пункту [14], зазначеного вище, де нейродегенеративними хворобами є слабоумство альцгеймеровського типу або Синдром Дауна. [0005] Далі пояснюються значення позначок, термінів тощо, які вживаються у цьому описі, і наводиться докладний опис винаходу. [0006] У цьому описі, для зручності, структурна формула сполуки може представляти певний ізомер. Однак цей винахід охоплює всі ізомери та суміші ізомерів, наприклад, геометричні ізомери, що їх можна утворити із структури сполуки, оптичні ізомери на основі асиметричного вуглецю, стереоізомери та таутомери. Винахід не обмежується описом хімічної формули для зручності, а може включати будь-які ізомери та їх суміші. Відповідно сполука за винаходом може містити у молекулі асиметричний атом вуглецю, існувати як оптично активна сполука чи рацемат, й винахід охоплює усі оптично активні сполуки та рацемати без обмежень. Хоча можуть мати місце кристалічні поліморфи сполук, винахід ними не обмежується й може охоплювати монокристалічні форми, або їх суміші. Сполука може бути ангідридом або гідратом. Будь-яка з цих форм включена до формули винаходу цього опису. 5 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0007] Тут, термін "атом галогену" стосується атому фтору, хлору, брому, йоду, або тому подібне, і переважно атом фтору або хлору. [0008] Термін "C1-6 алкільна група" охоплює алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю. Переважними прикладами групи слугують лінійні або розгалужені алкільні групи,, як от метильна група, етильна група, n-пропильна група, iзопропильна група, n-бутильна група, iзобутильна група, t-бутильна група, n-пентильна група, iзопентильна група, неопентильна група, n-гексильна група, 1-метилпропильна група, 1,2-диметилпропильна група, 1етилпропильна група, 1-метил-2-етилпропильна група, 1-етил-2-метилпропильна група, 1,1,2триметилпропильна група, 1-метилбутильна група, 2-метилбутильна група, 1,1диметилбутильна група, 2,2-диметилбутильна група, 2-етилбутильна група, 1,3диметилбутильна група, 2-метилпентильна група, та 3-метилпентильна група. Більш переважними прикладами групи є метильна група, етильна група або n-пропильна група. [0009] Термін "C2-6 алкенільна група" охоплює алкенільну групу, що має 2 - 6 атомів вуглецю. Переважними прикладами цієї групи слугують прямі або розгалужені алкенільні групи,, як от вінільна група, алільна група, 1-пропенільна група, ізопропенільна група, 1-бутен-1-іл група, 1бутен-2-іл група, 1-бутен-3-іл група, 2-бутен-1-іл група and 2-бутен-2-іл група. [0010] Термін "C2-6 алкінільна група" охплює алкінільну групу, що має 2 - 6 атомів вуглецю. Переважними прикладами цієї групи слугують прямі або розгалужені алкінільні групи,, як от етинільна група, 1-пропинільна група, 2-пропинільна група, бутинільна група, пентинільна група та гексинільна група. [0011] Термін "C1-6 алкокси група" охоплює алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю, у якій атом водню заміщений атомом кисню. Прикладами цієї групи слугують метокси група, етокси група, n-пропокси група, iзопропокси група, n-бутокси група, iзобутокси група, сек-бутокси група, tбутокси група, n-пентокси група, iзопентокси група, сек-пентокси група, t-пентокси група, nгексокси група, iзогексокси група, 1,2-диметилпропокси група, 2-етилпропокси група, 1-метил-2етилпропокси група, 1-етил-2-метилпропокси група, 1,1,2-триметилпропокси група, 1,1диметилбутокси група, 2,2-диметилбутокси група, 2-етилбутокси група, 1,3-диметилбутокси група, 2-метилпентокси група, 3-метилпентокси група та гексилокси група. [0012] Термін "C1-6 алкілтіо група" охоплює алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю, у якій один атом водню заміщений атомом сірки. Прикладами цієї групи слугують метилтіо група, етилтіо група, n-пропилтіо група, iзопропилтіо група, n-бутилтіо група, i-бутилтіо група, t-бутилтіо група, n-пентилтіо група, ізопентилтіо група, неопентилтіо група, n-гексилтіо група та 1-метилпропилтіо група. [0013] Термін "C1-6 алкілсульфонільна група" охоплює алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю, у якій один атом водню заміщений сульфонільною групою. Прикладами цієї групи слугують метилсульфонільна група, етилсульфонільна група, n-пропилсульфонільна група, ізопропилсульфінільна група, n-бутилсульфонільна група, ізобутилсульфонільна група, tбутилсульфонільна група, n-пентилсульфонільна група, ізопентилсульфонільна група, неопентилсульфонільна група, n-гексилсульфонільна група та 1-метилпропилсульфонільна група. [0014] Термін "C1-6 алкілкарбонільна група" охоплює алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю, у якій один атом водню заміщений карбонільною групою. Переважними прикладами цієї групи слугують ацетильна група, пропіонільна група and бутирильна група. [0015] Термін "C6-14 арильна група" охоплює ароматичну вуглеводневу кільцеву групу, що має 6 14 атомів вуглецю. Прикладами цієї групи слугують фенільна група, нафтильна група та антрильна група. Фенільна група є більш переважною. [0016] Термін "C7-12 аралкільна група" охоплює групу, що має 7-12 атомів вуглецю, у якій ароматичне вуглеводневе кільце, наприклад, фенільна група або нафтильна група заміщене С1-6 алкільною групою. Прикладами цієї групи слугують бензильна група, фенетильна група, фенілпропильна група та нафтилметильна група. Бензильна група є найбільш переважною. 6 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0017] Термін "C6-14 арилоксикарбонільна група" охоплює групу, у якій оксикарбоніл зв’язаний з ароматичною вуглеводневою кільцевою групою, що має 6 – 14 атомів вуглецю. Переважними прикладами такої групи слугують фенілоксикарбонільна група, нафтилоксикарбонільна група та антрилоксикарбонільна група. Фенілоксикарбонільна група є більш переважною. [0018] Термін "C6-14 арилкарбонільна група" охоплює групу, у якій карбонільна група зв’язана з ароматичною вуглеводневою кільцевою групою, що має 6 – 14 атомів вуглецю. Переважними прикладами такої групи слугують бензоїльна група та нафтоїльна група. Бензоїльна група є більш переважною. [0019] Термін "C6-14 арилсульфонільна група" охоплює групу, у якій сульфонільна група зв’язана з ароматичною вуглеводневою кільцевою групою, що має 6 – 14 атомів вуглецю. Переважними прикладами такої групи слугують бензолсульфонільна група та нафтилсульфонільна група. Бензолсульфонільна група є більш переважною. [0020] Термін "C3-8 циклоалкільна група" охоплює циклічну алкільну групу, що має 3 – 8 атомів вуглецю. Переважними прикладами такої групи слугують циклопропильна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група та циклооктильна група. [0021] Термін "C3-8 циклоалкокси група" охоплює циклічну алкільну групу, що має 3 - 8 атомів вуглецю, у якій один атом водню заміщений атомом кисню. Прикладами цієї групи слугують циклопропокси група, циклобутокси група, циклопентокси група, циклогексокси група, a циклогептилокси група та a циклооктилокси група. [0022] Термін "C3-8 циклоалкілтіо група" охоплює циклічну алкільну групу, що має 3 - 8 атомів вуглецю, у якій один атом водню заміщений атомом сірки. Прикладами цієї групи слугують циклопропилтіо група, циклобутилтіо група, циклопентилтіо група, циклогексилтіо група, циклогептилтіо група та циклооктилтіо група. [0023] Термін "5 - 10-членна гетероциклічна група" охоплює циклічну групу, що містить гетероатоми, загальна кількість членів якої від 5 до 10. Переважними прикладами такої групи слугують піперидинільна група, пірролідинільна група, азепінільна група, азоканільна група, піперазинільна група, 1,4-діазепанільна група, морфолінільна група, тіоморфолінільна група, пірролільна група, імідазолільна група, піразолільна група, піридинільна група, піридазинільна група, піримідинільна група, піразинільна група, триазолільна група, триазинільна група, тетразолільна група, ізоксазолільна група, оксазолільна група, оксадіазолільна група, ізотіазолільна група, тіазолільна група, тіадіазолільна група, фурильна група, тієнільна група, хінолінільна група, ізохінолінільна група, бензофурильна група, бензопіранільна група, бензимідазолільна група, бензотриазолільна група, бензізотіазолільна група, індолінільна група, ізоіндолінільна група, хроманільна група, ізохроманільна група, 1,3-діоксаінданільна група та 1,4-діоксатетралінільна група. [0024] Термін "5 - 6-членна гетероарильна група" стосується "5 - 10-членної гетероциклічної групи", що є ароматичною циклічною групою, що містить гетероатоми, загальна кількість членів якої від 5 до 6. Прикладами такої групи слугують пірролільна група, імідазолільна група, піразолільна група, піридинільна група, піридазинільна група, піримідинільна група, піразинільна група, триазолільна група, триазинільна група, тетразолільна група, ізоксазолільна група, оксазолільна група, оксадіазолільна група, ізотіазолільна група, тіазолільна група, тіадіазолільна група, фурильна група та тієнільна група. [0025] Термін "9 - 10-членна бензо-конденсована гетероциклічна група" стосується "5 - 10-членної гетероциклічної групи", яка є циклічною групою, що містить гетероатоми, загальна кількість членів якої від 9 до 10, конденсованої бензольним кільцем. Переважними прикладами такої групи слугують індолінільна група, ізоіндолінільна група, хроманільна група, ізохроманільна група, 1,3-діоксаінданільна група та 1,4-діоксатетралінільна група. [0026] Термін "3 - 10-членна карбоциклічна група" охоплює карбоциклічну групу, що містить сумарно 3 – 10 членів. Переважними прикладами такої групи слугують циклопропильна група, 7 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група, циклооктильна група, спіро[3.4]октанильна група, деканільна група, інданільна група, 1аценафтенільна група, циклопентациклооктенільна група, бензоциклооктенільна група, інденільна група, тетрагідронафтильна група, 6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензоциклогептенільна група та 1,4-дигідронафталенільна група. [0027] Термін "C1-6 алкіленова група" охоплює двовалентну гупу, одержану вилученням будь-якого атому водню з "C1-6 алкільної групи", як зазначено вище. Прикладами цієї групи слугують метиленова група, 1,2-етиленова група, 1,1-етиленова група, 1,3-пропиленова група, тетраметиленова група, пентаметиленова група та гексаметиленова група. [0028] Термін "C2-6 алкеніленова група" охоплює двовалентну групу одержану вилученням будьякого атому водню з "C2-6 алкенільної групи", як зазначено вище. Прикладами цієї групи слугують 1,2-вініленова група (етеніленова група), пропеніленова група, бутеніленова група, пентеніленова група та гексеніленова група. [0029] Термін "C2-6 алкініленова група" охоплює двовалентну групу одержану вилученням будьякого атому водню з "C2-6 алкінільної групи", як зазначено вище. Прикладами цієї групи слугують етиніленова група, пропініленова група, бутиніленова група, пентиніленова група та гексиніленова група. [0030] Прикладами "C1-3 алкіленової групи" слугують метиленова група, етиленова група та пропиленова група. [0031] Прикладами "C2-3 алкеніленової групи" слугують 1,2-вініленова група (етеніленова група) та пропеніленова група. [0032] Прикладами "C2-3 алкініленової групи" слугують етиніленова група та пропиніленова група. [0033] Прикладами сульфоніламіно групи, яка може бути заміщена C 1-6 алкільною групою у "сульфоніламіно групі (де сульфоніламіно група може бути заміщена C 1-6 алкільною групою)" слугують метилсульфонілметиламіно група, етилсульфонілметиламіно група та етилсульфонілетиламіно група. [0034] "Група замісників α" стосується атому водню, атомугалогену, гідрокси групи, нітро групи, C 1-6 алкілтіо групи, C6-14 арильної групи, C6-14 арилоксикарбонільної групи, C6-14 арилкарбонільної групи, ціано групи, C3-8 циклоалкокси групи, C3-8 циклоалкільної групи, C3-8 циклоалкілтіо групи, сульфоніламіно групи (де сульфоніламіно група може бути заміщена C 1-6 алкільною групою), C26 алкенільної групи, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, C 2-6 алкінільної групи, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, карбамоїльної групи, яка може бути заміщена одним або двома C 1-6 алкільними групами, C1-6 алкокси групи, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β, C 1-6 алкільної групи, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β та 5 - 10-членної гетероциклічної групи, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників β. [0035] "Група замісників β" охоплює атом галогену, ціано групу, гідрокси групу, C 1-6 алкокси групу, C1-6 алкільну групу, C3-8 циклоалкільну групу та оксо групу. [0036] Конденсованим похідним амінодигідротіазину формули (I) відповідно до даного винаходу може бути фармацевтично прийнятна сіль. Типовими прикладами фармацевтично прийнятної солі слугують солі неорганічних кислот (як от сульфати, нітрати, перхлорати, фосфати, карбонати, бікарбонати, гідрофториди, гідрохлориди, гідроброміди та гідройодіди), органічні карбоксилати (як от ацетати, оксалати, малеати, тартрати, фумарати та цитрати), органічні сульфонати (як от метансульфонати, трифториметансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, толуолсульфонати та камфорсульфонати), солі амінокислот (як от аспартати, глутамати), солі четверних амінів, солі лужних металів (як натрію, калію) та солі лужноземельних металів (як магнію, кальцію). 8 UA 101352 C2 5 [0037] Конденсованим похідним амінодигідротіазину формули (I) або його фармацевтично прийнятною сіллю відповідно до даного винаходу може бути його сольват. Приклади сольвату охоплюють гідрат. Сполука (I) не обмежується типовими ізомерами та охоплює усі можливі ізомери (як от кетоенольний ізомер, іміно-енамінний ізомер, діастереоізомер, оптичний ізомер та ротамер) та 1 рацемати. Наприклад, сполука (I), де R - водень охоплює наступні таутомери. [Формула 3] A L A B R1 R5 R6 N N Z Y S R5 R6 2 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 H N Y B N Z R2 S X R4 R3 L X R4 R3 [0038] Конденсоване похідне амінодигідротіазину формули (I) відповідно до даного винаходу – це переважно сполука формули (I), де X - метилен, що може мати 1 - 2 замісники обрані з групи замісників α. Сполука формули (I), де Y - це простий зв’язок та Z - це C1-3 алкілен, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α; де Y - це атом кисню та Z - це C1-3 алкілен, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α;або де Y - атом кисню та Z простий зв’язок, є більш переважною. [0039] Конденсоване похідне амінодигідротіазину формули (I) відповідно до даного винаходу - це e e переважно сполука формули (I), де L - це простий зв’язок, формула -NR CO- (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α) e e або формула -NR SO2- (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α); або де L - це простий зв’язок, атом кисню, C1-6 алкіленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 2-6 алкеніленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або C 2-6 алкініленова група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α. Сполука, e e де L - це формула -NR CO- (де R - це атом водню або C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α), є більш переважними. [0040] Переважними сполуками даного винаходу є наступні сполуки: [0041] 1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-аміно-4,4a,5,6,7,8-гексагідробензо[d][1,3]тіазин-8a-іл]-4фторофеніл}-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}піридин-2-карбоксамід, 4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл]-4фторофеніл}-5-фторопіридин-2-карбоксамід, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-аміно-4,4a,5,6,7,8-гексагідробензо[d][1,3]тіазин-8a-іл)-4-фторофеніл]-5ціанопіридин-2-карбоксамід, 6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіридин-2-карбоксамід, 10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 9 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4Hциклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4Hциклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-аміно-4a,5,6,7,8,9-гексагідро-4H-циклогепта[d][1,3]тіазин-9a-іл)-4фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 20) -N-[3-((4aR*,7aS*)-2-аміно-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин-7a-іл)-4метоксифеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-аміно-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)-4фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторо-піридин-3-іл)феніл]-6-феніл-4,4a,5,6,7,7aгексагідропіроло[3,4-d][1,3]тіазин-2-іламін, 23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторопіридин-3-іл)феніл]-6-піримідин-2-іл-4,4a,5,6,7,7aгексагідропіроло[3,4-d][1,3]тіазин-2-іламін, 24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-етил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-етил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-аміно-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-аміно-5-етил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин-7a-іл)4-фторофеніл]-5-дифторометоксипіразин-2-карбоксамід, 28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-фторометоксилпіразин-2-карбоксамід, 30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-аміно-5-фторометил-4,4a,5,7-тетрагідро-4H-фуро[3,4d][1,3]тіазин-7a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-ціанопіридин-2-карбоксамід, 32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-фторометоксипіразин-2-карбоксамід, 33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-аміно-5-фторометил-4a,5,7,8-тетрагідро-4H-6-окса-3-тіа-1-азанафтален-8a-іл)-4-фторофеніл]-5-хлоропіридин-2-карбоксамід, 34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, 35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-аміно-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід, та 36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-аміно-6-фторо-4a,5,6,7-тетрагідро-4H-циклопента[d][1,3]тіазин7a-іл)-4-фторофеніл]-5-дифторометилпіразин-2-карбоксамід. [0042] Далі будуть опсані способи одержання сполуки формули (I) [далі за текстом сполука (I); сполука, що представлена іншою формулою, описана так само] або її фармацевтично прийнятної солі, відповідно до даного винаходу. 10 UA 101352 C2 Сполука представлена формулою (I): [Формула 4] A B L R1 R5 R6 N N Z Y R2 (I) S X R4 R3 5 10 15 1 2 3 4 5 6 (де кільце A, кільце B, R , R , R , R , R , R , L, X, Y та Z такі, як описано вище) або її проміжні сполуки синтезуються, наприклад, у вищевказаних Загальних методиках одержання 1 – 15. [0043] "Вихідною групою" у сполуці вихідної сировини, що використовуєть в одержанні сполуки (I), відповідно до даного винаходу, може бути будь-яка вихідна група, що використовується у нуклеофільній реакції заміщення. Переважними прикладами вихідної групи слугують атом галогену, C1-6 алкілсульфонілокси група, що може бути заміщена зазначеною вище групою замісників α та арилсульфонілокси група, що може бути заміщена зазначеною вище групою замісників α. Типовими прикладами вихідної групи слугують атом хлору, атом брому, атом йоду, метансульфонілокси група, трифторометансульфонілокси група та p-толуолсульфонілокси група. [0044] 1. Загальний метод одержання 1: [Формула 5] 7 20 У формулі, R представляє C1-6 алкільну групу, таку як метильна група або етильна група, C7-12 аралкільна група, наприклад, бензильна група, і тому подібні, LV – це вихідна група, що представляє, наприклад, атом галогену (як от, атом хлору, атом брому або атом йоду) або сульфонілокси групу, таку як, наприклад, метансульфонілокси група, p-толуолсульфонілокси 3 4 група або трифторометансульфонілокси група (представлена TfO у формулі) та кільце A, R , R , 5 6 R , R , Y та Z - такі, як описано вище. 25 11 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0045] Загальний спосіб одержання 1 – це спосіб одержання сполуки (1-7), що є синтетичною проміжною сполукою сполуки (I) за даним винаходом зі сполуки (1-1) у якості вихідної сировини у декілька етапів: від Етапу 1-1 до Етапу 1-6. Сполука (1-1) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0046] Етап 1-1: Цей етап - це Етап отримання сполуки (1-2) шляхом трифторометансульфоніляції сполуки (1-1). Реакція на цьому етапі може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції трифторометансульфонілaції сполуки карбонілу (такі, як умови, описані у J. Org. Chem., 57, 6972-6975 (1992), Tetrahedron Letters., 40, 8133-8136 (1999) та Tetrahedron., 61, 4128-4140 (2005)). Конкретно, сполука (1-2) може бути отримана спричиненням взаємодії основи зі сполукою (1-1), та потім реагуванням сполуки з N-фенілтрифторометансульфонімідом або трифторометансульфоновим ангідридом, наприклад. Ця реакція може бути виконана спричиненням взаємодії одного або більше еквівалентів основи зі сполукою (1-1) у органічному розчиннику, наприклад, такому як ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-діметоксиетан, дихлорометан, 1,2-дихлороетан, бензол або толуол. Приклади основи, що використвоується, охоплюють гідрид натрію, LDA (діізопропиламід літію), біс(триметилсіліл)амід літію, діізопропилетиламін, піридин та 2,6-лутидин. Час реакції не обмежений зазначеним та зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, а переважно від 5 хвилин до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від -100 ˚C до кімнатної температури, та більш переважно від -78 ˚C до кімнатної температури. [0047] Етап 1-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (1-3) за допомогою реакції сполучення сполуки (1-2) із використанням перехідного металу. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції сполучення із використанням перехідного металу (такого як реакція Сузукі-Міяура або реакція Стілле). Приклади реакції із використанням борорганічного реагенту у якості металоорганічної сполуки охоплюють реакції, зазначені в документах, таких як Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 2, 528-539 та Org. Lett. 6 (2004) 2, 277-279. Приклади реакцій з використанням оловоорганічного реагенту охоплюють реакції, описані в документах, таких як Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. Приклади реакцій з використанням органоцинкового реагенту у якості металоорганічної сполуки охоплюють реакції, описані в документах, таких як Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. Приклади металоорганічного каталізатору, що використовується у цій реакції, не обмежені зазначеними. Переважні приклади металоорганічного каталізатору охоплюють тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II), [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладій (II) дихлорид, біс(трет-бутилфосфін)паладій (0), паладій (II) ацетат та [1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан]нікель (II). Кількість металоорганічногоі каталізатору, що використовується, складає біля 0.001 - 0.1 еквівалентів відносно до вихідної сировини. Металоорганічна сполука використовується без обмежень. Переважні приклади металоорганічної сполуки охоплюють оловоорганічні реагенти, як от арилтри-n-бутилтін, та борорганічний реагенти, як от арилборна кислота. Кількість металоорганічних сполук, що використовуються, складає один – п'ять еквівалентів відносно до вихідної сировини. Використання розчинника не обмежене у цій реакції, якщо він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють бензол, толуол, ксилол, N,N-диметилформамід, 1-метил-2піролідон, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил та пропіонітрил. Температура реакції не обмежена та зазвичай становить від точки кригоутворення до температури флегми розчинника, та переважно від кімнатної температури до температури флегми розчинника, наприклад. Час реакції не обмежується та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Кращий результат, такий як підвищений вихід може бути досягнутий здійсненням цієї реакції у присутності основи. Вибір такої основи не обмежений. Переважні приклади основи охоплюють такі основи, як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат калію та їх розчини, та триетиламін. 12 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0048] Етап 1-3: Цей етап є етапом отримання сполуки спирту (1-4) шляхом піддавання сполуки ефіру (1-3) реакції відновлення. Сполука спирту (1-4) може бути отримана зі сполуки ефіру (1-3) способом відомим фахівцям. Приклади відновника, що використовуються у реакції охоплюють алюмогідрид літію, літій борогідрид та діізобутилалюміній гідрид. Температура реакції не має особливих обмежень та звичайно становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -78 ˚C до кімнатної температури. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють тетрагідрофуран, диетил ефір, толуол та дихлорометан. [0049] Етап 1-4: Цей етап є етапом отримання сполуки (1-5) шляхом перетворення гідроксильної групи сполуки (1-4) у вихідну групу. Приклади вихідної групи охоплюють атоми галогену (як от атом хлору, атом брому та атом йоду) та сульфонілокси групи, як от метансульфонілокси група, p-толуолсульфонілокси група та трифторометансульфонілокси група. Реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції перетворення гідроксильної групи у таку вихідну групу. Коли вихідна група - це, наприклад, атом галогену, сполука (1-5) може бути одержана шляхом реагування сполуки(1-4) з тіоніл хлоридом, тіоніл бромідом, фосфор трибромідом або тетрагалогенометан-трифенілфосфіном, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють бензол, толуол, ксилол, дихлорометан та хлороформ. Температура реакції зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 48 годин, та переважно від 5 хвилин до 12 годин. Коли вихідна група - це сульфонілокси група, сполука (1-5) може бути одержана шляхом реагування сполуки(1-4) з метансульфоніл хлоридом, p-толуолсульфоніл хлоридом або трифторометансульфоновим ангідридом, наприклад. Розчинник, що використовується у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють тетрагідрофуран, толуол, ксилол, дихлорометан, хлороформ та N,N-диметилформамід. Температура реакції зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -78 ˚C до кімнатної температури. Кращий результат, такий як підвищений вихід, може бути досягнутий шляхом додавання основи. Основа, що використовується не має особливих обмежень за умови, що вона не інгібує реакцію. Переважні приклади основи охоплюють карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, піридин та діізопропилетиламін. [0050] Етап 1-5: Цей етап є етапом отримання сполуки (1-6) із сполуки (1-5). Сполука тіосечовини (1-6) може бути отримана зі сполуки (1-5) способом відомим фахівцям. А саме, сполука (1-6) може бути отримана шляхом реагування сполуки(1-5) з тіосечовиною у розчиннику, наприклад. Така реакція може бути виконана спричиненням взаємодії одного або більше еквівалентів тіосечовини зі сполукою (1-5) у органічному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або N,Nдиметилформамід. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, та переважно від 5 хвилин до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від 0 ˚C до 150 ˚C, та більш переважно від кімнатної температури до 100 ˚C. [0051] Етап 1-6: Цей етап - це спосіб отримання сполуки (1-7) шляхом циклізації сполуки (1-6) з кислотою. Така реакція не має особливих обмежень за умови, що не відбувається інгібування реакції та вихідний матеріал може бути розчиненим до певної міри. Наприклад, реакція може бути виконана спричиненням взаємодії одного еквіваленту по відношенню до більшого надлишку відповідної кислоти зі сполуко (1-6) у присутності або відсутності розчинника, такого як бензол, 13 UA 101352 C2 5 10 15 толуол або дихлорометан. Далі, кислота може також бути використана у якості розчинника. Приклади кислоти, що використовується, охоплюють сірчану кислоту, трифторооцтову кислоту, метансульфонову кислоту, трифторометансульфонову кислоту та їх суміші. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 1 до 72 годин, та переважно від 1 до 48 годин. Температура реакції зазвичай становить від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. [0052] 1 2 Аміно група у сполуці (1-7) може бути перетворена у відповідну -NR R у формулі (I), у якій 1 2 R та R заміщені, наступною реагуючою сполукою (1-7) з відповідною галоїдною сполукою або їй подібною, такою як C1-6 алкіл галід, C1-6 алкілкарбоніл галід, C6-14 арилкарбоніл галід, C1-6 алкілсульфоніл галід, C6-14 арилсульфоніл галід, 3- 10-членний карбоциклічний галід або 5 - 10членний гетероциклічний галід. [0053] 2. Загальний метод одержання 2: Спосіб 2A: [Формула 6] 3 20 25 30 35 40 45 4 5 6 У формулі, кільця A, R , R , R , R , Y та Z такі, як описано вище. Загальний метод одержання 2 складається з зазначеного вище способу 2A та описаного вище способу 2B. Спосіб 2A - спосіб одержання сполуки загальної формули (1-4), що є синтетичною проміжною сполукою сполуки (I), відповідно до даного винаходу, із сполуки (2-1) у якості вихідної сировини за декілька етапів: від Етапа 2A-1 до Етапа 2A-3. Сполука (2-1) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0054] Етап 2A-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (2-2) із сполуки (2-1). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції синтезу сполуки (2-2) зі сполуки карбонілу (такі умови описані у J. Org. Chem., 47, 3597-3607 (1982)). [0055] Етап 2A-2: Цей етап є етапом синтезу сполуки (2-3) із сполуки (2-2) у якості вихідної сировини за допомогою способу описаного у зазначеному вище способі одержання (Етап 1-2). [0056] Етап 2A-3: Цей етап є етапом отримання сполуки спирту (1-4) шляхом піддавання сполуки альдегіду (23) реакції відновлення. Сполука спирту (1-4) може бути отримана зі сполуки альдегіду (2-3) способом відомим фахівцям. Приклади відновника, що використовуються у реакції охоплюють борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та триацетоксиборогідрид натрію. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Розчинник, що використовується у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють метанол, етанол, тетрагідрофуран, ефір, толуол та дихлорометан. 14 UA 101352 C2 [0057] Спосіб 2B: [Формула 7] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 4 5 6 7 У формулі, кільця A, R , R, R , R , R , Y та Z такі, як описано вище. Як показано у зазначеному вище способі 2B, сполука (1-4) може також бути одержана шляхом перетворення сполуки (1-3) у сполуку (2-4) та піддавання сполуки реакції відновлення. Сполука (1-3) може бути одержана з доступного на ринку продукту застосовуючи загальну методику одержання 1, та може також бути одержана способом описаним у Прикладах одержання. [0058] Етап 2B-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (2-4) лужним гідролізом сполуки (1-3). Реакція може бути виконана із додержанням таких реакційних умов, які описані у J. Med. Chem., 33 (9), 2621-2629 (1990), наприклад. А саме, сполука (2-4) може бути отримана додаванням основи, такої як гідроксид натрію до розчину сполуки (1-3), перемішування суміші протягом часу від декількох годин до одного дня, та потім обробки розчину кислотою, такою як розчин цитринової кислоти, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють метанол, етанол, 2-пропанол, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Основа, що використовується не має особливих обмежень та переважно це, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію. Кількість основи, що використовується, один еквівалент до великого надлишку, та переважно від 1 до 20 еквівалентів по відношенню до сполуки (1-3). Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 1 до 24 годин, та переважно від 1 до 6 годин. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від кімнатної температури до температури флегми розчинника. [0059] Етап 2B-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (1-4) шляхом піддавання сполуки (2-4) реакції відновлення. Сполука (1-4) може бути отримана шляхом перетворення сполуки (2-4) у змішаний кислотний ангідрид та наступним реагуванням змішаного кислотного ангідриду з борогідридом натрію. Змішаний кислотний ангідрид може синтезуватись способом відомим фахівцям. Синтез здійснюється шляхом реагування сполуки(2-4) з хлороформатом, таким як етил хлороформат у присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін. Від одного до двох еквівалентів хлороформату та основи використовуються по відношенню до сполуки (2-4). Температура реакції від -30 ˚C до кімнатної температури, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Етап реагування змішаного кислотного ангідриду з відновником, таким як борогідрид натрію пвиконаний реакцією у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або 1,2-діметоксиетан або у змішаному розчину розчинника та води, наприклад. Один еквівалент до великого надлишку відновника, такого як борогідрид натрію використовується по відношенню до змішаного кислотного ангідриду. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Розчинник, що використовується у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють тетрагідрофуран та ефір. 50 15 UA 101352 C2 [0060] 3. Загальний метод одержання 3: [Формула 8] 5 10 15 20 25 30 35 40 1 2 3 4 5 6 У формулі, кільця A, R , R , R , R , R , R , X, Y, Z та кільце B такі, як описано вище. Загальний метод одержання 3 – це спосіб одержання сполуки загальної формули (I) 1 2 відповідно до даного винаходу, де L - це -NHCO- та R та R – атоми водню, із сполуки (3-1) у якості вихідної сировини за декілька етапів: від Етапу 3-1 до Етапу 3-4. [0061] Сполука (3-1) може бути одержана з доступного на ринку продукту зазначеною вище Загальною методикою одержання 1 або комбінацією трьох способів одержання: Загальної методики одержання 1, Загальної методики одержання 2 та Загальної методики одержання 4, та може також бути одержана способом описаним у Прикладах одержання. Кожна зі сполук (3-4) та (3-5) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0062] Етап 3-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (3-2) шляхом t-бутоксикарбоніляції аміно групи 1 2 сполуки (3-1) коли обидва R та R – водень. Реакція може бути виконана у тих самих умовах, що звичайно використовуються у tбутоксикарбоніляції аміно сполуки, такі умови описані у документах, наприклад, T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330. Сполука (3-2) може бути отримана шляхом реагування сполуки(3-1) з ді-трет-бутил дикарбонат з використанням триетиламіну у якості основи у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, наприклад. [0063] Етап 3-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (3-3) із сполуки (3-2). Сполука (3-3) синтезується шляхом відновлення нітро сполуки (3-2) способом синтезу відомим фахівцям. Приклади способу охоплюють відновлення каталітичною гідрогенізацією використовуючи благородний метал у якості каталізатора, як от Нікель ренея, паладій, рутеній, родій або платина. У цьому випадку, наприклад, реакція відновлення з залізом у нейтральних умовах з використанням амоній хлориду є переважною. [0064] Етап 3-3: Цей етап є етапом отримання сполуки (3-6) шляхом конденсації сполуки (3-3) зі сполукою (34) з використанням конденсуючого агенту. Альтернативно, цей етап є етапом отримання сполуки (3-6) шляхом конденсації сполуки (3-3) зі сполукою (3-5) реакцією ациляції. Реакція конденсації сполуки (3-3) зі сполукою (3-4) з використанням конденсуючого агенту може бути здійснена у тих самих умовах, які звичайно використовуютья, та описані у наступних 16 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 документах. Приклади відомих способів охоплюють описані у Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; FlippenAnderson, J. L.; Гетероcycles, 32 (10), 1968-1972 (1991), та Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37 (7), 998-1014 (1994). Сполука (3-3) може бути незв’язаною формою або сіллю. [0065] Розчинник у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Приклади розчинника охоплюють тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, етил ацетат, метил ацетат, дихлорометан, хлороформ, N,N-диметилформамід, толуол та ксилол. Приклади конденсуючого агенту охоплюють CDI (N,N'-карбонілдіімідазол), Bop (1H-1,2,3-бензотриазол-1ілокси(три(диметиламіно)) гексафторофосфат фосфонію), WSC (1-етил-3-(3диметиламінопропил)карбодиімід гідрохлорид), DCC (N,N-дициклогексилкарбодиімід), диетилфосфорил цианід, PyBOP (бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфоній гексафторофосфат) та EDCHCl (1-етил-3-(3-диметиламінопропил)карбодиімід гідрохлорид). Один еквівалент до великого надлишку сполуки (3-4) використовується по відношенню до сполуки (3-3). Один еквівалент до великого надлишку органічної основи, як от триетиламін може додаватись у разі необхідності. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції змінюється відповідно до того, яка вихідна сировина використовується, який розчинник і тому подібне та не має особливих обмежень. Точка кригоутворення до температури флегми розчинника є переважним. [0066] 1 2 Сполука формули (I) відповідно до даного винаходу, де принаймні один з R та R - це C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C1-6 алкілкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арилкарбонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 1-6 алкілсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, C 6-14 арилсульфонільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, 3 10-членна карбоциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α або 5 - 10-членна гетероциклічна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α, може бути отримана наступним реагуванням сполуки (I-a), яка одержана загальною методикою одержання 3 з відповідною галоїдною сполукою, такою як C 1-6 алкіл галід. [0067] Альтернативно, -NHCO- у L у сполуці (I-a) даного винаходу може бути перетворена у e e NR CO- (де R - це C1-6 алкільна група, що може мати від 1 до 3 замісників обраних з групи замісників α) із подальшим реагуванням сполуки (I-a) одержаною загальною методикою одержання 3 з відповідною галоїдною сполукою, такою як C 1-6 алкіл галід. [0068] e Сполука формули (I) відповідно до даного винаходу, де L - це -NR SO2-, може бути отримана з використанням відповідної сульфоніл галоїдної сполуки змість сполуки (3-4) або (35), що використовується у загальній методиці одержання 3. [0069] У загальній методиці одержання 3, сполука (3-6) може також бути одержана із сполуки (3-3) та сполуки (3-4) способом описаним у наступному альтернативному способі (1) або (2). [0070] Альтернативний спосіб (1): Сполука (3-6) може бути отримана шляхом перетворення сполуки (3-4) у змішаний кислотний ангідрид та наступного реагування змішаного кислотного ангідриду зі сполукою (3-3). Змішаний кислотний ангідрид може синтезуватись засобами відомими фахівцям. Синтез здійснюється шляхом реагування сполуки(3-4) з хлороформатом, наприклад, етил хлороформатом, у присутності основи, такої як триетиламін, наприклад. Використовується від одного до двох еквівалентів хлороформату та основи по відношенню до сполуки (3-4). Температура реакції від -30 ˚C до кімнатної температури, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Етап конденсації змішаного кислотного ангідриду зі сполукою (3-3) представлений реагуванням змішаного кислотного ангідриду зі сполукою (3-3) у розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід. Один еквівалент до 17 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 великого надлишку сполуки (3-3) використовується по відношенню до змішаного кислотного ангідриду. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. Температура реакції від -20 ˚C до 50 ˚C, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. [0071] Альтернативний спосіб (2): Сполука (3-6) може бути отримана шляхом перетворення сполуки (3-4) у активний ефір та наступного реагування активного ефіру зі сполукою (3-3). Етап отримання активного ефіру здійснюється шляхом реагування сполуки(3-4) з активним реагентом синтезу ефіру у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід у присутності конденсуючого агенту, такого як DCC, наприклад. Приклади реагенту синтезу активного ефіру охоплюють N-гідроксисукцинімід. Використовується від одного до 1.5 еквівалентів реагенту синтезу активного складного ефіру та конденсуючого агенту по відношенню до сполуки (3-4). Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції від -20 ˚C до 50 ˚C, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Етап конденсації активного ефіру зі сполукою (3-3) здійснюється шляхом реагування активного ефіру зі сполукою (3-3) у розчиннику, такому як дихлорометан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід, наприклад. Використовується один еквівалент до великого надлишку сполуки (3-3) по відношенню до активного ефіру. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції від -20 ˚C до 50 ˚C, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. [0072] У цій реакції ациляції, сполука (3-6) може бути отримана зі сполук (3-3) та (3-5) способом відомим фахівцям. Приклади основи, що використовується у реакції охоплюють триетиламін, піридин, карбонат калію та діізопропилетиламін. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -20 ˚C до кімнатної температури. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Переважні приклади розчинника охоплюють тетрагідрофуран, ефір, толуол та дихлорометан. [0073] Етап 3-4: Цей етап є етапом отримання сполуки (I-a) шляхом реакції зняття захисту tбутоксикарбонільної групи сполуки (3-6). Реакція може бути виконана у тих самих умовах, у яких зазвичай здійснюються реакції зняття захисту t-бутоксикарбонільної групи, такі умови описані, наприклад, у T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330. Сполука (I-a) може бути отримана шляхом реагування трифторооцтової кислоти зі сполукою (3-6) у розчиннику, такому як дихлорометан, наприклад. [0074] 4. Загальний метод одержання 4: [Формула 9] 1 50 2 3 4 5 6 У формулі, кільця A, R , R , R , R , R , R , X, Y та Z такі, як описано вище. Загальний метод одержання 4 – це спосіб одержання сполуки загальної формули (3-1), що є синтетичною проміжною сполукою сполуки за даним винаходом та використовується у загальній методиці одержання 3, із сполуки (4-1) у якості вихідної сировини шляхом проведення Етапів 41. 18 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 Сполука (4-1) може бути одержана з доступного на ринку продукту застосовуючи загальну методику одержання 1, Загальну методику одержання 5 або комбінацію Загальної методики одержання 1 та Загальної методики одержання 2, та може також бути одержана способом описаним у Прикладах одержання. [0075] Етап 4-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (3-1) шляхом реакції нітрування сполуки (4-1). У такій реакції нітрування сполука (3-1) може бути отримана зі сполуки (4-1) способом відомим фахівцям. Приклади нітруючого агенту, що використовуються у реакції охоплюють нітрат калію/концентрована сірчана кислота та димляча азотна кислота/оцтовий ангідрид. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить -20 ˚C до кімнатної температури. [0076] 5. Загальний метод одержання 5: [Формула 10] У формулі, Prt представляє захисну групу, таку як бензоїльна група, ацетильна група або 83 4 5 6 флуоренметилоксикарбонільна група (Fmoc група), а кільця A, R , R , R , R , Y та Z такі, як описано вище. [0077] Загальний метод одержання 5 – це спосіб одержання сполуки (1-7), що є синтетичною проміжною сполукою сполуки (I) за даним винаходом із сполуки (5-1) у якості вихідної сировини за декілька етапів: від Етапу 5-1 до Етапу 5-7. Сполука (5-1) може бути одержана з доступного на ринку продукту описаною вище Загальною методикою одержання 6 або 7, може також бути виготовлена з доступного на ринку 19 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0078] Етап 5-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (5-2) шляхом оксимування сполуки (5-1). Реакція на цьому етапі може бути здійснена у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції оксимування сполуки карбонілу, такі умови описані у Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 та Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882. А саме, сполука (5-2) може бути отримана шляхом реагування сполуки(5-1) з гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну (такою як гідроксиламін гідрохлорид або гідроксиламін сульфат) у присутності основи або у відсутності основи, наприклад. Розчинник, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють органічні розчинники, як от етанол, метанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-діметоксиетан та дихлорометан, та суміші таких розчинників та вода. Приклади основи, що використвоується, охоплюють ацетат натрію, піридин, гідроксид натрію, гідроксид цезію, гідроксид барію та 2,6-лутидин. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, та переважно від 5 хвилин до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до температури флегми розчинника, та більш переважно від 0 ˚C до температури флегми розчинника. [0079] Етап 5-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (5-3) шляхом перетворення сполуки (5-2) у похідне нітрил оксиду та виконання 1,3-реакції диполярного циклоприєднання з олефіновою частиною у тій самій молекулі. Реакція на цьому етапі може бути здійснена у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у 1,3-реакції диполярного циклоприєднання, як от умови описані у такому документі, як Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 та Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882. Приклади реагенту для перетворення сполуки оксиму у нітрил оксид охоплюють N-хлоросукцинімід та натрій гіпохлорит. Розчинник, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють дихлорометан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол, N,N-диметилформамід, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Кращий результат, такий як підвищений вихід може бути досягнутий здійсненням цієї реакції у присутності основи. Така основа не має особливих обмежень. Приклади основи охоплюють такі основи, як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат калію та їх розчини, та триетиламін та піридин. [0080] Етап 5-3: Цей етап є етапом отримання сполуки (5-4) шляхом реакції приєднання реагенту ариллітію (включаючи гетероциклічний) або Реагенту Гріньярда (включаючи гетероциклічний) зі сполукою (5-3). Реакція на цьому етапі може бути здійснена у тих самих умовах, які описані у J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5376-5383, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993) та SYNLETT. 2004, No. 8, pp 1408-1413, наприклад. Реагент ариллітію (включаючи гетероциклічний) або Реагент Гріньярду (включаючи гетероциклічний) може бути одержана способом відомим фахівцям. А саме, відповідно арил (включаючи гетероциклічний) літій реагент або арил (включаючи гетероциклічний) магній реагент може бути одержана шляхом галогеново-металевого обміну між арильною галоїдною сполукою та доступним на ринку металоорганічним реагентом, таким як алкіллітій реагент, наприклад, n-, сек- або трет-бутиллітій або реагент Гріньярду, такий як ізопропилмагній бромід, або металевий магній, наприклад. Розчинник, що використовується на цьому етапі відрізняється відповідно до вихідного матеріалу та реагенту, що використовується, та не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію, дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри, та завжди інертний протягом реакції. Переважні приклади розчинника охоплюють органічні розчинники, як от диетил ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-діметоксиетан, бензол та 20 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 толуол, та їх змішані розчинники. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.1 до 48 годин, та переважно від 0.1 до 12 годин. Температура реакції відрізняється відповідно до того, який вихідний матеріал та реагент використовується і тому подібне, та переважно підтримується на низькому рівні, наприклад, при -78 ˚C щоб мінімізувати утворення побічних продуктів. Переважні результати, як от підвищений вихід та a скорочений час реакції може бути досягнутий шляхом додавання TMEDA (тетраметилетилендиамін), HMPA (гексаметилфосфорамід) або кислоти Льюіса, як от трифторид бору - комплекс диетил ефіру (BF3·OEt2) у якості добавки, наприклад. [0081] Етап 5-4: Цей етап є етапом отримання сполуки (5-5) шляхом піддавання сполуки (5-4) реакції відновлюваного розщеплення N-O зв’язку. Реакція відновлюваного розщеплення N-O зв’язку може бути здійснена в умовах використання цинк-оцтової кислоти, металевого каталізатору, такого як воднево-платиновий оксид, або алюмогідрид літію, наприклад. Реакція із використанням цинку як, наприклад, цинк-оцтової кислоти може бути здійснена у тих самих умовах які описані у J. Org. Chem. 2003, 68, 1207-1215 та Org. Lett. 7 (2005) 25, 57415742, наприклад. Приклади кислоти, що використовується охоплюють оцтову кислоту, мурашину кислоту та хлористоводневу кислоту. Розчинник, що використовується у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють метанол, етанол, 1,4-діоксан, THF та воду. Зазначена вище кислота може також бути використана у якості розчинника. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 48 годин, та переважно від 5 хвилин до 24 годин. Реакція із використанням металевого каталізатору, такого як воднево-платиновий оксид може бути здійснена у тих самих умовах, що описані у Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 10181028 та Tetrahedron, Vol. 53, No. 16, pp 5752-5746, 1997, наприклад. Сполука (5-5) може бути отримана шляхом гідрогенізації сполуки (5-4) з використанням оксиду платини у якості каталізатора у розчиннику, такому як метанол, наприклад. Реакція із використанням алюмогідриду літію може бути здійснена у тих самих умовах, які описані у Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993), наприклад. Сполука (5-5) може бути отримана шляхом відновлення сполуки (5-4) з використанням алюмогідрид літію у розчиннику, як от ефір, наприклад. [0082] Етап 5-5: Цей етап є етапом отримання сполуки (5-6) із сполуки (5-5). Похідне тіосечовини (5-6) може бути отримане зі сполуки (5-5) способом відомим фахівцям. Коли захисною групою є бензоїльна група, сполука (5-6) може бути отримана на цьому етапі шляхом реагування сполуки(5-5) з бензоїл ізотіоцианатом у розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які описані у J. Org. Chem. 1994, 59, 1911-1917, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють дихлорометан, хлороформ, толуол, метанол, етанол, 1,4-діоксан та THF. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 48 годин, та переважно від 5 хвилин до 24 годин. Коли захисною групою є 8-флуоренметилоксикарбонільна група (Fmoc група), сполука (5-6) може бути отримана на цьому етапі шляхом реагування сполуки(5-5) з флуоренметилоксикарбоніл ізотіоцианатом у розчиннику, такому як дихлорометан або толуол. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які описані у J. Org. Chem. 1998, 63, 196200, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють дихлорометан, хлороформ, толуол, метанол, етанол, 1,4-діоксан та THF. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від точки кригоутворення до температури флегми 21 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчинника. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 48 годин, та переважно від 5 хвилин до 24 годин. [0083] Етап 5-6: Цей етап - це спосіб отримання сполуки (5-7) шляхом циклізації сполуки (5-6). У цій реакції, сполука (5-6) може бути циклізована в різних умовах з одержанням сполуки (57) шляхом обирання захисної групи сполуки (5-6). Коли захисною групою є Fmoc група або бензоїльна група, наприклад, сполука (5-7) може бути отримана у цій реакції шляхом нагрівання сполуки (5-6) у розчиннику, такому як метанол у присутності кислоти, такої як концентрована хлористоводнева кислота, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють розчинники, як от метанол, етанол, 1-пропанол та вода, розчинники з їх суміші, та кислоти, що використовуються у якості розчинника. Реакція може бути виконана спричиненням взаємодії одного еквіваленту до великого надлишку відповідної кислоти у присутності або відсутності такого розчиннику. Приклади кислоти, що використовується охоплюють концентровану хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, трифторооцтову кислоту, метансульфонову кислоту, трифторометансульфонову кислоту та їх суміші. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 72 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції зазвичай становить від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Коли захисною групою є Fmoc група або бензоїльна група, сполука (5-7) може бути отримана альтернативним способом 1 реагування сполуки (5-6) з трифторометансульфоновим ангідридом у розчиннику, такому як дихлорометан у присутності основи, такої як піридин. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які описані у Chem Bio Chem. 2005, 6, 186-191, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють розчинники, як от дихлорометан, 1,2-дихлороетан, THF, 1,2діметоксиетан та толуол, та розчинники з їх суміші. Реакція може бути виконана з використанням від 1 до 20 еквіваленти відповідної основи у такому розчиннику. Приклади основи, що використвоується, охоплюють піридин, 2,6-лутидин, карбонат натрію, карбонат калію та їх суміші. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 24 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від -78 ˚C до кімнатної температури. [0084] Коли захисною групою є a бензоїльна група, сполука (5-7) може бути отримана альтернативним способом 2 реагування сполуки (5-6) з трифенілфосфіном та тетрабромід вуглецю (або бром) у розчиннику, такому як дихлорометан. Умови реакції як от використовуються при бромуванні первинного спирту та відомі фахівцям. [0085] Етап 5-7: Цей етап - це спосіб отримання сполуки (1-7) шляхом зняття захисту захисної групи сполуки (5-7). Сполука (1-7) може бути отримана при умовах зняття захисту, що відомі фахівцям. Коли захисною групою є Fmoc група, наприклад, сполука (1-7) може бути отримана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються при знятті захисту захисної групи сполуки аміну (такі умови описані у документі, наприклад T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, p. 506-507 та J. Org. Chem. 1998, 63, 196200). У цій реакції, сполука (1-7) може бути отримана шляхом реагування сполуки(5-7) з надлишком аміну, такого як піролідин у розчиннику, такому як ацетонітрил, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють дихлорометан, THF та ацетонітрил. Реакція може бути виконана спричиненням взаємодії одного еквіваленту до великого надлишку відповідної основи у присутності такого розчинника. Приклади основи, що використвоується, охоплюють піперидин, морфолін, піролідин, TBAF та DBU. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 72 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції зазвичай становить від точки кригоутворення до температури флегми розчинника. Переважні результати, як от підвищений вихід та скорочений час реакції може бути досягнутий, наприклад, шляхом додавання сполуки тіолу, такої як 1-октантіол у якості домішки. 60 22 UA 101352 C2 5 10 15 [0086] Коли захисною групою є бензоїльна група, сполука (1-7) може бути отримана у цій реакції шляхом нагрівання сполуки (5-7) у розчиннику, такому як метанол, у присутності основи, такої як DBU, наприклад. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які описані у Synth. Commun. 32 (2), 265-272 (2002), наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють такі розчинники, як метанол, етанол та 1-пропанол. Реакція може бути виконана з використанням від 1 до 20 еквівалентів відповідної основи у такому розчиннику. Приклади основи, що використвоується, охоплюють DBU. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 24 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від кімнатної температури до температури флегми розчинника. [0087] 6. Загальний метод одержання 6: [Формула 11] 8 20 25 У формулі, Prt2 представляє первинну захисну групу гідроксилу, R представляє C1-6 3 4 5 6 7 алкільну групу, та Z, R , R , R , R , R та LV такі, як описано вище. Загальний метод одержання 6 - це спосіб одержання сполуки (6-4), причому сполука (5-1) використовується у якості вихідного матеріалу у Загальній методиці одержання 5, де Y - атом кисню. Кожна зі сполук (6-1), (6-2), (6-5), (6-7) та (6-9) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. 23 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0088] Етап 6-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (6-3) реакцією сполуки (6-1) зі сполуки (6-2). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у Oреакції алкіляції сполуки спирту (такі умови описані у Tetrahedron Lett. 46 (2005) 45, 7751-7755). У цій реакції, сполука (6-3) може бути отримана додаванням основи, такої як гідрид натрію до розчину сполуки (6-1) у THF для одержання алкоксиду, та наступного реагування алкоксиду зі сполукою (6-2), наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють розчинники, як от THF, DMF та диметил сульфоксид. Реакція може бути виконана спричиненням взаємодії від 1 до 3 еквівалентів відповідної основи у присутності такого розчинника. Приклади основи, що використвоується, охоплюють гідрид натрію, гідрид калію та t-бутоксикалій. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 72 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до 50 ˚C. Кращий результат у цій реакції, такий як підвищений вихід може бути досягнутий додаванням солі, такої як йодид тетрабутиламонію. [0089] Етап 6-2: Цей етап є етапом отримання сполуки альдегіду (6-4) шляхом піддавання сполуки спирту (63) реакції окислення. Сполука альдегіду може бути отримана зі сполуки спирту способом відомим фахівцям. Приклади відомих способів окислення, що використовуються у реакції, охоплюють окислення Swern, окислення Corey-Kim, окислення Moffatt, окислення PCC, окислення PDC, окислення Dess-Martin, окислення SO3-піридину та окислення TEMPO. Розчинник, що використовується у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють диметил сульфоксид, тетрагідрофуран, толуол, дихлорометан та хлороформ. Температура реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від -78 ˚C до температури флегми розчинника, та переважно від -78 ˚C до кімнатної температури. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 48 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. [0090] Етап 6-3: Цей етап є етапом синтезу сполуки (6-6) із сполуки (6-5) у якості вихідної сировини за допомогою способу описаного у зазначеному вище способі одержання (Етап 6-1). [0091] Етап 6-4: Цей етап є етапом отримання сполуки (6-4) шляхом зняття захисту ацеталевої групи сполуки (6-6). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються при знятті захисту альдегідної групи, такі умови описані, наприклад, у документі T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 293-329. [0092] Етап 6-5: Цей етап є етапом синтезу сполуки (6-8) із сполуки (6-7) у якості вихідної сировини за допомогою способу описаного у зазначеному вище способі одержання (Етап 6-1). [0093] Етап 6-6: Цей етап є етапом отримання сполуки (6-3) шляхом зняття захисту гідроксильної захисної групи сполуки (6-8). Гідроксильна захисна група, що використовується на цьому етапі не має особливих обмежень. Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються при знятті захисту спиртової захисної групи, такі умови описані, наприклад, у документі T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 17245. 24 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0094] Етап 6-7: Цей етап є етапом синтезу сполуки (6-3) із сполуки (6-9) у якості вихідної сировини за допомогою способу описаного у зазначеному вище способі одержання ((Етап 1-3) або (Етапи 2B-1 та 2)). [0095] 7. Загальний метод одержання 7: [Формула 12] 9 9 У формулі, R представляє C1-6 алкільну групу, або обидва R разом можуть утворювати 3 4 5 6 кільце, Prt3 представляє захисну групу, таку як 2,4-діметоксибензильна група, а Z, R , R , R , R , Z та LV такі, як описано вище. Загальний метод одержання 7 - це спосіб одержання сполуки (7-5), за якою сполука (5-1) використовується у якості вихідного матеріалу для Загальної методики одержання 5, де Y - це атом азоту. Кожна зі сполук (7-1) та (7-3) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0096] Етап 7-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (7-2) шляхом захисту аміно групи сполуки (7-1). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються у захисті аміно групи, такі умови описані, наприклад, у документі T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 494-572 та J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508. [0097] Етап 7-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (7-4) шляхом N-реакції алкіляції сполуки (7-2) зі сполукою (7-3). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у Nреакції алкіляції сполуки (7-2) (такі умови описані у J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508). У цій реакції, сполука (7-4) може бути отримана додаванням основи, такої як порошкоподібний гідроксид натрію до розчину сполуки (7-2) у толуолі, та наступного реагування суміші із сполукою (7-3), наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють розчинники, як от толуол, THF, DMF та диметил сульфоксид. Реакція може бути виконана спричиненням взаємодії від 1 до 5 еквівалентів відповідної основи у присутності такого розчинника. Приклади основи, що використвоується, охоплюють гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрид натрію, гідрид калію та tбутоксикалій. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 72 годин, та переважно від 0.5 до 24 годин. Температура реакції зазвичай становить від -20 ˚C до 100 ˚C. Кращий результат у цій реакції, такий як підвищений вихід може бути досягнутий додаванням солі, такої як йодид тетрабутиламонію. [0098] Етап 7-3: Цей етап є етапом отримання сполуки (7-5) шляхом зняття захисту ацеталевої групи сполуки (7-4). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються при знятті захисту альдегідної групи, зазначені умови описані у такому документі, як T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 293329. 25 UA 101352 C2 [0099] 8. Загальний метод одержання 8: [Формула 13] 5 10 15 20 25 30 У формулі, Prt представляє захисну групу, таку як бензоїльна група, ацетильна група або 8флуоренметилоксикарбонільна група (Fmoc група), Prt 3 представляє захисну групу, таку як 2,43 4 5 6 діметоксибензильна група, та Кілце A, R , R , R та R , як описано вище. Загальний метод одержання 8 - це етапи спосібу одержання сполук загальних формул (8-7) та (8-8), що є синтетичними проміжними сполуками сполуки (I) відповідно до даного винаходу у загальній методиці одержання 5, де Y - це атом азоту, а Z - це простий зв’язок. Такі сполуки можуть бути одержані із сполуки (8-1) у якості вихідної сировини шляхом здійснення етапів зазначених вище. Сполука (8-1) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. Сполука (8-2) може бути одержана з доступного на ринку продукту способом відомим фахівцям, та далі може бути одержана способом описаним у Прикладах одержання серед Прикладів. [0100] Етап 8-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (8-3) шляхом реакції сполуки (8-1) зі сполукою (8-2). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у N-реакції алкіляції аміно сполуки (такі умови описані у J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804 та J. Med. Chem. 2000, 43, 3808-3812). У цій реакції, сполука (8-3) може бути отримана шляхом реагування сполуки(8-1) зі сполукою (8-2) у розчиннику, такому як дихлорометан у присутності основи, такої як N,N-діізопропилетиламін, наприклад. Розчинник, що використовуються у реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Приклади розчинника охоплюють дихлорометан, THF, ацетонітрил та DMF. Реакція може бути виконана спричиненням взаємодії від 1 до 10 еквівалентів відповідної основи у такому розчиннику. Приклади основи, що використвоується, охоплюють N,N-діізопропилетиламін, триетиламін, карбонат натрію та карбонат калію. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 72 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від точки кригоутворення до 50 ˚C. 26 UA 101352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0101] Етап 8-2: Цей етап є етапом отримання сполуки (8-4) шляхом оксимування сполуки (8-3). Реакція на цьому етапі може бути здійснена у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у реакції оксимування сполуки карбонілу, такі умови описані у J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804 та J. Med. Chem. 2000, 43, 3808-3812. А саме, сполука (8-4) може бути отримана шляхом реагування сполуки(8-3) з гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну (такою як гідрохлорид гідроксиламіну або сульфат гідроксиламіну) у присутності основи або у відсутності основи, наприклад. Розчинник, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють органічні розчинники, як от етанол, метанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-діметоксиетан та дихлорометан, та суміші таких розчинників та вода. Приклади основи, що використвоується, охоплюють карбонат натрію, карбонат калію, ацетат натрію, піридин, гідроксид натрію, цезій гідроксид, барій гідроксид та 2,6-лутидин. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, та переважно від 5 хвилин до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від 0 ˚C до температури флегми розчинника, та більш переважно від кімнатної температури до температури флегми розчинника. [0102] Етап 8-3: Цей етап є етапом отримання сполуки (8-5) шляхом піддавання сполуки оксиму (8-4) 1,3реакції диполярного циклоприєднання. Реакція на цьому етапі може бути здійснена у тих самих умовах, які звичайно використовуютья у 1,3-реакції диполярного циклоприєднання, такі умови описані у J. Org. Chem. 1993, 58, 4538-4546 та Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 41, pp 5312-5316. А саме, сполука (8-5) може бути отримана шляхом нагрівання сполуки (8-4) зі зворотним холодильником з толуолом у якості розчинника, наприклад. Розчинник, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють органічні розчинники, як от толуол, ксилол та хлоробензол. Час реакції не має особливих обмежень та зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, та переважно від 5 хвилин до 12 годин. Температура реакції зазвичай становить від 0 ˚C до температури флегми розчинника, та більш переважно від кімнатної температури до температури флегми розчинника. Переважні результати, як от підвищений вихід та скорочений час реакції може бути досягнутий шляхом додавання кислоти Льюіса, як от хлорид цинку у якості домішки, наприклад. Переважні результати, як от скорочений час реакції та підвищений вихід може бути одержаний шляхом проведення такої реакції із використанням мікрохвильового реактора. [0103] Етап 8-4: Сполука (8-6) може синтезуватись із сполуки (8-5) з використанням серії способів описаних у зазначеному вище способі одержання (від (Етапу 5-4) до (Етапу 5-6)). [0104] Етап 8-5: Цей етап є етапом синтезу сполуки (8-7) із сполуки (8-6) у якості вихідної сировини за допомогою способу описаного у зазначеному вище способі одержання (Етап 5-7). [0105] Етап 8-6: Цей етап є етапом отримання сполуки (8-8) шляхом зняття захисту аміно групи сполуки (86). Аміно захисна група, що використовується на цьому етапі не має особливих обмежень. Коли Prt3 - це 2,4-діметоксибензильна група, наприклад, цей етап може бути здійснений у тих самих умовах, які зазвичай використовуються (зазначені умови описані у такому документі, як Tetrahedron Vol. 47, No. 26, pp 4591-4602, 1991). Коли Prt3 - це 2,4-діметоксибензильна група на цьому етапі, розчинник, що використовується на цьому етапі не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію та дозволяє вихідному матеріалу бути розчиненим в ньому до певної міри. Наприклад, розчинником реакції першої стадії може бути метилен хлорид або хлороформ, а розчинником другої стадії реакції може бути метанол. Температура реакції на цьому етапі зазвичай становить від 0 °C до кімнатної температури. Час реакції на цьому етапі не має особливих обмежень та зазвичай становить від 0.5 до 24 годин, та переважно від 0.5 до 12 годин. 27 UA 101352 C2 [0106] 9. Загальний метод одержання 9: [Формула 14] 5 10 15 20 25 30 35 У формулі, L1 представляє простий зв’язок або C1-6 алкіленову групу у сполуках (9-3) та (94) та представляє простий зв’язок або C1-4 алкіленову групу у сполуках (9-5), а (9-6), L представляє простий зв’язок, атом кисню, C1-6 алкіленову групу, C2-6 алкеніленову групу або 3 4 5 6 C2-6 алкініленову групу, Alk представляє C1-6 алкільну груп, а Кілце A, Кілце B, R , R , R , R , Y, Z та LV такі, як описано вище. Загальний метод одержання 9 - це спосіб одержання сполуки (I-b) загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, де L - це простий зв’язок, атом кисню, C1-6 алкіленова група, 1 2 C2-6 алкеніленова група або C2-6 алкініленова група та R та R - атоми водню, із сполуки (9-1) у якості вихідної сировини шляхом зазначених вище етапів. [0107] Сполука (9-1) може бути одержана з доступного на ринку продукту застосовуючи загальну методику одержання 1, Загальний метод одержання 5 або комбінація Загальної методики одержання 1 та Спосібу 2B Загальної методики одержання 2, та може також бути одержана способом описаним у Прикладах одержання. Кожна зі сполук (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) та (9-7) може бути доступним на ринку продуктом, що використовується у готовому вигляді, може також бути виготовлена з доступного на ринку продукту способом, відомим фахівцям, та може бути також виготовлена способом описаним у Прикладах одержання. [0108] Етап 9-1: Цей етап є етапом отримання сполуки (9-2) шляхом ді-t-бутоксикарбонілaції сполуки (9-1). Така реакція може бути виконана у тих самих умовах, які зазвичай використовуються у tбутоксикарбоніляції сполуки аміду, такі умови описані у T. W. Green та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 642-643 та J. Org. Chem. 2005, 70, 2445-2454. Сполука (9-2) може бути отримана шляхом реагування сполуки(9-1) з ді-третбутил дикарбонатом з використанням 4-диметиламінопіридину у якості основи у розчиннику, такої як THF, наприклад. Розчинник, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади розчинника охоплюють органічні розчинники, як от тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-діметоксиетан, дихлорометан, DMF та ацетонітрил, та розчинники з їх суміші. Приклади основи, що використвоується, охоплюють триетиламін, 4диметиламінопіридин, DBU та їх суміші. Використовується каталітична кількість до надлишку, та більш переважно від 0.1 до 5 еквівалентів основи по відношенню до сполуки (9-1). Використовується два еквіваленти до надлишку, та більш переважно від 2 до 10 еквівалентів дикарбонату ді-трет-бутилу по відношенню до сполуки (9-1). Час реакції не має особливих 28