Похідні 3-азабіцикло[3.1.0]гексану як антагоністи опіоїдного рецептора та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 75714
Опубліковано: 15.05.2006
Автори: Макхарді Стентон Ферст, Лірас Спірос, Хек Стівен Дональд
Формула / Реферат
1. Сполука формули (I),
,
де X є H, галогеном, -OH, -CN, -C1-C4 алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -O(C1-C4 алкіл), де C1-C4 алкіл -O(C1-C4 алкілу) є, необов’язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену;
Q є галогеном, -OH, -O(C1-C4 алкіл), -NH2, -N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 алкіл), -C(=O)N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл) або -NHS(=O)2R11;
R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв’язаними утворюючи C3-C7 циклоалкіл, де згаданий циклоалкіл є, необов’язково, приконденсованим до C6-C14 арилу, де згаданий C3-C7 циклоалкіл утворений R1 і R2 може кожен, необов’язково, бути заміщеним від однієї до трьох R12 груп, і згаданий, необов’язково, приконденсований арил може кожен, необов’язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести R12 груп, де R12 групи вибирають з R13, R16, галогену, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 циклоалкілу, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)R14, -S(=O)2R13 і C1-C4 алкілу, що містить один або два ненасичені зв‘язки;
R3 є C1-C4 алкілом, де згаданий C1-C4 алкіл, необов’язково, містить один або два ненасичені зв’язки;
R4 є -OH, -CN, NO2, -OR16, -СН2ОН, -NH2, -NHR16, -NR16R17, -NHC(=O)СН3, -NHC(=O)R16 або C1-C4 алкілом, який може, необов’язково, містити один або два ненасичені зв’язки;
R5 і R8 кожен, незалежно, H або метил;
R11 вибирають з C1-C4 алкілу, -(C1-C4 алкілен)-O-(C1-C4 алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(C1-C4 алкілен)-NH2, -(C1-C4 алкілен)-NH(C1-C4 алкіл), -(C1-C4 алкілен)-N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл);
кожен R13, R14 і R15, незалежно, вибирають з H, R16, C1-C4 алкілу, галогену, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл), -N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -O(C1-C4 алкіл), -S(C1-C4 алкіл), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 алкіл), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 алкіл), -NHC(=O)(C1-C4 алкіл), -C(=O)NH2 і -C(=O)N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл);
кожен R16 і R17 є, незалежно, C6-C14 арил, де згаданий арил є, необов’язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що вибирають з галогену, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл), -N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -O(C1-C4 алкіл), -S(C1-C4 алкіл), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 алкіл), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 алкіл), -NHC(=O)(C1-C4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл) і C1-C4 алкілу, що містить один або два ненасичені зв‘язки; і
n є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0, 1, 2, 3, 4 і 5;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука згідно з пунктом 1, де згадана сполука формули (І) має відносну стереохімію сполуки формули (II)
(ІІ)
або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука згідно з пунктом 2, де R3 є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом.
4. Сполука згідно з пунктом 2, де R4 є -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2 або -NHC(=O)CH3.
5. Сполука згідно з пунктом 2, де Q є F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3) або -NHS(=O)2CH2CH2OCH3.
6. Сполука згідно з пунктом 2, де X є H, F, -OH, -C(=O)NH2 або -CN.
7. Сполука згідно з пунктом 2, де Q є галогеном, -OH, -O(C1-C4 алкіл), -NH2, -NH(C1-C4 алкіл), -N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 алкіл), -C(=O)N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -NHS(=O)2H або -NHS(=O)2R11.
8. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв’язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, необов’язково, заміщений однією або двома R12 групами.
9. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв’язаними утворюючи циклопентил або циклогексил, де циклопентил або циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, де згаданий циклопентил або циклогексил і/або бензольне кільце є кожне, необов’язково, заміщеним однією або двома R12 групами.
10. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв’язаними утворюючи циклобутил, де згаданий циклобутил є, необов’язково, заміщеним R12, що вибирають з F, -CN або, необов’язково, заміщеного фенілу.
11. Сполука згідно з пунктом 2, де
X є H, галогеном або -CN;
Q є галогеном, -OH, -C(=O)NH2 або -NHS(=O)2R11;
R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв’язаними утворюючи C4-C6 циклоалкіл, де згаданий C4-C6 циклоалкіл утворений R1 і R2 може, необов’язково, бути заміщеним від однієї до трьох R12 груп, і де згадану групу R12 групу вибирають з групи, яка містить R13 і R16;
R3 є C1-C3 алкіл;
R4 є -OH, -CN, NO2, -СН2ОН, -NH2, -NHC(=O)СН3 або -NHC(=O)R16;
R6, R7, R9 і R10 є H;
R11 вибирають з групи, що містить C1-C4 алкіл і -(C2-C4 алкілен)-O-(C1-C4 алкіл);
R13 є ОН;
R16 є C6 арил, де згаданий арил є, необов’язково, заміщеним від одного до трьох галогенів;
n є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0, 1, 2 і 3;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука згідно з пунктом 2, що вибирають з групи, яка містить:
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл]-6-ізопропіл-3- азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-N-(1-{3-{6-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил}-пропіл}циклогексил)ацетамід;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексанол;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторфеніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-нітро-циклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-аміноциклогексил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-ціаноциклогексил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-3-{3-[3-(1-ціаноциклогексил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{3-[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-(1-{3-[6-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексил)бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-[3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід і
екзо-етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука згідно з пунктом 11, де R4 є -OH, або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука згідно з пунктом 13, що вибирають з групи яка містить:
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексанол;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторфеніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол;
екзо-3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-[3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід і
екзо-етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука згідно з пунктом 2, де
X є H, галогеном або -CN;
Q є -OH, -C(=O)NH2 або -NHS(=O)2R11;
R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв’язаними утворюючи C5-C6 циклоалкіл, де згаданий C5-C6 циклоалкіл є конденсованим з С6 арилом;
R3 є C2-C3 алкіл;
R4 є -OH, -СН2ОН, -NО2, -NHC(=O)СН3 або -NН2;
R6, R7, R9 і R10 є H;
R11 вибирають з групи, що містить C1-C4 алкіл і -(C2-C4 алкілен)-O-(C1-C4 алкіл);
n є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0, 1, 2 і 3;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука згідно з пунктом 15, що вибирають з групи, яка містить
екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксиметиліндан-2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{3-[3-(2-ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-
6-ил}бензамід;
екзо-N-(2-{3-[6-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}індан-2-іл)ацетамід;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-N-(3-{3-[3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{3-[3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл]-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}-метансульфонамід;
екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфеніл}метансульфонамід;
екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол;
(+/-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
(+/-)-екзо-3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-ціано-5-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
(+)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
(-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід і
екзо-етансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука згідно з пунктом 15, де R4 є -OH, або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука згідно з пунктом 17, що вибирають з групи, яка містить
екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід;
екзо-3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід;
екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}-метансульфонамід;
екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфеніл}-метансульфонамід;
екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол;
(+/-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
(+/-)-екзо-3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-ціано-5-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
(+)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
(-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід;
екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}-метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; і
екзо-етансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука згідно з пунктом 17, де
X є H;
Q є -NHS(=O)2R11;
R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв’язаними утворюючи C5-C6 циклоалкіл, де згаданий C5-C6 циклоалкіл є конденсованим з С6 арилом;
R3 є етилом;
R6, R7, R9 і R10 є H;
R11 є C1-C4 алкілом;
n є 1;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука згідно з пунктом 19, де R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв’язаними утворюючи C5 циклоалкіл конденсований з С6 арилом;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука згідно з пунктом 20, яка є екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамідом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука згідно з пунктом 21, де згаданою фармацевтичною сіллю є мезилат.
23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з пунктом 2 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
24. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 23, де згаданою сполукою за пунктом 2 є екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}метансульфонамід або її мезилатна сіль.
Текст
1. Сполука формули (I), 2 (19) 1 3 (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука згідно з пунктом 2, де R3 є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. 4. Сполука згідно з пунктом 2, де R4 є -CN, -NO2, OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2 або -NHC(=O)CH3. 5. Сполука згідно з пунктом 2, де Q є F, -OH, C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3) або -NHS(=O)2CH2CH2OCH3. 6. Сполука згідно з пунктом 2, де X є H, F, -OH, C(=O)NH2 або -CN. 7. Сполука згідно з пунктом 2, де Q є галогеном, OH, -O(C1-C4 алкіл), -NH2, -NH(C1-C4 алкіл), -N(C1C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 алкіл), -C(=O)N(C1-C4 алкіл)(C1-C4 алкіл), NHS(=O)2H або -NHS(=O)2R11. 8. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв‟язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, необов‟язково, заміщений однією або двома R12 групами. 9. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв‟язаними утворюючи циклопентил або циклогексил, де циклопентил або циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, де згаданий циклопентил або циклогексил і/або бензольне кільце є кожне, необов‟язково, заміщеним однією або двома R12 групами. 10. Сполука згідно з пунктом 2, де R1 і R2, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв‟язаними утворюючи циклобутил, де згаданий циклобутил є, необов‟язково, заміщеним R12, що вибирають з F, -CN або, необов‟язково, заміщеного фенілу. 11. Сполука згідно з пунктом 2, де X є H, галогеном або -CN; Q є галогеном, -OH, -C(=O)NH2 або -NHS(=O)2R11; R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв‟язаними утворюючи C4-C6 циклоалкіл, де згаданий C4-C6 циклоалкіл утворений R1 і R2 може, необов‟язково, бути заміщеним від однієї до трьох R12 груп, і де згадану групу R12 групу вибирають з групи, яка містить R13 і R16; R3 є C1-C3 алкіл; R4 є -OH, -CN, NO2, -СН2ОН, -NH2, -NHC(=O)СН3 або -NHC(=O)R16; 6 7 9 10 R , R , R і R є H; 11 R вибирають з групи, що містить C1-C4 алкіл і (C2-C4 алкілен)-O-(C1-C4 алкіл); R13 є ОН; R16 є C6 арил, де згаданий арил є, необов‟язково, заміщеним від одного до трьох галогенів; n є цілим числом, що вибирають з групи, яка міс 75714 4 тить 0, 1, 2 і 3; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука згідно з пунктом 2, що вибирають з групи, яка містить: екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1гідроксиметилциклопентил)пропіл]-6-ізопропіл-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-N-(1-{3-{6-етил-6-(3метансульфоніламінофеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил}пропіл}циклогексил)ацетамід; екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексанол; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{6етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5фторфеніл)метансульфонамід; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол; екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1-нітроциклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-аміноциклогексил)пропіл]-6етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)метансульфонамід; екзо-3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-ціаноциклогексил)пропіл]-6етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; екзо-3-{3-[3-(1-ціаноциклогексил)пропіл]-6-етил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; екзо-3-{3-[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3 5 75714 6 (1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил-3екзо-N-{3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гексекзо-N-(1-{3-[6-етил-6-(36-ил]феніл}метансульфонамід; метансульфоніламінофеніл)-3екзо-3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гексил]пропіл}циклогексил)бензамід; 6-ил]бензамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6екзо-N-{3-[3-(цис-1-гідрокси-3ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3ил}феніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3ил]феніл}метансульфонамід і (1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3екзо-етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; гідроксициклогексил)пропіл]-3екзо-N-{3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гексабо її фармацевтично прийнятна сіль. 6-ил]феніл}метансульфонамід; 15. Сполука згідно з пунктом 2, де екзо-3-[6-етил-3-(цис-1-гідрокси-3X є H, галогеном або -CN; фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гексQ є -OH, -C(=O)NH2 або -NHS(=O)2R11; 6-ил]бензамід; R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, екзо-N-{3-[3-(цис-1-гідрокси-3зв‟язаними утворюючи C5-C6 циклоалкіл, де згафенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3даний C5-C6 циклоалкіл є конденсованим з С6 азабіцикло[3.1.0]гекс-6арилом; ил]феніл}метансульфонамід і R3 є C2-C3 алкіл; екзо-етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3-(1R4 є -OH, -СН2ОН, -NО2, -NHC(=O)СН3 або -NН2; гідроксициклогексил)пропіл]-3R6, R7, R9 і R10 є H; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; R11 вибирають з групи, що містить C1-C4 алкіл і або її фармацевтично прийнятна сіль. (C2-C4 алкілен)-O-(C1-C4 алкіл); 13. Сполука згідно з пунктом 11, де R4 є -OH, або n є цілим числом, що вибирають з групи, яка місїї фармацевтично прийнятна сіль. тить 0, 1, 2 і 3; 14. Сполука згідно з пунктом 13, що вибирають з або її фармацевтично прийнятна сіль. групи яка містить: 16. Сполука згідно з пунктом 15, що вибирають з екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1групи, яка містить гідроксициклогексил)пропіл]-3екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксиметиліндан-2азабіцикло[3.1.0]гекс-6іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; ил}феніл)метансульфонамід; екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3екзо-3-{3-[3-(2-ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл]-6азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексанол; етил-3-азабіцикло[3.1.0]гексекзо-3-{6-етил-3-[3-(16-ил}бензамід; гідроксициклогексил)пропіл]-3екзо-N-(2-{3-[6-етил-6-(3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; метансульфоніламінофеніл)-3екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{6азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}індан-2етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3іл)ацетамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(13-азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксициклогексил)пропіл]-3ил}феніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5екзо-3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3фторфеніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід; ил}феніл)метансульфонамід; екзо-3-{6-етил-3-[3-(1екзо-3-{6-етил-3-[3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол; екзо-N-(3-{3-[3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл]-6-етилекзо-3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-63-азабіцикло[3.1.0]гекс-6пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; ил}феніл)метансульфонамід; екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6екзо-3-{3-[3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл]-6-етил-3пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; ил}феніл)метансульфонамід; екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід; (1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6метансульфонамід; ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3ил}феніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-{3-[3екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти {3-[6(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; 7 75714 8 екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол; фторфеніл}метансульфонамід; (+/-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3тетрагідронафталін-2-ілметил)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол; азабіцикло[3.1.0]гекс-6(+/-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4ил]феніл}метансульфонамід; тетрагідронафталін-2-ілметил)-3екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6азабіцикло[3.1.0]гекс-6етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2ил]феніл}метансульфонамід; ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6(+/-)-екзо-3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2тетрагідронафталін-2-ілметил)-3ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; (+/-)-екзо-3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4екзо-N-{3-ціано-5-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2тетрагідронафталін-2-ілметил)-3ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; ил]феніл}метансульфонамід; екзо-N-{3-ціано-5-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2(+)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6тетрагідронафталін-2-ілметил)-3ил]феніл}метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6(+)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4ил]феніл}метансульфонамід; тетрагідронафталін-2-ілметил)-3(-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4азабіцикло[3.1.0]гекс-6тетрагідронафталін-2-ілметил)-3ил]феніл}метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6(-)-екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4ил]феніл}метансульфонамід; тетрагідронафталін-2-ілметил)-3екзо-3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; ил]феніл}метансульфонамід; екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропілекзо-3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-33-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; метансульфонамід; екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропілекзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(23-азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3ил]феніл}метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; ил]феніл}метансульфонамід; екзо-N-{3-[3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3ил]феніл}метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; і екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[3-(2екзо-етансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2гідроксііндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід і ил]феніл}амід; екзо-етансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2або її фармацевтично прийнятна сіль. гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-619. Сполука згідно з пунктом 17, де ил]феніл}амід; X є H; або її фармацевтично прийнятна сіль. Q є -NHS(=O)2R11; 17. Сполука згідно з пунктом 15, де R4 є -OH, або R1 і R2 є, з вуглецем, до якого вони приєднані, її фармацевтично прийнятна сіль. зв‟язаними утворюючи C5-C6 циклоалкіл, де зга18. Сполука згідно з пунктом 17, що вибирають з даний C5-C6 циклоалкіл є конденсованим з С6 групи, яка містить арилом; екзо-N-(3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]R3 є етилом; 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6R6, R7, R9 і R10 є H; ил}феніл)метансульфонамід; R11 є C1-C4 алкілом; екзо-3-{6-етил-3-[2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил]-3n є 1; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-320. Сполука згідно з пунктом 19, де R1 і R2 є, з азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід; вуглецем, до якого вони приєднані, зв‟язаними екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3утворюючи C5 циклоалкіл конденсований з С6 азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}арилом; метансульфонамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-321. Сполука згідно з пунктом 20, яка є екзо-N-{3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; [6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти {3-[6азабіцикло[3.1.0]гекс-6етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3ил]феніл}метансульфонамідом; або її фармацевазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; тично прийнятна сіль. екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-322. Сполука згідно з пунктом 21, де згаданою фаазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфеніл}рмацевтичною сіллю є мезилат. метансульфонамід; 23. Фармацевтична композиція, що містить спо 9 75714 10 луку згідно з пунктом 2 або її фармацевтично {3-[6-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ноазабіцикло[3.1.0]гекс-6сій. ил]феніл}метансульфонамід або її мезилатна 24. Фармацевтична композиція згідно з пунктом сіль. 23, де згаданою сполукою за пунктом 2 є екзо-N Винахід стосується похідних 3азабіцикло[3.1.0]гексану, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і способів використання таких похідних для лікування розладів і станів опосередкованих опіоїдним рецептором. Винахід також стосується використання таких похідних для лікування деяких розладів і станів, наприклад, синдром подразненого кишечнику, наркоманія або залежність, включаючи алкоголізм або залежність, депресія і розлади харчування. Сполуки представленого винаходу зв'язують опіатні рецептори (наприклад мю, каппа і дельта опіоїдні рецептори). Сполуки, що зв'язують такі рецептори, імовірно є корисними при лікуванні захворювань опосередкованих опіоїдними рецепторами, наприклад синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота і сверблячий дерматоз, такий як алергічний дерматоз і атопічний дерматоз у тварин і людей. Сполуки, що зв'язують опіатні рецептори також призначають при лікуванні розладів прийому їжі, передозуванні опіатів, депресії, курінні і алкоголізмі і залежності, сексуальній дисфункції, шоку, інсульту, ушкодження спини і травмі голови. Деякі 4-арилпіперидини описані [в Європейських заявках ЕР 287339, ЕР 506468 і ЕР 506478] як опіоїдні антагоністи. Крім того, Міжнародна заявка WO 95/15327 описує похідні азабіциклоалкану корисні як нейролептичні агенти. Похідні 3азабіцикло[3.1.0]гексану корисні як антагоністи опіоїдного рецептору також описуються [в WO 00/39089]. Крім того, вони корисні для одержання лікарських засобів, наприклад, лікарських засобів для зв'язування опіоїдних рецепторів, що не є субстратами ферменту CYP2D6. Присутність CYP2D6 ферменту серед людей є змінною, і легко встановити схему дозування для лікарського засобу, що є зазвичай більш прийнятною для популяції, якщо лікарський засіб не метаболізується CYP2D6. Предметом винаходу є сполуки формули І, l де X є Н, галогеном, -ОН, -CN, -С1-С4 алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -О(С1-С4 алкіл), де С1-С4 алкіл -O(С1-С4 алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; Q є галогеном, -ОН, -Ο(С1-С4 алкіл), -ΝΗ2, -NH(С1С4 алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2, C(=O)NH(С1-С4 алкіл), -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), -NHS(=O)2H, a6o-NHS(=O)2R11; або Q може утворювати 5 або 6 членне циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце з будьяким атомом вуглецю сусіднім до атому вуглецю до якого він приєднаний, таким чином утворюючи біциклічну прикондесовану систему з фенілом до якого він приєднаний, де згаданий гетероциклоалкіл включає від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, S, -С(=О) і N, і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; R1 і R2 є, з вуглецем до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С3-С7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, S, С(=О) і N; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С6-С14 арилу або 5-14 членної гетероарильної групи; де згаданий С3-С7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл утворений R1 і R2 може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох R12 груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил або гетероарил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести R12 груп, де R12 групи вибирають з R13, R16, С1-С4 алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -OR13, -NO2, -CN, -C3-С6 циклоалкілу, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, 13 14 13 NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR14R15, NR13S(=O)2R14 і -S(=O)2R13; R3 є С1-С4 алкілом, де згаданий С1-С4 алкіл, необов'язково, містить один або два ненасичені зв'язки; R4 є -С1-С4 алкілом, який може, необов'язково, містити 16 один або два ненасичені зв'язки, -ОН, -CN, NO2, -OR , NH2, -NHR16, -NR16R17 або -NHC(=O)R16; R5 і R8 кожен, незалежно, Н або метил; R6, R7, R9 і R10 є Н; R11 вибирають з С1-С4 алкілу, -(С1-С4 алкілен)-О-(С1-С4 алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(С1-С4 алкілен)-NН2, -(С1-С4 алкілен)-NH(С1-С4 алкіл), -(С1-С4 алкілен)-N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл); 13 14 15 кожен R , R і R , незалежно, вибирають з Н, 16 R , С1-С4 алкілу, галогену, -ОН, -SH, -NH2, -NH(С1С4 алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), -O(С1-С4 алкіл), -S(С1-С4 алкіл), -CN, -NO2, -С(=О)(С1-С4 алкіл), -С(=О)ОН, -C(=O)O(С1-С4 алкіл), NHC(=O)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2 і -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), або R13 і R14, коли в -NR13R14, 11 75714 12 можуть, необов'язково, бути з'єднані утворюючи 4циклопропіл, циклобутил, циклопентил або цикло6 членну гетероциклоалкільну або гетероарильну гексил, кожен, необов'язково, заміщений однією групу, де гетероарильна група, необов'язково, місабо двома R12 групами. тить від 1 до 3 гетерозамісників, що вибирають з В іншому втіленні винаходу, забезпечуються N, S, О і -С(=О); сполуки формули І, в яких R1 і R2, з вуглецем до 16 17 кожен R і R , незалежно, вибирають з C6-C4 якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи арилу і 5-14 членного гетероарилу, де згаданий циклопентил, необов'язково, заміщений однією гетероарил містить від одного до трьох гетерочлеабо двома R12 групами. В одному з втілень, циклонів, що вибирають з О, S, -С(=О) і N, і де згаданий пентил, утворений R1 і R2, не заміщений R12 груарил і гетероарил є, необов'язково, заміщеними пою. від одного до трьох замісників, що вибирають з С1В іншому втіленні винаходу, забезпечуються С4 алкілу, що необов'язково містить один або два сполуки формули І, в яких R1 і R2, з вуглецем до ненасичені зв'язки, галогену, -ОН, -SH, -NH2, якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи NH(С1-С4 алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), циклогексил, необов'язково, заміщений однією або О(С1-С4 алкіл), -S(С1-С4 алкіл), -CN, -NO2, двома R12 групами. В одному з втілень, циклогекC(=O)(С1-С4 алкіл), -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4 алсил, утворений R1 і R2, не заміщений R12 групою. кіл), -NHC(=O)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2 і В іншому втіленні винаходу, кільце утворене C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл); і R1 і R2, наприклад, циклопентил або циклогексил, n є цілим числом, що вибирають з 0, 1, 2, 3, 4 і є приконденсованим до бензольного кільця, і кіль5; це утворене R1 і R2 і бензольне кільце є кожне, і їх фармацевтично прийнятні солі. необов'язково, заміщеним, як згадано вище. В В одному з втілень винаходу, забезпечуються більш специфічному втіленні, бензольне кільце сполуки формули І, в яких R3 є метилом, етилом і/або кільце утворене R1 і R2 є кожне, необов'язкоабо нерозгалуженим пропілом. В іншому втіленні, во, заміщеним однією або двома R12 групами. В R3 є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуодному з втілень, бензол не заміщений будь-якою женим пропілом. В переважному втіленні, R3 є R12 групою. В іншому більш специфічному втіленні, етилом. R1 і R2 утворюють циклогексил, де циклогексил є В іншому втіленні винаходу, забезпечуються приконденсованим до бензольного кільця, або R1 і 4 сполуки формули І, в яких R є -CN, -NO2, -OH, R2 утворюють циклопентил, де циклопентил є приNH2, -O(С1-С4 алкіл), -(С1-С4 алкілен)-ОН, конденсованим до бензольного кільця. В будьNHC(=O)(С1-С4 алкіл), -NH(С1-С4 алкіл), або -N(С1якому випадку (циклопентил приконденсований до С4 алкіл)(С1-С4 алкіл). бензолу або циклогексил приконденсований до В іншому втіленні винаходу, забезпечуються бензолу) згаданий циклопентил або циклогексил сполуки формули І, в яких R4 є -CN, -NO2, -ОН, і/або приконденсоване бензольне кільце є кожне, ОСН3, -СН2ОН, -NH2 або -NHC(=O)CH3. В іншому необов'язково, заміщеним одним або двома R12, як 4 втіленні R є -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -NH2, або згадано вище. В іншому втіленні, циклогексил або NHC(=O)CH3. В переважному втіленні, R4 є -ОН. циклопентил, що приконденсовані до бензолу, не В іншому втіленні винаходу, забезпечуються заміщені будь-якою R12 групою. сполуки формули І, в яких Q є галогеном, -ОН, В кожному із згаданих вище втілень, коли приО(С1-С4 алкіл), -NH2, -NH(С1-С4 алкіл), -N(С1-С4 сутній R12 замісник, він є в одному з втілень -CN алкіл)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(С1-С4 або галогеном, наприклад, фтором. алкіл), -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), В іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утво11 NHS(=O)2H або -NHS(=O)2R . рюють циклогексил або циклопентил, циклогексил В іншому втіленні винаходу, забезпечуються або циклопентил є, необов'язково, приконденсосполуки формули І, в яких Q є F, -ОН, -C(=O)NH2, ваним до бензольного кільця, і R3 є метилом, етиNHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, лом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. В NHS(=O)2CH2CH2CH3, NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), іншому такому втіленні R3 є метилом, етилом або NHS(=O)2CH2CH2OCH3 або -NHS(=O)2(4-(1нерозгалуженим пропілом. В переважному втіленметилімідазол)). В іншому втіленні, Q є F, -OH, ні, R3 є етилом. C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3 В іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утвоабо -NHS(=O)2(4-(1-метилімідазол)). рює циклогексил або циклопентил, циклогексил В іншому втіленні винаходу, забезпечуються або циклопентил є, необов'язково, приконденсосполуки формули І, в яких X є Н, F, -ОН, -C(=O)NH2 ваним до бензольного кільця, і R4 є -ОН, -ОСН3, або -CN. В іншому втіленні, X є Н, F, -ОН, або -CN. СН2ОН, -NH2 або -NHC(=O)CH3. В іншому такому В іншому втіленні винаходу, Q є F, -OH, втіленні R4 є -CN, -NO2, -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -NH2 C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3 або -NHC(=O)CH3. В іншому такому втіленні R4 є або -NHS(=O)2(4-(1-метилімідазол)) і X є Η, F, -ОН, CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(С1-С4 алкіл), -(С1-С4 алкіабо -CN. лен)-ОН, -NHC(=O)(С1-С4 алкіл), -NH(С1-С4 алкіл) В іншому втіленні винаходу, забезпечуються або -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл). В переважному 4 сполуки формули І, в яких n є цілим числом, що втіленні, R є -ОН. вибирають з 0, одиниці, двох або трьох. ПереважВ іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утвоно, n є цілим числом, що вибирають з одиниці, рює циклогексил або циклопентил, циклогексил двійки або трійки. або циклопентил є, необов'язково, приконденсоВ іншому втіленні винаходу, забезпечуються ваним до бензольного кільця, і Q є F, -OH, сполуки формули І, в яких R1 і R2, з вуглецем до C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи або -NHS(=O)2(4-(1-метилімідазол)). В іншому та 13 75714 14 кому втіленні Q є галогеном, -ОН, -О(С1-С4 алкіл), Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти [3NH2, -NH(С1-С4 алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), (6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-C(=O)NH2, -C(=O)NH(С1-С4 алкіл), -C(=O)N(С1-С4 6-ил)феніл]амід; алкіл)(С1-С4 алкіл), -NHS(=O)2H або -NHS(=O)2R11. Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2В іншому такому втіленні, Q є F, -OH, -C(=O)NH2, ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, ил]фторфеніл}метансульфонамід; NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1NHS(=O)2CH2CH2OCH3, або -NHS(=O)2(4-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3метилімідазол)). азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5В іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утвофторфеніл)метансульфонамід; рюють циклогексил або циклопентил, циклогексил Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисабо циклопентил є, необов'язково, приконденсолоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3ваним до бензольного кільця, і X є Н, F, -OH, азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; C(=O)NH2 або -CN. В іншому такому втіленні, X є Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3Н, F, -ОН або -CN. азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамід; В іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утвоЕкзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисрюють циклогексил або циклопентил, циклогексил лоти [3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3або циклопентил є, необов'язково, приконденсоазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід; ваним до бензольного кільця, Q є F, -OH, Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3гідроксициклогексил)пропіл]-3або -NHS(=O)2(4-1-метилімідазол)) і X є Η, F, -ОН азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід; або -CN, Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисВ іншому втіленні винаходу, коли R1 і R2 утволоти (3-{6-етил-3-[3-(1рюють циклогексил або циклопентил, циклогексил гідроксициклогексил)пропіл]-3або циклопентил є, необов'язково, приконденсоазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; ваним до бензольного кільця, і n є цілим числом, Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1що вибирають одиниці, двійки і трійки. В іншому гідроксициклогексил)пропіл]-3такому втіленні, n є цілим числом, що вибирають азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-фенол; одиниці, двійки і трійки, і Q є галогеном, -ОН, Екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3О(С1-С4 алкіл), -NH2, -NH(С1-С4 алкіл), -N(С1-С4 азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]-індан-2-ол; і алкіл)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(С1-С4 Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3алкіл), -G(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол; 11 NHS(=O)2H або -NHS(=O)2R . і їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу, забезпечуються Іншими специфічними прикладами сполук висполуки формули І, в яких R5 і R8 обидва є воднаходу формули І є: нями. Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1Специфічними прикладами сполук винаходу гідроксициклогексил)пропіл]-3формули І є: азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1ил}феніл)метансульфонаміду цитрат; гідроксициклогексил)пропіл]-3Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3ил}феніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1ил}феніл)метансульфонамід; гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3Екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}циклогексанол; ил}феніл)метансульфонамід; Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2гідроксициклогексил)пропіл]-3ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}азабіцикло[3.1.0]гекс-6-іл}бензамід; метансульфонамід; Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3Екзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}-циклогексанол; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3гідроксициклогексил)пропіл]-3{6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)аміду цитрат; Екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти (3-{6Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3фторфеніл)метансульфонамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід; Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти {3фторфеніл)метансульфонаміду безилат; [6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід; 15 75714 16 Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід тозиазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5лат; фторфеніл)метансульфонамід; Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисЕкзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1лоти (3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; фторфеніл)метансульфонаміду безилат; Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисЕкзо-3-{6-етил-3-[3-(1лоти (3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)аміду цитрат; Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1гідроксициклогексил)пропіл]-3гідроксициклогексил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензаміду тозиазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол; лат; Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2гідроксициклогексил)пропіл]-3ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенолу цитрат; метансульфонамід; Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід; ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}Екзот-N-{3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2метансульфонаміду мезилат; ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти {3метансульфонамід; [6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-пдрокси1ндан-2азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; iлметил)-3-азабiцикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенiл}Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3метансульфонаміду мезилат; {6-етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензаміду цитрат; Екзо-3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти {3-[6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензаміду цитрат; етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; гідроксициклогексил)пропіл]-3Екзо-N-{3-[6-етил-3-(2-пдроксиіндан-2азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол; ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5Екзо-3-{6-етил-3-[3-(1фторфеніл}метансульфонамід; гідроксициклогексиліпропілі-3Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-фенолу цитрат; лоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3Екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол Екзо-2-[6-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3Екзо-3-{6-Етил-3-[2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил]азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол; 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід; Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти [3(+/-)-екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс{3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,46-ил )феніл]амід; тетрагідронафталін-2-ілметил)-3Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамід; (+)-екзо-N-{3-[6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2)3,4Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кистетрагідронафталін-2-ілметил)-3лоти [3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід; і ил]феніл}метансульфонамід; Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3(-)-екзо-N-{3-[6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол. тетрагідронафталін-2-ілметил)-3Переважними сполуками формули І винахоазабіцикло[3.1.0]гекс-6ду є: ил]феніл}метансульфонамід; Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-3-[3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропілгідроксициклогексил)пропіл]-33-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-3-{3-[3-(1-Гідроксициклогексил)пропіл]-6ил}феніл)метансульфонамід; пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід; Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-N-(3-(3-[3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл]-6гідроксициклогексил)пропіл]-3етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід; ил}феніл)метансульфонаміду цитрат Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти {3Екзо-N-(3-{6-етил-3-[3-(1[3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід; азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-N-{3-[3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6ил}феніл)метансульфонамід; ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл}метансульфонамід; 17 75714 18 Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{3основною групою присутньою на сполуці формули [3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3І. Прикладами фармацевично прийнятних солей азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; сполук формули І є солі хлорводневої кислоти, пЕкзо-N-{3-[6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6лимонної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилоил]феніл}метансульфонамід; вої кислоти, щавлевої кислоти, бромводневої кисЕкзо-3-[6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3лоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кисфенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6лоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-пил]бензамід; толуоїлвинної кислоти, оцтової кислоти, сірчаної Екзо-Етансульфонової кислоти {3-[6-етил-3-(2кислоти, йодводневої кислоти, манделової кислогідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ти, натрію, калію, магнію, кальцію і літію. ил]феніл}амід; і Сполуки формули І можуть мати оптичні Екзо-Етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3центри і тому можуть існувати в різних енантіоме(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3рних і інших стереоізомерних конфігураціях. Винаазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід; хід включає всі енантіомери, діастереомери і інші і їх фармацевтично прийнятні солі, якщо згастереоізомери таких сполук формули І, також як і дані вище сполуки не є солями. їх рацемічні і інші суміші. Термін "алкіл", як тут використовується, якщо Способи синтезу описані нижче в розділі "Дене вказано інше, включає насичені моновалентні тальний опис винаходу" і в Прикладах одержання вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену первинні сполуки формули І мають відносну стеабо розгалужену структуру. Прикладами алкільних реохімію показану за допомогою сполук формули груп є, але не обмежується, метил, етил, пропіл, II нижче: ізопропіл і т-бутил. Термін "циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає неароматичні насичені циклічні алкільні замісники, де алкіл є таким як визначено вище. Прикладами циклоалкілу є, ll але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "арил", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає органічні радикали похідні від ароматичних вуглеводнів, в яких видалений де R1-4, Q, X, і n є такими як визначено вище. один водень, такий як феніл, нафтил, інденіл і Сполуки формули II і їх фармацевтично прийнятні флуореніл. солі є переважними втіленнями винаходу. Сполуки "Гетероарил", як тут використовується, стосуформули II є екзо-діастереомерами відносно четється ароматичних груп, що містять один або бівертинного вуглецю на конденсованій циклопрольшу кількість гетероатомів (О, S або N), переважпан-піролідиновій циклічній системі. Іншим словано від одного до чотирьох гетероатомів. ми, феніл (що має Q і X приєднані до нього) Поліциклічна група містить один або більшу кільсполуки формули II розташований на екзо-боці кість гетероатомів, де, принаймні, одне кільце гру[3.1.0]-біциклопіролідинового замісника. пи є ароматичним і є "гетероарильною" групою. Сполуки формули II, де Q є галогеном, -ОН, Гетероарильні групи цього винаходу можуть також О(С1-С4 алкіл), -NH2, -NH(С1-С4 алкіл), -N(С1-С4 включати циклічні системи заміщені одним або алкіл)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(С1-С4 більшою кількістю оксозамісників. Прикладами алкіл), -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, іміNHS(=O)2H або -NHS(=O)2R11 є переважними. дазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиПредставлений винахід також стосується ізоніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, топмічених сполук, що є ідентичними згаданим ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, сполукам формули І, але в яких один або більша індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, кількість атомів заміщена атомом, що має атомну інадазоліл, індолізиніл, фталазиніл, триазиніл, масу або масове число, що відрізняється від ізоіндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуатомної маси або атомного числа, що зазвичай разиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотзустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які риазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназоліможна включити в сполуки представленого винаніл, хіноксалініл, нафтіридиніл, дигідрохіноліл, ходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізофтор, йод і хлор, такі як 3Н, 11С, 14С, 18F, 123I і 125І. хіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіриміСполуки представленого винаходу і фармацевтидиніл і азаіндоліл. чно прийнятні солі згаданих сполук, які містять Згадані вище групи, як похідні сполук перелівищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів чених вище, можуть бути С-приєднаними або Nвключені в межі цього винаходу. Мічені ізотопами приєднаними, коли це можливо. Наприклад, група, сполуки представленого винаходу, наприклад, такі що є похідною від піролу, може бути пірол-1-ілом в які включені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н і 14С, (N-приєднаною) або пірол-3-ілом (С-приеднаною). корисні при дослідженнях лікарських препаратів Терміни стосовно груп також охоплюють всі можі/або в якості субстратів для дослідження розподіливі таутомери. лення в тканинах. Тритійовані, тобто, 3Н, і вуглецьСолі сполук формули І можна одержати шля14, тобто, 14С, ізотопи є особливо переважними, хом утворення солей з будь-якою кислотною або 19 75714 20 що обумовлено легкістю їх одержання і детектуде X є Н, галогеном, -ОН, -CN, -С1-С4 алкілом вання. 11С і 18F ізотопи є особливо корисними в заміщеним від одного до трьох атомів галогену PET (позитронемісійної томографії), і 125І ізотопи є або -О(С1-С4 алкіл), де С1-С4 алкіл -O(С1-С4 алкілу) особливо корисними вSPECT (комп'ютеризованій є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох томографії емісії окремого протону), всі корисні атомів галогену; і при дослідженні мозку. Крім того, заміщення важQ є галогеном, -ОН, -О(С1-С4 алкіл), -NH2, -NH(С1-С4 чими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), -C(=O)NH2, може мати деякі терапевтичні переваги, що обуC(=O)NH(С1-С4 алкіл), -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 мовлюється більшою метаболітичною стабільнісалкіл), -NHS(=O)2H, a6o-NHS(=O)2R11. тю, наприклад, підвищується період напіврозкладу Сполуки формули IV є корисними при одерin vivo або зменшується доза, що потребується і, жанні сполук формули І. тому, в деяких випадках це може бути більш вигідСполуки винаходу формули І є корисними ніше. Мічені ізотопами сполуки формули І цього оскільки вони проявляють фармакологічну активвинаходу можна одержати використовуючи метоність у тварин, особливо ссавців, включаючи людики описані на Схемах і/або Прикладах описаних дей. тут, шляхом заміщення неміченого ізотопом реаВинахід також забезпечує спосіб лікування у генту на мічений ізотопом реагент. Винахід також ссавця, включаючи людину, що цього потребує, забезпечує сполуки формули розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для інгіXXl бування опіоїдного рецептору або рецепторів кількості сполуки формули І. 1 2 R і R є, з вуглецем до якого вони приєднані, Винахід також забезпечує спосіб лікування у зв'язаними утворюючи С3-С7 циклоалкіл або 4-7 ссавця, включаючи людину, що цього потребує, членний гетероциклоалкіл, що містить від одного розладу або стану опосередкованого опіоїдним до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, S, рецептором або рецепторами, де спосіб включає С(=О) і N; і де згаданий циклоалкіл або гетероциквведення згаданому ссавцю ефективної для лікулоалкіл, необов'язково, містить один або два повання згаданого розладу або стану кількості сподвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетелуки формули І. роциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим Винахід також забезпечує спосіб лікування у до С6-С14 арилу або 5-14 членної гетероарильної ссавця, включаючи людину, що цього потребує, групи; розладу або стану, що вибирають з наступних: де згаданий С3-С7 циклоалкіл або 4-7 членний синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; 1 2 гетероциклоалкіл утворений R і R може кожен, блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алернеобов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох гічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; 12 R груп, і згаданий, необов'язково, приконденсоекзема; укус комах; розлад харчування, включаюваний арил або гетероарил може кожен, необов'ячи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; зково, незалежно, бути заміщеним від однієї до наркоманія, включаючи алкаголізм, амфетамінізм, 12 12 13 16 шести R груп, де R групи вибирають з R , R , кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або С1-С4 алкілу, що містить один або два ненасичені героїн; передозування; сексуальна дисфункція, 13 зв'язки, галогену, -OR , -NO2, -CN, -C3-С6 циклоавключаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; 13 14 13 14 13 14 лкілу, -NR R , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , інсульт; травма голови; травматичне ушкодження 13 13 13 OC(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)R , мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні від13 14 13 NR S(=O)2R і -S(=O)2R ; хилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб 13 14 15 кожен R , R і R , незалежно, вибирають з Η включає введення згаданому ссавцю ефективної і С1-С4 алкілу, де кожен С1-С4 алкіл є, необов'язкодля інгібування опіоїдного рецептору або рецептово, заміщеним від одного до трьох замісників, що рів кількості сполуки формули І. вибирають з галогену, -ОН, -SH, -NH2, -NH(С1-С4 Винахід також забезпечує спосіб лікування у алкіл), -N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), -О(С1-С4 алкіл), ссавця, включаючи людину, що цього потребує, -S(С1-С4 алкіл), -CN, -NO2, -С(=О)(С1-С4 алкіл), розладу або стану, що вибирають з наступних: С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4 алкіл), -NHC(=O)(С1-С4 синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; алкіл), -C(=O)NH2 і -C(=O)N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алблювота; сверблячий дерматоз, включаючи алеркіл); і гічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; R18 є -О- або -NH. екзема; укус комах; розлад харчування, включаюСполуки формули XXI є корисними при одерчи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; жанні сполук формули І. наркоманія, включаючи алкоголізм, амфетамінізм, Винахід також забезпечує сполуки формули кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження lV мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної 21 75714 22 для лікування згаданого розладу або стану кількозменшення складності розладу або стану або симсті сполуки формули І. птомів обумовлених ним до появи ознак розладу Винахід також забезпечує фармацевтичну або стану. Таким чином, "лікування", як тут викокомпозицію для лікування у ссавця, включаючи ристовується, може стосуватись введення сполуки людину, що цього потребує, розладу або стану винаходу суб'єкту, що на час введення не стражопосередкованого опіоїдним рецептором або редає на розлад або стан. "Терапія" таким чином цепторами, яка містить ефективну для інгібування охоплює попередження повторення розладу або опіоїдного рецептору або рецепторів кількість спостану або симптомів обумовлених ним. луки формули І і фармацевтично прийнятний но"Ссавець", як тут використовується, і якщо не сій. вказано інше, означає будь-якого ссавця. Термін Винахід також забезпечує фармацевтичну "ссавець" включає, наприклад, і без обмеження, композицію для лікування у ссавця, включаючи собак, котів і людей. людину, що цього потребує, розладу або стану Посилання тут на розлади і стани "опосередопосередкованого опіоїдним рецептором або рековані опіоїдним рецептором або рецепторами" цепторами, яка містить ефективну для лікування вказують на розлади або стани, що є наслідком, згаданого розладу або стану кількість сполуки фопринаймні часткового зв'язування ендогенними рмули І і фармацевтично прийнятний носій. лігандами опіоїдного рецептору, наприклад, ендоВинахід також забезпечує фармацевтичну генний ліганд зв'язує мю, каппа і/або дельта опіоїкомпозицію для лікування у ссавця, включаючи дний рецептор. Прикладами розладів і станів, що людину, що цього потребує, розладу або стану, що опосередковуються опіоїдним рецептором або вибирають з наступних: синдром подразненого рецепторами є, але не обмежується, синдром покишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий дразненого кишечнику, розлади харчування, секдерматоз, включаючи алергічний дерматоз і консуальна дисфункція, депресія, куріння і наркоматактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; нія, також як і інші специфічні розлади і стани розлад харчування, включаючи анорексію, булімію згадані вище. і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаСполуки формули І, вище, і їх фармацевтично ючи алкаголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфіприйнятні солі, можна одержати згідно з наступнізм, наприклад морфій, опій або героїн; передоними Схемами реакцій І - VIII, як обговорюється. зування; сексуальна дисфункція, включаючи Якщо не вказано інше Q, X, n, і R1-R15 є такими як еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травизначено вище. Виділення і очищення продуктів вма голови; травматичне ушкодження мозку; здійснюють за допомогою стандартних методик, ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба які відомі середньому хіміку. Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і Як тут використовується, вираз "реакційноінедефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефекртний розчинник" стосується системного розчинтивну для інгібування опіоїдного рецептору або ника, в якому компоненти не взаємодіють з вихідрецепторів кількість сполуки формули І і фарманими матеріалами, реагентами або проміжними цевтично прийнятний носій. продуктами негативним чином впливаючи на вихід Винахід також забезпечує фармацевтичну бажаного продукту. композицію для лікування у ссавця, включаючи Під час будь-яких синтетичних реакцій, може людину, що цього потребує, розладу або стану, що виникати потреба і/або необхідність захистити вибирають з наступних: синдром подразненого чутливі або реактивні групи на будь-якій з молекишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий кул, що приймають участь в реакції. Це може бути дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і конздійснено за допомогою використання загальновітактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; домих захисних груп, таких як ті, що описані [в Т. розлад харчування, включаючи анорексію, булімію W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаJohn Wiley & Sons, 1981; і Т. W. Greene and P. G. ючи алкоголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфіM. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, нізм, наприклад морфій, опій або героїн; передоJohn Wiley & Sons, 1991]. зування; сексуальна дисфункція, включаючи Схема І розкриває спосіб одержання сполук, еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; тращо мають основну структури формули І, де X =Н, вма голови; травматичне ушкодження мозку; F, СІ, Br, Q=F, СІ, Br, NO2, ОСН3, R3=етил, R5, ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба R8=водень, R6, R7, R9, R10=C=O, і R1, R2 і R4 є таАльцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і кими як описано вище. дефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефекСтосовно Схеми І, кетон формули (II) можна тивну для лікування згаданого розладу або стану обробити гідразином в спиртовому розчиннику, кількість сполуки формули І і фармацевтично притакому як метанол, при температурі в інтервалі від йнятний носій. кімнатної температури до приблизно температури Термін "лікування," як тут використовується, кипіння, переважно приблизно при температурі стосується обернення, полегшення або інгібування кипіння з утворенням бажаного гідразону формули розвитку розладу або стану, до якого такий термін (III). Окислення гідразону формули (III) придатним використовується, або одного або більшої кількосокисником, таким як МnО2, в розчинниках, таких як ті симптомів такого розладу або стану. Як тут видіоксан або тетрагідрофуран при кімнатній темпекористовується, цей термін також охоплює, в заратурі дає проміжний діазонієвий іон (не зображележності від стану пацієнта, попередження ний). Обробка цього проміжного продукту малеімівиникнення розлад або стану або симптомів обудним реагентом, таким як N-бензилмалеімід в мовлених таким розладом або станом, включаючи діоксані, при температурі в інтервалі від кімнатної 23 75714 24 температури до приблизно температури кипіння, формули (X) можна одержати шляхом обробки переважно приблизно при температурі кипіння, сполуки формули (IX) відновлювальним агентом, дає бажану сполуку формули (IV). таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату Схема І трифтористого бору. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. Обробляють сполуку формули (X) бензофеноніміном, придатним каталізатором, таким як ацетат паладію (II) і BINAP, і основою, такою як третбутоксид натрію, в толуолі, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, одержують бажану сполуку формули (XI). Обробляють анілін формули (XI) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одеСхеми II-VI нижче розкривають способи одерржують бажаний сульфонамід формули (VIII). жання сполук, що мають основну структуру форСхема ІII 11 мули І, де Х=Н, F, Br, Q=NHSO2R , F, Br, CN, CONH2, OCH3, OH, В3=етил, R5, R8, R6, R7, R9, R10=водень, і R1, R2 і R4 є такими як описано вище. Стосовно Схеми II, обробляють сполуку формули (V) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 50псі) в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до 60°С, переважно приблизно при 60°С, одержують сполуку формули (VI). Обробляють анілін формули (VI) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної Стосовно Схеми IV нижче, обробляють бромід основи, такої як піридин або триетиламін, в розформули (X) ціанідом цинку, в присутності придатчиннику, такому як етилацетат, при температурі в ного каталізатору, такого як тетракістрифенілфоінтервалі від 0°С до кімнатної температури, пересфінпаладію (0), в розчиннику, такому як диметиважно приблизно при кімнатній температурі, оделформамід, при температурі в інтервалі від ржуючи бажаний сульфонамід формули (VII). Обкімнатної температури до приблизно температури робляють сполуку формули (VII) відновлювальним кипіння, переважно приблизно при 85°С, одержуагентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ють відповідний нітрил формули (XII). Окислення ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому нітрилу формули (XII) розведеним пероксидом як етиловий етер або тетрагідрофуран, при темводню, в присутності придатної основи лужного пературі в інтервалі від кімнатної температури, до металу, такої як карбонат натрію, в розчиннику, приблизно температури кипіння, переважно прибтакому як диметилформамід або диметилсульфолизно при температурі кипіння, одержують бажану ксид, при температурі в інтервалі від 0°С до прибсполуку формули (VIII). лизно кімнатної температури, переважно приблизСхема ІІ но при кімнатній температурі, дає відповідний амід формули (XIII). Схема IV Альтернативно, сполуки формули (VIII) також можна одержати згідно з послідовністю описаною на Схемі III. Стосовно Схеми III нижче, сполуки Стосовно Схеми V нижче, обробляють сполуку формули (XIV) відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури, до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при 25 75714 26 температурі кипіння, одержують бажану сполуку одержати використовуючи способи, що добре віформули (XV). Обробляють сполуку формули (XV) домі середньому спеціалісту в цій галузі. трихлоридом бору, в присутності тетраалкіламоніСхема VII євої солі, такої як бромід тетрабутиламонію, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від -78°С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідний фенол формули (XVI). Альтернативні умови реакції для приведених вище трансформацій також можуть включати обробку водним розчином бромводневої кислоти і оцтовою кислотою приблизно при температурі кипіння. Схема V Як показано нижче на Схемі VI, сполуки формули (XVIII) можна одержати шляхом обробки сполук формули (XVII) форміатом амонію в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових розчинниках, таких як метанол або етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. Альтернативно, обробляють сполуку формули (XVII) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 50 псі) в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових розчинниках, таких як метанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до 60°С, переважно приблизно при 60°С, також одержують сполуку формули (XVIII). Схема VI Стосовно Схеми VII, обробляють сполуку формули (XVIII) прийнятно заміщеним альдегідом формули (XIX) і відновлювальним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, в присутності оцтової кислоти, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідні сполуки формули (XXII). Альтернативно, сполуки формули (XXII) також можна одержати шляхом обробки сполуки формули (XVIII) придатним алкілувальним реагентом формули (XX). Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, одержують бажані сполуки формули (XXII). Реагенти XIX і XX можна Стосовно Схеми VIII нижче, сполуки формули (XXIII) можна одержати завдяки обробки сполуки формули (XVIII) реагентом формули (XXI), де R18 є киснем або -NH. Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в спиртових розчинниках, таких як етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння з утворенням бажаної сполуки формули (XXIII). Альтернативно, сполуки формули (XXIII) також можна одержати завдяки обробки сполуки формули (XVIII) прийнятно заміщеним хлоридом кислоти формули (XIV). Реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як Et3N або піридин, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або метиленхлорид, при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі. Аміди з цієї реакції (не зображені) потім відновлюють придатним відновлювальним агентом, таким як алюмогідридлітію, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, що дає бажані продукти формули (XXIII). Реагенти XXI і XXIV можна одержати використовуючи способи, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Схема VIII 27 75714 28 Крім того, сполуки формули І, як тут описано, її фармацевтично прийнятної солі або в кунжутноможна одержати шляхом трансформування викому, або в арахісовому маслі, або у водному пропіристовуючи способи, що добре відомі в цій галузі. ленгліколі, або стерильні воднірозчини. Такі водні Стереохімію сполук формули І синтезованих розчини повинні бути придатно забуферені, якщо згідно з способами описаними вище можна визнаце необхідно, і рідкий розріджувач спочатку рочити використовуючи стандартні спектроскопічні биться ізотонічним використовуючи достатню кільметоди. Виділення екзо діастереомеру сполуки кість саліну або глюкози. Такі водні розчини особформули І з екзо/ендо суміші можна здійснити виливо придатні для введення у вигляді користовуючи стандартні методики розділення внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних відомі середньому спеціалісту в цій галузі, наприі інтраперітонеальних ін'єкцій. Використовувані клад, кристалізацію або хроматографічні методи. стерильні водні середовища легко одержуються за Фармацевтично прийнятні солі сполук формудопомогою стандартних методик добре відомими ли І можна одержати загальновідомими способами фахівцю в цій галузі. шляхом обробки розчину або суспензії відповідної Сполука формули і або її фармацевтично привільної основи або кислоти одним хімічним еквівайнятна сіль може бути введена перорально, транлентом фармацевтично прийнятної кислоти або сдермально (наприклад, використовуючи пласоснови. Звичайну концентрацію або кристалізацію тир), парентерально (наприклад, можна використати для виділення солей. Приклавнутрішньовенно), ректально, місцево або за додами придатних кислот є оцтова, молочна, буршпомогою інгаляції. Зазвичай, добова доза для літинова, малеїнова, винна, лимонна, глюконова, кування розладу або стану, як тут описано, викоаскорбінова, бензойна, корична, фумарова, сірчаристовуваної сполуки формули І буде становити на, фосфорна, хлорводнева, броводнева, йодводвід приблизно 0,01 до приблизно 100мг на кг, пенева, сульфамінова, сульфонова кислоти, такі як реважно від приблизно 0,1 до приблизно 10мг на метансульфонова, бензолсульфонова, пкг, ваги тіла тварини, що лікується. Наприклад, толуолсульфонова, і подібні кислоти. Прикладами сполука формули І або її фармацевтично прийнятоснов є натрій, калій і кальцій. на сіль може вводитись при лікуванні дорослої Сполуки цього винаходу можуть бути введенні людини середньої ваги (приблизно 70кг) в дозі в самостійно або в комбінації з фармацевтично приінтервалі від приблизно 0,5мг до приблизно 10г на йнятними носіями в одиничній або декількох додень, переважно від приблизно 10мг до приблизно зах. Придатними фармацевтичними носіями є іне1г на день, в одиничній або розподілених (тобто, ртні тверді розріджувачі або наповнювачі, декілька раз) порціях. Лікарем можуть бути зробстерильні водні розчини і різні органічні розчиннилені зміни в приведених вище інтервалах доз беки. Фармацевтичні композиції, що одержуються ручи до уваги відомі умови, такі як вага, вік і стан комбінуванням сполуки формули І або її фармацетварини, що лікується, складність захворювання і втично прийнятної солі, можна легко ввести у вивибраний шлях введення. гляді різних дозованих форм, таких як таблетки, Сполуки формули І представленого винаходу порошки, лозенги, сиропи, розчини для ін'єкцій і т.і. проявляють активність у дослідженнях по селекЦі фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, тивному зв'язуванні мю, каппа і дельта опіоїдних містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизаторецепторів. Дослідження зв'язування мю, каппа і ри, зв'язувальні агенти, екціпієнти і т.і. Таким чидельта опіоїдних рецепторів можна провести згідном, для цілей перорального введення, таблетки, но з наступною методикою: що містять різноманітні екціпієнти, такі як цитрат Спорідненість сполуки до дельта опіоїдного натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію можуть рецептору можна дослідити використовуючи зв'ябути використані разом різноманітними дезінтегзування ліганду [3Н]-налтріндолу дельта опіоїдного рантами, такими як крохмаль, метилцелюлоза, рецептору з NG108-15 клітин нейробластомаалгінова кислота та певні комплексні силікати, рагліома згідно з модифікованим протоколом описазом зі зв'язувальними агентами, такими як полівіним [Law et al., Law, P. Y., Koehler, J. E. і Loh, Η. Η., нілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатко"Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate во, змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже коNeuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell рисними для цілей таблетування. Тверді композиLines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)]. ції подібного типу можуть також бути застосовані Law et al. включені сюди у всій своїй повноті як як наповнювач в м'яких і твердих желатинових посилання. Спорідненість сполуки до каппа опіоїдкапсулах. Переважними матеріали для цього є ного рецептору можна дослідити використовуючи лактоза або молочний цукор, а також високомолезв'язування [3Н]-бремазосину з каппа рецепторами кулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального як описано [Robson, L. Δ., et al., "Opioid Binding введення бажані водні суспензії і/або еліксири, Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", активний інгредієнт може бути скомбінований з Neuroscience (Oxford), 12(2): 621-627 (1984)]. різноманітними підсоложуючими або ароматизуюRobson et al. включені сюди у всій своїй повноті як чими агентами, забарвлюючими речовинами або посилання. Для оцінки активності сполуки до мю барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими опіоїдного рецептору, використовували ліганд [3H]і/або суспендуючими агентами, а також з разом з DAMGO мю рецептору (Perkin Elmer Life Sciences, такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгBoston, Mass.; специфічна активність 55Сі/ммоль, ліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. 1,5нМ) з тканин передньої частини мозку щурів. Для парентерального введення можуть бути Коротко, зв'язування ініціювали додаючи неочизастосовані розчини сполуки даного винаходу або щену мембрану одержану з тканин передньої час 29 75714 30 тини мозку щурів до 96-луночного поліпропіленоСН2СІ2 і Н2О. Органічний шар потім збирали і прового планшету, що містить радіоліганд [3H]мивали насиченим розчином NaCI. Органічний DAMGO і сполуку, що тестується, і інкубували прошар потім сушили над MgSO4 і концентрували при тягом приблизно 90 хвилин приблизно при 25°С. пониженому тиску одержуючи 8:1 суміш ізомерів Дослідження закінчували шляхом швидкого фільтгідразону (5,53г, >95%) як жовте масло. (Основний 1 рування з 50мМ Tris HCI рН7,4 на Wallac Filtermat ізомер) 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,11-7,16 (м, В і підраховували на зчитувальному пристрої 2Н), 6,65-6,71 (м, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, Betaplate (Wallac). J=7,88, 2Н), 1,18 (т, J=7,05, 3Н). Одержані дані можна проаналізувати викорисНаступні сполуки одержували використовуючи товуючи програмне забезпечення для аналізу ІС50 методику Приготування 1. Graphpad Prism. Ki значення можна розрахувати 1-(3-Бром-5-фторфеніл)пропіліденгідразин використовуючи Graphpad Prism згідно з наступ400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,54-7,55 (м, 1Н), ною формулою: 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 5,52 (С, 2Н), Kі=ІС50/1+[3Нліганд]/KD 2,54 (к, J=7,88, 2H), 1,12 (т, ЗН). де ІС50 є концентрацією, при якій 50% 3Н ліга1-(3-МетоксиФеніл)пропіліденгідразин нду замінюється сполукою, що тестується, і KD є 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,15-7,24 (м, 3Н), 3 константою дисоціації для Н ліганду в сайті реце6,80-6,83 (м, 1Н), 5,41 (ш с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 птора. (к, J=7,88, 2H), 1,12 (т, 3Н). Біологічна активність 1-(3-Нітрофеніл)пропіліденгідразин Визначали значення Kі окремих сполук фор400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,48 (с, 1Н), 8,14 мули І Прикладів 7, 8 і 9, нижче, в дослідженнях (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Η), 2,68 (к,2Н), 1,17 зв'язування мю опіоїдного рецептору з тканини (т, 3Н). мозку, такі як ті, що описані вище. Було встанов1-(3-Бромфеніл)пропіліденгідразин лено, що ці сполуки мають значення Kі приблизно 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,77 (с, 1Н), 7,45200нМ або менше для мю рецептору. 7,66 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 5,45 (ш Сполуки формули І є біологічно переважними с, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 1,10 (т, 3Н); МС (М+1) 227,1. оскільки вони не метаболізуються р450 ізоферме1-(3,5-Дибромфеніл)пропіліденгідразин нтом CYP2D6. Оскільки в популяції людей наявна 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,96 (с, 1Н), 7,68 (с, змінюваність присутності CYP2D6, корисним є лі1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 1,12 (т, карський засіб, що не метаболізується CYP2D6 3Н). оскільки ефективне дозування серед людей буде 1-(3-Бромфеніл)-бутиліденгідразин залежати від різниці присутності CYP2D6. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,75 (с, 1Н), 7,45Сполуки, що метаболізуються CYP2D6, можна 7,47 (м, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 5,47 (ш визначити використовуючи CYP2D6, наприклад, с, 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 0,91що одержували від PanVera Corporation (Madison, 0,94 (м, 3Н). Wis.). Ідентифікування сполук, що є субстратами 1-(3-Бромфеніл)-2-метилпропіліденгідразин CYP2D, можна провести, наприклад, згідно з на400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,46-7,50 (м, 1Η), ступним дослідженням. 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 4,92 (ш с, 2Н), Сполуки інкубують з людським рекомбінант2,61-2,68 (м, 1Н), 1,03 (д, J=6,6Гц, 6Н); МС (М+1) ним CYP2D6 BACULOSOMES™ (PanVera 241,1. Corporation; Madison, Wis.). Більш особливо, споПриготування 2 луку (1мкМ), rCYP2D6 (2,8пмоль/мл), буфер Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3(100мМ фосфату, рН=7,4) і NADPH (1,67мг/мл, азабіиикло[3.1.01гексан-2.4-діон Sigma Aldrich #201-210) інкубують при 37°С. ВідДо розчину, що перемішується, 1-(3,5бирають аліквоти (50мкл) на 0, 5, 10, 20 і 30 хвиДифторфеніл)пропіліденгідразину (одержували як линах і реакцію гасять додаючи охолоджений льоописано в Приготуванні 1, 5,40г, 29,40ммоль) в дом буфер карбонату натрію (50мкл, 20мМ 60,0мл діоксану при кімнатній температурі додарН=10,5, з внутрішнім стандартом). Одержаний вали МnО2. Суміш перемішували протягом 45хв. і утворювалась чорна суспензія яку фільтрували на розчин екстрагують (10 об'єм третшар целіту, який потім промивали 20,0мл діоксану. бутилметиловий естер) і зразки аналізують за доОдержаний глибоко-червоний розчин потім обробпомогою РХ/МС. Визначають зникнення основної ляли 1-бензил-пірол-2,5-діоном додаючи порції сполуки і розраховують час напіврозкладу основкожні 20хв. Суміш перемішували при кімнатній ної сполуки використовуючи WinNonlin. температурі протягом 1,75г. Її потім нагрівали при Наступні приклади ілюструють представлений 100°С протягом 21г, охолоджували до кімнатної винахід. Зрозуміло, що винахід, як повністю опитемператури і концентрували при пониженому сано тут і як згадується в формулі, не повинен тиску. Світло-жовте масло потім обробляли гаряобмежуватись деталями наступних прикладів. чим СН3ОН і білу тверду речовину відфільтровуПРИКЛАДИ вали. Тверду речовину перекристалізували з Приготування 1 СН3ОН одержуючи бажаний продукт (6,46г, 64%) 1-(3,5-Дифторфеніл)пропіліденгідразин як білу тверду речовину. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ До розчину, що перемішується, 1-(3,57,37-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 6,77-6,82 (м, дифторфеніл)пропан-1-ону (5,00г, 29,40ммоль) в 2Н), 6,67-6,72 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 5,0мл СН3ОН додавали розчин гідразину (35% в (к, J=7,47, 2H), 0,67 (т, J=7,47 3Н). Н2О, 42,00мл, 29,40ммоль). Суміш потім нагрівали Наступні сполуки одержували використовуючи при 75°С протягом 1г, охолоджували до кімнатної методику Приготування 2. температури і виливали в еквівалентну кількість 31 75714 32 Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-6-етилний шар сушили MgSO4, фільтрували і концентру3-азабіцикло[3.1.0]гексан-2.4-діон вали. Неочищений матеріал, що залишився, роз400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,37-7,40 (м, 2Н), тирали з Et2O одержуючи 30г бажаного продукту. 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 6,91-6,95 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,221Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (к, 7,47, 2Н), 0,67 7,,37 (м, 5Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,05 (с, (т, J=7,47, 3Н). 3Н), 2,77 (с, 2Н), 1,38-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, Екзо-3-Бензил-6-етил-6-(3-метоксифеніл)-33Н); МС (М+1) 399,2. азабіцикло[3.1.0]гексан-2.4-діон Приклад 1 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,38-7,41 (м, 2Н), Екзо-N-[3-(3-Бензил-6-етил-37,17-7,30 (м, 4Н), 6,83-6,85 (м, 1Н), 6,75-6,79 (м, азабіцикло[3.1.0)гекс-6-ил)феніл]2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,72 (с, 2Н), 1,41 (к, метансульфонамід J=7,47, 2Н), 0,67 (т, J=7,47). До охолодженої суспензії Екзо-N-[3-(3-БензилЕкзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-етил-36-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гексан-2.4-діон ил)феніл]метансульфонаміду (одержували як опи400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,36-7,43 (м, 4Н), сано вище, 30г, 75,4ммоль) в ТГФ при -5°С дода7,15-7,30 (м, 5Н), 4,58 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 1,40 (к, вали боргідрид натрію (6,0г, 158,3ммоль), після J=7,47, 2H), 0,66 (т, J=7,47, 3Н). чого повільно додавали ефірат трифтористого Екзо-3-Бензил-6-етил-6-(3-нітрофеніл)-3бору (26,8мл, 211,1ммоль). Суміш залишали нагріазабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон ватись до кімнатної температури і перемішували 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,18-8,21 (м, 2Н), протягом 2г. Її потім кип'ятили протягом 16 годин. 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,61 (т, 1Η), 7,38-7,41 (м, 2Н), Суміш потім охолоджували до 0°С і обережно по 7,23-7,33 (м, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 1,46 (κ, краплям додавали піперазин (30г) в 300мл Н2О. 2Η), 0,67 (т, 3Н). Суміш перемішували при кімнатній температурі Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6-етил-3протягом 2 годин і розводили Et2O. Шари розділяазабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон 400МГц 1Н ЯМР ли, водний шар екстрагували Et2O і об'єднані ор(CDCI3) δ 7,55 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 4,58 (с, ганічні шари сушили і концентрували. Очищення 2Н), 2,68 (с, 2Н), 1,37 (к, 2Н), 0,66 (т, J=7,47, 3Н). давало 19,2г бажаного продукту. 400МГц 1Н ЯМР Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-3(CD3OD) δ 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,15 азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон (с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,91-2,97 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,46-7,47 (м, 1Н), 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,82-2,88 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 7,36-7,41 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н). 2,82 (с, 2Н), 1,29-1,33 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), Приклад 2 0,42 (т, J=7,5Гц, 3Н). Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3азабіцикло[3.1.0]гексан азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон У висушеній полум'ям посудині під Ν2, Екзо-3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,37-7,40 (м, 4Н), Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-37,21-7,30 (м, 3Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон (одержували як 2,69 (с, 2Н), 1,18-1,25 (м, 1 Н), 0,67 (д, J =6,6Гц, описано в Приготування 2, 2,95г, 8,64ммоль) і бор6Н); МС (М+1) 400,0. гідрид натрію (689мг, 18,15ммоль) об'єднували в Приготування 3 100мл безводного ТГФ. Суміш охолоджували до Екзо-6-(3-АміноФеніл)-3-бензил-6-етил-35°С і по краплям додавали ефірат трифтористого азабіцикло[3.1.0]гексан-2.4-діон бору (2,67мл, 24,19ммоль). Суміш залишали нагріРозчин Екзо-3-Бензил-6-етил-6-(3-нітрофеніл)ватись до кімнатної температури і перемішували 3-азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діону (одержували як протягом 2г. Її потім кип'ятили із зворотнім холоописано вПриготуванні 2, 15,2г, 43,4ммоль) в дильником протягом 3г. Суміш потім охолоджува150мл етилацетату обробляли при 30псі Н2 і 10% ли до 0°С і обережно по краплям додавали піпераPd(C) (750мг) протягом 6 годин при кімнатній темзин (4,46г, 51,85ммоль) в 30мл Н2О. Реакцію потім пературі. Суміш фільтрували крізь шар целіту і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом концентрували одержуючи 14г бажаного продукту. 18г. Суміш потім залишали охолоджуватись до 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,23кімнатної температури, після чого її розводили 7,35 (м, 3Н), 7,14 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58-6,61 (м, Н2О і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 1,36-1,42 (м, 2Н), екстракти двічі промивали Н2О, один раз проми0,65-0,71 (м, 3Н); МС (М+1) 362,2. вали насиченим розчином NaCI і сушили над Екзо-N-[3-(3-Бензил-6-етил-2,4-діоксо-3MgSO4. Рідину концентрували при пониженому азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]тиску одержуючи бажаний продукт (2,62г, 97%) як метансульфонамід прозоре безбарвне масло. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) До розчину, що перемішується, Екзо-6-(3δ 7,27-7,32 (м, 5Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 6,55-6,60 (м, Амінофеніл)-3-бензил-6-етил-31Н), 3,65 (ш с, 2Н), 3,03 (д, 2Н), 2,79 (ш с, 2Н), азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діону (одержували як 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н), 0,83 (т, 3Н). описано вище, 25г, 78,1ммоль) в етилацетаті доНаступні сполуки одержували згідно з методидавали метансульфонілхлорид (6,35мл, кою Прикладу 2. 82,2ммоль) і триетиламін (13,1мл, 93,8ммоль). Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-6-етилРозчин нагрівали до кімнатної температури і пе3-азабіцикло[3.1.0]гексан ремішували протягом 16 годин. Одержану тверду 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,23-7,32 (м, 4Н), речовину відфільтровували і розчин, що залишив7,15-7,22 (м, 2Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 6,85-6,88 (м, ся, обробляли 1N НСІ, розсолом і водою. Органіч1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,04 (д, J=10,0, 2Н), 2,76-2,78 (м, 33 75714 34 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,73 (д, J=1,6,2Н), 0,83 (т, очищали за допомогою флеш хроматографії вико3Н). ристовуючи 70% етилацетат/гексани одержуючи Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-етил-31,1мг чистого продукту. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ азабіиикло[3.1.0]гексан 7,23-7,30 (м, 5Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,39-7,40 (м, 1Н), 2Н), 3,78 (т, J=5,6Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 7,21-7.,34 (м, 6Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,21 (τ, J=5,6Гц, 2Н), 3,19 (д, J=9,9Гц, 2Н), 2,763,05 (д, J=9,54, 2Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2,79 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 2Н), 1,73-1,78 (м, 2Н), 0,85 (т, J=7,47, 3Н). 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 415,1. Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6-етил-3Наступні сполуки одержували згідно з методиазабіцикло[3.1.0]гексан кою Прикладу 3. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,43 (с, 1Н), 7,21Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кис7,32 (м, 7Н), 3,63 (с, 2Н), 3,03 (д, J=9,54, 2Н), 2,73лоти [3-(3-бензил-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-62,76 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,70-1,74 (м, 2Н), ил )феніл]амід 0,82 (т, J=7,47, 3Н); МС (М+1) 436,0. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,41 (с, 1Н), 7,21Екзо-3-Бензил-6-етил-6-(3-метоксифеніл)-37,31 (м, 6Н), 6,91-7,11 (м, 4Н), 3,67 (ш с, 2Н), 3,60 азабіцикло[3.1.0]гексан (с, 3Н), 2,80-2,95 (ш м, 4Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 1,71 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,22-7,35 (м, 5Н), (ш с, 2Н), 0,70 (т, 3Н); МС (М+1) 437,0. 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,71-6,74 (м, Екзо-N-[3-(3-Бензил-6-етил-31Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,06 (д, J=9,54, 2Н), азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторфеніл]2,81-2,84 (м, 2Н), 2,08 (к, 2Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), метансульфонамід 0,88-0,91 (м, 3Н); МС (М+1) 308,2 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,28-7,34 (м, 5Н), Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-36,80-6,84 (м, 2Н), 6,73-6,76 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), азабіцикло[3.1.0]гексан 3,00-3,04 (м, 5Н), 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,38-7,39 (м, 1Н), 2Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 389,1 7,07-7,33 (м, 8Н), 3,65 (с, 2Н), 3,05 (д, J=9,5Гц, 2Н), Екзо-N-[3-(3-Бензил-6-пропіл-32,75-2,78 (м, 2Н), 2,00-2,27 (м, 2Н), 1,70-1,75 (м, азабіцикло[3.1.0]гекс-62Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,5Гц, 3Н). ил)феніл]метансульфонамід Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,28-7,30 (м, 4Н), азабіцикло[3.1.0]гексан 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19-7,41 (м, 7Н), 3,02 (д, J=9,5Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,00 (д, J=9,5Гц, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,73 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,61 (м, 1Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,85 (т, J=7,5Гц, 3Н). 2Н), 0,83 (д, J=6,6Гц, 6Н). Екзо-N-[3-(3-Бензил-6-ізопропіл-3Приклад 3 азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти [3-(3ил)феніл]метансульфонамід бензил-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,28-7,31 (м, 4Н), До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил7,16-7,26 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 6-(3-бромфеніл)-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гексану 2,95-2,99 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,55-2,59 (м, (одержували як описано в Прикладі 2, 3,2г, 1Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 0,82 (д, J=7,1Гц, 6Н). 8,98ммоль) в 25мл безводного толуолу при кімнаЕкзо-N-[3-(3-Бензил-6-етил-3тній температурі додавали бензофенонімін азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5(1,81мл, 10,8ммоль), BINAP (8мг, 0,013ммоль), ціанофеніліметансульфонамід ацетат паладію (II) (2,0мг, 0,009ммоль) і трет400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,20-7,31 (м, 8Н), бутоксид натрію (1,2г, 12,57ммоль). Суміш охоло3,63 (с, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,74джували до -78°С і деоксигенували у вакуу2,78 (м, 2Н), 2,08 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,71-1,72 (м, 2Н), мі/промиваючи N2. Суміш нагрівали при тихому 0,81 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 396,3. кипінні протягом 16 годин і охолоджували до кімЕкзо-Етансульфонової кислоти [3-(3-бензил-6натної температури. Суміш потім обробляли 7 мл етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід концентрованої НСІ і 30мл води і кип'ятили із зво400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,17-7,34 (м, 6Н), ротнім холодильником протягом 4 годин. Суміш 6,99-7,07 (м, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), охолоджували до 0°С і рН доводили до 12 викори2,81-2,83 (м, 2Н), 2,01 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,82-1,84 (м, стовуючи 1N NaOH. Шари розділяли, водний шар 2Н), 1,31-1,34 (м, ЗН), 0,79-0,83 (м, 3Н); МС (М+1) екстрагували СН2СІ2 (3 30мл) і об'єднані органічні 385,3. шари сушили і концентрували одержуючи 1,87мг Приклад 4 продукту. Неочищений анілін використовували на Екзо-3-(3-Бензил-6-етил-3наступній стадії без очищення. азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамід До розчину, що перемішується, аніліну (1,0г, До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил3,42ммоль), одержали вище, в 10мл безводного 6-(3-бромфеніл)-6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гексану піридину при 0°С додавали 2(одержували як описано в Прикладі 2, 5,0г, Метоксиетансульфонілхлорид (814мг, 5,13ммоль). 14,0ммоль) в 75мл безводного ДМФА при кімнатРеакцію нагрівали до кімнатної температури і пеній температурі додавали ціанід цинку (2,5г, ремішували протягом 3 годин. Додавали насиче21,0ммоль) і тетракістрифенілфосфінпаладію (0) ний NaHCO3 і суміш розводили етилацетатом. (8,1г, 7,0ммоль). Суміш охолоджували до -78°С і Шари розділяли, водний шар екстрагували етиладеоксигенували у вакуумі/промиваючи N2. Суміш цетатом і об'єднані органічні шари сушили над нагрівали до кімнатної температури і потім нагріMgSO4 і концентрували. Неочищений матеріал вали при 85°С протягом 3 годин. Суміш охолоджу 35 75714 36 вали до кімнатної температури і розводили етила(277мг, 4,395ммоль) в 14,0мл СН3ОН додавали цетатом і водою. Шари розділяли, водний шар паладій на вугіллі (10% Pd, 184мг). Суміш потім екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г, шари сушили над MgSO4 і фільтрували через маохолоджували до кімнатної температури і фільтленький шар силікагелю. Розчин концентрували рували крізь шар целіту, промивали СН3ОН. Фільодержуючи неочищений нітрил (3,4г), який викоритрат потім концентрували при пониженому тиску стовували без очищення. одержуючи маслянисто білу тверду речовину До розчину, що перемішується, нітрилу одер(343мг). Тверду речовину розчиняли в СН2СІ2, піджаного вище (3,4г, 11,2ммоль) в 90мл ДМСО при луговували 1М NaOH (вод) і нейтралізували НСІ кімнатній температурі додавали 30% Н2О2 (5,7мл, (вод) і NaHCO3 (вод). Водний шар потім три рази 56ммоль) і карбонат калію (216мг, 1,57ммоль). екстрагували СН2СІ2. Об'єднані екстракти сушили Після перемішування 3,5 годин, суміш розводили над MgSO4 і концентрували при пониженому тиску водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані одержуючи бажаний продукт (105мг, 32%) як проорганічні шари сушили над MgSO4 і концентрували зоре безбарвне масло. 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1 одержуючи 3,17мг продукту. 400МГц Н ЯМР 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 1Η), 3,46-3,58 (м, (CDCI3) δ 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Η), 6,70-6,71 3Н), 3,19 (д, J=12,4, 1H), 2,10-2,17 (м, 1Н), 1,86(м, 1Н), 6,61-6,63 (м, 1Н), 6,49-6,51 (м, 1Н), 3,70 (с, 1,87 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 2Н), 0,78-0,85 (м, 3Н). 2Н), 3,56 (ш с, 2Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), 2,82-2,87 (м, Альтернативні умови реакції до цього процесу 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 0,85-0,89 описані в прикладі нижче. Екзо-3-(6-Етил-3(м, 3Н). азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторбензамід Наступну сполуку одержували згідно з методиВ 500мл пляшці Парра, Екзо-3-(3-Бензил-6кою Прикладу 4. етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторбензамід Екзо-3-(3-Бензил-6-етил-3(одержували як описано в Прикладі 7, 1,40г, азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторбензамід 4,14ммоль) розчиняли в 60мл метанолу при кімна400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,47 (с, 1Η), 7,21тній температурі. До цього розчину додавали 7,34 (м, 6Η), 7,07-7,10 (м, 1Н), 6,07 (ш С, 1Н), 5,90 350мг 10% Pd(C). Суміш гідрували при 50псі Н2 (ш с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 2,77-2,80 при 60°С протягом 18 годин. Суміш охолоджували (м, 2Н), 2,05-2,10 (м. 2Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,82 (т, до кімнатної температури і фільтрували крізь шар 3Н); МС (М+1) 339,2. целіту і шар промивали декілька разів метанолом. Екзо-3-(3-Бензил-6-пропіл-3Одержаний розчин концентрували при пониженоазабіцикпо[3.1.0]гекс-6-ил)бензамід му тиску одержуючи 1,3мг бажаного продукту. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,75-7,77 (м, 1Η), 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) 6 7,63 (с, 1Η), 7,46 (д, 7,57-7,59 (м, 1Η), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, J=8,7Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,7Гц, 1H), 3,78-3,82 (м, 6Н), 6,59 (ш с, 1Н), 6,54 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,06 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,33 (ш с, 2Н), 1,63-1,69 (м, (д, J=9,5Гц, 2Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н); МС(М+1) 249,1. 2Н), 1,75-1,80 (м, 2Н), 1,18-1,25 (м, 2Н), 0,86 (т, Наступні сполуки одержували згідно з двома J=7,5Гц, 3Н). методиками Прикладу 6. Приклад 5 Екзо-N-3-(6-Етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)Екзо-3-(3-Бензил-6-етил-35-фторфеніл]метансульфонамід азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 6,89 (с, 1Н), 6,79До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил6,81 (м, 1Н), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 6-етил-6-(3-метоксифеніл)-33,05-3,08 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 1,92-1,94 (м, 2Н), азабіцикло[3.1.0]гексану (одержували як описано в 1,61-1,67 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС(М+1) 299,1. Прикладі 2, 2,63г, 8,55ммоль) в 42мл безводного Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил метиленхлориду при -78°С додавали ТВАІ (7,9г, )фенол 21,4ммоль) і 1М розчин трихлориду бору (38,5мл, 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,05 (т, J=7,5Гц, 38,5ммоль). Реакцію нагрівали до 0°С і перемішу1H), 6,66-6,70 (м, 2Н), 6,57-6,59 (м, 1Н), 3,37-3,41 вали протягом 3 годин. Додавали холодний вод(м, 2Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2Н), 1,57ний NaHCO3, реакцію розводили метиленхлори1,62 (м, 2Н), 0,79-0,84 (м, 3Н);МС(М+1) 204,3. дом і шари розділяли. Водний шар екстрагували Екзо-N-[З-(6-Етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушиил)феніл]метансульфонамід ли над безводним MgSO4 і концентрували. Не400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,29 (т, 1Н), 7,19очищений матеріал очищали за допомогою флеш 7,22 (м, 1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), хроматографії одержуючи бажаний фенол. 3,28-3,31 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 2Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,21-7,38 (м, 5Н), 7,05 (т, 1,59-1,64 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н). J=7,9Гц, 1Н), 6,73 (д, J=7,5Гц, 1Н), 6,66-6,68 (м, Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 6,00 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), )бензамід 2,79-2,95 (м, 4Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 1,77-1,80 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,61-7,80 (м, 2Н), 2Н), 0,81-0,85 (м, 3Н); МС (М+1) 294,5. 7,26-7,41 (м, 2Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,12-3,20 (м, Приклад 6 2Н), 1,88-1,97 (м,2Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 0,79 (т, 3Н); Екзо-6-(3,5-Дифторфеніл )-6-етил-3МС (М+1) 231,3. азабіцикло[3.1.0]гексан Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисДо розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензиллоти [3-(6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-66-(3,5-дифторфеніл)-6-етил-3ил)феніл]амід азабіцикло[3.1.0]гексану (одержували як описано в 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,65 (с, 1Н), 7,58 (с, Прикладі 2, 459мг, 1,465ммоль) і форміату амонію 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,92-6,97 (м, 37 75714 38 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 3,15-3,18 (м, Одержану суміш перемішували при кімнатній тем2Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,58 (м, 2Н), 0,72 (т, пературі протягом до 18 годин, під час чого утво3Н); МС (М+1) 347,3. рювався осад. Фільтрування твердої речовини і Екзо-2-МетоксиетансульФонової кислоти [3-(6висушування при пониженому тиску давало бажані етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід солі. 1 400МГц Н ЯМР (CD3OD) δ 7,02-7,21 (м, 4Н), Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(13,79-3,84 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 5Н), 3,21-3,31 (м, гідроксициклогексил)пропіл]-34Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 0,83 (т, азабіцикло[3.1.0]гекс-63Н), МС (М+1) 325,1. ил}феніл)метансульфонамід Екзо-N-[3-(6-Пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,16-7,23 (м, 2Н), ил)феніл]метансульфонамід 6,98-7,09 (м, 3Н), 2,94-2,97 (м, 4Н), 2,81-2,84 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,23-7,26 (м, 1Н), 2Н), 2,516 (с, 2Н), 1,21-1,94 (м, 16Н), 0,76 (т, J=7,4, 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 3Н); МС (М+1) 421,2. 2Н), 3,16 (д, J=12,0Гц, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,04-2,06 Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(1(м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,21-1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, гідроксициклогексил)пропіл]-3J=7,5Гц, 3Н). азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-N-3-(6-Ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гексил}феніл)метансульфонаміду цитрат 6-ил)феніл]етансульфонамід Тпл. 85-90°С. 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,20-7,24 (м, 1Н), Eкзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(17,14-7,16 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, гідроксиметилциклопентил)пропіл]-32Н), 3,17 (д, J=12,0Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,07-2,09 азабіцикло[3.1.0]гекс-6(м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 0,89 (д, J=7,1Гц, 6Н). ил}феніл)метансульфонамід Екзо-3-(6-Пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19-7,23 (м, 1Н), ил)бензамід 7,09 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,00400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,77-7,79 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,507,67-7,70 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 2,53 (м, 2Н), 1,80-1,85 (м, 4Н), 1,53-1,59 (м, 4Н), 1Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,20 (д, J=12,4Гц, 2Н), 2,141,31,1,48 (м, 5Н), 1,28-1,20 (м, 3Н), 0,78 (т, J=7,6, 2,16 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,16-1,22 (м, 2Н), 3Н); 0,85 (т, J=7,5Гц, 3Н). МС (М+1) 421,2. Екзо-Етансульфонової кислоти [3-(6-етил-3Екзо-1-{3-[6-(3.5-Дифторфеніл)-6-етил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил}пропіл}-циклогексанол 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,01-7,21 (м, 4Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 6,68-6,74 (м, 2Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 1,88-1,90 (м, 6,54-6,6 (м, 1Н), 2,87-2,93 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2Н), 1,63 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,25 (τ, J=7,5Гц, 3Н), 0,81 1,76-1,96 (м, 4Н), 1,19-1,66 (м, 14Н), 0,80 (т, J=7,4, (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 295,2. 3Н); МС (М+1) 364,2. Приклад 7 Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(1Загальна методика відновного алкілування гідроксициклогексил)пропіл]-3для одержання сполук формули (XXII) азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід До розчину, що перемішується, 1,0еквів. спо400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (с, 1Н), 7,57луки формули XVIII в метиленхлориді (0,2М) при 7,59 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,34 (с, кімнатній температурі додавали альдегід формули 1Н), 3,01-3,04 (м, 2Н), 2,84, 2,87 (м, 2Н), 2,54-2,57 XIX (2,0еквів.), оцтову кислоту (2,0еквів.) і триаце(м, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,75 (м, 2Н), 1,17токсиборгідрид натрію (2,0еквів.). Реакційну суміш 1,72 (м, 8Н), 0,73 (т, J=7,2, ЗН); МС (М+1) 371,2. перемішували при кімнатній температурі протягом Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{6до 24 годин. Суміш потім гасили додаючи насичеетил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл]-3ний розчин бікарбонату натрію і екстрагували меазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід тиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19 (т, J=8,0, 1H), над безводним MgSO4 і концентрували при пони7,11 (с, 1Н), 7,0-7,9 (м, 2Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 3,37 женому тиску. Одержаний неочищений матеріал (с, 3Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,53 (с, очищали за допомогою флеш хроматографії оде2Н), 1,73-1,83 (м, 4Н), 1,19-1,62 (м, 14Н), 0,79 (т, ржуючи бажані третинні аміни з 40-95% виходом. J=7,4, 3Н); МС (М+1) 465,1. Наступні сполуки одержували використовуючи Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{6описану вище методику Прикладу 7, виходячи з етил-3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-3прийнятного вихідного аміну формули (XVIII) і азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)аміду цитрат прийнятного альдегіду формули (XIX). Тпл. 120-124°С. Крім того, фармацевтично прийнятні солі споЕкзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(1лук приведених нижче можна одержати наступним гідроксициклогексил)пропіл]-3чином. До розчину, що перемішується, сполук заазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5гальної формули (XXII) (одержували як описано фторфеніл)метансульфонамід 1 вище в Прикладі 7, 1,0еквів.) в придатному роз400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 6,84-6,88 (м, 2Н), чиннику, такому як метилетилкетон, метиленхло6,68-6,71 (м, 1Н), 2,97,2,99 (м, 5Н), 2,82-2,85 (м, рид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнат2Н), 2,54 (с, 2Н), 1,73-1,78 (м, 4Н), 1,23-1,64 (м, ній температурі додавали однією порцією 14Н), 0,78 (т, J=7,4, 3Н): МС (М+1) 439,3. прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, пEкзo-N-(3-{6-Eтил-3-[3-(1толуолсульфонова кислота, метансульфонова riдpoкcициклoreкcил)пpoпiл]-3кислота або бензолсульфонова кислота (1,0еквів). 39 75714 40 aзaбiциклo[3.1.0]reкc-6-ил}-51,75-1,79 (м, 4Н), 1,25-1,52 (м, 10Н), 0,79 (т, фторфеніл)метансульфонаміду безилат J=7,9Гц, 3Н); МС (М+1) 462,3. Тпл. 85-88°С. Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[2-(2-гідроксиіндан-2Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(1іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксициклогексил)пропіл]-3ил}феніл)метансульфонамід 1 азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамід 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 6,99-7,21 (м, 8Н), 1 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,47 (м, 1Н), 7,282,94-3,14 (м, 8Н), 2,93 (с, 3Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,98 (с, 1,85 (ш с, 4Н), 1,65 (к, J=7,5Гц, 2Н), 0,76 (т, 1Н), 3,02-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 2,57 (м, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 441,2. 2Н), 1,87-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,19-1,624 Екзо-3-{6-Етил-3-[2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил](м, 14Н), 0,780 (т, J=7,4); МС (М+1) 389,2. 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(1400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,69-7,71 (м, 1Н), гідроксициклогексил)пропіл]-37,52-7,55 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, азабіиикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензаміду този1Н), 7,07-7,16 (м, 4Н), 6,18 (ш с, 1Н), 5,92 (ш с, 1Н), лат 2,93-3,11 (м, 8Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, Тпл. 118-123°С. 4Н), 1,68 (к, J=7,5Гц, 2Н), 0,76 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кис(М+1) 391,1. лоти (3-{6-етил-3-[3-(1Екзо-3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6гідроксициклогексил)пропіл]-3пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,69-7-70 (м, 1Н), 1 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (с, 1Н), 7,227,53-7,56 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 7,23 (м, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 1Н), 6,24 (ш с, 1Н), 6,00 (ш с, 1Н), 2,90 (с, 4Н), 6,90-6,92 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,44 (с, 2Н), 2,912,50-2,53 (м, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,80-2,83 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,211,12-1,59 (м, 16Н), 0,82 (т, J=7,5Гц, ЗН); МС (М+1) 1,76 (м, 17Н), 0,64 (т, J=7,4); МС (М+1) 487,2. 385,5. Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисΔκзо-Ν-(3-{3-[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]лоти (3-{6-етил-3-[3-(16-пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6гідроксициклогексил)пропіл]-3ил}феніл)метансульфонамід азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)аміду цитрат 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,15-7,19 (м, 1Η), Тпл. 145-148°С. 7,06 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 2,93 (с, 5Н), 2,79Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(12,82 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,12гідроксициклогексил)пропіл]-31,66 (м, 18Н), 0,81 (т, J=7,5Гц, ЗН);МС (М+1) 435,3. азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-фенол Екзо-N-(3-{3-[3-(1-ціаноциклогексил)пропіл]-6400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,03 (т, J=7,6, 1Η), етил-3-азабіцикпо[3.1.0]гекс-66,63-6,67 (м, 3Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 2,61-2,64 (м, ил}феніл)метансульфонамід 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,65 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,18-7,22 (м, 1Н), 17Н), 7,6 (т, J=7,2, 3Н); МС (М+1) 344,3. 7,00-7,09 (м, 3Н), 2,95-2,97 (м, 5Н), 2,77-2,78 (м, Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(12Н), 2,45-2,48 (м, 2Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 1,50-1,74 гідроксициклогексил)пропіл]-3(м, 11Н), 1,12-1,22 (м, 3Н), 0,78 (т, J=7,5Гц, 3Н); азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-фенолу цитрат МС (М+1) 430,3. Тпл. 147-152°С. Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{3Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(1-нітро[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-пропіл-3циклогексил)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід ил}феніл)метансульфонамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,18 (т, J=7,9Гц, 1H), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 3,79 (т, J=5,4Гц, 7,02-7,11 (м, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,94-2,96 (м, 2Н), 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,18 (т, J=5,4Гц, 2Н), 3,08 (ш с, 2,69-2,73 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 4Н), 1,93 (к, 2Н), 3,06 (ш с, 2Н), 2,90 (ш с, 2Н), 1,87 (ш с, 2Н), J=7,47Гц, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 1,15-1,67 (м, 18Н), 0,84 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 1,54-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,48 (м, 5Н), 0,81 (т, J=7,5Гц, 479,3. 3Н); МС (М+1) 450,3. Екзо-3-{3-[3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл]-6Екзо-N-(3-{3-[3-(1-Аміноциклогексил)пропіл]-6етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,70-7,71 (м, 1Н), ил}феніл)метансульфонамід 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,14-7,17 (м, 1Н), 1Н), 6,20 (ш с, 1Н), 6,02 (ш с, 1Н), 2,98 (д, J=9,5Гц, 6,98-7,05 (м, 3Н), 3,26-3,35 (ш с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 1,90-1,95 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73-2,75 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, (м, 4Н), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 9Н), 1,092Н), 1,83-1,89 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,21-1,39 (м, 1,22 (м, 3Н), 0,76 (т, J=7,5Гц, ЗН); МС (М+1) 380,3. 14Н), 0,73-0,76 (м, 3Н); МС (М+1) 420,3. Δκзо-Ν-(3-{3-[3-(1-ціано-циклопентил)пропіл]-6Екзо-N-(1-{3-[6-Етил-6-(3етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6метансульфоніламінофеніл)-3ил}феніл)метансульфонамід азабіцикло[3.1.0]гекс-3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19-7,21 (м, 1Н), ил]пропіл}циклогексил)ацетамід 7,01-7,09 (м, ЗН), 2,94-2,96 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19-7,23 (м, 1Н), 2Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 1,53-2,08 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 5,29 (с, 1 Н), (м, 14Н), 0,78 (т, J=7,5Гц, 3Н);МС (М+1) 416,1. 2,97 (с, 3Н), 2,83-2,90 (м, 4Н), 2,43 (т, J=7,5Гц, 2Н), Екзо-3-{3-[3-(1-Ціаноцикпопентил)пропіл]-62,01-2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,87 (к, J=7,5Гц, 2Н), етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід 41 75714 42 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,70-7,71 (м, 1Н), 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 6,27 (ш с, 1Н), 6,21 (ш с, 1Н), 2,97 (д, J=9,5Гц, 1Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,30-3,32 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,77-2,82 (м, (м, 2Н), 1,91 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,52-1,84 (м, 12Н), 2Н), 2,15-2,26 (м, 5Н), 1,73-1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 0,75 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 366,3. J=7,5Гц, ЗН); МС (М+1) 441,3. Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{3Екзо-3-{3-[3-цис-(3-Бромфеніл)-3[3-(1-ціаноциклопентил)пропіл]-6-етил-3гідроксициклобутилметил]-6-етил-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід азабіиикпо[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,16-7,20(м, 1Η), 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,75-7,76 (м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 3,78 (т, J=5,4Гц, 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,32-7,50 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,20 (т, J=5,4Гц, 2Н), 2,96 (д, 1Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), 2,74-2,76 J=9,5Гц, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,46-2,49 (м, 2Н), (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 2Н), 2,05-2,07 (м, 3Н), 1,942,07-2,13 (м, 2Н), 1,89 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,52-1,83 (м, 1,95 (м, 3Н), 1,87 (к, J=7,5Гц, 2Н), 0,78 (τ, J=7,5Гц, 12Н), 0,78 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 460,3. 3Н); МС (М+1) 471,2. Екзо-N-(1-{3-(6-Етил-6-(3Екзо-3-[6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3метансульфоніламінофеніл)-3фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6азабіцикпо[3.1.0]гекс-3ил]бензамід ил)пропіл}циклогексил)бензамід 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,78 (с, 1Н), 7,711 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,34-7,52 (м, 4Н), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,09 (м, 7,24-7,27 (м, 1Н), 3,94 (ш с, 2Н), 3,38-3,40 (м, 2Н), 1Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,83 3,09 (ш с, 2Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,33-2,35 (м, 2Н), (с, 4Н), 2,42-2,46 (м, 2Н), 2,16-2,18 (м, 2Н), 1,792,17-2,29 (м, 3Н), 1,78 (к, J=7,5Гц, 2Н), 0,83 (т, 1,88 (м, 4Н), 1,72 (с, 2Н), 1,27-1,57 (м, 10Н), 0,74 (т, J=7,5Гц, ЗН); МС (М+1) 391,2. J=7,5Гц, 3Н); МС(М+1) 524,3. Екзо-3-{6-Етил-3-[3-(1Екзо-N-(1-{3-[6-Етил-6-(3гідроксиметилциклопентил)пропіл]-3метансульфоніламінофеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід азабіцикло[3.1.0]гекс-3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,70 (с, 1Н), 7,54ил]пропіл}циклогексил)ізобутирамід 7,56 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,29 (ш с, 1Н), 6,02 (ш с, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,87 (с, 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4Н), 2,42-2,45 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 4Н), 1,51-1,54 2,95 (с, 3Н), 2,87 (с, 4Н), 2,44 (ш с, 2Н), 2,27-2,34 (м, 4Н), 1,29-1,50 (м, 8Н), 0,73-0,77 (м, 3Н); МС (м, 1Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 1,83 (к, J=7,5Гц, 2Н), (М+1) 371,3. 1,71-1,76 (м, 4Н), 1,16-1,55 (м, 10Н), 1,11 (д, Екзо-N-(3-{3-[3-(1J=6,6Гц, 6Н), 0,76 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 490,4. гідроксиметилциклопентил)пропіл]-6-ізопропіл-3Екзо-N-(3-{3-[3-(1-гідроксицикпогексил)пропілїазабіцикло[3.1.0]гекс-66-ізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід ил}феніл)метансульфонамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,16-7,20 (м, 1Н), 1 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,17-7,21 (м, 1Η), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 6,98-7,06 (м, 3Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,12-3,14 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,57 (ш с, 2Н), 1,95-1,97 (м, 1Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,06-2,09 (м, 1Н), 1,84-1,85 (м, 1,84 (с, 2Н), 1,19-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, J=7,1Гц, 2Н), 1,30-1,58 (м, 12Н), 0,80 (д, J=7,1Гц, 6Н); МС 6Н); МС (М+1) 435,3. (М+1) 435,3. Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-{3Екзо-1-[6-Етил-6-(3[3-(1-гідроксициклогексил)пропіл]-6-ізопропіл-3метансульфоніламінофеніл)-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,15-7,19 (м, 1Η), циклогексанкарбоксамід 6,99-7,08 (м, 3Н), 3,78 (т, J=5,4Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,62 (ш с, 1Н), 7,183,18 (т, J=5,4Гц, 2Н), 3,03-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,86 (м, 7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 2Н), 2,55 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 1,85 (с, 2Н), 6,68 (ш с, 1Н), 5,75 (ш с, 1Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,96 1,22-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, J=7,1Гц, 6Н); МС (М+1) (с, ЗН), 2,66 (с, 2Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,75-1,79 (м, 4,79,3. 4Н), 1,43-1,53 (м, 5Н), 1,19-1,31 (м, 3Н), 0,79 (т, Eкзo-N-(3-{3-[3-циc-(3-Бpoмфeнiл)-3J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 420,3. гідpoкcициклoбутилмeтил]-6-eтил-3Екзо-N-{3-[6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3азабіцикло[3.1.0]гекс-6фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил}феніл)метансульфонамід ил]феніл}метансульфонамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,63-7,64 (м, 1Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,02-7,29 (м, 9Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 3,12-3,16 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 2,97-3,00 (м, 3Н), 3,00-3,02 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,87-2,89 (м, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,47-2,52 (м, 2Н), 2,29-2,34 (м, 2Н), 2,66-2,70 (м, 4Н), 2,08-2,15 (м, 3Н), 1,81-1,86 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,80-0,84 (м, 3Н); МС (М+1) (м, 4Н), 0,77 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 519,2, 441,3.521,3. Екзо-3-[6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3Екзо-N-{3-[6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3-фенілфенілциклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6циклобутилметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ил]бензамід ил]феніл}метансульфонамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,73-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,41 (м, 7Н), 6,20 (ш с, 1Н), 43 75714 44 5,70 (ш с, 1Н), 3,29-3,35 (м, 1Н), 2,95-3,11 (м, 6Н), (м, 2Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 1,89 (к, J=7,5Гц, 2Н), 2,52-2,57 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 1,74-1,78 (м, 2Н), 1,42-1,48 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,5Гц, 2Н), 1,80-1,86 (м, 2Н), 0,79-0,83 (м, 3Н); МС (М+1) 3Н); МС (М+1) 434,4. 391,3. Екзо-N-(3-{3-[3-(2-Аміноіндан-2-іл)пропіл]-6Екзо-N-{3-[З-(цис-1-гідрокси-3етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3ил}феніл)метансульфонамід азабіиикло[3.1.0]гекс-6400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,18-7,29 (м, 6Н), ил]Феніл}метансульфонамід 7,05-7,10 (м, 2Н), 3,59-3,61 (м, 2Н), 3,22 (АВк, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,14-7,28 (м, 6Н), ΓΑΒ=42,8Гц, J=17,0Гц, 4Н), 2,93-3,08 (м, 7Н), 2,15 7,01-7,09 (м, 3Н), 3,23 (ш с, 2Н), 3,05-3.07 (м, 3Н), (с, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 4Н), 0,83 (т, 2,96 (с, 3Н), 2,89 (с, 2Н), 2,48-2,50 (м, 2Н), 2,29J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 454,4. 2,35 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, Екзо-3-{3-[3-(2-Аміноіндан-2-іл)пропіл)-6-етилJ=6,6Гц, 6Н); МС (М+1) 455,3. 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід Екзо-2-{2-[6-Етил-6-(3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,69 (с, 1Н), 7,54метансульфоніламінофеніл)-37,56 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]етил}індан-2-карбонової 7,10-7,13 (м, 4Н), 6,51 (ш с, 1Н), 6,28 (ш с, 1Н), кислоти трет-бутиловий естер 2,79-2,99 (м, ЮН), 2,47 (ш с, 2Н), 1,56-1,85 (м, 8Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,02-7,19 (м, 6Н), 0,70-0,73 (м, ЗН); МС (М+1) 404,4. 7,00-7,01 (м, 2Н), 3,38 (д, J=16,2Гц, 2Н), 2,94 (с, Екзо-3-{3-[3-(2-Ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл]3Н), 2,79-2,89 (м, 6Н), 2,43-2,47 (м, 2Н), 1,81-1,89 6-етил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-бензамід (м, 4Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 0,76 (т, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,71 (с, 1Н), 7,54J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 525,3. 7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), Екзо-2-{2-[6-Етил-6-(37,10-7,15 (м, 4Н), 6,25 (ш с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,85 метансульфоніламінофеніл)-3(ш с, 1Н), 3,30 (д, J=16,0Гц, 2Н), 2,95 (д, J=16,0Гц, азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]етил}iндан-2-карбонова 2Н), 2,86-2,91 (м, 4Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 1,94-1,98 кислота (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,83-1,86 (м, 4Н), 1,44-1,49 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 6,99-7,13 (м, 7Н), 2Н), 0,74 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 445,4. 6,85-6,87 (м, 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,44 (д, Екзо-N-(2-{3-[6-Етил-6-(3J=16,2Гц, 2Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 5Н), метансульфоніламінофеніл)-32,72 (д, J=16,2Гц, 2Н), 2,02-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,88 азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропіл}індан-2(м, 2Н), 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,70 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС іл)ацетамід (М+1) 469,3. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,07-7,19 (м, 7Н), Екзо-2-{2-[6-Етил-6-(36,98-7,00 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,30 (д, J=16,2Гц, метансульфоніламінофеніл)-32Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 7Н), 2,53-2,57 азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил]етил}індан-2(м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,74-1,86 (м, карбоксамід 4Н), 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,07-7,23 (м, 7Н), (М+1) 496,4. 7,01-7,03 (м, 1Н), 6,51 (ш с, 1Н), 5,78 (ш с, 1Н), 3,40 Екзо-Етансульфонової кислоти (3-{6-етил-3-[3(д, J=16,2Гц, 2Н), 2,90-2,99 (м, 9Н), 2,63-2,66 (м, (1-гідроксициклогексил)пропіл|-32Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 1,77-1,82 (м, 4Н), 0,79 (т, азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}феніл)амід J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 468,3. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,15-7,19 (м, 1Н), Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[2-(2-гідроксиметиліндан7,07-7,08 (м, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,98 (м, 2-іл)етил]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-61Н), 3,06 (к, J=7,5Гц, 2Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,84 (д, ил)феніл)метансульфонамід J=10,4Гц, 2Н), 2,51-2,52 (м, 2Η), 1,78-1,80 (Μ, 2Η), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,18-7,22 (м, 1Н), 1,72 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,43-1,64 (м, 9Н), 1,29-1,42 (м, 7,04-7,14 (м, 6Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 8Н), 0,76 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 435,4. 3,31-3,34 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,90 (д, J=16,2Гц, Приклад 8 2Н), 2,71-2,77 (м, 4Н), 2,66 (д, J=16,2Гц, 2Н), 1,87Загальна методика одержання сполук форму1,89 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), ли (XXIII) 0,77 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 455,3. До розчину, що перемішується, сполуки форЕкзо-N-(3-{6-Етил-3-[3-(2-нітро-індан-2мули (XVIII) в етанолі (0,1М) при кімнатній темпеіл)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6ратурі додавали триетиламін (3еквів.) і прийнятний ил}феніл)метансульфонамід реагент формули (XXI) (1,2еквів.). Одержану суміш 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,14-7,23 (м, 5Н), нагрівали при 80°С протягом 1-5 годин і потім охо6,99-7,08 (м, 3Н), 3,87 (д, J=17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, лоджували до кімнатної температури. Суміш конJ=17,0Гц, 2Н), 2,93-2,96 (м, 5Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), центрували при пониженому тиску і одержаний 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,17 (м, 2Н), 1,87 (к, J=7,5Гц, неочищений матеріал очищали за допомогою 2Н), 1,72-1,73 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 0,74 (т, флеш хроматографії одержуючи бажані третинні J=7,5Гц, ЗН); МС (М+1) 484,4. аміни з 50-90% виходом. Екзо-3-(6-Етил-3-[3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл]Наступні сполуки одержували використовуючи 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамід описану вище методику Прикладу 8, виходячи з 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,70-7,72 (м, 1Н), прийнятного вихідного аміну формули (XVIII) і 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, прийнятного альдегіду формули (XXI). 1Н), 7,14-7,23 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,93 (ш С, Крім того, фармацевтично прийнятні солі спо1Н), 3,87 (д, J=17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, J=17,0Гц, 2Н), лук приведених нижче можна одержати наступним 2,95 (д, J=9,5Гц, 2Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 чином. До розчину, що перемішується, сполук за 45 75714 46 гальної формули (XXIII) (одержували як описано Екзо-2-[6-Етил-6-(3-гідроксифеніл)-3вище в Прикладі 8, 1,0еквів.) в придатному розазабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметил]індан-2-ол чиннику, такому як метилетилкетон, метиленхло400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 707-7,21 (м, 5Н), рид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнат6,76-6,80 (м, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 6,61-6,64 (м, 1Н), ній температурі додавали однією порцією 3,12-3,21 (м, 5Н), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п1,78-1,86 (м, 4Н), 0,853 (м, ЗН);МС(М+1) 496,3. толуолсульфонова кислота, метансульфонова (+/-)-Екзо-N-{3-[6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4кислота або бензолсульфонова кислота тетрагідронафталін-2-ілметил)-3(1,0еквів.). Одержану суміш перемішували при азабіцикло[3.1.0]гекс-6кімнатній температурі протягом до 18 годин, під ил]феніл}метансульфонамід час чого утворювався осад. Фільтрування твердої 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,20-7,24 (м, 2Н), речовини і висушування при пониженому тиску 6,96-7,09 (м, 6Н), 3,13-3,18 (м, 3Н), 2,99-3,06 (м, давало бажані солі. 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,68-2,78 (м, 5Н), 1,82-1,94 (м, Екзо-3-[6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-35Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 0,82 (т, J=7,5Гц, ЗН); МС азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамід (М+1) 441,3. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,52-7,53 (м, 1Н), (+/-)-Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 5Н), 6,18-6,25 (м, {3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,42Н), 3,22-3,2 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, тетрагідронафталін-2-ілметил)-34Н), 2,83 (с, 2Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 0,82-0,83 (м, азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]Феніл}амід 3Н). 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,05-7,21 (м, 8Н), Екзот-N-{3-[6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-23,78-3,81 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,98-3,21 (м, 8Н), ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл}2,77-2,79 (м, 2Н), 2,65-2,66 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, метансульфонамід 6Н), 0,83 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 485,3. 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,10-7,25 (м, 7Н), (+/-)-Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової 6,99-7,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, кислоти {3-[6-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,42Н), 2,96-2,98 (м, 7Н), 2,81 (с, 2Н), 1,83-1,90 (м, тетрагідронаФталін-2-ілметил)-34Н), 0,830 (т, J=7,4, 3Н); МС (М+1) 427,1. азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід Eкзo-N-{3-[6-Eтил-3-(2-гiдpoкcиiндaн-2400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,44 (с, 1Н), 7,25 (с, iлмeтил)-3-aзaбiциклo[3.1.0]гeкc-6-ил]фeнiл}1Н), 7,02-7,12 (м, 7Н), 6,94-6,96 (м, 1Н), 3,60 (с, метансульфонаміду мезилат 3Н), 2,98-3,16 (м, 5Н), 2,72-2,83 (м, 3Н), 2,65 (ш с, Тпл. 210-230°С. 2Н), 1,67-1,86 (м, 8Н), 0,69 (т, J=7,5, 3Н), МС (М+1) Eкзo-3-[6-Eтил-3-(2-гiдpoкcиiндaн-2-iлмeтил)-3507,3. aзaбiциклo[3.1.0]гeкc-6-ил]бeнзaмiд (+/-)-Екзо-3-[6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,76 (с, 1Н), 7,63тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1 7,65 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н) 7,31-7,35 (м, 1Н), 0]гекс-6-ил]бензамід 7,12-7,14 (м, 2Н), 7,0-7,09 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,73 (с, 1Н), 7,533,05-3,10 (м, 2Н), 2,98-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 7,56 (м, 1Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,94-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 7,02-7,09 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,89 (ш с, 1Н), 2Н), 0,79 (т, J=7,4, 3Н). 2,98-3,22 (м, 6Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 2,61-2,69 (м, Екзо-3-[6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-32Н), 1,81-1,91 (м, 6Н), 0,81 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензаміду цитрат (М+1) 391,3. Тпл. 120-124°С. Екзот-N-{3-ціано-5-[6-етил-3-(2-гідроксиінданЕкзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти {3-[62-ілметил)-3-азабіцикпо[3.1.0]гекс-6етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3ил]феніл}метансульфонамід азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,25-7,32 (м, 3Н), 1 400МГц Н ЯМР (CDCI3) δ 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,11-7,19 (м, 5Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,92-2,97 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,89 3,18-3,23 (м, 4Н), 3,01-3,0 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 4Н), (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,82 (т, J=7,5Гц, 2,800 (с, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,82-0,89 (м, 3Н); 3Н); МС (М+1) 452,3. МС (М+1) 471,2. (+)-Eкзo-N-(3-{6-Eтил-3-(2-riдpoкcи-1,2,3,4Екзо-N-{3-[6-Етил-3-(2-пдроксиіндан-2тeтpaгідронафталін-2-iлмeтил)-3ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5азабіцикло[3.1.0]гекс-6фторфеніл}метансульфонамід ил]феніл}метансульфонамід 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,19-7,20 (м, 2Н), МС (М+1) 441,3; [ ]D+3,91° (с 1,04, МеОН). 7,11-7,18 (м, 2Н), 6,83-6,84 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, (-)-Eкзo-N{3-[6-Eтил-3-(2-гiдpoкcи-1,2,3,42Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 2,94-3,02 тeтpагiдpoнафталiн-2-iлмeтил)-3(м &Н), 2,81 (с, 2Н), 1,79-1,90 (м, 4Н), 0,84 (т, J=7,4, азабіцикло[3.1.0]гекс-6ЗН); МС (М+1) 445,3. ил]феніл}метансульфонамід Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисМС (М+1) 441,3; [ ]D-5,04° (с 1,07, МеОН). лоти {3-[6-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3(+/-)-Екзо-N-(3-{6-Етил-3-[2-гідрокси-3-(2азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід гідроксиіндан-2-іл)пропіл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,45 (с, 1Н), 7,26 (с, 6-ил}феніл)метансульфонамід 1Н), 7,05-7,23 (м, 7Н), 6,95, 6,97 (м, 1Н), 3,59 (с, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,08-7,22 (м, 6Н), 3Н), 3,15-3,17 (м, 2Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 2,96 (с, 7,01-7,03 (м, 2Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 3,23-3,27 (м, 2Н), 1,73-1,82 (м, 4Н), 0,670,72 (м, 3Н); МС (М+1) 1Н), 3,06-3,10 (м, 5Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,94 (с, 493,1. 47 75714 48 3Н), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,74-1,89 протягом до 5 годин і потім охолоджували до кім(м, 6Н), 0,79 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 471,2. натної температури. Реакцію обережно гасили Екзо-3-[3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропілповільно додаючи 1:1 суміш Na2SO4 10 Н2О/Целіт. 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід Одержану суспензію перемішували при кімнатній 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,78-7,79 (м, 1Н), температурі протягом до 16 годин. Суспензію роз7,64-7,67 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, водили ТГФ і фільтрували крізь шар целіту, і шар 1Н), 7,09-7,17 (м, 4Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,12 (д, декілька разів промивали 9:1 СН2СІ2/МеOН розчиJ=16,2Гц, 2Н), 2,99-3,02 (м, 2Н), 2,89 (д, J=16,2Гц, ном. Одержаний розчин концентрували одержую2Н), 2,75 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,85 (м, чи неочищений матеріал, що очищали за допомо2Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС гою флеш хроматографії одержуючи бажані (М+1) 391,3. третинні аміни формули (XXIII) з 40-80% виходом. Екзо-N-(3-[3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6Наступні сполуки одержували використовуючи пропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6описану вище методику Прикладу 9, виходячи з ил)феніл}метансульфонамід прийнятного вихідного аміну формули (XVIII) і 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,00-7,24 (м, 8Н), прийнятного альдегіду формули (XXIV). 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), Крім того, фармацевтично прийнятні солі спо2,96 (с, 3Н), 2,83 (с, 2Н), 1,79-1,83 (м, 4Н), 1,19лук приведених нижче можна одержати наступним 1,26 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС (М+1) 441,2. чином. До розчину, що перемішується, сполук заЕкзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти {3-[3гальної формули (XXIII) (одержували як описано (2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3вище в Прикладі 9, 1,0еквів.) в придатному розазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл)амід чиннику, такому як метилетилкетон, метиленхло400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,00-7,22 (м, 8Н), рид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнат3,80 (т, J=5,4Гц, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,19-3,22 (м, 4Н), ній температурі додавали однією порцією 3,02-3,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,80прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п1,84 (с, 4Н), 1,21-1,27 (м, 2Н), 0,82 (т, J=7,5Гц, 3Н); толуолсульфонова кислота, метансульфонова МС (М+1) 485,3. кислота або бензолсульфонова кислота (1,0еквів). Екзо-N-{3-[3-(2-гідроксиіндан-2-тметил)-6Одержану суміш перемішували при кімнатній темізопропіл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6пературі протягом до 18 годин, під час чого утвоил]феніл}метансульфонамід рювався осад. Фільтрування твердої речовини і 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,01-7,22 (м, 8Н), висушування при пониженому тиску давало бажані 3,13-3,20 (м, 4Н), 2,93-2,99 (м, 7Н), 2,85 (с, 2Н), солі. 2,14-2,18 (м, 1Н), 1,89 (с, 2Н), 0,84 (д, J=7,1Гц, 6Н); Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти [3-(6МС (М+1) 441,2. етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти {3ил)феніл]амід [3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,11-7,22 (м, 7Н), азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]феніл}амід 7,01-7,10 (м, 1Н), 3,79-3,82 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,03-7,21 (м, 8Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 2,50-2,79 (м, 3,80 (т, J=5,4Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,13-3,38 (м, 6Н), 7Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 0,840 (т, J=7,4, 2,99 (с, 4Н), 2,85 (с, 2Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 1,90 (с, 3Н); МС (М+1) 455,1 2Н), 0,84 (д, J=6,6Гц, 6Н); МС (М+1) 485,3. Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3Екзо-Етансульфонової кислоти{3-[6-етил-3-(2азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамід гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,77-7,78 (м, 1Н), ил]феніл}амід 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,35 (м, 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,04-7,28 (м, 8Н), 1Н), 7,11-7,13 (м, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 2,97-3,08 4,16-4,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,02-3,20 (м, 8Н), (м, 4Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н, 2,492,66 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 1,79 (к, J=7,5Гц, 2Н), 1,26 2,50 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,83-1,84 (м, 2Н), (τ, J=7,5Гц, 3Н), 0,85 (т, J=7,5, 3Н);МС (М+1) 441,6. 0,80-0,87 (м, 3Н); МС (М+1) 361,2 Приклад 9 Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кисАльтернативна загальна методика одержання лоти [3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3сполук Формули (XXIII) азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)феніл]амід До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент 400МГц 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, сполуки формули (XVIII) в безводному ТГФ (0,1М) 1Н), 7,03-7,15 (м, 5Н), 6,97-6,80 (м, 1Н), 6,92-6,94 при кімнатній температурі, додавали Et3N (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,95-3,18 (м, 4Н), 2,82-2,84 (м, (5,0еквів.) або піридин (5,0еквів.) і прийнятний за2Н), 2,52-2,65 (м, 3Н), 2,47-2,49 (м, 2Н), 1,90-1,96 міщений хлорид кислоти (2,0еквів.) формули (м, 2Н), 1,70-1,71 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,4, 3Н); МС (XXIV). Після перемішування до 24 годин, реакцію (М+1) 477,1. гасили додаючи насичений NaHCO3 і розводили Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3метиленхлоридом. Шари розділяли, водний шар азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол екстрагували метиленхлоридом і об'єднані органі400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,16-7,20 (м, 2Н), чні шари сушили над безводним MgSO4 і концент7,07-7,15 (м, 3Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,72-6,72 (м, рували. Одержаний неочищений матеріал викори1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 3,00-3,07 (м, 2Н), 2,87-2,95 стовували на наступній стадії без очищення. (м, 4Н), 2,59-2,75 (м, 3Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,91До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент 2,03 (м, 2Н), 1,75-11,79 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,4, 3Н); аміду одержаного вище в ТГФ (0,2М) при кімнатній МС (М+1) 334,2. температурі додавали алюмогідридлітію Екзо-3-[6-Етил-3-(2-індан-2-іл-етил)-3(4,0еквів.). Одержану суміш нагрівали при 70°С азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамід 49 75714 50 400МГц 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,72 (с, 1Н), 7,544Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 1,89-1,92 (м, 2Н), 1,83 (с, 7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 2Н), 1,67 (к, J=7,5Гц, 2Н), 0,77 (т, J=7,5Гц, 3Н); МС 7,08-7,16 (м, 4Н), 6,14 (ш с, 1Н), 5,79 (ш с, 1Н), (М+1) 375,2. 3,02-3,05 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, Комп‟ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon
Назва патенту російськоюПроизводные 3-азабицикло[3.1.0]гексана как антагонисты опиоидного рецептора и фармацевтическая композиция на их основе
МПК / Мітки
МПК: C07D 209/52, A61K 31/403
Мітки: фармацевтична, похідні, рецептора, опіоїдного, антагоністи, основі, 3-азабіцикло(3.1.0)гексану, композиція
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/25-75714-pokhidni-3-azabiciklo310geksanu-yak-antagonisti-opiodnogo-receptora-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 3-азабіцикло[3.1.0]гексану як антагоністи опіоїдного рецептора та фармацевтична композиція на їх основі</a>
Похідні 3-азабіцикло(3.1.0)гексану, що володіють спорідненістю до опіоїдного рецептора
Номер патенту: 73176
Опубліковано: 15.06.2005
Автори: Бенкс Бєрнард Джозеф, Гетін Девід Морріс, Фенвік Ешлі Едвард, Крітчер Дуглас Джеймс, Ланн Грехем, Гібсон Стефен Пол
МПК: A61K 31/4439, A61P 17/04, A61K 31/4155, A61P 25/32, C07D 403/12, A61P 25/34, A61P 9/00, A61P 1/08, C07D 413/12, A61K 31/422, A61P 25/36, A61P 1/00, A61K 31/506, A61K 31/403, A61P 15/10, C07D 401/12, A61P 1/14, A61P 25/08, A61P 25/24, C07D 209/52
Мітки: володіють, похідні, рецептора, спорідненістю, 3-азабіцикло(3.1.0)гексану, опіоїдного
Формула / Реферат:
1. Сполука, що являє собою сполуку формули І , (І)де кільце «Аr» являє собою бензоконденсований феніл або 5- або 6-членне гетероарильне кільце;R1, узятий окремо, являє собою Н, галоген, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8 або OE,Y2 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-6алкеніл (кожний із зазначених алкілу й алкенілу необов'язково заміщений арилом, арилоксигрупою або Het1),W являє собою SO2, CO,...
Похідні 5-арил-3-(8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)-ону як ліганди рецептора 5-ht4, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та лікарський засіб на їх основі
Номер патенту: 57071
Опубліковано: 16.06.2003
Автори: Жегам Самір, Галле Т'єррі, Локхед Алістер, Галлі Фредерік, Самсон Аксель, Неделек Ален
МПК: A61P 43/00, A61P 9/00, A61P 13/00, A61P 1/00, A61K 31/46, A61P 25/00, C07D 451/04
Мітки: 5-арил-3-(8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)-ону, ліганди, рецептора, 5-ht4, одержання, основі, похідні, спосіб, засіб, лікарський, композиція, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Похідні 5-арил-3-(8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-ону у формі чистого геометричного чи оптичного ізомеру або суміші ізомерів загальної формули (І), (I)де R1 - (С1-С4)алкіл або (С3-С7)циклоалкілметил,Х1 - атом гідрогену чи галогену або (С1-С4)алкоксил, або інакшеOR1 та Х1 разом утворюють групу формул:-ОСН2О-, -O(СН2)2-, -O(СН2)3-, -O(СН2)2О- або -O(СН2)3О-,Х2 - атом гідрогену чи...
Похідні 3-азабіцикло[3.1.0]гексану в якості лігандів опіатних рецепторів, фармацевтична і ветеринарна композиція, спосіб лікування та спосіб одержання похідних
Номер патенту: 68408
Опубліковано: 16.08.2004
Автори: Лунн Грехем, Бенкс Бернард Джозеф, Петтмен Алан Джон, Крук Роберт Джеймс, Гібсон Стівен Пол
МПК: C07D 413/12, C07D 209/52, C07D 417/14, C07D 403/10, C07D 401/04, C07D 403/04, C07D 401/06, C07D 417/10, A61K 31/40, C07D 409/06, C07D 401/10, C07D 409/10, C07D 405/14, C07D 417/06, C07D 401/12, C07D 405/10, C07D 409/14, C07D 405/06, C07D 401/14
Мітки: рецепторів, спосіб, похідних, фармацевтична, опіатних, одержання, лікування, лігандів, 3-азабіцикло(3.1.0)гексану, ветеринарна, похідні, якості, композиція
Формула / Реферат:
1. Похідні 3-азабіцикло[3.1.0]гексану формули (I):,в якій "Ar" - кільце являє собою, необов’язково, бензоконденсований феніл або 5- або 6-членне гетероарильне кільце,R1, коли узятий окремо, є H, галогеном, NО2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(О)R8, C(=NOH)R8 або OE,Y2 є H, C1-6 алкілом, C3-6 алкенілом (кожна алкільна і алкенільна група є, необов’язково, заміщеною арилом, арилокси або Het1),W є SO2,...
Похідні хіноліну як антагоністи nk3 рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування захворювань
Номер патенту: 51623
Опубліковано: 16.12.2002
Автори: Гругні Маріо, Равеглія Люка Франческо, Джардіна Джузеппе Арнальдо Марія, Фаріна Карло
МПК: C07D 215/36, A61P 17/04, A61P 37/08, A61P 17/06, A61K 31/47, C07D 215/42, C07D 215/22, A61P 13/10, A61P 13/12, C07D 215/50, A61P 29/00, A61P 25/00, A61P 11/06, A61P 11/14
Мітки: лікування, захворювань, похідні, основі, одержання, рецептора, спосіб, антагоністи, фармацевтична, композиція, хіноліну
Формула / Реферат:
1. Производные хинолина формулы (I), его сольваты или соли , (I)в которойАr представляет необязательно замещенную фенильную, нафтильную или С5-7 циклоалкдиенильную группу или необязательно замещенную одинарную или сконденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов и включающую до четырех гетероатомов в кольце или каждом кольце, выбранных из S, О,...
Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 68347
Опубліковано: 16.08.2004
Автори: Нільсен Сімон Фельдбек, Нільсен Ельсабет Остергор, Петерс Дан, Ольсен Гуннар М.
МПК: A61K 31/46, C07D 451/02
Мітки: похідні, фармацевтична, основі, отримання, композиція, варіанти, 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену, спосіб
Формула / Реферат:
1.Похідне 8-азабіцикло[3.2.1]окт-2-ену формули I,деR - гідроген, С1-6 алкіл або С 2-6 алкеніл, або бензил, аR1 - піридил, тіазоліл, тієніл або фурильна група, в якій моноциклічний гетероарил може бути необов’язково одно- або багаторазово заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають алкіл, алкоксил, галоген, CF3, OCF3, CN та нітрогрупа, абохінолініл, бензофурил, бензотієніл, бензотіазоліл,...
Попередній патент: Спосіб отримання оболонкових конструкцій, що працюють під тиском
Наступний патент: Спосіб виробництва хонсуриду
Випадковий патент: Енергоприймач безконтактного електровоза