Оксалатна сіль кон’югата mpeg7-o-налоксолу (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція

Реферат: Запропоновано кон'югати налоксол-поліетиленгліколю формули: UA 112847 C2 (12) UA 112847 C2 CH2 H N+ HO HO O ( CH2CH2O )7 CH3 у формах оксалатної або фосфатної солі, охоплюючи кристалічні форми. Також запропоновано способи отримання форм солей та фармацевтичних композицій, які містять форми солей. UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 Ця заявка стверджує перевагу пріоритету до U.S. Provisional Patent Application Ser. No. 61/388,501, зареєстровано - вересень 30, 2010, яка охоплена тут посиланням. Кон'югати налоксол-поліетиленгліколю запропоновано тут у формах твердої солі фосфату та оксалату. Також тут запропоновано способи отримання форм солі та фармацевтичних композицій, які містять форми солі. Ефективне лікування болю часто потребує застосування опіоїдних анальгетиків. Однак, окрім бажаної аналгетичної дії застосування опіоїдного анальгетику може супроводжуватися певними небажаними побічними діями, як-то, між іншим, дисфункція кишечнику, нудота, запор. Такі побічні дії можуть обумовлюватися опіоїдними рецепторами поза центральної нервової системи, переважно в шлунково-кишковому тракті. Клінічні та доклінічні дослідження обґрунтовують застосування mPEG7-O-налоксолу, кон'югату опіоїдного антагоністу налоксолу та поліетиленгліколю для протидії небажаній побічній дії, асоційованій із застосуванням опіоїдних анальгетиків. При пероральному застосуванні до пацієнта mPEG 7-O-налоксол не перетинає значною мірою гематомозковий бар'єр до центральної нервової системи, та має мінімальний вплив на індуковану опіоїдом аналгезію. Дивись, наприклад, WO 2005/058367; WO 2008/057579; Webster et al., "NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation", Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Phoenix, AZ), October 10, 2009. Щоб увести кандидата до ліків, як-то mPEG7-O-налоксол до життєздатного фармацевтичного продукту, важливо розуміти, чи має кандидат до ліків поліморфні форми, а також відносну стабільність та взаємні перетворення цих форм в умовах подібних тим, які виникають після широкого виробництва продукції, транспортування, зберігання та приготування перед застосуванням. Тверді форми речовини ліків часто є бажаними для зручності в розробці рецептури продукту ліків. До цього часу не отримували доступну тверду форму речовини ліків mPEG7-O-налоксолу, яку виробляли та виділяли як олію у формі вільної основи. Часто не є очевидним, як це зробити. Наприклад, кількість фармацевтичних продуктів, які є оксалатними солями, обмежено. Не спостерігали форму вільної основи mPEG 7-O-налоксолу з утворенням кристалічної фази навіть при охолодженні до -60 °C, та спостерігали існування у вигляді скла з температурою переходу, приблизно, -45 °C. Крім того, mPEG7-O-налоксол у формі вільної основи може піддаватися окиснювальному розкладу на повітрі. Для запобігання розкладу вільної основи її, наприклад, слід зберігати під інертним газом. Однак, тверда форма mPEG 7-Oналоксолу є одною із кращих, бо є стабільною при втриманні на повітрі, якщо це бажано. Згідно з одним аспектом тут запропоновано тверду форму солі mPEG 7-O-налоксолу. Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю, солі, яка містить іонні групи mPEG7-O-налоксолу та щавлевої кислоти. Формули mPEG7-O-налоксолу та щавлевої кислоти є наступними: . 40 45 50 У певному втіленні запропоновано способи, які полягають у наступному: розчинення вільної основи mPEG7-O-налоксолу в етанолі; додавання метил-т-бутил-етеру до розчину mPEG7-Oналоксолу; додавання щавлевої кислоти в метил-т-бутил-етері до розчиненого mPEG7-Oналоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. У певному втіленні запропоновано способи, які полягають у наступному: розчинення вільної основи mPEG7-O-налоксолу в ацетонітрилі; додавання води до розчину mPEG7-O-налоксолу; додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого mPEG7-O-налоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. У деяких втіленнях тверда форма солі mPEG7-O-налоксолу є кристалічною формою. У певних втіленнях запропонована тут тверда кристалічна сіль є суттєво чистою, маючи чистоту, принаймні, приблизно, 80 %, принаймні, приблизно, 85 %, принаймні, приблизно, 90 %, 1 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 принаймні, приблизно, 92 %, принаймні, приблизно, 95 %, принаймні, приблизно, 96 %, принаймні, приблизно, 97 %, принаймні, приблизно, 98 %, або, принаймні, приблизно, 99 %. У певних втіленнях твердою формою солі mPEG7-O-налоксолу є фосфатна сіль. В інших втіленнях твердою формою солі mPEG7-O-налоксолу є оксалатна сіль. Наприклад, у деяких утіленнях запропонованої тут твердої оксалатної форми солі, тверда оксалатна форма солі mPEG7-O-налоксолу є у формі A, як описано тут. Ще один наступний приклад, у деяких утіленнях запропонованої тут твердої оксалатної форми солі тверда оксалатна форма солі mPEG7-O-налоксолу є у формі B, як описано тут. Крім того, в інших втіленнях запропоновано оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу у твердій формі, отриману згідно з описаними тут способами. Крім того, в інших втіленнях запропоновано дигідрогенфосфатну сіль mPEG7-O-налоксолу у твердій формі, отриману згідно з описаними тут способами. У певних втіленнях отриманої тут твердої оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу форми B форма солі демонструє одиничний ендотермічний пік на диференційній сканувальній калориметрії між кімнатною температурою та, приблизно, 150 °C. Одиничний ендотермічний пік може виникати, наприклад, приблизно, при 91-94 °C. Наприклад, у деяких утіленнях ендотермічний пік, приблизно, є при 92 °C, приблизно, 92,5 °C, або приблизно, 93 °C. Крім того, в інших втіленнях твердої оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу форма A має діаграму XRPD як на фіг. 2. Крім того, в інших втіленнях твердої оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу форма B має діаграму XRPD як на фіг. 3. Крім того, в інших втіленнях твердої дигідрогенфосфатної солі mPEG 7-O-налоксолу вона має діаграму XRPD як на фіг. 1. Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано фармацевтичні композиції, які містять тверду форму солі mPEG7-O-налоксолу та фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких втіленнях запропоновані тут фармацевтичні композиції скомпоновано для перорального застосування до суб'єкта у твердій формі. На фігурі 1 показано дифрактограму рентгенівської дифракції на порошку (XRPD) кристалічної дигідрогенфосфатної солі mPEG7-O-налоксолу. На фігурі 2 показано дифрактограму XRPD кристалічної оксалатної солі mPEG 7-O-налоксолу форми A. На фігурі 3 показано дифрактограму XRPD кристалічної оксалатної солі mPEG 7-O-налоксолу форми B. Тут запропоновано тверді форми солі mPEG7-O-налоксолу, охоплюючи, наприклад, фосфатну та оксалатну форми солі. Існує обмежена кількість оксалатних солей як фармацевтичних продуктів. Також запропоновано способи отримання твердої форми солі mPEG7-O-налоксолу. Тверді форми солі охоплюють, наприклад, суттєво чисті кристалічні форми. Певні запропоновані тут способи отримання mPEG7-O-налоксолу можна пристосувати до великомасштабного виробництва продукції оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу в кристалічній формі. Як показано в наступних прикладах, наприклад, щодо твердої форми оксалатної солі, тверді форми солі mPEG7-O-налоксолу можуть бути стабільними та можуть утворювати мало, або не утворювати продукту окислювального розпаду в умовах, де продукт окислювального розпаду генерує вільна основа mPEG7-O-налоксолу. Створення солі генерує чистіший продукт, який є суттєво вільним від інших хімічних сполук. Намагання вихідної кристалізації не давали чистого продукту, та раніше численні способи досягнення успішного результату були невдалими. Крім того, випробовували різні кислоти перед досягненням успіху із щавлевою та фосфатною кислотами для отримання відповідних солей. Крім того, уважають, що оксалатна сіль підвищить вірогідність успіху щодо намірів виробництва. Тут також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять тверді форми солі mPEG7-O-налоксолу. Застосовані тут скорочення охоплюють наступні: ДХМ, дихлорметан; ДМФ, диметилформамід; DSC, диференційна сканувальна калориметрія; DVS, динамічна випаровувальна сорбція; EtOAc, етилацетат; IPA, 2-пропанол; IPE, діізопропілетер; MEK, метилетилкетон; MeOH, метанол; MeTHF, 2-метилтетрагідрофуран; MIBK, метилізобутилкетон; MTBE, метил-т-бутил-етер; mPEG, метил-покритий поліетиленгліколь; PEG, поліетиленгліколь; PrCN, н-пропілціанід; RH, відносна вологість; ТГФ, тетрагідрофуран; та XRPD, рентгенівська дифракція на порошку. Для кращого розуміння викладеного тут розкриття нижче визначено ряд термінів. Звичайно, застосована тут номенклатура та описані тут лабораторні процедури з органічної хімії, медичної хімії та фармакології добре відомі та їх звичайно застосовують у рівні техніки. Окрім інакше 2 UA 112847 C2 визначеного, усі застосовані тут технічні та наукові терміни звичайно мають однаковий зміст, який звичайно розуміє спеціаліст у рівні техніки, якого стосується розкриття. Як тут застосовано, терміни "mPEG7-O-налоксол" ""α-6-mPEG7-O-налоксол" та “α-6-CH3(OCH2CH2)7-O-налоксол" застосовано до сполуки формули: 5 , 10 яка, якщо не встановлено інакше або є очевидним із контексту, у якому її застосовано, означає форму вільної основи. Сіль mPEG7-O-налоксолу є іонною формою mPEG7-Oналоксолу, яка існує із протийоном, отриманим із кислоти в цьому випадку. Отриманий із кислоти протийон тут стосується "кислотного протийону" або точно "протийону". Наприклад, коли кислотний протийон - протийон щавлевої кислоти, сіль mPEG7-O-налоксолу є оксалатною сіллю. Щавлева кислота, якщо не обумовлено інше, має формулу: . 15 20 Коли, наприклад, кислотний протийон є протийоном фосфатної кислоти, сіль mPEG7-Oналоксолу є фосфатною сіллю. Можуть бути три типи фосфатних солей; дигідрогенфосфат; гідрогенфосфат та фосфат. Відповідно, один, два або три гідрогени видалялись. Без наміру обмежити будь-якою теорією або механізмом, уважають, що іонні групи mPEG7O-налоксолу можуть охоплювати різновиди, де нітроген приймає протон, які мають формулу: . 25 Без наміру обмежити будь-якою теорією або механізмом, уважають, що іонні групи щавлевої кислоти можуть охоплювати такі групи, де один, або більше гідрогенів видалено, наприклад: . 30 Як тут застосовано, та якщо не вказано інакше, терміни "близько, ” та "приблизно" при застосуванні щодо доз, кількостей або відсотку за масою складових композиції або форми дозування, означають зрозумілі спеціалісту в рівні техніки дози, кількість, або відсоток за масою, щоб передбачити фармакологічну дію, еквівалентну для отримання з конкретною дозою, 3 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кількістю або відсотком за масою. Конкретно, терміни "близько" та "приблизно", при застосуванні в цьому контексті, передбачають дозу, кількість, або відсоток за масою в межах 15 %, у межах 10 %, у межах 5 %, у межах 4 %, у межах 3 %, у межах 2 %, у межах 1 %, або в межах 0,5 % конкретної дози, кількості або відсотку за масою. Як тут застосовано, та якщо не вказано інакше, терміни "близько" та "приблизно", при застосуванні щодо наступного: чисельність величини або область значень величин, які запропоновано для опису конкретної твердої форми, наприклад, конкретної температури або діапазону температури, наприклад, для опису плавлення, дегідратації, десольватації або склування; зміни маси, як-то, наприклад, зміна маси як функція температури (TGA) або вологості (DVS); уміст розчиннику або води у термінах, наприклад, маси або відсотку; або позиція піку, як-то, наприклад, в аналізі, наприклад, наступним способом: диференційна сканувальна калориметрія (DSC), термогравіметричний аналіз або рентгенівська дифракція на порошку (XRPD); вказують, що величина або діапазон величин може відхилятися до ступеню, який вважає спеціаліст у рівні техніки при описі конкретної тверда форми. Конкретно, терміни "близько" та "приблизно" при застосуванні в цьому контексті вказують, що чисельність величини або область значень величин може відрізнятися на 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % або 0,1 % від цитованої величини або області значень величин при описі конкретної твердої форми. Термін "аморфна" або "аморфна форма" означає, що речовина, складова, або продукт не є суттєво кристалічним, як визначено, наприклад, XRPD, або, де речовина, складова, або продукт, наприклад, не є подвійнозаломлювальним або кубічним, що спостерігали, застосовуючи мікроскоп поляризованого світла. У певних втіленнях зразок, який містить аморфну форму речовини, може бути суттєво вільним від інших аморфних форм та/або кристалічних форм. Термін "кристалічна форма" стосується кристалічної твердої хімічної сполуки, охоплюючи, але без обмеження, однокомпонентний або багатокомпонентний кристал, та/або поліморф, сольват, гідрат, клатрат, співкристал, сіль сполуки, сольвати солей, гідрати солей. Кристалічні форми речовини можна отримувати кількома способами, які відомі в рівні техніки. Такі способи охоплюють, але без обмеження, наступне: кристалізація з розплаву, охолодження розплаву, кристалізація з розчиннику, кристалізація в замкнутих об'ємах, як-то, наприклад, у нанопорах або капілярах, кристалізація на поверхнях або шаблонах, як-то, наприклад, на полімерах, кристалізація в присутності добавок, як-то, наприклад, співкристалізація контрмолекул, десольватація, дегідратація, швидке випаровування, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузія з парової фази, сублімація, реакція кристалізації, додавання антирозчиннику, подрібнення та подрібнення краплями розчиннику. Способи визначення кристалічних форм та аморфних форм охоплюють, але без обмеження, наступне: термічний гравіметричний аналіз (TGA), диференційна сканувальна калориметрія (DSC), рентгенівська дифрактометрія на порошку (XRPD), рентгенівська дифрактометрія монокристалу, коливальна спектроскопія, наприклад, інфрачервона (IR) та раманівська спектроскопія, ЯМР твердого стану, оптична мікроскопія, оптична мікроскопія с нагрівальним столиком, растрова електронна мікроскопія (SEM), електронна кристалографія та кількісний аналіз, аналіз розміру часточок (PSA), аналіз площі поверхні, дослідження розчинності та дослідження розплавлення. Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "гідрат" означає сполуку або її сіль, охоплюючи стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними взаємодіями. Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "сольват" означає сольват, утворений асоціацією запропонованої тут сполуки з одною або більше молекулами розчиннику. Термін "сольват" охоплює гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат, та подібне). Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується фармацевтично-прийнятного матеріалу, композиції або наповнювача, як-то рідинний або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник, або матеріал інкапсулювання. В одному втіленні кожна складова є "фармацевтично прийнятною" в розумінні сумісності з іншими складовими фармацевтичної композиції та придатності для застосування при контакті із тканиною або органом людини та тварин при відсутності надмірної токсичності, подразнення, алергії, імуногенності або інших проблем чи ускладнень, співрозмірних із поміркованим співвідношенням перевага/ризик. Дивись, наприклад, Remington: The Science та Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical 4 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009. Термін "поліморф" або "поліморфна форма" стосується одної із двох або більше кристалічних форм, які містять однакову молекулу, молекули або іони. Відмінні поліморфи можуть мати відмінні фізичні властивості як-то, наприклад, температури плавлення, теплоти плавлення, розчинності, швидкості розпаду, та/або коливальний спектр як результат розміщення або конформації молекул або іонів у кристалічній решітці. Відмінності фізичних властивостей, обумовлені поліморфами, можуть впливати на фармацевтичні параметри, як-то стабільність при зберіганні, здатність до пресування, щільність (важлива для композиції та виробництва продукту) та швидкість розпаду (важливий фактор щодо біонакопичення). Відмінності в стабільності можуть призводити до змін у наступному: хімічна реакційна здатність (наприклад, відмітне окиснення, за умови, що форма дозування при вмісті одного поліморфу знебарвлює швидше ніж ще одного), механічні зміни (наприклад, розпад таблеток при зберіганні, оскільки кінетично-схильний поліморф перетворюється до термодинамічно більш стабільного поліморфу), або обидві (наприклад, таблетки одного поліморфу є більш чутливими до розпаду при високій вологості). Як результат відмінностей у розчинності/розпаді, в екстремальних випадках деякі поліморфні переходи можуть призводити до відсутності активності або, до другої крайності - токсичності. Крім того, фізичні властивості кристалічної форм можуть бути важливими для обробки; наприклад, один поліморф може бути більш схильним до створення сольватів або може важко піддаватися фільтруванню та відмиванню від забруднень (наприклад, форма часточки та гранулометричний склад може відрізнятися в поліморфів). Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "стехіометрично чиста" означає композицію, яка містить один стереоізомер сполуки, та є суттєво вільною від інших стереоізомерів цієї сполуки. У певних втіленнях запропонований тут стехіометрично чистий α-6mPEG7-O-налоксол або його сіль є суттєво вільним від інших стереоізомерів, охоплюючи, наприклад, β-6-mPEG7-O-налоксол або його сіль. У певних втіленнях стехіометрично чиста сполука або її сіль містять, приблизно, більше 80 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 20 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 90 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 10 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 95 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 5 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 97 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 3 відсотків за масоюінших стереоізомерів або, приблизно, більше 99 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 1 відсотку за масою інших стереоізомерів сполуки. У певних втіленнях термін "стехіометрично чистий" mPEG7-O-налоксол означає, що сполука складається, приблизно, з 100 % за масою α-6-mPEG7-O-налоксолу. Указані вище відсотки базовано на загальній сумісній кількості стереоізомерів сполуки. Як тут застосовано, кристалічна або аморфна форма, яка є "чистою", тобто, суттєво вільною від інших кристалічних або аморфних форм, містить, приблизно, менше 15 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 10 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 5 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 3 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 1 відсотку за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, або, приблизно, менше 0,5 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм. У певних контекстах, як тут застосовано, "суттєво чиста" сіль mPEG7-O-налоксолу може означати вільну від органічних забруднень, наприклад, попередніх продуктів, які не прореагували, та побічних продуктів або продуктів окислювального розпаду, які можуть бути присутніми в способі отримання вільної основи mPEG7-O-налоксолу, або утворені протягом зберігання вільної основи mPEG7-O-налоксолу. Органічні забруднення можуть охоплювати, наприклад, α-6-налоксол, налоксол приєднаний до 4, 5, 6 або 8 підгруп поліетиленгліколю (тобто, мономерів етиленоксиду), і таке інше. Продуктом окиснювального розпаду вільної основи mPEG7-O-налоксолу може бути, наприклад, гліцидальдегід. У певних втіленнях "суттєво -1 -1 -1 -1 чистий" означає менше 100 млн , менше 50 млн , менше 25 млн , 5 млн , приблизно, менше 2 -1 -1 млн або ще менше, приблизно, 1 млн гліцидальдегіду. Як така, "суттєво чиста" сіль mPEG7O-налоксолу може містити в певних втіленнях, приблизно, менше 10 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 %, або 0,1 % за масою одної або більше інших кристалічних форм та аморфних форм сполуки та/або інших хімічних сполук. У певних втіленнях тверда форма, яка є 5 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суттєво чистою, є суттєво вільною від одної або більше інших конкретних кристалічних форм, аморфних форм, та/або інших хімічних сполук. Терміни "суб'єкт", "пацієнт" та "особа", які тут застосовано, є взаємозамінними та стосуються живого організму, який потерпає від або є схильним до стану, котрий можна попередити або лікувати застосуванням опіоїдного антагоністу периферичної дії, та охоплює людей та тварин. Стан може охоплювати, наприклад, дію, індуковану опіоїдом, наприклад, дисфункцію кишечнику, нудоту, сверблячку або запор. Терміни "лікувати", "лікування" та "курс лікування", які тут застосовано щодо mPEG 7-Oналоксолу, охоплюють полегшення або скасування одного або більше дій, індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункцію кишечнику, нудоту, сверблячку або запор у суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкт, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію. Терміни "попереджати", "запобігання" та "попередження", які тут застосовано щодо mPEG 7O-налоксолу, охоплюють зменшення вірогідності появи, або зменшення жорсткості, одної або більше дій. індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункції кишечнику, нудоти, сверблячки або запору в суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкт, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію. Термін "терапевтично ефективна кількість" охоплює кількість солі mPEG7-O-налоксолу, застосовану до суб'єкта, яка є достатньою для попередження розвитку, або полегшення, до деякої міри, одної або більше дій, індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункції кишечнику, нудоти, сверблячки або запору в суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкт, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію. Як тут застосовано, слід розуміти, що посилання на центральну аналгетичну дію означає центральну аналгетичну дію, асоційовану із суб'єктом, якого лікували опіоїдом (тобто, суб'єктом, який отримував аналгезію, базовану на опіоїді, через застосування одного або більше опіоїдних анальгетиків). Для досягнення центральної аналгетичної дії типово суб'єкту слід застосовувати агоніст опіоїду. Агоніст опіоїду можна застосовувати до суб'єкта будь-якими придатними способами, охоплюючи, наприклад, наступне: ін'єкція (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, інтраперитонеально, внутрішньом'язово або підшкірно), перорально, букально, назально, через слизову оболонку, місцево, через очі або інгаляцією. Застосування агоністу опіоїду можна досягати через застосування самим суб'єктом, а також ще одною особою. Терапевтично ефективній дозі (охоплюючи частоту дозування) агоністу опіоїду типово слід відповідати звичайним схемам застосування, асоційованим із конкретним опіоїдом та придатністю, наприклад, у Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & ® Comparisons , St. Louis, MO, USA). Як тут застосовано, "агоніст опіоїду" - будь-який природний або синтетичний алкалоїд або структурне похідне опіуму, який активує один або більше типів опіоїдних рецепторів. У деяких втіленнях агоніст опіоїду також - "опіоїдний анальгетик", як тут застосовано, котрий означає агоніст опіоїду, який при застосуванні до суб'єкта, продукує деякий рівень аналгезії або полегшення болю, однак, коротке або довго триваюче, в суб'єкта. Агоніст опіоїду може бути природним алкалоїдом, як-то пенантрен (наприклад, морфін), або бензилізохінолін (наприклад, папаверин), напівсинтетичне похідне (наприклад, гідроморфолін), або будь-які класи синтетичних похідних (наприклад, фенілпіперидини, бензморфани, пропіонаніліди, та морфінани). Типові опіоїдні агоністи охоплюють наступне: алфентаніл, бремазоцин, бупренорфін, буторфанол, кодеїн, циклазоцин, дезоцин, діацетилморфін (тобто, героїн), дигідрокодеін, фентаніл, гідрокодон, гідроморфон, леворфанол, меперидин (петидин), метадон, морфін, налбуфін, носкапин, оксикодон, оксиморфон, папаверин, пентазоцин, петидин, феназоцин, пропірам, пропоксифен, сулфентаніл, тебаїн та трамадол. Краще, коли агоніст опіоїду вибрано із групи, яка складається з наступного: морфін, кодеїн, оксикодон, гідрокодон, дигідрокодеін, пропоксифен, фентаніл та трамадол. Згідно з одним аспектом запропоновано тверду форму солі mPEG7-O-налоксолу. У певних втіленнях тверда форма солі mPEG7-O-налоксолу є кристалічною. У деяких втіленнях тверда форма солі - фосфатна сіль mPEG7-O-налоксолу. В інших втіленнях тверда форма солі оксалатна сіль mPEG7-O-налоксолу. Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи mPEG7-O-налоксолу та щавлевої кислоти, які мають формулу: 60 6 UA 112847 C2 . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В інших втіленнях запропоновано оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу. У деяких втіленнях оксалатна сіль mPEG7-O-налоксолу є у твердій формі, яка може бути, наприклад, у аморфній формі, єдиній кристалічній формі, багатокристалічній формі, або змішаній аморфній та кристалічній формі. Краще, коли оксалатна сіль mPEG7-O-налоксолу є у твердій кристалічній формі. У деяких втіленнях кристалічна форма оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу є у формі 1:1 кислоти до основи. У певних втіленнях способи охоплюють етапи розчинення вільної основи mPEG7-Oналоксолу в першому розчиннику, який містить етанол та метил-т-бутил-етер (MTBE), додавання щавлевої кислоти в метил-т-бутил-етер до розчиненого mPEG7-O-налоксолу, необов'язково застосовуючи затравку для отримання кашки, та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. У певних втіленнях розчинення вільної основи mPEG7-O-налоксолу в розчиннику полягає в розчиненні вільної основи mPEG7-O-налоксолу в 1-5 відносних об'ємах етанолу, краще - в 2 відносних об'ємах етанолу, та додаванні 5-15 відносних об'ємів MTBE, краще - 8 відносних об'ємів MTBE, до розчиненого mPEG7-O-налоксолу в етаноловому розчині. У деяких втіленнях щавлеву кислоту, розчинену в 5-15 відносних об'ємах MTBE, краще - в 10 відносних об'ємах, додавали до розчину mPEG7-O-налоксолу протягом, принаймні, 2 год. для отримання кашки. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали протягом періоду, принаймні, 5 год. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали при температурі, приблизно, 050 °С, приблизно, 15-30 °С, приблизно, 15-25 °С або, у деяких втіленнях - при температурі, приблизно, 20 °С. У певних втіленнях способи охоплюють етапи розчинення вільної основи mPEG7-Oналоксолу в першому розчиннику, який містить ацетонітрил та воду, додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого mPEG7-O-налоксолу, необов'язково застосовуючи затравку для отримання кашки, та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. У певних втіленнях розчинення вільної основи mPEG7-O-налоксолу в розчиннику полягає в розчиненні вільної основи mPEG7-O-налоксолу в 1-5 відносних об'ємах ацетонітрилу, краще - в 2 відносних об'ємах ацетонітрилу, та додаванні 0,5-8 еквівалентів води, краще - 3 еквівалентів води, до розчиненого mPEG7-O-налоксолу в розчині. У деяких втіленнях розчинення вільної основи mPEG7-O-налоксолу в 2 відносних об'ємах ацетонітрилу та додавання 3 еквівалентів води до розчиненого mPEG7-O-налоксолу в розчині; та додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого mPEG7-O-налоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. У деяких втіленнях щавлеву кислоту, розчинену в 5-15 відносних об'ємах етилацетату, краще - в 11 відносних об'ємах, додавали до розчиненого mPEG7-O-налоксолу в розчині протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали протягом періоду, принаймні, 5 год. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали при температурі, приблизно, 0-50 °С, приблизно, 15-30 °С, приблизно, 15-25 °С або, у деяких втіленнях при температурі, приблизно, 20 °С. У певних втіленнях кашку отримували із затравкою. В інших втіленнях кашку отримували без затравки. 7 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 У певних втіленнях кашку отримували із затравкою. В інших втіленнях кашку отримували без затравки. У деяких втіленнях отримана сіль mPEG7-O-налоксолу - фосфатна сіль. У деяких втіленнях фосфатна сіль mPEG7-O-налоксолу є в кристалічній формі, яка має діаграму рентгенівської дифракції на порошку (XRPD), по суті таку, як передбачено на фіг. 1. У деяких втіленнях запропоновано кристалічну фосфатну сіль mPEG7-O-налоксолу, яка має d-величини XRPD (Å), які охоплюють 21,0 (s); 12,1 (s); 7,9 (s); 6,5 (s); 5,3 (s); 4,83 (s); 4,24 (s); 3,81 (s); та 3,75 (s). У певних втіленнях d-величини XRPD (Å) кристалічної фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу охоплюють 21,0 (s); 12,1 (s); 10,5 (m); 8,2 (m); 7,9 (s); 7,6 (m); 6,5 (s); 6,1 (m); 5,9 (m); 5,3 (s); 5,2 (m); 5,0 (m); 4,83 (s); 4,54 (w); 4,24 (s); 3,81 (s); 3,75 (s); 3,35 (m); та 3,12 (m). Крім того, в інших втіленнях d-величини (Å) XRPD фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу - 21,0 (s); 12,1 (s); 10,5 (m); 9,8 (w); 8,2 (m); 7,9 (s); 7,6 (m); 6,5 (s); 6,1 (m); 5,9 (m); 5,3 (s); 5,2 (m); 5,0 (m); 4,83 (s); 4,54 (w); 4,24 (s); 4,09 (w); 4,02 (w); 3,98 (w); 3,81 (s); 3,75 (s); 3,64 (w); 3,58 (w); 3,53 (w); 3,35 (m); та 3,12 (m). У деяких втіленнях запропоновано кристалічну фосфатну сіль mPEG7-O-налоксолу, яка має величини 2θ піку (°) XRPD при 4,20 (s); 7,29 (s); 8,42 (m); 10,83 (m); 11,13 (s); 11,63 (m); 13,71 (s); 14,58 (m); 14,96 (m); 16,59 (s); 17,18 (m); 17,62 (m); 18,37 (s); 23,38 (s); 23,75 (s); 26,64 (m); та 28,61 (m). У певних втіленнях величини 2θ піку (°) XRPD кристалічної фосфатної солі mPEG7-Oналоксолу XRPD - 4,20 (s); 7,29 (s); 8,42 (m); 9,03 (w); 10,83 (m); 11,13 (s); 11,63 (m); 13,71 (s); 14,58 (m); 14,96 (m); 16,59 (s); 17,18 (m); 17,62 (m); 18,37 (s); 19,55 (w); 20,94 (s); 21,73 (w); 22,14 (w); 22,34 (w); 23,38 (s); 23,75 (s); 24,47 (w); 24,87 (w); 25,20 (w); 26,64 (m); та 28,61 (m). Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання фосфатної солі кон'югату налоксол-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи mPEG7-O-налоксолу та фосфатної кислоти, які мають формулу: . 30 35 40 45 В інших втіленнях запропоновано фосфатну сіль mPEG7-O-налоксолу. У деяких втіленнях фосфатна сіль mPEG7-O-налоксолу є у твердій формі, яка, наприклад, може бути в аморфній формі, єдиній кристалічній формі, багатокристалічній формі або змішаній аморфній та кристалічній формі. Краще, коли фосфатна сіль mPEG7-O-налоксолу є у твердій кристалічній формі. У деяких втіленнях кристалічна форма фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу є 1:1 протийон кислоти:катіон mPEG7-O-налоксолу. Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано спосіб отримання фосфатної солі mPEG7O-налоксолу. Наприклад, фосфатну сіль mPEG7-O-налоксолу можна отримувати розчиненням вільної основи mPEG7-O-налоксолу в етанолі та додаванням MTBE до розчиненої вільної основи mPEG7-O-налоксолу. Фосфатну кислоту в MTBE додавали до розчиненої вільної основи mPEG7-O-налоксолу. Необов'язково в розчин mPEG7-O-налоксолу можна вводити затравку. Типово, фосфатну кислоту повільно додавали протягом, приблизно, 2 год., краще - протягом 5 або більше годин. Однократно додавали фосфатну кислоту, суміші дозволяли зберігатися при створенні кашки при 10 °С протягом 2 год. Кашку фільтрували, що давало фосфатну сіль кон'югату mPEG7-O-налоксолу у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. У певних втіленнях вільну основу mPEG7-O-налоксолу розчиняли в 2 відносних об'ємах етанолу та 8 відносних об'ємах MTBE:фосфатної кислоти. У певних втіленнях до розчиненої вільної основи mPEG7-O-налоксолу. додавали 1,01 еквівалентів фосфатної кислоти. 8 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких втіленнях запропонована тут кристалічна форма солі mPEG7-O-налоксолу (наприклад, фосфатної або оксалатної солі) є в гідратній формі. В інших втіленнях кристалічна форма солі mPEG7-O-налоксолу є в несольватованій формі (наприклад, негідратованій). У деяких втіленнях кристалічна форма солі mPEG7-O-налоксолу є сольватом або гідратом. У певних втіленнях запропоновано оксалатну соль кон'югату налоксол-поліетиленгліколю (наприклад, mPEG7-O-налоксолу), отриману згідно з описаними тут способами. У деяких втіленнях запропоновані тут тверді форми солі mPEG7-O-налоксолу, охоплюючи його фосфатну або оксалатну форми солі, можна отримувати, застосовуючи способи, відмінні від запропонованих тут, як-то способи, як відомі в рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, наступне: охолодження розплаву, швидке охолодження розплаву, висушування виморожуванням, висушування розпилюванням, висушування роликом, ліофілізація, швидке охолодження розплаву, швидке випаровування розчиннику, повільне випаровування розчиннику, кристалізація з розчиннику, рекристалізація кашки, кристалізація з розплаву, десольватація, сублімація, рекристалізація в замкнених об'ємах (наприклад, у нанопорах або капілярах), рекристалізація на поверхнях або шаблонах (наприклад, на полімерах), рекристалізація в присутності добавок (наприклад, контрмолекул співкристалу), дегідратація, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузія з парової фази, подрібнення, кріоподрібнення, подрібнення краплями розчиннику, осадження, індуковане мікрохвилями, осадження, індуковане ультразвуком, осадження, індуковане лазером, реакційна кристалізація, додавання антирозчиннику та осадження із зверхкритичної рідини. У деяких втіленнях запропонованої тут твердої солі mPEG7-O-налоксолу (наприклад, фосфатної або оксалатної солі), сіль є в суттєво чистій кристалічній формі. Наприклад, у різних суб-утіленнях, кристалічна сіль mPEG7-O-налоксолу може мати чистоту, принаймні, приблизно, 84 %, принаймні, приблизно, 85 %, принаймні, приблизно, 90 %, принаймні, приблизно, 95 %, принаймні, приблизно, 97 %, принаймні, приблизно, 98 %, принаймні, приблизно, 99 %, принаймні, приблизно, 99,2 %, принаймні, приблизно, 99,5 %, принаймні, приблизно, 99,6 %, принаймні, приблизно, 99,7 % або, принаймні, приблизно, 99,8 % за масою одиничної кристалічної форми, залишку всієї маси, яка може бути іншими кристалічними або аморфними формами, та/або іншими сполуками (як-то, наприклад, продукт окиснювального розкладу). У певних втіленнях кристалічна сіль mPEG7-O-налоксолу є суттєво вільною від гліцидальдегіду. У деяких втіленнях кристалічна сіль mPEG7-O-налоксолу має, приблизно, -1 -1 -1 менше 100 млн , приблизно, менше 50 млн , приблизно, менше 25 млн , приблизно, менше 5 -1 -1 -1 млн , приблизно, менше 2 млн або, приблизно, менше 1 млн , гліцидальдегіду, наприклад, коли кристалічну сіль mPEG7-O-налоксолу зберігали при 40 ˚C протягом 4 тижнів. У різних втіленнях запропонована тут кристалічна сіль mPEG7-O-налоксолу, суттєво вільна від гліцидальдегіду, є стабільною. "Стабільна", як тут застосовано, означає, що кристалічна сіль -1 -1 mPEG7-O-налоксолу містить, приблизно, менше 100 млн , приблизно, менше 50 млн , -1 -1 -1 приблизно, менше 25 млн , приблизно, менше 5 млн , приблизно, менше 2 млн , приблизно, -1 менше 1 млн гліцидальдегіду, або є суттєво вільною від гліцидальдегіду, коли кристалічну сіль mPEG7-O-налоксолу зберігали при 40 °С протягом 4 або більше тижнів. У певних втіленнях запропоновано оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, де сіль є в кристалічній формі A. Оксалатна сіль mPEG7-O-налоксолу форми A суттєво демонструє діаграму XRPD, яку показано на фігурі 2. У певних втіленнях запропоновано оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, де сіль є в кристалічній формі B. Оксалатна сіль mPEG7-O-налоксолу форми B суттєво демонструє діаграму XRPD, яку показано на фігурі 3. У деяких втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, яка має d-величини XRPD (Å), які охоплюють 13,2 (s); 6,6 (s); та 4,39 (s). У певних втіленнях d-величини XRPD (Å) кристалічної оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу охоплюють 13,2 (s); 7,9 (m); 7,0 (m); 6,6 (s); 6,0 (m); 5,7 (m); 5,2 (m); 5,1 (m); 4,44 (m); 4,39 (s); 3,95 (m); 3,88 (m); 3,63 (m); та 3,43 (m). Крім того, в інших втіленнях d-величини XRPD (Å) кристалічної оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу є 13,2 (s); 12,0 (w); 9,7 (w); 9,4 (w); 8,3 (w); 8,2 (w); 7,9 (m); 7,4 (w); 7,0 (m); 6,6 (s); 6,0 (m); 5,7 (m); 5,6 (w); 5,4 (w); 5,2 (m); 5,1 (m); 4,91 (w); 4,86 (w); 4,78 (w); 4,71 (w); 4,48 (w); 4,44 (m); 4,39 (s); 4,17 (w); 4,09 (w); 3,95 (m); 3,91 (w); 3,88 (m); 3,69 (w); 3,63 (m); 3,43 (m); 3,29 (w); 3,14 (w); та 3,01 (w). У деяких втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, яка має величини 2θ піку (°) XRPD при 6,72 (s); 11,24 (m); 12,65 (m); 13,44 (s); 14,72 (m); 15,61 (m); 17,01 (m); 17,34 (m); 19,98 (m); 20,21 (s); 22,50 (m); 22,93 (m); 24,53 (m); та 25,99 (m). У певних втіленнях величини 2θ піку (°) XRPD кристалічної оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу є, 6,72 (s); 7,35 (w); 9,13 (w); 9,37 (w); 10,72 (w); 10,82 (w); 11,24 (m); 12,02 (w); 12,65 (m); 13,44 (s); 14,72 9 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (m); 15,61 (m); 15,95 (w); 16,53 (w); 17,01 (m); 17,22 (w); 17,34 (m); 18,06 (w); 18,25 (w); 18,56 (w); 18,86 (w); 19,81 (w); 19,98 (m); 20,21 (s); 21,33 (w); 21,75 (w); 22,50 (m); 22,72 (w); 22,93 (m); 24,14 (w); 24,53 (m); 25,99 (m); 27,07 (w); 28,40 (w); та 29,64 (w). У певних втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, яка демонструє одиничний ендотермічний пік на диференціальному сканувальному калориметрі між кімнатною температурою та, приблизно, 150 °С, де максимальний одиничний ендотермічний пік виникає приблизно, при 84-96 °С. У певних втіленнях ендотермічний пік є, приблизно, при 8995 °С, приблизно, при 92-93 °С або при приблизно, при 89 °С, приблизно, при 90 °С, приблизно, при 91 °С, приблизно, при 92 °С, приблизно, при 92,5 °С, або, приблизно, при 93 °С, та її ΔH дорівнює, приблизно, 84-97 Дж/грам, або приблизно, 96,1 Дж/грам. Слід розуміти, що запропоновані тут солі mPEG7-O-налоксолу у твердих формах (наприклад, оксалатні солі) можуть виявляти бажані властивості для отримання, обробки та/або зберігання фармацевтичної композиції або продукту для лікування. Згідно із ще одним аспектом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять сіль mPEG 7-O-налоксолу. У деяких втіленнях запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сіль mPEG7-O-налоксолу та фармацевтично прийнятний наповнювач та/або носій. Вибір наповнювача в значній мірі залежить від факторів, як-то конкретний спосіб застосування, дія наповнювача на розчинність та стабільність активної складової та природи форми дозування. Зразки твердого охоплюють гранули, пілюлі, кульки, порошки, які можна застосовувати "як такі" або для застосування до пацієнта компонувати в одне або більше з наступного: таблетка; капсула; таблетка у вигляді капсули; супозиторій; та пігулка. Краще, коли композиція є в одиничній формі дозування, вона таким чином постачає одиницю дозування, придатну для одиничного застосування дозування mPEG7-O-налоксолу в одиничній формі дозування. Придатні фармацевтичні композиції та форми дозування можна отримувати, застосовуючи звичайні способи, відомі спеціалісту в галузі фармацевтичної композиції, та описані в слушних st текстах та літературі, наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edition (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005). Пероральні форми дозування є переважними та охоплюють, наприклад, таблетки та капсули. Таблетки можна виготовляти, застосовуючи звичайні способи та встаткування для отримання таблетки. Переважні способи формування таблеток охоплюють пресування та гранулювання. Крім солі mPEG7-O-налоксолу таблеткам звичайно слід містити інертні, фармацевтично прийнятні носії, як-то зв'язувачі, змащувачі, дезінтегранти, наповнювачі, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, барвники, та подібне. Зв'язувачі застосовано для надання таблетці якості зв'язування та збереження цілісності, та, отже, забезпечують її непошкодженість. Придатний зв'язувач охоплює, але без обмеження, наступне: крохмаль (охоплюючи кукурудзяний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), желатин, цукри (охоплюючи наступне: цукроза, глюкоза, декстроза та лактоза), поліетиленгліколь, воски, та природні та синтетичні смоли, наприклад, натрій альгінат акації, полівінілпіролідон, полімери целюлози (охоплюючи наступне: гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, та подібне), та Veegum. Змащувачі застосовано для сприяння виготовлення таблетки, сприянню порошковому потоку та попередженню закупорюванню (тобто, поломці часточки), коли зменшено тиск. Корисні змащувачі - магній стеарат, кальцій стеарат, та стеаринова кислота. Дезінтегранти застосовано для сприяння розпаданню таблетки, та вони звичайно охоплюють наступне: крохмалі, глини, целюлози, альгіни, смоли, або перехресно-зв'язані полімери. Наповнювачі охоплюють, наприклад, як-то діоксид силіцію, діоксид титану, оксид алюмінію, тальк, каолін, порошкоподібна целюлоза та мікрокристалічна целюлоза, а також розчинні матеріали, як-то манітол, сечовина, цукроза, лактоза, декстроза, натрій хлорид, та сорбіт. Стабілізатори, які добре відомі в рівні техніки, застосовано для інгібування або затримки реакцій розкладу ліків, які охоплюють, наприклад, окиснювальні реакції. У деяких випадках таблетки можуть бути у формі однорідної таблетки. Композиція, застосована для отримання однорідних таблеток є суттєво гомогенною сумішшю одного або більше активних засобів та одного або більше фармацевтичних наповнювачів (наприклад, розріджувачу). Композицію застосовано таку, щоб зробити таблетки, придатні для застосування в способі їх виготовлення, щоб вони були б, таким чином, у результаті суттєво повністю гомогенними. Ще в інших випадках таблетка також може приймати форму шаруватої таблетки (з одним, двома, трьома або більше шарами). Спосіб виробництва шаруватої таблетки може охоплювати комбінацію двох відмінних композиції (наприклад, одну композицію, яка містить агоніст опіоїду, 10 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та іншу, яка містить сіль mPEG7-O-налоксолу) та пресування двох разом для створення таблетки. Також можна створювати багатошарові таблетки із трьох або більше шарів, наприклад, подібним способом комбінування трьох або більше відмінних композицій та подальшим пресуванням. Капсули також є придатними формами перорального дозування, якщо сіль mPEG7-Oналоксолу можна інкапсулювати в напівтвердій або твердій формі (охоплюючи подрібнені, як-то гранули, кульки, порошки або пілюлі). Придатними капсулами можуть бути тверді або м'які, та звичайно зроблені з желатину, крохмалю, або целюлозного матеріалу, переважно желатинові капсули. Тверді желатинові капсули із двох частин краще герметизовано, як-то желатиновими ободками або подібне. Дивись, наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, вище, де описано матеріали та способи отримання інкапсульованих фармацевтичних виробів. Приклади наповнювачів охоплюють, без обмеження, вибране із групи: карбогідрати, неорганічні солі, протимікробні засоби, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, буфери, кислоти, основи та їх комбінації. Антиоксидант також може бути присутнім у препараті. Антиоксиданти застосовано для попередження окиснення, тобто для попередження ушкодження кон'югату або інших компонентів препарату. Придатні для застосування антиоксиданти в заявленому винаході охоплюють, наприклад, наступне: аскорбіл-пальмітат, бутилгідроксианізол, бутилгідрокситолуол, фосфорноватиста кислота, монотіогліцерин, пропілгалат, натрій бісульфіт, натрій формальдегід-сульфоксилат, натрій метабісульфіт та їх комбінації. Поверхнево-активна речовина може бути присутньою як наповнювач. Приклади поверхневоактивних речовин охоплюють наступне: полісорбати, як-то TWEEN 20 та TWEEN 80, та pluronics, як-то F68 та F88 (обидва доступні від BASF, Mount Olive, New Jersey); сорбітан-естери; ліпіди, як-то фосфоліпіди, як-то лецитин та інші фосфатидилхоліни, фосфатидилетаноламіни (хоча краще не в ліпосомальній формі), жирні кислоти та естери жирних кислот; стероїди, як-то холестерин; та засоби хелатування, як-то EDTA, цинк та інші придатні катіони. Додатково до солі mPEG7-O-налоксолу фармацевтична композиція може містити агоніст опіоїду. Кількість активних засобів (тобто, агоністу опіоїду та солі mPEG7-O-налоксолу) у композиції слід змінювати залежно від числа факторів, але необов'язково дозі кожного активного засобу бути терапевтично ефективній, коли композицію зберігають у формі одиничної дози. Терапевтично ефективну дозу для кожного активного засобу можна визначати експериментально повторним застосуванням зростаючих кількостей активного засобу, щоб визначити кінцеву клінічно бажану кількість. В інших втіленнях формі одиничної дози слід містити сіль mPEG7-O-налоксолу та агоніст опіоїду, де сіль mPEG7-O-налоксолу присутня в такій кількості, щоб на виникало значного інгібування центральної аналгетичної дії названого опіоїду при застосуванні композиції до суб'єкта. Кількість будь-якого окремого наповнювача в композиції слід змінювати залежно від активності наповнювача та конкретних потреб щодо композиції. Типово, оптимальну кількість будь-якого окремого наповнювача визначено звичайним способом, тобто, отриманням композицій, які містять змінні кількості наповнювача (у діапазоні від низької до високої), дослідженням стабільності та інших параметрів, а потім - визначення діапазону, при якому досягнуто оптимальної дії без значної несприятливих ефектів. Зразкові наповнювачі описано, th наприклад, у Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5 Edition (Rowe et al., editors; American Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005). Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано спосіб застосування композиції, запропонованих тут до пацієнтів, які потерпають від стану, який є відгуком на лікування агоністом опіоїду. Краще, коли цей спосіб містить застосування одиничної форми дозування, як описано тут. Спосіб застосування можна призначати для лікування будь-якого стану, який можна лікувати або попереджувати застосуванням агоністу опіоїду (наприклад, пом'якшувати тяжкий біль). Спеціаліст у рівні техніки розуміє, які стани щодо агоністу опіоїду можна ефективно лікувати. Фактичну дозу, яку застосовано, слід змінювати залежно від віку, маси, та загального стану суб'єкта, а також тяжкості стану, який лікують, розсуду лікаря, та застосовного активного засобу. Терапевтично ефективні кількості відомі спеціалісту в рівні техніки та/або описані в текстах придатного посилання та літературі. Звичайно терапевтично ефективній кількості слід бути в діапазоні, приблизно, 0,001-100 мг, краще - в дозах 0,01-75 мг/добу, та найкраще - в дозах 0,10-50 мг/добу. Зрозуміло, якщо винахід описано щодо переважного конкретного його втілення, цей попередній опис, а також подальший експеримент надано для ілюстрації та вони не обмежують винахід. 11 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПРИКЛАДИ Способи та процедури. Застосовані нижче реагенти та розчинники є в продажу, від Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Розчини щавлевої кислоти отримували з дигідрату щавлевої кислоти. Звичайні хімічні та фізико-хімічні аналізи робили згідно з наступними стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, певні аналізи робили як описано в наступних абзацах. XRPD. Експерименти в мікропланшетах описано нижче, діаграми XRPD отримували на дифрактометрі BRUKER D-8 DISCOVER diffractometer із системою BRUKER'S GENERAL AREA DIFFRACTION DETECTION SYSTEM (GADDS, v. 4,1,20). Падаючий промінь радіації CuK отримували, застосовуючи тонкофокусний тубус (40 кВ, 40 мA), дзеркало Goebel mirror та коліметер із подвійним мікроканалом 0,5 мм. Дифрактодіаграми отримували, застосовуючи детектор HI-STAR, розташований від зразка на відстані 15 см, та обробляли, застосовуючи GADDS. Інтенсивність зображення дифрактограми в GADDS інтегрували, застосовуючи довжину кроку 0,04° 2θ. До аналізу перевіряли стандарт кремнію щодо позиції піків Si 111. В інших випадках аналіз XRPD робили на дифрактометрі INEL SRG-3000 diffractometer, оснащеним детектором, чутливим до позиції з діапазоном 2θ 120°. Дані в реальному масштабі часу підбирали, застосовуючи CuKα-випромінювання при розв'язній здатності 0,03° 2θ. Напруга на тубусі та сила струму в амперах дорівнювали 40 кВ та 30 мA, відповідно. Калібрування приладу робили кожну добу, застосовуючи стандартний зразок кремнію. Ще в інших випадках діаграми XRPD отримували на системі PAnalytical X'Pert PRO MPD theta-theta system (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands), застосовуючи довготонкофокусне CuKα-випромінювання, довжину хвилі рентгенівського випромінювання 1,5418 Å, при 45 кВ та 40 мА. Застосовували щілину програмованого діапазону та щілину програмованого анти-розкиду, що дають довжину випромінювання 10 мм. Застосовували щілини Soller 0,02 радіанів на падаючий промінь та на дифраговану траєкторію променю. Застосовували фіксовану маску 20 мм на траєкторію падаючого променю, та нікелевий фільтр розміщували перед детектором PIXcel, де застосовано 255 активних каналів. Тонкі плоскі зразки отримували на плоских із нульовим фоном пластинах, зроблених із кремнію, застосовуючи шпатель. Пластини встановлювали до утримувачу зразків та повертали до горизонтальної позиції протягом вимірювання. Дифрактограми отримували між 2 2θ та 50° 2θ способом безперервного сканування. Загальний час сканування між 2 та 50° 2θ дорівнював, приблизно, 26 хвилинам. Збирали шість сканувань та поєднані сканування розраховували додаванням окремих сканувань. DSC. Аналізи способом диференційної сканувальної калориметрії робили на диференційному сканувальному калориметрі TA INSTRUMENTS differential scanning calorimeter Q1000. Прилад калібрували, застосовуючи індій як еталон. Зразок розміщували в стандартний пристрій з алюмінію для DSC із конфігурацією негофрованої кришки, та зареєстрованою масою. Пристрій для зразку врівноважували при 25 C та нагрівали зі швидкістю 10 C/вил. під потоком азоту. TGA. Термогравіметричні аналізи робили на термогравіметричному аналізаторі TA INSTRUMENTS 2950 thermogravimetric analyzer. Стандартами для калібрування були нікель алюмель. Кожний зразок розміщували в алюмінієвий сосуд та вставляли в піч. Спочатку зразки були при 25 C, та їх нагрівали зі швидкістю 10 C/хв під потоком азоту. Експерименти малого масштабу Результати експериментів малого масштабу є прикладами труднощів у отриманні mPEG 7-Oналоксолу у твердій формі. В експериментах малого масштабу, пояснених нижче, отримували суміші mPEG7-O-налоксолу та розчиннику та визначали формування твердого в різних умовах. Тестували потенціал протийонів ряду кислот для визначення можливості створення ними твердої солі з mPEG7-O-налоксолом. В експериментах малого масштабу тестували 400 різних комбінацій кислоти/розчиннику. У таблиці 1 підсумовано протийони кислоти, тестовані в експериментах малого масштабу. У таблиці 1 протийони кислоти, позначені верхнім індексом, також тестували в експериментах малого масштабу. Як пояснено нижче в розділі, де збільшено масштаб експериментів малого масштабу до експериментів вищого масштабу, тільки це створило можливість виділити тверді форми фосфатної та оксалатної солей. 55 12 UA 112847 C2 Таблиця 1 Кислоти, застосовані в експериментах малого масштабу із сіллю Оцтова 1 Адипінова Бензолсульфонова Бензойна Камфорна Лимонна 1 Капринова 1 Етансульфонова 1,2-Етандисульфонова Мурашина 1 Фумарова 1 5 10 15 20 25 30 35 40 Гентизинова Глутарова Гліколева Гексанова Гіпурова Бромідна Хлоридна α-Кетоглутарова 1 Малеінова D-Яблучна 1 L-Яблучна 1 Малонова 1 Метансульфонова 1,5-Нафталіндисульфонова 2-Нафталінсульфонова 1-Гідрокси-2-нафтойна 3-Гідрокси-2-нафтойна Нікотинова Октанова Оротова 1 Щавлева Пальмітинова 1 Памова 1, Фосфонова Піроглутамінова Бурштинова Стеаринова Сульфатна 1 D-Виннокам'яна L-Виннокам'яна 1 Толуолсульфонова Трифлуороцтова Також тестовано в експериментах вищого масштабу із сіллю. Мануальний експеримент #1. Застосовуючи технологію MICROSCREEN™ (SSCI, частина Aptuit, West Lafayette, У, USA), суміші робили додаванням протийону кислоти до малої кількості mPEG7-O-налоксолу в одному з п'яти розчинників (ацетон, ДХМ, EtOAc, MeOH або ТГФ) у лунках мікропланшету. Суміші мала молярне співвідношення 1:1 mPEG7-O-налоксолу до кислоти. Тринадцять протийонів кислоти визначали, принаймні, в одному з розчинників (наприклад, піроглутамінову кислоту тестували в MeOH; бензойну кислоту тестували в кожному з п'яти розчинників), там де найбільше протийонів, тестували, принаймні, у трьох різних розчинниках. Чисті розчини спостерігали в кожній лунці після додавання протийону, що означало відсутність утворення осадження твердого. Одну із двох лунок, які містили однакову комбінацію розчиннику/протийону, піддавали швидкому випаровуванню, та іншу лунку повільному випаровуванню. У кожній лунці після випаровування спостерігали тільки олії. Інші комплекти протийонів кислоти тестували в описаному нижче мануальному експерименті #2. Мануальний експеримент #2. Комплект із 13 протийонів кислоти визначали в мануальному мікропланшеті, застосовуючи технологію SSCI's MICROSCREEN™, де лунки містили mPEG 7-Oналоксол в одному з наступних п'яти розчинників: ацетон, EtOAc, MeOH, ТГФ та діетилетер. Певні лунки мікропланшету, які містять mPEG7-O-налоксол та розчинник, не мали будь-якого доданого протийону кислоти. У лунках, до яких додавали кислоту, кожну кислоту тестували в комбінації з ацетоном, MeOH та ТГФ. Деякі кислоти також додавали до лунок, які містить EtOAc або етер. За винятком одної в лунках спостерігали чисті розчини. Винятком була мутна суміш, отримана, коли малеінову кислоту додавали до лунки, яки містить етер та mPEG 7-O-налоксол. Після випаровування вмісту лунок спостерігали, однак, тільки олії. Після цього розчинник додавали до кожної лунки та суміші руйнувати ультразвуком. Суміші руйнувати ультразвуком двома секундними викидами та дозволяли перерву протягом 50 секунд. Усього робили 20 циклів обробки ультразвуком. Обробка ультразвуком не призводила до утворення твердих речовин. Суміші швидко випаровували, та знов спостерігали тільки олії. Потім умісти мікропланшету піддавали дії 45 °C під вакуумом протягом, приблизно, 20 год. Олію спостерігали в кожній лунці, однак, приблизно, в 70 з 95 лунок також виникали суспендовані в олії малі часточки. Повні планшети аналізували способом XRPD. Кристалічних утворень не спостерігали. Автоматизовані експерименти. mPEG7-O-налоксол розчинали в метанолі, отримуючи 0,1 M розчин. Вибрані кислоти розчинали в метанолі для отримання 0,1 M розчинів. Застосовували чотири 96-лунокові мікропланшети, завантажені в автоматизовану платформу (Symyx Технологіs, Inc., Santa Clara, CA, USA), конкретні кількості mPEG7-O-налоксолу та стехіометричні кількості протийону кислоти розподіляти, приблизно, по 70 лунках у кожній з герметизованих мікропланшетів. Такий самий комплект із 34 кислот додавали до лунок на кожній із чотирьох мікропланшетів. Потім із мікропланшетів видаляли метанол, застосовуючи відцентровий вакуумний випаровувач при кімнатній температурі протягом, приблизно, 30 хвилин. Мікропланшети досліджували під оптичним мікроскопом щодо присутності твердих речовин. Вибрані розчинники або суміші розчинників потім автоматично розподіляли до призначених лунок мікропланшетів. На мікропланшетах 1-3 тестували кожну кислоту в комбінації з, принаймні, одним розчинником, найбільше з 3 або 4 розчинниками, вибраними з наступного: ТГФ, 2-пропанол, 1,4 13 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 діоксан, пропіонітрил, етанол, 1-бутанол та метанол. Мікропланшети 1-3 герметизували та нагрівали в печі при 40 °C, приблизно, протягом 30 хвилин. Потім мікропланшети струшували в умовах навколишнього середовища на обертальному струшувачі, приблизно, протягом 1 год. Умісти мікропланшету 1 піддавали швидкому випаровуванню після розміщення мікропланшету до витяжної шафи, та розчинник випаровували в умовах навколишнього середовища. Мікропланшет 2 піддавали повільному випаровування застосуванням кришки з алюмінієвої фольги з адгезивною підкладкою (один отвір на лунку) на верх мікропланшету, розміщуючи мікропланшет у витяжній шафі, та випаровуючи розчинник в умовах навколишнього середовища. Умісти мікропланшету 3 піддавали обробці ультразвуком, потім розчинник повільно випаровували в умовах, описаних для мікропланшету 2. На мікропланшеті 4 кислоти тестували в комбінації з 30 мкл розчиннику ізопропілетеру, який був у одній лунці та в ще одній лунці, - ацетонітрилу. Умісти на мікропланшеті 4 піддавали обробці ультразвуком, а потім піддавали повільному випаровуванню, як описано раніше. Лунки мікропланшетів 1-4 досліджували під оптичним мікроскопом щодо присутності твердих речовин. У переважній більшості лунок на мікропланшетах 1-4 не виявлено вмісту будь-якого життєздатного кандидату щодо твердих форм солі. Такі спостереження робили на лунках, які містять вільну основу mPEG7-O-налоксолу та розчинник, до якого не додавали протийон кислоти. Однак, у кількох лунках, куди додавали фосфонову, щавлеву або памову кислоти, спостерігали присутність твердих речовин. Експерименти з 1-пропанолом, етилацетатом або ТГФ/водою (9:1). У малих пробірках розчинали олію вільної основи mPEG7-O-налоксолу (100 мг) у 1 мл 1-пропанолу, етилацетату або ТГФ/воду (9:1). До пробірок додавали проти-іони, уміст перемішували магнітними брусками при кімнатній температурі, принаймні, протягом одного тижня. За пробірками спостерігали час від часу, та при наявності осаду відбирали пробу та аналізували XRPD. Тести кашки в трьох серіях передбачено в таблицях 2-4. У цих таблицях, "реакцію не спостерігали" означає, будьякий нерозчинний вихідний матеріал, аморфний матеріал або чистий розчин; "чистий розчин" означає, що не спостережено тверді речовини, та "гель (аморфний)” означає, що в утвореній кашці спостерігали білі тверді речовини, тверді речовини були аморфними, як визначено XRPD. Таблиця 2 Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 1:1 Кислота L-Виннокам'яна кислота D-Виннокам'яна кислота Фумарова кислота Малеінова кислота Бурштинова кислота DL-Яблучна кислота Оротова кислота Памова кислота Малонова кислота L-Яблучна кислота D-Яблучна кислота Адипінова кислота Лимонна кислота Етилацетат 1-Пропанол ТГФ/Вода (9:1) Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали чистий розчин Гель (аморфн) Реакцію не спостерігали чистий розчин Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Проти-іон Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Проти-іон Гель (аморфний) Проти-іон Проти-іон Проти-іон Липка речовина Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Реакцію не спостерігали Липка речовина Реакцію не спостерігали чистий розчин чистий розчин чистий розчин чистий розчин Проти-іон чистий розчин чистий розчин чистий розчин чистий розчин чистий розчин чистий розчин 30 Проти-іон - тверда форма - сам проти-іон. Таблиця 3 Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 2:1 Кислота L-Виннокам'яна кислота D-Виннокам'яна кислота Етилацетат В'язка речовина В'язка речовина 14 UA 112847 C2 Продовження таблиці 3 Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 2:1 Кислота Фумарова кислота Малеінова кислота DL-Яблучна кислота Оротова кислота Памова кислота Малонова кислота D-Яблучна кислота Адипінова кислота Лимонна кислота Етилацетат В'язка речовина Чистий розчин + поодинокі часточки Осад В'язка речовина Проти-іон чистий розчин В'язка речовина Осад В'язка речовина Таблиця 4 Кислота Фосфатна кислота Фосфатна кислота Сульфатна кислота Сульфатнакислота Оцтова кислота Мурашина кислота (>90 %) Метансульфонова кислота Бензолсульфонова кислота Бромідна кислота (48 %) водн. Хлоридна кислота, водн. 1,2-Етандисульфонова кислота 1,2-Етандисульфонова кислота Стеаринова кислота 5 10 15 20 25 Кислота:Основа 1:1 2:1 1:1 2:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 2:1 1:1 Етилацетат Гель (аморфний) Гель (аморфний) (1:1 сіль) В'язка речовина В'язка речовина Чистий розчин Чистий розчин Чистий розчин Чистий розчин + поодинокі часточки Аморфний осад Чистий розчин Гель аморфний (менш в'язкий ніж фосфат) Гель аморфний (менш в'язкий ніж фосфат) Проти-іон Як показано в таблицях 2-4, у найбільшій кількості пробірок кристалізована сама кислота або кристалізація відсутня. У деяких пробірках утворювався гель. У двох із цих випадків може створюватися кристалічний матеріал з D-виннокам'яною кислотою та 1,2-етандисульфоновою кислотою, що спостерігали способом мікроскопії, але він ставав рідиною після відокремлення, згідно з тестами збільшеного масштабу. Через один тиждень пробірки без осаду залишали повільно випаровуватися. Кристалічної фази не спостерігали на відміну від спостереження з фосфатною кислотою. Експерименти з вільною основою mPEG7-O-налоксолу. mPEG7-O-налоксол розчиняли в кожному з розчинників, етилацетаті, 1-пропанолі та ТГФ/воді (9:1) у концентраціях 100 мг/мл та 500 мг/мл. Кристалізації не спостерігали протягом 3 тижнів при 20 °C. Потім зразки обробляли ультразвуком, випаровували, додавали антирозчинник та розміщували в морозилку, без результату. Вільну основу випробовували в гептані, толуолі та гексан, дозволяючи розчинникам випаровуватися, але кристалізації на спостерігали. Результати експериментів малого масштабу показали, що значна більшість комбінацій різних розчинників, можливих протийонів кислоти та умов випробовування, безперечно, не дали б твердої форми mPEG7-O-налоксолу. Вважають, що небагато з кислот, принаймні, у певних комбінаціях, здатні створювати тверду форму солі. Ці кислоти тестували в експериментах вищого масштабу для визначення їх можливості створення форм твердої солі mPEG7-Oналоксолу. Експерименти вищого масштабу Кілька кислот, охоплюючи наступні: адипінова, капринова, фумарова, малеінова, малонова, метансульфонова, щавлева, памова, фосфонова та толуолсульфонова, відбирали, приблизно по 30 мг кожної, для спроб вищого масштабу отримати солі mPEG7-O-налоксолу. Розчинники, застосовані в цих експериментах, охоплювали наступне: ТГФ, н-гексани, циклогексан, EtOAc, етер, ДХМ, IPE, ацетонітрил, MeOH, PrCN, бутанол, ацетон, та їх суміші. У найбільшій кількості випадків суміш mPEG7-O-налоксолу та кислоти в розчиннику створювала чистий розчин. Деякі винятки, наприклад, були там, де суміші містили в деяких розчинниках L-яблучну кислоту або 15 UA 112847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 малонову кислоту та EtOAc, толуол-сульфонову кислоту та гексани, та щавлеву кислоту. Суміші піддавали різним умовам, щоб сприяти створенню осаду, як коротко описано в наступних розділах. Інтенсивно охолоджені насичені розчини фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр у пробірку. Пробірки потім залишали при температурі навколишнього середовища або розміщували в холодильнику. Розчини після швидкого випаровування руйнувати ультразвуком між добавками аліквот, щоб сприяти розчиненню. Після розчинення суміші, що визначали візуально, розчин фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр. Відфільтрований розчин випаровували при температурі навколишнього середовища у відкритій пробірці. Повільно охолоджені насичені розчини фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр у пробірку. Пробірки, де немає твердих речовин, або їх кількість була малою для аналізу XRPD, розміщували в холодильник. Після охолодження пробірки, в яких не спостерігали створення твердих речовин, розміщували в морозильник. Будь-які тверді речовини, утворені протягом процедур, відокремлювали фільтруванням, висушували для аналізу. Хоч результати експериментів малого масштабу підказували, що малеінова, памова, Dвиннокам'яна та 1,2-етандисульфонова кислоти здатні створювати тверді форми солі, у експериментах вищого масштабу із цими можливими протийонами кислоти продукували тільки олію, або, коли будь-який осад був присутнім, то осад розчинявся або плавився після відокремлення. Було неможливо визначити способом XRPD або підтвердити створення солі для цих можливих протийонів кислоти. Результати експериментів вищого масштабу щодо солей показали, що з можливих тестованих протийонів кислоти тільки фосфонова та щавлева кислоти створюють тверду форму, яку можна охарактеризувати. Зусилля було спрямовано на визначення препаратів твердих форм фосфатної та оксалатної солі, як передбачено нижче, разом із характеристикою кожної з отриманих твердих форм. Отримання та опис твердих форм mPEG7-O-налоксолу Наступні приклади надають зразкові отримання та характеристику фосфатної солі та оксалатної форм солі mPEG7-O-налоксолу. Тверді форми фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу Одиничну тверду форму фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу отримували, застосовуючи наступні процедури. Спосіб толуол/гептану. Сіль утворювали в суміші толуолу та гептану додаванням 85 мас. % (водн.) фосфатної кислоти до еквівалентної кількості вільної основи, приблизно, при 20 °C. У цих умовах кристали були малими та час фільтрації довгим. Процедура додавання розчиннику та композиції толуолу до гептану була важкою для врівноваження. У деяких експериментах утворювалася олія. Спосіб етанолу/MTBE. У ряді конкретних приготувань mPEG7-O-налоксол розчинали в етанолі та MTBE і потім до цього додавали фосфатну кислоту, розчинену в MTBE. Розчини випаровували як у деяких отриманнях кристалічної фосфатної солі. В інших отриманнях утворювалась олія, що може бути обумовленим надто швидким додаванням розчину фосфатної кислоти. Застосовуючи як затравки кристали із цих отримань, виконували наступні етапи отримання кристалічної фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу: (1) вільну основу (1 грам) розчинали в 2 відносних об'ємах етанолу (2 мл) при 20 °C; (2) до розчину додавали 8 відносних об'ємів (8 мл) MTBE; (3) розчин фосфатної кислоти готували розчиненням 1,01 екв. фосфатної кислоти (99 мас. %) у 10 відн. об'єм. MTBE (10 мл); (4) 3 % розчин фосфатної кислоти (0,3 він. об'єм.) додавали до розчину вільної основи протягом 10 хвилин при 20 °C; (5) додавали затравки (1 мас. %) та розчину дозволяли стояти, принаймні, протягом 30 хвилин; (6) розчин кислоти, який залишився, додавали протягом 5 год.; (7) розчин охолоджували до 10 °C протягом 2 год. та тримали при цій температурі, принаймні, протягом 12 год.; (8) потім кашку фільтрували; (9) твердий матеріал промивали MTBE, 10 відн. об'єм. та сушили під вакуумом при 20 °C. Вихід був, приблизно, 90 %. У цьому способі об'єм підвищували до 10 л, застосовуючи приблизно, 400 грамів mPEG7-O-налоксолу, що дало вихід 94 %. Характеристика твердого стану фосфат mPEG7-O-налоксолу. Це - сіль 1:1, де спостерігали тільки один варіант кристалу. Кристалічність солі є хорошою, як показано XRPD (фігура 1). Дані діаграми XRPD надано в таблиці 5. 16 UA 112847 C2 Таблиця 5 Величини XRPD фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу Кут 2θ, ° 4,20 7,29 8,42 9,03 10,83 11,13 11,63 13,71 14,58 14,96 16,59 17,18 17,62 18,37 19,55 20,94 21,73 22,14 22,34 23,38 23,75 24,47 24,87 25,20 26,64 28,61 5 10 15 20 25 d-Величина, Å 21,0 12,1 10,5 9,8 8,2 7,9 7,6 6,5 6,1 5,9 5,3 5,2 5,0 4,83 4,54 4,24 4,09 4,02 3,98 3,81 3,75 3,64 3,58 3,53 3,35 3,12 Відносні інтенсивності, % 40 25 10 5 15 40 25 65 45 30 100 30 35 70 30 75 35 35 35 70 60 30 30 25 45 45 s s m w m s m s m m s m m s w s w w w s s w w w m m Як визначено DSC, початок плавлення фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу дорівнює 107,3 °C та теплота плавлення - 33,3 Дж/г, хоча пік є широким. Ізотермічна крива DVS показує подовжене (експоненціальне) поглинання вологи з початку. Крива десорбції є близькою до кривої адсорбції (гістерезис відсутній). Сканувальна електронна мікроскопія показала, що це тверде скомпоновано з малих агрегованих голок. 1 Коли аналізували способом ЯМР, спостерігали, що хімічні зсуви спектра H-ЯМР розчину є сумісним з утворенням солі. Протонний ЯМР із внутрішнім стандартом (натрій форміат) показав, що фосфатна сіль є нерозчинною монофосфатною (1:1) сіллю. Сумарні результати ЯМР фосфатної солі mPEG7-O-налоксолу були наступними. 1 -1 H ЯМР, млн (мультиплетність, число H, константи зв'язування в Гц, якщо можливо): 1,34 (m, 1H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,73 (dd, 1H, 4, 14), 1,77-1,85 (m, 1H), 2,48 (dt, 1H, 5, 14), 2,89 (dt, 1H, 4, 13), 3,08 (dd, 1H, 7, 20), 3,22 (dd, 1H, 5, 13), 3,35 (s, 3H), 3,38 (d, 1H, 20), 3,50-3,90 (m, 31 H), 4,01 (m, 1H), 4,91 (d, 1H, 5), 5,60 (d, 1H, 10), 5,61 (d, 1H, 17), 5,87 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, 8), 6,82 (d, 1H, 8). 13 -1 C ЯМР, млн : 20,1, 23,0, 27,2, 29,1, 45,3, 45,8. 55,7, 58,0, 62,4, 69,1, 69,4, 69,51-69,54 (множинність сигналів), 69,6, 69,8, 70,5, 70,9, 74,1, 87,2, 118,3, 119,6, 122,3, 125,8, 126,2, 129,2, 137,7, 145,3. Тверді форми оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу Наступні приклади описують отримання та характеристику твердого стану оксалатних форм солі mPEG7-O-налоксолу. Форма A. В експериментах вищого масштабу, підсумованих вище в розділі, відзначено, що комбінація щавлевої кислоти та EtOAc, яка дала білу тверду речовину, виявилася гігроскопічною, яка переходить в рідкий стан після фільтрування. Тверду речовину успішно виділяли, коли фільтрували під сухим азотом, та описали способом XRPD, що надано на фігурі 2. Цю форму визначали як оксалатну сіль mPEG7-O-налоксолу, тверду "форму A". 17 UA 112847 C2 5 Форма B. В експериментах вищого масштабу, підсумованих вище в розділі, відзначено, що комбінації щавлевої кислоти з IPE або з MTBE дали білу тверду речовину. Ці спостереження відтворювали, коли застосовували вищий масштаб із раніше вказаними кількостями 30 мг (дивись розділ, вище) до кількостей, показаних у таблиці 6. XRPD, та інший аналіз, розглянутий нижче, підтвердили, що тверда форма mPEG7-O-налоксолу вироблена з комбінацій, наданих у таблиці 6, була формою, названою "формо B", яка була відмінною від форми A, отриманої з комбінації щавлевої кислоти та EtOAc. Таблиця 6 Виготовлення твердого стану оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу, форми B Розчинник IPE MTBE 10 15 20 25 30 Приблизна шкала 150 мг 1,5 g (92 % вихід) 2,2 g (84 % вихід) Опис Біле тверде Біле тверде Біле тверде Результат XRPD Форма B Форма B Форма B Застосовуючи для затравлювання малі кількості оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу форми B із препаратами підсумованими в таблиці 6, форму B отримували згідно з наступними етапами: (1) розчиняють вільну основу (1 грам) у 2 відносних об'ємах етанолу (2 мл) при 20 °C; (2) додають до розчину 8 відн. об'єм. (8 мл) MTBE; (3) розчиняють 1,01 еквіваленти щавлевої кислоти (98 %) у 10 відн. об'єм. MTBE (10 мл); (4) додають до розчину вільної основи розчин 10 % щавлевої кислоти протягом 5-10 хвилин при 20 °C (1,0 відн. об'єм.); (5) додають затравки, 1 мас. %, та чекають, принаймні, протягом 30 хвилин; (5) починають додавати решту розчину кислоти протягом 2 год.; (6) після додаткового витримування, принаймні, протягом 2 год., кашку фільтрують; (7) промивають 10 відн. об'єм. MTBE; та (8) сушать у вакуумі при 20 °C. Застосовуючи такий самий спосіб вищого масштабу, отримували форму B із виходом 93 %, з утворенням, приблизно, 400 грам оксалатної солі. У ще одному прикладі форму B отримували згідно з наступними етапами: (1) розчиняють вільну основу (400 грам) у 2 відносних об'ємах ацетонітрилу (800 мл) та 3,0 еквівалентах (32,3 мл) води при 20 °C; (2) розчиняють 1,01 еквівалентів (55,46 грам) щавлевої кислоти (98 %) у 11 відносних об'ємах (4400 мл) етилацетату; (3) додають розчин 60 % щавлевої кислоти до розчину вільної основи протягом приблизно, 30 хвилин при 20 °C; (4) додають затравки 1 мас. % та чекають, принаймні, протягом 30 хвилин; (5) починають додавати решту розчину кислоти протягом 2 год. при 20 °C; (6) охолоджують до 10 °C протягом 1 год. (7) після додаткового витримування, принаймні, протягом 1 год. кашку фільтрують; (8) промивають сумішшю ацетонітрилу (1 відн. об'єм. 400 мл) та етилацетату (5,5 відн. об'єм. 2200 мл) при 10 °C; (9) промивають 2,5 відн. об'єм. (1000 мл) етилацетату при 20 °C; (10) сушать у вакуумі при 40 °C. Кристалічність солі була хороша, як показано XRPD (фігура 3). Дані діаграми XRPD для форми B передбачено в таблиці 7. Таблиця 7 Величини XRPD оксалатної солі mPEG7-O-налоксолу, форми B Кут 2θ, ˚ 6,72 7,35 9,13 9,37 10,72 10,82 11,24 12,02 12,65 13,44 14,72 15,61 d-Величина, Å 13,2 12,0 9,7 9,4 8,3 8,2 7,9 7,4 7,0 6,6 6,0 5,7 Відносні інтенсивності, % 100 5