Введення 2-[[6-[(3r)-3-аміно-1-піперидиніл]-3,4-дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2н)-піримідиніл]метил]бензонітрилу для лікування станів, опосередкованих дипептидилпептидазою iv

1. Фармацевтична композиція, приготована в стандартній лікарській формі, при цьому вказана стандартна лікарська форма містить від 5 мг до 250 мг сполуки І, де сполука І має формулу O 2 (19) 1 3 91717 4 кози в печінці, підсилювачів чутливості до інсуліну 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. і підсилювачів секреції інсуліну. 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. містить похідне сульфонілсечовини. 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. містить одну або декілька антидіабетичних сполук, 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма вибраних з групи, що складається з інгібіторів промістить одну або декілька антидіабетичних сполук, теїнтирозинфосфатази, інгібіторів глутамінвибраних з групи, що складається з глізоксепіду, фруктозо-6-фосфатамідотрансферази, інгібіторів глібуриду, глібенкламіду, ацетогексаміду, хлорпглюкозо-6-фосфатази, інгібіторів фруктозо-1,6ропаміду, гліборнуриду, толбутаміду, толазаміду, бісфосфатази, інгібіторів глікогенфосфорилази, гліпізиду, карбутаміду, гліквідону, глігексаміду, антагоністів рецепторів глюкагону, інгібіторів фосфенбутаміду, толцикламіду, глімепіриду і гліклазифоенолпіруваткарбоксикінази, інгібіторів кінази ду, включаючи їх будь-які фармацевтично прийняпіруватдегідрогенази, інгібіторів альфатні солі. глюкозидази, інгібіторів випорожнення шлунка, 21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. активаторів глюкокінази, агоністів рецептора GLP1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма 1, агоністів рецептора GLP-2, модуляторів UCP, містить одну або декілька антидіабетичних сполук, модуляторів RXR, інгібіторів GSK-3, модуляторів вибраних з групи, що складається з інкретинових PPAR, інсуліну і α2-адренергічних антагоністів. гормонів або їх міметиків, антагоністів рецептора 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. імідазоліну бета-клітин і короткочасно діючих сти1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма муляторів секреції інсуліну. містить одну або декілька антидіабетичних сполук, 22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. вибраних з групи, що складається з інгібіторів 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма GSK-3, агоністів ретиноїдного рецептора X, агонісмістить інсулін. тів бета-3 AR, модуляторів UCP, антидіабетичних 23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. тіазолідиндіонів, агоністів PPAR-гамма неглітазо1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма нового типу, подвійних агоністів PPARмістить один або декілька агоністів GLP-1. гамма/PPAR-альфа, антидіабетичних ванадійвміс24. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. них сполук і бігуанідів. 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. містить один або декілька агоністів GLP-2. 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма 25. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. містить одну або декілька антидіабетичних сполук, 1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма вибраних з групи, що складається з (S)-((3,4містить екстенатид. дигідро-2-(фенілметил)-2Н-1-бензопіран-626. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. іл)метилтіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(3-(5-метил-21-13, в якій вказана стандартна лікарська форма феніл-4-оксазоліл)-1містить одну або декілька антидіабетичних сполук, оксопропіл)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4вибраних з групи, що складається з репаглініду, (1мітиглініду і натеглініду, включаючи їх будь-які метилциклогексилметокси)феніл]метил}тіазолідинфармацевтично прийнятні солі. 2,4-діону, 5-{[4-(2-(127. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. індоліл)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, 51-13, в якій вказана стандартна лікарська форма {4-[2-(5-метил-2-феніл-4містить один або декілька інгібіторів альфаоксазоліл)етокси]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5-(2глюкозидази. нафтилсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, біс{4-[(2,428. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. діоксо-5-тіазолідиніл)метил]феніл}метану, 5-{4-[21-13, в якій вказана стандартна лікарська форма (5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2містить одну або декілька антидіабетичних сполук, гідроксіетокси]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5-[4-(1вибраних з групи, що складається з акарбози, вогфеніл-1лібози і міглітолу, включаючи їх будь-які фармацециклопропанкарбоніламіно)бензил]тіазолідин-2,4втично прийнятні солі. діону, 5-{[4-(2-(2,3-дигідроіндол-129. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. іл)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(41-13, в якій вказана стандартна лікарська форма хлорфеніл)-2-пропініл]-5містить розиглітазон, включаючи його будь-які фа(фенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(4рмацевтично прийнятні солі. хлорфеніл)-2-пропініл]-5-(430. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(21-13, в якій вказана стандартна лікарська форма (метил-2містить піоглітазон, включаючи його будь-які фарпіридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4мацевтично прийнятні солі. діону, 5-{[2-(2-нафтил)бензоксазол-531. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. іл]метил}тіазолідин-2,4-діону і 5-(2,41-13, в якій вказана стандартна лікарська форма діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-(4містить метформін і піоглітазон, включаючи їх трифторметилбензил)бензаміду, включаючи їх будь-які фармацевтично прийнятні солі. будь-які фармацевтично прийнятні солі. 32. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 30 і 31, в якій піоглітазон являє собою піоглітазон1-13, в якій вказана стандартна лікарська форма НСl. містить метформін, включаючи його будь-які фар33. Фармацевтична композиція за будь-яким з мацевтично прийнятні солі. пп.1-32, в якій вказана стандартна лікарська форма призначена для введення, яке здійснюють 5 91717 6 шляхом, вибраним з групи, що складається з пезасобу для лікування станів, опосередкованих рорального, парентерального, внутрішньоочереDPP-IV, де сполука І має формулу винного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріаO льного, трансдермального, під'язикового, внутрішньом'язового, ректального, трасбукальноN го, інтраназального, ліпосомного, інгаляційного, H2 N вагінального, внутрішньоочного, введення шляхом N N локальної доставки, підшкірного, введення в жиO рову тканину, внутрішньосуглобового і інтратекального введення. 34. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-32, в якій вказана стандартна лікарська форма NC призначена для перорального введення. 44. Застосування фармацевтичної композиції за 35. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. будь-яким з пп. 1-42 для виробництва лікарського 1-32, в якій вказана стандартна лікарська форма засобу для лікування діабету типу I. являє собою твердий препарат, призначений для 45. Застосування фармацевтичної композиції за перорального введення. будь-яким з пп. 1-42 для виробництва лікарського 36. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. засобу для лікування діабету типу II. 1-32, в якій вказана стандартна лікарська форма 46. Застосування фармацевтичної композиції за являє собою таблетку або капсулу, призначену будь-яким з пп. 1-42 для виробництва лікарського для перорального введення. засобу для лікування переддіабетичного стану. 37. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 47. Набір, що містить: 1-32, в якій вказана стандартна лікарська форма декілька доз фармацевтичної композиції за будьявляє собою препарат тривалого вивільнення, яким з пп. 1-42; і призначений для перорального введення. інструкції, які містять одну або декілька форм ін38. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. формації, вибраних з групи, що складається із за1-37, в якій сполука І присутня в фармацевтичній значення патологічного стану, у випадку якого некомпозиції у вигляді вільної основи. обхідно вводити фармацевтичну композицію, 39. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. інформації про зберігання фармацевтичної компо1-37, в якій сполука І присутня в фармацевтичній зиції, інформації про дози і інструкцій по введенню композиції у вигляді фармацевтично прийнятної фармацевтичної композиції. солі. 48. Виріб, що містить: 40. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. декілька доз фармацевтичної композиції за будь1-37, в якій сполука І присутня в фармацевтичній яким з пп. 1-42; і композиції у вигляді бензоатної солі. пакувальні матеріали. 41. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49. Виріб за п. 47, в якому пакувальний матеріал 1-37, в якій сполука І присутня в фармацевтичній включає контейнер для зберігання декількох доз композиції у вигляді толуолсульфонатної солі. фармацевтичної композиції. 42. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 50. Виріб за п. 49, в якому контейнер має етикетку, 1-37, в якій сполука І присутня в фармацевтичній на якій вказана одна або декілька форм інформакомпозиції у вигляді солі хлористоводневої кислоції з групи, що складається з інформації про патоти. логічний стан, у випадку якого необхідно вводити 43. Застосування фармацевтичної композиції за сполуку, інформації про зберігання, інформації про будь-яким з пп. 1-42 у комбінації з однією або декідози і/або інструкцій по введенню композиції. лькома антидіабетичними сполуками, відмінними від сполуки І, для виробництва фармацевтичного Даний винахід стосується способу введення сполук, що використовуються для інгібування дипептидилпептидази IV, а також способів лікування, заснованих на вказаному введенні. Дипептидилпептидаза IV (згідно з номенклатурою ферментів IUBMB ЕС.3.4.14.5) є мембранним білком типу II, який в літературі має широку безліч назв, включаючи DPP4, DP4, DAP-IV, ΕΑΡ , білок 2, що утворює комплекс з аденозиндезаміназою, білок, що зв'язує аденозиндезаміназу (ADAbp), дипептидиламінопептидаза IV; Хаа-Proдипептидиламінопептидаза; Gly-Proнафтиламідаза; постпроліндипептидиламінопептидаза IV; лімфоцитарний антиген CD26; глікопротеїн GP110; дипептидилпептидаза IV; гліцилпролінамінопептидаза; гліцилпролінамінопептидаза; Х пролілдипептидиламінопептидаза; pep X; лейкоцитарний антиген CD26; гліцилпролілдипептидиламінопептидаза; дипептидилпептидгідролаза; гліцилпроліламінопептидаза; дипептидиламінопептидаза IV; DPP IV/CD26; аміноацилпролілдипептидиламінопептидаза; молекула Тр103, що ініціює Т-клітини; X-PDAP Дипептидилпептидаза IV в даному описі згадується як «DPP-IV». DPP-IV є некласичною сериновою амінодипептидазою, яка відщеплює дипептиди Хаа-Pro з амінокінця (N-кінця) поліпептидів і білків. Також повідомлялося, що залежне від DPP-IV повільне вивільнення дипептидів типу X-Gly або X-Ser відбувається у разі деяких пептидів, що зустрічаються в природі. 7 91717 8 DPP-IV конститутивно експресується на епітеВ одному варіанті введення здійснюють 1 раз ліальних і ендотеліальних клітинах безлічі різних на добу вранці і необов'язково здійснюють 1 раз тканин (кишечник, печінка, легені, нирки і плаценна добу вранці до першої їди пацієнтом в цей та), а також виявляється в рідинах організму. DPPдень. IV також експресується на циркулюючих ТВведення можна здійснювати різними шляхалімфоцитах, і було показано, що DPP-IV тотожна ми введення, включаючи, без обмеження, шлях, антигену клітинної поверхні CD-26. вибраний з групи, що складається з перорального, DPP-IV відповідальна за метаболічне розщеппарентерального, внутрішньоочеревинного, внутлення деяких ендогенних пептидів (GLP-1 (7-36), рішньовенного, внутрішньоартеріального, трансглюкагон) in vivo і проявляє протеолітичну активдермального, під'язикового, внутрішньом'язового, ність проти ряду інших пептидів (GHRH, NPY, GLPректального, трасбукального, інтраназального, 2, VIP) in vitro. ліпосомного, інгаляційного, вагінального, внутрішGLP-1 (7-36) є 29-амінокислотним пептидом, ньоочного, введення шляхом локальної доставки, отриманим внаслідок посттрансляційного процепідшкірного, введення в жирову тканину, внутрішсингу проглюкагону в тонкому кишечнику. GLP-1 ньосуглобового, внутрішньоочеревинного і інтра(7-36) чинить безліч впливів in vivo, включаючи текального введення. В одному конкретному варістимуляцію секреції інсуліну, інгібування секреції анті введення здійснюють перорально. глюкагону, посилення відчуття насичення і сповіСполуку І можна використовувати для лікуванльнення випорожнення шлунка. На основі фізіолоня ряду захворювань. В одному варіанті введення гічного профілю вважають, що дії GLP-1 (7-36) сполуки І здійснюють для лікування вказаного пакорисні для запобігання і лікування діабету типу II, тологічного стану у пацієнта, як діабет типу І або і ймовірно, ожиріння. Наприклад, виявлено, що типу II. В іншому варіанті введення сполуки І здійекзогенне введення GLP-1 (7-36) (безперервна снюють для лікування переддіабетичного стану інфузія) пацієнтам з діабетом є ефективним у вкапацієнта. У ще одному варіанті введення сполуки І заній популяції пацієнтів. На жаль, GLP-1 (7-36) здійснюють для лікування запального захворюшвидко розпадається in vivo і, як було показано, вання кишечника, хвороби Крона, індукованого має короткий час напівжиття in vivo (t1/2=1,5 хвилихіміотерапією ентериту, мукозиту слизової оболонни). ки порожнини рота або синдрому укороченої кишНа основі дослідження генетично виведених ки. нокаутованих по DPP-IV мишей і на основі досліВ іншому варіанті введення сполуки І здійснюджень in vivo/in vitro з використанням вибіркових ють для лікування пацієнта, що страждає від стаінгібіторів DPP-IV показано, що DPP-IV є основним нів, опосередкованих DPP-IV, таких як діабет і ферментом, що розщеплює GLP-1 (7-36) in vivo. більш конкретно цукровий діабет типу 2; діабетичGLP-1 (7-36) ефективно розщеплюється ферменна дисліпідемія; порушення толерантності до глютом DPP-IV до GLP-1 (9-36), який, як передбачакози (IGT); порушення рівня глюкози в плазмі нається, діє як фізіологічний антагоніст GLP-1 (7-36). тщесерце (IFG); метаболічний ацидоз; кетоз; Тому вважають, що інгібування DPP-IV in vivo зарегуляція апетиту; ожиріння; ускладнення, пов'ястосовне для підвищення ендогенних рівнів GLP-1 зані з діабетом, включаючи діабетичну нейропа(7-36) і зменшення утворення його антагоніста тію, діабетичну ретинопатію і хворобу нирок; гіпеGLP-1 (9-36). Таким чином, вважають, що інгібіторліпідемія, включаючи гіпертригліцеридемію, ри DPP-IV є засобами, застосовними для запобігіперхолестеринемію, низький рівень ЛПВЩ і постгання, сповільнення прогресування і/або лікування прандіальну гіперліпідемію; артеріосклероз; гіперстанів, опосередкованих DPP-IV, зокрема діабету, тонія; інфаркт міокарда, стенокардія, церебральі більш конкретно цукрового діабету типу 2, діабений інфаркт, апоплексія головного мозку і тичної дисліпідемії, станів порушення толерантнометаболічний синдром. сті до глюкози (IGT), станів порушення рівня глюТакож пропонується спосіб введення сполуки І кози в плазмі натщесерце (IFG), метаболічного в комбінації з одним або декількома антидіабетичацидозу, кетозу, регуляції апетиту і ожиріння. ними сполуками, що відрізняються від сполуки І. В Показано, що декілька сполук інгібують DPPодному варіанті здійснюють вказаний спосіб комIV. Однак все ще існує потреба в нових інгібіторах бінованої терапії, при якому пацієнту вводять доDPP-IV і способах введення вказаних інгібіторів бову дозу від 5 мг/добу до 250 мг/добу сполуки І, для лікування захворювання. необов'язково від 10 мг до 200 мг сполуки І, неПропонується спосіб, що включає: введення обов'язково від 10 мг до 150 мг сполуки І і неободобової дози від 5 мг/добу до 250 мг/добу сполуки в'язково від 10 мг до 100 мг сполуки І. В одному І пацієнту, необов'язково від 10 мг до 200 мг споваріанті добову дозу 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 луки І, необов'язково від 10 мг до 150 мг сполуки І і мг, 75 мг або 100 мг сполуки І вводять пацієнту в необов'язково від 10 мг до 100 мг сполуки І. В одкомбінації з однією або декількома антидіабетичному варіанті вводять добову дозу 10 мг, 12,5 мг, ними сполуками, що відрізняються від сполуки І. 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг або 100 мг сполуки І. Потрібно зазначити, що в даному винаході В одному варіанті введення здійснюють 1 раз пропонується декілька різних діапазонів доз для на добу і необов'язково можуть здійснювати 1 раз конкретних антидіабетичних сполук. Мається на на добу у вигляді однократної дози. Необов'язково увазі, що в об'єм даного винаходу включені комбівведення здійснюють 1 раз на добу протягом перінації лікарських засобів, що охоплюють будь-який оду часу, що складає щонайменше 30 днів, і нез описаних діапазонів сполуки І в комбінації з будьобов'язково протягом періоду часу, що складає якими описаними в даному описі діапазонами доз щонайменше 60 днів. для інших антидіабетичних сполук. 9 91717 10 Комбінація сполуки І з одним або декількома (метил-2антидіабетичними сполуками, що відрізняються піридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4від сполуки І, забезпечує чудові ефекти, такі як 1) діону, 5-{[4-(2-(5-етил-2посилення терапевтичних ефектів сполуки І і/або піридил)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, антидіабетичних сполук; 2) зменшення побічних 5-{[4-((3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметилефектів сполуки І і/або антидіабетичних сполук; і 2Н-1-бензопіран-23) зменшення дози сполуки І і/або антидіабетичних іл)метокси)феніл]метил)тіазолідин-2,4-діону, 5-[6сполук. (2-фторбензилокси)нафталін-2-ілметил]тіазолідинОдна або декілька антидіабетичних сполук, що 2,4-діону, 5-([2-(2-нафтил)бензоксазол-5вводяться в комбінації із сполукою І, необов'язково іл]метил}тіазолідин-2,4-діону і 5-(2,4можуть бути вибрані з групи, що складається з діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-(4модуляторів шляху передачі сигналу інсуліну, спотрифторметилбензил)бекзаміду, включаючи їх лук, що впливають на порушену регуляцію продубудь-які фармацевтично прийнятні солі. кції глюкози в печінці, підсилювачів чутливості до В одному варіанті одна або декілька антидіаінсуліну і підсилювачів секреції інсуліну. бетичних сполук, що вводяться в комбінації із споОдна або декілька антидіабетичних сполук, що лукою І, включають метформін. В одному конкретвводяться в комбінації із сполукою І, також необоному варіанті метформін у вказаній комбінації в'язково можуть бути вибрані з групи, що складавключає одну або декілька його фармацевтично ється з інгібіторів протеїнтирозинфосфатази, інгіприйнятних солей. В іншому конкретному варіанті біторів глутамін-фруктозо-6метформін у вказаній комбінації включає НСІ-сіль фосфатамідотрансферази, інгібіторів глюкозо-6метформіну. У ще одному конкретному варіанті фосфатази, інгібіторів фруктозо-1,6-бісфосфатази, метформін у вказаній комбінації вводять в добовій інгібіторів глікогенфосфорилази, антагоністів редозі, що складає від 125 до 2550 мг. У ще одному цепторів глюкагону, інгібіторів фосфоенолпіруватваріанті метформін у вказаній комбінації вводять в карбоксикінази, інгібіторів кінази піруватдегідрогедобовій дозі, що складає від 250 до 2550 мг. нази, інгібіторів альфа-глюкозидази, інгібіторів В іншому варіанті одна або декілька антидіавипорожнення шлунка, активаторів глюкокінази, бетичних сполук, що вводяться в комбінації із споагоністів рецептора GLP-1, агоністів рецептора лукою І, включають одне або декілька похідних GLP-2, модуляторів UCP, модуляторів RXR, інгібісульфонілсечовини. торів GSK-3, модуляторів PPAR, метформіну, інОдна або декілька антидіабетичних сполук, що вводяться в комбінації із сполукою І, також необосуліну і антагоністів 2-адренергічних рецепторів. в'язково можуть бути вибрані з групи, що складаОдна або декілька антидіабетичних сполук, що ється з глізоксепіду, глібуриду, глібенкламіду, ацевводяться в комбінації із сполукою І, також необотогексаміду, хлорпропаміду, гліборнуриду, в'язково можуть бути вибрані з групи, що складатолбутаміду, толазаміду, гліпізиду, карбутаміду, ється з інгібіторів GSK-3, агоністів ретиноїдного гліквідону, глігексаміду, фенбутаміду, толцикламірецептора X, агоністів бета-3 AR, модуляторів ду, глімепіриду і гліклазиду, включаючи їх будь-які UCP, антидіабетичних тіазолідиндіонів, агоністів фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті PPAR-гамма неглітазонового типу, подвійних агоодна або декілька антидіабетичних сполук, що ністів PPAR-гамма/РРАR-альфа, антидіабетичних вводяться в комбінації із сполукою І, включають ванадійвмісних сполук і бігуанідів. глімепірид. Одна або декілька антидіабетичних сполук, що Одна або декілька антидіабетичних сполук, що вводяться в комбінації із сполукою І, також необовводяться в комбінації із сполукою І, також необов'язково можуть являти собою тіазолідиндіони, в'язково можуть бути вибрані з групи, що складавибрані з групи, що складається з (S)-((3,4-дигідроється з інкретинових гормонів або їх міметиків, 2-(фенілметил)-2Н-1-бензопіран-6антагоністів рецептора імідазоліну бета-клітин і іл)метилтіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(3-(5-метил-2короткочасно діючих стимуляторів секреції інсуліфеніл-4-оксазоліл)-1ну. оксопропіл)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4В іншому варіанті одна або декілька антидіа(1бетичних сполук, що вводяться в комбінації із спометилциклогеклукою І, включають інсулін. сил)метокси)феніл]метил]тіазолідин-2,4-діону, 5Одна або декілька антидіабетичних сполук, що {[4-(2-(1-індоліл)етокси)феніл]метил}тіазолідинвводяться в комбінації із сполукою І, також необо2,4-діону, 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4в'язково можуть являти собою один або декілька оксазоліл)етокси)]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5агоністів GLP-1, включаючи, наприклад, екстенда(2-нафтилсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, біс{4тид. [(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)метил]феніл}метану, 5Одна або декілька антидіабетичних сполук, що {4-[2-(5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2вводяться в комбінації із сполукою І, також необогідроксіетокси]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5-[4-(1в'язково можуть являти собою один або декілька феніл-1агоністів GLP-2, включаючи, наприклад, рекомбіциклопропанкарбоніламіно)бензил]тіазолідин-2,4нантний GLP-2 людини. діону, 5-{[4-(2-(2,3-дигідроіндол-1Одна або декілька антидіабетичних сполук, що іл)етокси)фенілметил)тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(4вводяться в комбінації із сполукою І, також необохлорфеніл])-2-пропініл]-5в'язково можуть являти собою одне або декілька фенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(4антидіабетичних похідних D-фенілаланіну. хлорфеніл])-2-пропініл]-5-(4фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(2 11 91717 12 Одна або декілька антидіабетичних сполук, що Що стосується кожного з вказаних вище варіавводяться в комбінації із сполукою І, також необонтів здійснення і їх варіацій, то сполуку І можна в'язково можуть бути вибрані з групи, що складавводити у вигляді вільної основи або у вигляді її ється з репаглініду, мітиглініду і натеглініду, вклюфармацевтично прийнятної солі. У конкретних чаючи їх будь-які фармацевтично прийнятні солі. В варіантах сполуку І вводять у вигляді бензоатної одному варіанті одна або декілька антидіабетичсолі або толуолсульфонатної солі або гідрохлориних сполук, що вводяться в комбінації із сполукою дної солі сполуки І. І, включають гідрат кальцієвої солі мітиглініду. Також пропонуються фармацевтичні композиОдна або декілька антидіабетичних сполук, що ції. вводяться в комбінації із сполукою І, також необоВ одному варіанті пропонується фармацевтив'язково можуть являти собою один або декілька чна композиція, яку отримують в стандартній ліінгібіторів альфа-глюкозидази. карській формі, при цьому вказана стандартна Одна або декілька антидіабетичних сполук, що лікарська форма містить від 5 мг/добу до 250 вводяться в комбінації із сполукою І, також необомг/добу сполуки І, необов'язково від 10 мг до 200 в'язково можуть бути вибрані з групи, що складамг сполуки І, необов'язково від 10 мг до 150 мг ється з акарбози, воглібози і міглітолу, включаючи сполуки І і необов'язково від 10 мг до 100 мг споїх будь-які фармацевтично прийнятні солі. В однолуки І. В конкретних варіантах фармацевтична му варіанті одна або декілька антидіабетичних композиція містить 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 сполук, що вводяться в комбінації із сполукою І, мг, 75 мг або 100 мг сполуки І. включають воглібозу. В іншому варіанті воглібозу у В іншому варіанті пропонується фармацевтичвказаній комбінації вводять в добовій дозі від 0,1 на композиція, яка містить сполуку І і одну або до 1 мг. декілька антидіабетичних сполук, що відрізняютьОдна або декілька антидіабетичних сполук, що ся від сполуки І, в стандартній лікарській формі. вводяться в комбінації із сполукою І, також необоНеобов'язково сполука І присутня в стандартній в'язково можуть являти собою розиглітазон, вклюлікарській формі в кількості від 5 мг/добу до 250 чаючи його будь-які фармацевтично прийнятні мг/добу сполуки І, необов'язково від 10 мг до 200 солі. В одному варіанті розиглітазон у вказаній мг сполуки І, необов'язково від 10 мг до 150 мг комбінації являє собою малеатну сіль розиглітазосполуки І і необов'язково від 10 мг до 100 мг спону. луки І. В конкретних варіантах фармацевтична Одна або декілька антидіабетичних сполук, що композиція містить 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 вводяться в комбінації із сполукою І, також необомг, 75 мг або 100 мг сполуки І. в'язково можуть являти собою тезаглітазар, мураКомбінація сполуки І з однією або декількома глітазар або навеглітазар, включаючи їх будь-які антидіабетичними сполуками, що відрізняються фармацевтично прийнятні солі. від сполуки І, забезпечує чудові дії, такі як 1) посиОдна або декілька антидіабетичних сполук, що лення терапевтичних дій сполуки І і/або антидіавводяться в комбінації із сполукою І, також необобетичних сполук; 2) зменшення побічних дій спов'язково можуть являти собою піоглітазон, вклюлуки І і/або антидіабетичних сполук; і 3) чаючи його будь-які фармацевтично прийнятні зменшення дози сполуки І і/або антидіабетичних солі. В одному варіанті піоглітазон у вказаній комсполук. бінації являє собою НСІ-сіль піоглітазону. В іншоЗгідно з вказаним вище варіантом одна або му варіанті піоглітазон у вказаній комбінації вводекілька антидіабетичних сполук, що входять в дять в добовій дозі від 7,5 до 60 мг. У ще одному фармацевтичну композицію, необов'язково можуть варіанті піоглітазон у вказаній комбінації вводять в бути вибрані з групи, що складається з модулятодобовій дозі від 15 до 45 мг. рів шляху передачі сигналу інсуліну, сполук, що Одна або декілька антидіабетичних сполук, що впливають на порушену регуляцію продукції глювводяться в комбінації із сполукою І, також необокози в печінці, підсилювачів чутливості до інсуліну в'язково можуть включати метформін і піоглітазон. і підсилювачів секреції інсуліну. В одному варіанті піоглітазон у вказаній комбінації Також згідно з вказаним вище варіантом одна являє собою одну або декілька його фармацевтиабо декілька антидіабетичних сполук, що входять чно прийнятних солей. В іншому варіанті піоглітадо складу фармацевтичної композиції, необов'яззон у вказаній комбінації являє собою НСІ-сіль ково можуть бути вибрані з групи, що складається піоглітазону. У ще одному варіанті піоглітазон у з інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз, інгібіторів вказаній комбінації вводять в добовій дозі від 7,5 глутамін-фруктозо-6-фосфатамідотрансферази, до 60 мг. У ще одному варіанті піоглітазон у вказаінгібіторів глюкозо-6-фосфатази, інгібіторів фрукній комбінації вводять в добовій дозі від 15 до 45 тозо-1,6-бісфосфатази, інгібіторів глікогенфосфомг. В іншому варіанті кожного з вказаних вище рилази, антагоністів рецептора глюкагону, інгібітоваріантів метформін у вказаній комбінації являє рів фосфоенолпіруваткарбоксикінази, інгібіторів собою одну або декілька його фармацевтично кінази піруватдегідрогенази, інгібіторів альфаприйнятних солей. В одному конкретному варіанті глюкозидази, інгібіторів випорожнення шлунка, метформін у вказаній комбінації являє собою НСІактиваторів глюкокінази, агоністів рецептора GLPсіль метформіну. В іншому конкретному варіанті 1, агоністів рецептора GLP-2, модуляторів UCP, метформін у вказаній комбінації вводять в добовій модуляторів RXR, інгібіторів GSK-3, модуляторів дозі від 125 до 2550 мг. У ще одному варіанті метPPAR, метформіну, інсуліну і антагоністів 2формін у вказаній комбінації вводять в добовій адренергічних рецепторів. дозі від 250 до 2550 мг. Також згідно з вказаним вище варіантом одна або декілька антидіабетичних сполук, що входять 13 91717 14 до складу фармацевтичної композиції, необов'язВ іншому варіанті одна або декілька антидіаково можуть бути вибрані з групи, що складається бетичних сполук, що входять до складу фармацез інгібіторів GSK-3, агоністів ретиноїдного рецепвтичної композиції, включають антидіабетичну тора X, агоністів бета-3 AR, модуляторів UCP, ансполуку, вибрану з групи, що складається з глізоктидіабетичних тіазолідиндіонів, агоністів PPARсепіду, глібуриду, глібенкламіду, ацетогексаміду, гамма неглітазонового типу, подвійних агоністів хлорпропаміду, гліборнуриду, толбутаміду, толаPPAR-гамма/PPAR-альфа, антидіабетичних ваназаміду, гліпізиду, карбутаміду, гліквідону, глігексадійвмісних сполук і бігуанідів. міду, фенбутаміду, толцикламіду, глімепіриду і Також згідно з вказаним вище варіантом одна гліклазиду, включаючи їх будь-які фармацевтично або декілька антидіабетичних сполук, що входять прийнятні солі. В одному варіанті одна або декільдо складу фармацевтичної композиції, необов'язка антидіабетичних сполук, що входять до складу ково можуть являти собою тіазолідиндіони, вибрафармацевтичної композиції, включають глімепіні з групи, що складається з (S)-((3,4-дигідро-2рид. (фенілметил)-2Н-1-бензопіран-6В іншому варіанті одна або декілька антидіаіл)метилтіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(3-(5-метил-2бетичних сполук, що входять до складу фармацефеніл-4-оксазоліл)-1втичної композиції, включають антидіабетичну оксопропіл)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4сполуку, вибрану з групи, що складається з інкре(1тинових гормонів або їх міметиків, антагоністів метилциклогекрецептора імідазоліну бета-клітин і короткочасно сил)метокси)феніл]метил]тіазолідин-2,4-діону, 5діючих стимуляторів секреції інсуліну. {[4-(2-(1-індоліл)етокси)феніл]метил}тіазолідинВ іншому варіанті одна або декілька антидіа2,4-діону, 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4бетичних сполук, що входять до складу фармацеоксазоліл)етокси)]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5втичної композиції, включають інсулін. (2-нафтилсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, біс{4В іншому варіанті одна або декілька антидіа[(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)метил]феніл}метану, 5бетичних сполук, що входять до складу фармаце{4-[2-(5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2втичної композиції, включають один або декілька гідроксіетокси]бензил}тіазолідин-2,4-діону, 5-[4-(1агоністів GLP-1. феніл-1В іншому варіанті одна або декілька антидіациклопропанкарбоніламіно)бензил]тіазолідин-2,4бетичних сполук, що входять до складу фармацедіону, 5-{[4-(2-(2,3-дигідроіндол-1втичної композиції, включають один або декілька іл)етокси)фенілметил)тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(4агоністів GLP-2, включаючи, наприклад, рекомбіхлорфеніл])-2-пропініл]-5нантні форми GLP-2 людини. фенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-[3-(4В іншому варіанті одна або декілька антидіахлорфеніл])-2-пропініл]-5-(4бетичних сполук, що входять до складу фармацефторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діону, 5-{[4-(2втичної композиції, включають одне або декілька (метил-2антидіабетичних похідних D-фенілаланіну. піридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4В іншому варіанті одна або декілька антидіадіону, 5-{[4-(2-(5-етил-2бетичних сполук, що входять до складу фармацепіридил)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діону, втичної композиції, включають антидіабетичну 5-{[4-((3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметилсполуку, вибрану з групи, що складається з репаг2Н-1-бензопіран-2лініду, мітиглініду і натеглініду, включаючи їх будьіл)метокси)феніл]метил)тіазолідин-2,4-діону, 5-[6які фармацевтично прийнятні солі. В одному варі(2-фторбензилокси)нафталін-2-ілметил]тіазолідинанті одна або декілька антидіабетичних сполук, що 2,4-діону, 5-([2-(2-нафтил)бензоксазол-5входять до складу фармацевтичної композиції, іл]метил}тіазолідин-2,4-діону і 5-(2,4включають гідрат кальцієвої солі мітиглініду. діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-(4В іншому варіанті одне або декілька антидіатрифторметилбензил)бензаміду, включаючи їх бетичних сполук, що входять до складу фармацебудь-які фармацевтично прийнятні солі. втичної композиції, включають один або декілька В одному варіанті одна або декілька антидіаінгібіторів альфа-глюкозидази. бетичних сполук, що входять до складу фармацеВ іншому варіанті одна або декілька антидіавтичної композиції, включають метформін. В одбетичних сполук, що входять до складу фармаценому конкретному варіанті метформін у вказаній втичної композиції, включають антидіабетичну комбінації включає одну або декілька його фармасполуку, вибрану з групи, що складається з акарцевтично прийнятних солей. В іншому конкретнобози, воглібози і міглітолу, включаючи їх будь-які му варіанті метформін у вказаній комбінації являє фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті собою НСІ-сіль метформіну. У ще одному конкретодна або декілька антидіабетичних сполук, що ному варіанті метформін у вказаній комбінації входять до складу фармацевтичної композиції, вводять в добовій дозі, що складає від 125 до 2550 включають воглібозу. В іншому варіанті воглібозу у мг. У ще одному варіанті метформін у вказаній вказаній комбінації вводять в добовій дозі від 0,1 комбінації вводять в добовій дозі, що складає від до 1 мг. 250 до 2550 мг. В іншому варіанті одна або декілька антидіаВ іншому варіанті одна або декілька антидіабетичних сполук, що входять до складу фармацебетичних сполук, що входять до складу фармацевтичної композиції, включають розиглітазон, вклювтичної композиції, включають одну або декілька чаючи його будь-які фармацевтично прийнятні похідних сульфонілсечовини. солі. В одному варіанті розиглітазон у вказаній 15 91717 16 комбінації являє собою малеатну сіль розиглітазокровий діабет типу 2; діабетична дисліпідемія; пону. рушення толерантності до глюкози (IGT); поруОдна або декілька антидіабетичних сполук, що шення рівня глюкози в плазмі натщесерце (IFG); входять до складу фармацевтичної композиції, метаболічний ацидоз; кетоз; регуляція апетиту; також необов'язково можуть являти собою тезагліожиріння; ускладнення, пов'язані з діабетом, тазар, мураглітазар або навеглітазар, включаючи включаючи діабетичну нейропатію, діабетичну їх будь-які фармацевтично прийнятні солі. ретинопатію і хворобу нирок; гіперліпідемія, вклюВ іншому варіанті одна або декілька антидіачаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, бетичних сполук, що входять до складу фармаценизький рівень ЛПВЩ і постпрандіальну гіперліпівтичної композиції, включають піоглітазон, вклюдемію; артеріосклероз; гіпертонія; інфаркт міокарчаючи його будь-які фармацевтично прийнятні да, стенокардія, церебральний інфаркт, апоплексолі. В одному конкретному варіанті піоглітазон у сія головного мозку і метаболічний синдром. вказаній комбінації являє собою НСІ-сіль піоглітаТакож пропонуються набори, що містять декізону. В іншому конкретному варіанті піоглітазон у лька доз фармацевтичної композиції згідно з давказаній комбінації вводять в добовій дозі від 7,5 ним винаходом. до 60 мг. У ще одному конкретному варіанті піогліВ одному варіанті набори додатково містять тазон у вказаній комбінації вводять в добовій дозі інструкції, в яких є одна або декілька форм інфорвід 15 до 45 мг. мації, вибраних з групи, що складається із зазнаВ іншому варіанті одна або декілька антидіачення патологічного стану, у разі якого необхідно бетичних сполук, що входять до складу фармацевводити фармацевтичну композицію, інформації втичної композиції, включають метформін і піогліпро зберігання фармацевтичної композиції, інфотазон. В одному конкретному варіанті піоглітазон у рмації про дози і інструкцій по введенню фармавказаній комбінації являє собою одну або декілька цевтичної композиції. його фармацевтично прийнятних солей. В іншому Також пропонуються вироби, що містять декіконкретному варіанті піоглітазон у вказаній комбілька доз фармацевтичної композиції згідно з данації являє собою НСІ-сіль піоглітазону. У ще одним винаходом. В одному варіанті виробу додатному конкретному варіанті піоглітазон у вказаній ково містять матеріали упаковки, такі як контейнер комбінації вводять в добовій дозі від 7,5 до 60 мг. для зберігання декількох доз фармацевтичної У ще одному конкретному варіанті піоглітазон у композиції і/або етикетка, що вказують одну або вказаній комбінації вводять в добовій дозі від 15 декілька форм інформації з групи, що складається до 45 мг. В іншому варіанті кожного з вказаних із зазначення патологічного стану, у разі якого невище варіантів метформін у вказаній комбінації обхідно вводити сполуку, інформації про зберіганявляє собою одну або декілька його фармацевтиня, інформацію про дози і/або інструкцій по ввечно прийнятних солей. У ще одному варіанті метденню композиції. формін у вказаній комбінації являє собою НСІ-сіль Відносно всіх вказаних вище варіантів здійсметформіну. В іншому варіанті метформін у вказанення потрібно зазначити, що варіанти необхідно ній комбінації вводять в добовій дозі від 125 до інтерпретувати як неостаточні, з можливими поп2550 мг. У ще одному варіанті метформін у вказаравками в тому значенні, що способи можуть ній комбінації вводять в добовій дозі від 250 до включати додаткові дії, крім вказаних, включаючи 2550 мг. введення пацієнту інших фармацевтично активних Що стосується кожного з вказаних вище варіаречовин. Подібним чином, якщо не обумовлено нтів здійснення і їх варіацій, що стосується фарособливо, фармацевтичні композиції, набори і мацевтичних композиції, то сполуку І можна ввовироби додатково можуть містити інші речовини, дити у вигляді вільної основи або у вигляді її включаючи інші фармацевтично активні речовини. фармацевтично прийнятної солі. У конкретних На Фіг. 1 представлена таблиця, в якій підсуваріантах сполуку І вводять у вигляді бензоатної мовані первинні результати ефективності, вимірясолі або толуолсульфонатної солі, або гідрохлоної після сніданку в подвійному сліпому, плацеборидної солі сполуки І. контрольованому дослідженні, що проводиться з Також відносно вказаних вище варіантів здійсвикористанням повторів доз в декількох центрах, нення і їх варіацій, що стосуються фармацевтичяк описано в прикладі 3. них композицій, фармацевтична композиція неНа Фіг. 2 представлена таблиця, в якій підсуобов'язково може бути у вигляді стандартної мовані результати вимірювання НbА1с в залежнолікарської форми, застосовної для перорального сті від лікування або тимчасової точки в подвійновведення, необов'язково в формі твердого препаму сліпому, плацебо-контрольованому рату, застосовного для перорального введення, і дослідженні, що проводиться з використанням необов'язково в формі таблетки або капсули, заповторів доз в декількох центрах, як описано в стосовній для перорального введення. Фармацевприкладі 3. тичний препарат також може являти собою препаНа Фіг. 3 представлена таблиця, в якій підсурат повільного вивільнення, застосовний для мовувані результати вимірювання фруктозаміну перорального введення. натщесерце в залежності від лікування або тимчаТакож відносно кожного з вказаних вище варісової точки в подвійному сліпому, плацебоантів здійснення і їх варіацій, що стосується фарконтрольованому дослідженні, що проводиться з мацевтичних, композицій, фармацевтична комповикористанням повторів доз в декількох центрах, зиція необов'язково може бути використана для як описано в прикладі 3. запобігання або лікуванню станів, опосередкованих DPP-IV, такого як діабет і більш конкретно цу 17 91717 18 На Фіг. 4 показаний вплив, що спостерігається, «Терапевтично ефективна кількість» означає який надає введення сполуки І на активність DPPтаку кількість сполуки, яка при введенні тварині IV в плазмі пацієнта. для лікування захворювання є достатньою для Визначення здійснення вказаного лікування захворювання. Якщо не обумовлено особливо, наступні тер«Лікування» або «здійснення лікування» ознаміни, що використовуються в описі і формулі виначає будь-яке введення терапевтично ефективної ходу, з метою даної заявки повинні мати наступні кількості сполуки і включає: значення. (1) запобігання появі захворювання у тварини, «Захворювання» зокрема включає будь-який яка може бути схильна до захворювання, але ще патологічний стан тварини або його частини і не хворіє на нього або у якої ще не виявляється включає патологічний стан, який може бути виклипатологія або симптоматика захворювання, каний або виникає внаслідок медичного або вете(2) пригнічення захворювання у тварини, яка ринарного лікування, що застосовується по віднохворіє на нього або у якої виявляється патологія шенню до вказаної тварини, тобто «побічні дії» або симптоматика захворювання (тобто зупинку вказаної терапії. подальшого розвитку патології і/або симптомати«Фармацевтично прийнятний» означає застоки), або совний для отримання фармацевтичної компози(3) ослаблення захворювання у тварини, яка ції, яка загалом безпечна, нетоксична і не є біолохворіє на нього або у якої виявляється патологія гічно або в іншому відношенні неприйнятною, і або симптоматика захворювання (тобто ремісії включає компоненти, прийнятні для застосування патології і/або симптоматики). у ветеринарії, а також фармацевтичного застосу1. 2-[[6-[(3R)-3-аміно-1-піперидиніл]-3,4вання на людині. дигідро-3-метил-2,4-дioксо-1(2н)«Фармацевтично прийнятні солі»означає солі, піримідиніл]метил]бензонітрил і його композиції які є фармацевтично прийнятними, як визначено Даний винахід, загалом, стосується введення вище, і які мають необхідну фармакологічну акти2-[[6-[(3R)-3-аміно-1-піперидиніл]-3,4-дигідро-3вність. Вказані солі включають, без обмеження, метил-2,4-діоксо-1(2Н)кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними піримідиніл]метил]бензонітрилу (званого в даному кислотами, такими як хлористоводнева кислота, описі «сполука І»), структура якого представлена бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна нижче. кислота, фосфорна кислота і тому подібні; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, о-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метан сульфонова кислоПриклад 1 описує один спосіб синтезу сполуки та, етансульфонова кислота, 1,2І. Слід зазначити, що можуть бути використані інші етандисульфонова кислота, 2способи синтезу сполуки І, які можуть бути відомі гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфофахівцеві в даній галузі. нова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, Сполуку І можна вводити в формі вільної ос2-нафталінсульфонова кислота, пнови, а також можна вводити в формі солей, гідратолуолсульфонова кислота, камфорсульфонова тів і проліків, які перетворюються in vivo в форму кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1вільної основи сполуки І. Наприклад, в об'єм данокарбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'го винаходу включене введення сполуки І у вигляметиленбіс(3-гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), ді фармацевтично прийнятної солі, отриманої з 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кисвикористанням різних органічних і неорганічних лота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислот і основ способами, добре відомими в даній кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, галузі. У значенні, що використовується в даному гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, описі, мається на увазі, що сполука І охоплює солі, стеаринова кислота, муконова кислота і тому подігідрати і проліки сполуки І, якщо не обумовлено бні. особливо. Фармацевтично прийнятні солі також включаФармацевтично прийнятна сіль сполуки І пеють, без обмеження, основно-адитивні солі, які реважно має поліпшені фармакокінетичні властиможуть бути утворені, коли наявні протони кислоти вості в порівнянні з формою вільної основи сполуздатні взаємодіяти з неорганічними або органічки І. Фармацевтично прийнятні солі також ними основами. Прийнятні неорганічні основи початково можуть додавати необхідні фармакоківключають, без обмеження, гідроксид натрію, карнетичні властивості сполуці І, яких вона раніше не бонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і мала, і навіть можуть позитивно впливати на фаргідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи макодинаміку сполуки відносно терапевтичної аквключають, без обмеження, етаноламін, діетанотивності в організмі. ламін, триетаноламін, трометамін, NКонкретні приклади солей, гідратів і проліків метилглюкамін і тому подібні. сполуки І включають, без обмеження, форми со 19 91717 20 лей, утворених неорганічними або органічними ліпшуючи дотримання режиму прийому пацієнтакислотами, наприклад, гідрогалогеніди, такі як гідми, яким потрібно інгібування in vivo активності рохлорид, гідробромід, гідройодид; інші неорганічDPP-IV. ні кислоти і відповідні солі вказаних кислот, такі як Перевага полягає в тому, що сполука І підхосульфат, нітрат, фосфат і т.д.; алкіл- і моноарилдить для тривалого безперервного застосування і сульфонати, такі як етансульфонат, толуолсульїї можна вводити пацієнтам протягом тривалого фонат і бензолсульфонат; і інші органічні кислоти і періоду часу. Відповідно можна здійснювати сповідповідні солі вказаних кислот, такі як ацетат, сіб, при якому сполуку І вводять пацієнту кожен трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, день (необов'язково 1 раз на день) протягом перібензоат, саліцилат і аскорбат. Наступні кислотнооду часу, що складає щонайменше 1 місяць, неадитивні солі включають, без обмеження: адипат, обов'язково протягом щонайменше 3 місяців і при альгінат, аргінат, аспартат, бісульфат, бісульфіт, необхідності необов'язково протягом всього забромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, хворювання пацієнтів. Внаслідок тривалої інгібуюкаприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпрочої дії сполук І на DPP-IV, передбачається, що піонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоможе бути використана схема дозування з менш ат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (з мучастим введенням, ніж один раз на добу. цинової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, Перевага полягає в тому, що сполуку І можна глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, вводити в будь-який час доби. Необов'язково спогемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлуку І вводять щодня один раз на добу, при цьому лорид, гідробромід, гідройодид, 2введення здійснюють вранці до прийому їжі. Оскігідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутильки сполука І може стимулювати секрецію інсулірат, лактат, лактобіонат, малат, малонат, мандену, коли рівень глюкози в крові стає вищим за 100 лат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, мг/дл, то може бути корисним наявність сполуки І в моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотикровообігу до підвищення рівня глюкози в крові, нат, нітрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, перяке відбувається після їди. сульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, Сполуку І можна вводити будь-якому пацієнту, фосфонат і фталат. який отримує користь від лікування, що приводить В одному варіанті сполуку І вводять у вигляді до зменшення активності DPP-IV in vivo. На Фіг. 1 і бензоату, толуолсульфонату або гідрохлоридної в прикладі 3 описана дія, що спостерігається, яку солі сполуки І. В прикладі 1 описано отримання чинить введення сполуки І на активність DPP-IV в бензоату, толуолсульфонату і гідрохлоридної солі плазмі пацієнта після 14 днів введення при рівнях сполуки І. доз 25 мг/добу, 100 мг/добу і 400 мг/добу. 2. Введення і застосування сполуки І Як можна бачити за даними, показаним на Фіг. Даний винахід, загалом, стосується способу, 4, за допомогою введення сполуки І один раз на що включає введення сполуки І пацієнту в добовій добу на рівні доз, вказаних в даному описі, сполуку дозі від 5 мг/добу до 250 мг/добу сполуки І, необоІ можна ефективно використовувати відносно пав'язково від 10 мг до 200 мг сполуки І, необов'язтологічних станів, при яких потрібне зменшення ково від 10 мг до 150 мг сполуки І і необов'язково активності DPP-IV в плазмі пацієнта на більш, ніж від 10 мг до 100 мг сполуки І (в кожному випадку в 60%, необов'язково на більш, ніж 70% і необов'язрозрахунку на основі молекулярної маси форми ково на більш, ніж 80%. Зокрема, при введенні вільної основи сполуки І). Конкретні дозові кількосщонайменше 25 мг сполуки І, активність DPP-IV в ті, які можна застосовувати, включають, без обмеплазмі пацієнта може бути знижена на більш, ніж ження, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг і 60% в порівнянні з вихідним рівнем протягом пері100 мг сполуки І на добу. Потрібно зазначити, що, оду часу, що складає щонайменше 6 годин, 12 якщо не обумовлено особливо, сполуку І можна годин, 18 годин і навіть 24 години після введення. вводити в формі вільної основи або у вигляді фаПриклади конкретних застосувань введення рмацевтично прийнятної солі. Однак дозові кількосполуки І включають, без обмеження, запобігання, сті і діапазони, наведені в даному описі, завжди сповільнення прогресування і/або лікування стазасновані на молекулярній масі форми вільної нів, опосередкованих DPP-IV, зокрема діабету і основи сполуки І. більш конкретно цукрового діабету типу 2, діабеСполуку І можна вводити будь-яким способом тичної дисліпідемії, порушення толерантності до введення. Однак в конкретних варіантах спосіб глюкози (IGT), порушення рівня глюкози в плазмі згідно з даним винаходом здійснюють на практиці натщесерце (IFG), метаболічного ацидозу, кетозу, пероральним введенням сполуки І. Вказаний тип регуляції апетиту, ожиріння і ускладнень, пов'язавведення має переваги, оскільки є простим, і паціних з діабетом, включаючи діабетичну нейропатію, єнт може здійснювати введення самостійно. діабетичну ретинопатію, запальне захворювання Сполуку І можна вводити один або декілька кишечника, хворобу Крона, індукований хіміотераразів на добу. Однак перевага даного винаходу пією ентерит, мукозит слизової оболонки рота, полягає в тому, що сполуку І можна ефективно синдром укороченої кишки і захворювання нирок. вводити при рівнях доз, вказаних в даному описі, Стани, опосередковані DPP-IV, крім того, включаодин раз на добу, а також можна вводити в станють гіперліпідемію, таку як гіпертригліцеридемія, дартній лікарській формі один раз на добу. Наявгіперхолестеринемія, низький рівень ЛПВЩ і постність можливості вводити сполуку І при дотриманні прандіальна гіперліпідемія; артеріосклероз; гіперрівнів доз, вказаних в даному описі, тільки один тонію; інфаркт міокарда, стенокардію, церебральраз на добу і перорально, полегшує пацієнтам ний інфаркт, апоплексію головного мозку і самостійне введення сполуки І, таким чином пометаболічний синдром. 21 91717 22 Передбачається, що введення сполуки І пацізалози. Коли інсулін вивільняється в кров'яне русєнтам з діабетом типу І або типу II після мінімальло, також вивільняються рівні кількості С-пептиду. ного лікування щонайменше протягом 30 діб буде Це робить С-пептид застосовним як маркер продуполіпшувати один або декілька показників серцекції інсуліну. Передбачається, що введення сполуво-судинної системи. Приклади показників серцеки І згідно з даним винаходом збільшує рівень Сво-судинної системи, які можуть бути поліпшені, пептиду у пацієнта. включають, без обмеження, зниження середнього Також передбачається, що введення сполуки І систолічного кров'яного тиску, збільшення рівня один раз на добу при рівнях доз, вказаних в данохолестерину ЛПВЩ, поліпшення співвідношення му описі, впливає у вигляді зниження рівня гемоЛПНЩ/ЛПВЩ і зменшення рівня тригліцеридів. глобіну A1с у пацієнта на більш, ніж 0,5% в порівТакож передбачається, що введення сполуки І нянні з контролем у вигляді плацебо після в комбінації з однією або декількома антидіабетитривалого лікування сполукою І. Відомо, що значними сполуками пацієнтам з діабетом типу І або чення Нb-А1с прямо пропорційні концентрації глютипу II після мінімального лікування протягом щокози в крові, що спостерігається протягом періоду найменше 30 діб, буде поліпшувати один або декічасу, що відповідає тривалості життя еритроцитів. лька показників серцево-судинної системи. ПрикТаким чином, Нb-А1с є показником рівнів глюкози лади показників серцево-судинної системи, які в крові пацієнта в останні попередні 90 днів, особможуть бути поліпшені, включають, без обмеженливо в останні 30 днів. Таким чином, зменшення ня, зниження середнього систолічного кров'яного рівня гемоглобіну А1с, що спостерігається у пацієтиску, збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, понта, підтверджує стійке зниження рівня глюкози в ліпшення співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ і зменкрові пацієнта внаслідок введення сполуки І один шення рівня тригліцеридів. раз на добу у разі рівнів доз, вказаних в даному В одному варіанті сполуку І вводять пацієнту з описі. діабетом типу 2. Пацієнти, що одержують сполуку 3. Комбінована терапія, що включає сполуку І І, також можуть мати порушення функції секреції Даний винахід також стосується застосування інсуліну з острівців підшлункової залози, а не розсполуки І в комбінації з однією або декількома інвинену резистентність до інсуліну в периферичних шими антидіабетичними сполуками. Приклади чутливих до інсуліну тканинах/органі. інших антидіабетичних сполук включають, без обПеревага полягає в тому, що введення сполумеження, модулятори шляху передачі сигналу ки І один раз на добу або один раз на тиждень при інсуліну, подібні до інгібіторів протеїнтирозинфосрівнях доз, вказаних в даному описі, також можна фатази (РТР-ази) і інгібіторів глутамін-фруктозо-6використовувати для лікування пацієнтів, у яких фосфатамідотрансферази (GFAT); сполуки, що має місце переддіабетичний стан. Передбачаєтьвпливають на порушену регуляцію продукції глюся, що введення сполуки І пацієнт)', у якого є пекози в печінці, подібні до інгібіторів глюкозо-6реддіабетичний стан, служить для сповільнення фосфатази (G6P-ази), інгібіторів фруктозо-1,6розвитку діабету типу II у вказаного пацієнта. Трибісфосфатази (F-1,6-BP-aзи), інгібіторів глікогенвале збільшення рівня глюкози в крові десенсибіфосфорилази (GP), антагоністів рецептора глюкалізує функцію острівців підшлункової залози і погону і інгібіторів фосфоенолпіруваткарбоксикінази рушує секрецію інсуліну. При підвищенні рівнів (РЕРСK); інгібітори кінази піруватдегідрогенази циклічного АМФ і поліпшенні динаміки кальцію в (PDHK); підсилювачі чутливості до інсуліну (сенсибета-клітинах активуються гени, що поновлюють білізатори інсуліну): підсилювачі секреції інсуліну пошкоджені клітинні компоненти, і клітини стають (стимулятори секреції інсуліну); інгібітори альфаменш схильними до токсичної дії глюкози. глюкозидази; інгібітори випорожнення шлунка; Передбачається, що введення сполуки І один активатори глюкокінази, агоністи рецептора GLPраз на добу при рівнях доз, вказаних в даному 1, агоністи рецептора GLP-2, модулятори UCP, описі, чинить ряд бажаних біологічних дій in vivo. модулятори RXR, інгібітори GSK-3, модулятори Наприклад, введення сполуки І один раз на добу PPAR, метформін, інсулін; і антагоністи 2при рівнях доз, вказаних в даному описі, знижує адренергічних рецепторів. Сполуку І можна вводирівень глюкози в крові пацієнта в порівнянні з конти щонайменше з однією іншою антидіабетичною тролем у вигляді плацебо. Вказане зниження поссполукою або одночасно у вигляді однієї дози, в тпрандіальних рівнів глюкози в крові допомагає один час у вигляді роздільних доз або послідовно пацієнтам з діабетом підтримувати більш низькі (тобто коли одну сполуку вводять до або після рівні глюкози. іншої сполуки). Також передбачається, що введення сполуки І Приклади інгібіторів РТР-ази, які можна викоодин раз на добу при рівнях доз, вказаних в данористовувати в комбінації із сполукою І, включають, му описі, впливає у вигляді збільшення рівня інсубез обмеження, інгібітори, описані в патентах США ліну у пацієнта або чутливості до інсуліну. Інсулін №№ 6057316, 6001867 і публікаціях РСТ №№ WO сприяє надходженню глюкози в м'язову, жирову і 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO декілька інших тканин. Механізм, за допомогою 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO якого клітини можуть поглинати глюкозу, здійсню99/46236 і WO 99/15529. ється за допомогою полегшеної дифузії при стиПриклади інгібіторів GFAT, які можна викорисмуляції рецептора інсуліну. С-пептид і інсулін явтати в комбінації із сполукою І, включають, без ляють собою ланцюги білка, що утворюються при обмеження, інгібітори, описані в Mol. Cell. активації і розщепленні проінсуліну (неактивного Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77. попередника інсуліну). С-пептид і інсулін утворюПриклади інгібіторів G6P-ази, які можна викоються і зберігаються в бета-клітинах підшлункової ристати в комбінації із сполукою І, включають, без 23 91717 24 обмеження, інгібітори, описані в публікаціях РСТ бензопіран-6-іл)метилтіазолідин-2,4-діон (енгліта№№ WO 00/14090, WO 99/40062 і WO 98/40385, зон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фекіл-4-оксазоліл)-1публікації європейського патенту № ЕР682024 і в оксопропіл)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон (даргDiabetes 1998, 47, 1630-1636. літазон), 5-{[4-(1Приклади інгібіторів F-1,6-BP-ази, які можна метилциклогеквикористати в комбінації із сполукою І, включають, сил)метокси)феніл]метил]тіазолідин-2,4-діон (цигбез обмеження, інгібітори, описані в публікаціях літазон), 5-{[4-(2-(1РСТ №№ WO 00/14095, WO 99/47549, WO індоліл)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон 98/39344, WO 98/39343 і WO 98/39342. (DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4Приклади інгібіторів GP, які можна використаоксазоліл)етокси)]бензил}тіазолідин-2,4-діон (ВМти в комбінації із сполукою І, включають, без об13.1246), 5-(2-нафтилсульфоніл)тіазолідин-2,4меження, інгібітори, описані в патенті США № діон (AY-31637), біс{4-[(2,4-діоксо-55998463, публікаціях РСТ №№ WO 99/26659, WO тіазолідиніл)метил]феніл}метан (YM268), 5-{4-[297/31901, WO 96/39384 і WO9639385 і публікаціях (5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2європейських патентів №№ ЕР 978279 і ЕР гідроксіетокси]бензил}тіазолідин-2,4-діон (AD846464. 5075), 5-[4-(1-феніл-1Приклади антагоністів рецепторів глюкагону, циклопропанкарбоніламіно)бензил]тіазолідин-2,4які можна використати в комбінації із сполукою І, діон (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигідроіндол-1включають, без обмеження, антагоністи, описані в іл)етокси)фенілметил)тіазолідин-2,4-діон, 5-[3-(4патентах США №№ 5880139 і 5776954, публікаціях хлорфеніл])-2-пропініл]-5РСТ №№ WO 99/01423, WO 98/22109, WO фенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-[3-(498/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 і WO хлорфеніл])-2-пропініл]-5-(498/04528, і антагоністи, описані в Bioorg. Med. фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-{[4-(2Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, (метил-241, 5150-5157, і J. Biol. Chem. 1999, 274, 8694піридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,48697. діон (розиглітазон), 5-{[4-(2-(5-етил-2Приклади інгібіторів РЕРСК, які можна викорипіридил)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон стати в комбінації із сполукою І, включають, без (піоглітазон; що продається під торговою маркою обмеження, інгібітори, описані в патенті США № ACTOS ), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталін-26030837 і в Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99. ілметил]тіазолідин-2,4-діон (МСС555), 5-([2-(2Приклади інгібіторів PDHK, які можна викориснафтил)бензоксазол-5-іл]метил}тіазолідин-2,4-діон тати в комбінації із сполукою І, включають, без (Т-174), едаглітазон (ВМ-13-1258), ривоглітазон обмеження, інгібітори, описані в J. Med. Chem. 42 (CS-011) і 5-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)-2(1999) 2741-2746. метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамід Приклади підсилювачів чутливості до інсуліну, (KRP297). які можна використати в комбінації із сполукою І, Приклади агоністів PPAR-гамма неглітазоновключають, без обмеження, інгібітори GSK-3, агового типу включають, без обмеження, аналоги Nністи ретиноїдного рецептора X (RXR), агоністи (2-бензоїлфеніл)-L-тирозину, такі як GI-262570, бета-3 AR, модулятори UCP, антидіабетичні тіазорегліксан (JTT501) і FK-614 і метаглідазен (МВХлідиндіони (глітазони), агоністи PPAR-гамма неглі102). тазонового типу, подвійні агоністи PPARПриклади подвійних агоністів PPARгамма/PPAR-альфа, антидіабетичні ванадійвмісні гамма/PPAR-альфа включають, без обмеження, сполуки і бігуаніди, такі як метформін. омега-[(оксохіназолінілалкокси)феніл]алканоати і Приклади інгібіторів GSK-3 включають, без їх аналоги, включаючи такі, які описані в публікації обмеження, інгібітори, описані в публікаціях РСТ РСТ № WO 99/08501 і Diabetes 2000, 49(5), 759№№ WO 00/21927 і WO 97/41854. 767; тезаглітазар, мураглітазар і навеглітазар. Приклади модуляторів RXR включають, без Приклади антидіабетичних ванадійвмісних обмеження, модулятори, описані в патентах США сполук включають, без обмеження, сполуки, опи№№ 4981784, 5071773, 5298429 і 5506102 і публісані в патенті США № 5866563. каціях РСТ №№ WO89/05355, WO91/06677, Метформін (диметилдигуанід) і його гідрохлоWO92/05447, WO93/11235, WO95/18380, ридна сіль продаються під торговою маркою WO94/23068 і WO93/23431. GLUCOPHAGE . Приклади агоністів бета-3 AR включають, без Приклади підсилювачів секреції інсуліну вклюобмеження, CL-316243 (Lederle Laboratories) і агочають, без обмеження, антагоністи рецептора ністи, описані в патенті США № 5705515 і публікаглюкагону (які описані вище), похідні сульфонілсеціях РСТ №№ WO 99/29672, WO 98/32753, WO човини, інкретинові гормони або їх міметики, особ98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 і WO ливо глюкагон-подібний пептид-1 (GLP-1) або аго97/37646. ністи GLP-1, антагоністи рецептора імідазоліну Приклади модуляторів UCP включають агонісбета-клітин і короткочасно діючі стимулятори секти UCP-1, UCP-2 і UCP-3. Приклади модуляторів реції інсуліну, подібні до антидіабетичних похідних UCP включають, без обмеження, модулятори, фенілоцтової кислоти, антидіабетичні похідні Dописані в Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. фенілаланіну і мітиглінід і його фармацевтично Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997). прийнятні солі. Приклади антидіабетичних тіазолідиндіонів, Приклади похідних сульфонілсечовини вклющо модулюють PPAR (глітазонов), включають, без чають, без обмеження, глізоксепід, глібурид, гліобмеження, (S)-((3,4-дигідро-2-(фенілметил)-2Н-1бенкламід, ацетогексамід, хлорпропамід, гліборну 25 91717 26 рид, толбутамід, толазамід, гліпізид, карбутамід, циклогексеніламіно)мальтотриозу. Структура акагліквідон, глігексамід, фенбутамід, толцикламід, рбози також може бути описана як О-4,6глімепірид і гліклазид. Толбутамід, глібенкламід, дидезокси-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-тригідрокси-3гліклазид, гліборнурид, гліквідон, глізоксепід і глі(гідроксиметил)-2-циклогексен-1-іл]аміно)-альфамепірид можна вводити в формі, в якій вони проD-глюкопіранозил-(1-4)-O-альфа-Dдаються під торговими марками RASTINON глюкопіранозил-(1-4)-D-глюкопіраноза (патент США № 4062950 і публікація європейського патенHOECHST , AZUGLUCON , DIAMICRONT , ту № ЕР 0226121). Акарбозу і міглітол можна ввоGLUBORID , GLURENORM , PRO-DIABAN і дити в формах, які продаються під торговими марAMARYL , відповідно. ками GLUCOBAY і DIASTABOL 50 , відповідно. Приклади агоністів GLP-1 включають, без обПриклади інгібіторів випорожнення шлунка, що меження, агоністи, описані в патентах США №№ відрізняються від GLP-1, включають, без обме5120712, 5118666 і 5512549, і публікації РСТ № ження, інгібітори, описані в J. Clin. Endocrinol. WO 91/11457. Зокрема, агоністи GLP-1 включають Metab. 2000, 85(3), 1043-1048, і Diabetes Care сполуки, подібні до GLP-1 (7-37), в якому амідна 1998; 21; 897-893, зокрема амілін і його аналоги, функціональна група на карбоксильному кінці такі як прамлінтид. Амілін описаний в Diabetologia Arg36 замінена Gly в положенні 37 молекули GLP39, 1996, 492-499. 1 (7-36)NH2, і його варіанти і аналоги, включаючи Приклади 2-адренергічних антагоністів вклюGLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), ацетилчають, без обмеження, мідаглізол, який описаний LYS9-GLP-l (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) і, зокрема, в Diabetes 36, 1987, 216-220. Інсулін, який можна GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1 використовувати в комбінації із сполукою І, вклю(7-37), THR8-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) і 4чає, без обмеження, препарати інсуліну тварин, імідазопропіоніл-GLР-1. екстрагованого з підшлункової залози корів і свиОдним конкретним прикладом агоніста GLP-1 ней; препарати інсуліну людини, генетично синтеє екстендатид, амід 39-амінокислотного пептиду, зованого з використанням Escherichia coli або дріякий продається під торговою маркою BYETTA . жджів; цинк-інсулін; протамін-цинк-інсулін; Ексенатид має емпіричну формулу фрагмент або похідне інсуліну (наприклад, INS-1) і C184H282N50O60S і молекулярну масу 4186,6 дальпероральний препарат інсуліну. тон. Ексенатид має наступну амінокислотну посліВ одному конкретному варіанті антидіабетична довність: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Aspсполука, що вводиться в комбінації із сполукою І, Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leuвибрана з групи, що складається з натеглініду, Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Serмітиглініду, репаглініду, метформіну, екстендатиGly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. ду, розиглітазону, тезаглітазару, піоглітазону, гліПриклади глюкагон-подібного пептиду-2 (GLPзоксепіду, глібуриду, глібенкламіду, ацетогексамі2) або агоністів GLP-2 включають, без обмеження, ду, хлорпропаміду, гліборнуриду, толбутаміду, сполуки, описані в патенті США № 7056886 і публітолазаміду, гліпізиду, карбутаміду, гліквідону, глікаціях РСТ №№ WO 00/53208, WO 01/49314 і WO гексаміду, фенбутаміду, толцикламіду, глімепіриду 03/099854. Одним конкретним прикладом агоніста і гліклазиду, включаючи їх будь-які фармацевтично GLP-2 є TEDUGLUTIDE , амід 39-амінокислотного прийнятні солі. пептиду (NPS Pharmaceuticals, Inc.). Приклади отримання і приготування препараПриклади антагоністів рецептора імідазоліну тів інгібіторів РТР-ази, інгібіторів GSK-3, міметиків, бета-клітин включають, без обмеження, антагонісщо не є малими молекулами, інгібіторів GFAT, ти, описані в публікації РСТ № WO 00/78726 і в J. інгібіторів G6P-ази, антагоністів рецептора глюкаPharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 82-89. гону, інгібіторів РЕРСК і інгібіторів F-1,6-BP-ази, Прикладом антидіабетичного похідного феніінгібіторів GP, модуляторів RXR, агоністів бета-3 лоцтової кислоти є репаглінід і його фармацевтичAR, інгібіторів PDHK, інгібіторів випорожнення но прийнятні солі. шлунка і модуляторів UCP описані в патентах, Приклади антидіабетичних похідних Dзаявках і публікаціях, вказаних в даному описі. фенілаланіну включають, без обмеження, натегліУ разі комбінованої терапії із сполукою І інша нід (N-[-[(транс-4-ізопропілциклогексил)карбоніл]антидіабетична сполука може бути введена (наD-фенілаланін, ЕР 196222 і ЕР 526171) і репаглінід приклад, відносно шляху і форми дозування) та((S)-2-етокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1ким чином, який відомий для вказаної сполуки. піперидиніл)феніл]бутил]аміно]-2Сполука І і інша антидіабетична сполука можуть оксоетил}бензойну кислоту, ЕР 0147850 А2 і ЕР бути введені послідовно (тобто в різних точках 0207331 А1). Мається на увазі, що натеглінід часу) або в один і той же час, або одна після іншої включає конкретні кристалічні форми (поліморфи), окремо у вигляді двох різних форм дозування, або описані в патенті США № 5488510 і публікації єву вигляді однієї комбінованої стандартної лікарсьропейського патенту № ЕР 0526171 В1. Репаглінід кої форми. В одному конкретному варіанті іншу і натеглінід можуть бути введені в формі, в якій антидіабетичну сполуку вводять із сполукою І у вони продаються під торговою маркою вигляді однієї комбінованої стандартної лікарської NOVONORM і STARLIX , відповідно. форми. Доза антидіабетичної сполуки може бути Приклади інгібіторів альфа-глюкозидази вклювибрана з діапазону, відомого для клінічного зачають, без обмеження, акарбозу, N-(1,3стосування вказаної сполуки. Будь-які терапевтичдигідрокси-2-пропіл)валіоламін (воглібозу) і похідні сполуки для лікування діабетичних ускладнень, не 1-дезоксинойіриміцину міглітол. Акарбоза являє антигіперліпідемічні сполуки, сполуки проти ожисобою 4",6"-дидезокси-4'-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6ріння або протигіпертонічні сполуки можна викоритригідрокси-3-гідроксиметил-2 27 91717 28 стовувати в комбінації із сполукою І таким же чиСтруктуру активних засобів, вказаних в даному ном, як і вказані вище антидіабетичні сполуки. описі кодовими номерами, родовими або комерПриклади терапевтичних сполук для лікування ційними назвами, можна знайти в сучасній редакції діабетичних ускладнень включають без обмеженстандартного керівництва «The Merck Index» або в ня, інгібітори альдозоредуктази, такі як толрестат, базах даних, наприклад, міжнародних патентів епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрес(наприклад, IMS World Publications). Відповідний тат, фідарестат, CΤ-112 і ранірестат; нейротрофізміст вказаних джерел включений в даний опис у чні фактори і сполуки, що збільшують їх рівень, вигляді посилання. Будь-який фахівець в даній такі як NGF, NT-3, BDNF і активатори продукціїгалузі цілком може ідентифікувати активні засоби, секреції нейротрофіну, описані в WO 01/14372 а також на основі вказаних посилань може створи(наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1ти і тестувати показання до фармацевтичного заімідазоліл)-5-[3-(2-метилфенокси)пропіл]оксазол); стосування і фармацевтичні властивості в стандастимулятори регенерації нервової тканини, такі як ртних моделях для тестування, як in vitro, так і in Υ-128; інгібітори PKC, такі як мезилат рубоксистаvivo. урину; інгібітори AGE, такі як ALT946, пімагедин, 4. Композиції, що містять сполуку І бромід N-фенацилтіазолію (ALT766), ALT-711, Сполука І може входити до складу фармацевЕХО-226, піридорин і піридоксамін; пастки активтичної композиції, пристосованої для різних шляхів них форм кисню, такі як тіоктова кислота; засоби, введення. Наприклад, сполука І може входити до що розширюють судини головного мозку, такі як складу фармацевтичної композиції, пристосованої тіаприд і мексилетин; агоністи рецептора соматосдля введення шляхом, вибраним з групи, що склататину, такі як ВІМ23190; і інгібітори кінази-1, що дається з перорального, парентерального, внутрірегулює сигнали апоптозу (ASK-1). Приклади антишньоочеревинного, внутрішньовенного, внутрішгіперліпідемічних сполук включають, без обмеженньоартеріального, трансдермального, ня, інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як праваспід'язикового, внутрішньом'язового, ректального, татин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, трансбукального, інтраназального, ліпосомного, флувастатин, росувастатин і пітавастатин; інгібітоінгаляційного, вагінального, внутрішньоочного ри скваленсинтази, такі як сполуки, описані в введення, локальної доставки (наприклад, через WO97/10224 (наприклад, N-[[(3R,5S)-1-(3катетер або стент), підшкірного, введення в жироацетокси-2,2-диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3ву тканину, внутрішньосуглобового, внутрішньоодиметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідро-4,1черевинного і інтратекального введення. Як така бензоксазепін-3-іл]ацетил]піперидин-4-оцтова киссполука І може бути приготована в різних фармалота); фібратні сполуки, такі як безафібрат, клофіцевтично прийнятних композиціях, включаючи ін'єбрат, симфібрат і клинофібрат; інгібітори ACAT, кційні форми (наприклад, для підшкірних, внутріштакі як авасиміб і ефлуциміб; аніонообмінні смоли, ньовенних, внутрішньом'язових і такі як колестирамін; пробукол; засновані на ніковнутрішньоочеревинних ін'єкцій), крапельні інфузії, тиновій кислоті лікарські засоби, такі як нікомол і форми для зовнішнього застосування (наприклад, ніцеритрол; етилікозапентат; і рослинні стерини, препарати у вигляді назальних спреїв, трансдермальні препарати; мазі і т.д.) і супозиторії (напритакі як соєвий стерин і -оризанол. Приклади споклад, ректальні і вагінальні супозиторії). Вказані лук проти ожиріння включають, без обмеження, різні фармацевтично прийнятні композиції можуть дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сибути приготовані різними способами, що звичайно бутрамін, амфепрамон, дексамфетамін, мазіндол, використовуються в фармацевтичній промисловофенілпропаноламін, клобензорекс; антагоністи сті, з фармацевтично прийнятним носієм, що звирецептора МСН, такі як SB-568849 і SNAP-7941; чайно використовується в фармацевтичній промиантагоністи нейропептиду Y, такі як СР-422935; словості. антагоністи канабіноїдних рецепторів, такі як SRУ значенні, що використовується в даному 141716 і SR-147778; антагоністи греліну; інгібітори описі мається на увазі, що композиція, що містить 11 -гідроксистероїддегідрогенази, такі як BVTсполуку І, включає форму вільної основи сполуки І, 3498; інгібітори ліпази підшлункової залози, такі як солі, гідрати і проліки сполуки І, а також інші речоорлістат і ATL-962; агоністи бета-3 AR, такі як AJвини, які можуть бути включені до складу вказаної 9677; пептидні засоби, що знижують апетит, такі як композиції для досягнення передбачуваної мети, лептин і CNTF (циліарний нейротрофічний факвключаючи інші активні інгредієнти, якщо не обутор); агоністи холецистокініну, такі як лінтитрипт і мовлено особливо. Конкретні форми солей сполуFPL-15849; і засіб, що стримує споживання їжі, ки І, які можуть бути використані, включають, без такий як Р-57. Приклади протигіпертонічних сполук обмеження, форми бензоатних, толуолсульфонавключають інгібітори ферменту перетворення антних і гідрохлоридних солей. гіотензину, такі як каптоприл, еналаприл і делапЯк вказано вище, сполуку І переважно можна рил; антагоністи ангіотензину II, такі як кандесарзастосовувати при введенні пацієнту в добовій тан цилексетил, лозартан, епросартан, валсартан, дозі від 5 мг/добу до 250 мг/добу сполуки І, необотелмісартан, ірбесартан, олмесартан медоксоміл, в'язково від 10 мг до 200 мг сполуки І, необов'язтазосартан і 1-[[2'-(2,5-дигідро-5-оксо-4Н-1,2,4ково від 10 мг до 150 мг сполуки І і необов'язково оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил]-2-етокси-1Нвід 10 мг до 100 мг сполуки І (в кожному випадку з бензімідазол-7-карбонова кислота; блокатори карозрахунку на молекулярну масу форми вільної льцієвих каналів, такі як манідипін, ніфедипін, ніоснови сполуки І). Конкретні дозові кількості, які кардипін, амлодипін і ефонідипін; відкривачі калієможна використовувати, включають, без обмевих каналів, такі як левкромакалім, L-27152, ження, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг і AL0671 і NIP-121; і клонідин. 29 91717 30 100 мг сполуки І на добу. Як вказано вище, бажано продукції глюкози в печінці, подібних до інгібіторів вводити сполуку І один раз на добу. Відповідно, глюкозо-6-фосфатази (G6P-ази), інгібіторів фрукфармацевтичні композиції згідно з даним винахотозо-1,6-бісфосфатази (F-1,6-BP-ази), інгібіторів дом можуть бути в стандартній лікарській формі, глікогенфосфорилази (GP), антагоністів рецептора що містить від 5 мг/добу до 250 мг/добу сполуки І, глюкагону і інгібіторів фосфоенолпіруваткарбоксищо вводяться пацієнту, необов'язково від 10 мг до кінази (РЕРСК), інгібіторів кінази піруватдегідроге200 мг сполуки І, необов'язково від 10 мг до 150 мг нази (PDHK), підсилювачів чутливості до інсуліну сполуки І і необов'язково від 10 мг до 100 мг спо(сенсибілізаторів інсуліну), підсилювачів секреції луки І. В конкретних варіантах фармацевтична інсуліну (стимуляторів секреції інсуліну), інгібіторів композиція містить 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 альфа-глюкозидази, інгібіторів випорожнення мг, 75 мг або 100 мг сполуки І. шлунка, активаторів глюкокінази, агоністів рецепТакож, як вказано вище, сполуку І переважно тора GLP-1, агоністів рецептора GLP-2, модулятоможна застосовувати за допомогою перорального рів UCP, модуляторів RXR, інгібіторів GSK-3, мовведення. Відповідно, композиції згідно з даним дуляторів PPAR, метформіну, інсуліну і винаходом необов'язково можуть бути пристосоантагоністів 2-адренергічних рецепторів. Сполуку вані для перорального введення. В одному варіанІ можна вводити щонайменше з однією іншою анті вказана фармацевтична композиція являє сотидіабетичною сполукою або одночасно у вигляді бою твердий препарат, призначений для однієї дози, в один час у вигляді роздільних доз перорального введення. У цьому відношенні комабо послідовно (тобто коли одну сполуку вводять позиція, наприклад, може бути в формі таблетки до або після іншої сполуки). або капсули. У прикладі 2 пропонуються приклади В одному варіанті вказана комбінована стантвердих препаратів, що містять сполуку І, признадартна лікарська форма містить сполуку І і антидічених для перорального введення. В іншому варіабетичний тіазолідиндіон. Конкретні приклади тіаанті вказана фармацевтична композиція являє золідиндіонів, які можна використовувати в даному собою рідкий препарат, пристосований для пероваріанті, включають, без обмеження, (S)-((3,4рального введення. дигідро-2-(фенілметил)-2Н-1-бензопіран-6Як вказано вище, сполуку І переважно можна іл)метилтіазолідин-2,4-діон (енглітазон), 5-{[4-(3-(5застосовувати в комбінації з однією або декількометил-2-феніл-4-оксазоліл)-1ма іншими антидіабетичними сполуками. Відповідоксопропіл)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон (даргно, композиції згідно з даним винаходом необов'ялітазон), 5-{[4-(1зково можуть містити сполуку І в комбінації з метилциклогекоднією або декількома іншими антидіабетичними сил)метокси)феніл]метил]тіазолідин-2,4-діон (цигсполуками в одній комбінованій стандартній лікарлітазон), 5-{[4-(2-(1ській формі. індоліл)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон Необов'язково вказана комбінована стандарт(DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4на лікарська форма, що містить сполуку І в комбіоксазоліл)етокси)]бензил}тіазолідин-2,4-діон (ВМнації з однією або декількома іншими антидіабети13.1246), 5-(2-нафтилсульфоніл)тіазолідин-2,4чними сполуками, призначена для перорального діон (AY-31637), біс{4-[(2,4-діоксо-5введення і необов'язково являє собою тверду петіазолідиніл)метил]феніл}метан (YM268), 5-{4-[2роральну лікарську форму. (5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2В одному варіанті вказана комбінована стангідроксіетокси]бензил }тіазолідин-2,4-діон (ADдартна лікарська форма, що містить сполуку І в 5075), 5-[4-(1-феніл-1комбінації з однією або декількома іншими антидіциклопропанкарбоніламіно)бензил]тіазолідин-2,4абетичними сполуками, містить від 5 мг/добу до діон (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигідроіндол-1250 мг/добу сполуки І, що вводиться пацієнту, неіл)етокси)фенілметил)тіазолідин-2,4-діон, 5-[3-(4обов'язково від 10 мг до 200 мг сполуки І, необохлорфеніл])-2-пропініл]-5в'язково від 10 мг до 150 мг сполуки І і необов'язфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-[3-(4ково від 10 мг до 100 мг сполуки І (в кожному хлорфеніл])-2-пропініл]-5-(4випадку з розрахунку на молекулярну масу форми фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-{[4-(2вільної основи сполуки І). У конкретних варіантах (метил-2вказана комбінована стандартна лікарська форма, піридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4що містить сполуку І в комбінації з однією або дедіон (розиглітазон), 5-{[4-(2-(5-етил-2кількома іншими антидіабетичними сполуками, піридил)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон містить 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг і (піоглітазон), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталін-2100 мг сполуки І. ілметил]тіазолідин-2,4-діон (МСС555), 5-([2-(2Будь-яку антидіабетичну сполуку або групу аннафтил)бензоксазол-5-іл]метил}тіазолідин-2,4-діон тидіабетичних сполук можна об'єднувати із сполу(Т-174), едаглітазон (ВМ-13-1258), ривоглітазон кою І з утворенням вказаної комбінованої стандар(CS-011) і 5-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)-2тної лікарської форми. У конкретних варіантах метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамід вказана комбінована стандартна лікарська форма (ICRP297). містить сполуку І і один або декілька представників В одному конкретному варіанті тіазолідиндіогрупи, що складається з модуляторів шляху переном у вказаній комбінованій стандартній лікарській дачі сигналу інсуліну, подібних до інгібіторів протеформі є 5-{[4-(2-(5-етил-2їнтирозинфосфатази (РТР-ази) і інгібіторів глутапіридил)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон мін-фруктозо-6-фосфатамідотрансферази (GFAT), (піоглітазон) і його гідрохлоридна сіль, яка продасполук, що впливають на порушену регуляцію ється під торговою маркою ACTOS . 31 91717 32 В іншому конкретному варіанті тіазолідиндіояк таблетка або капсула, або, альтернативно, моном є 5-{[4-(2-(метил-2же бути у вигляді рідкого препарату, адаптованого піридиніламіно)етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4для перорального введення. Доза антидіабетичної діон (розиглітазон) і його малеатна сіль. сполуки може бути вибрана з діапазону, відомого В іншому варіанті вказана комбінована стандля клінічного застосування вказаної сполуки. дартна лікарська форма містить сполуку І і агоніст Будь-які терапевтичні сполуки для лікування діаPPAR-гамма неглітазонового типу. бетичних ускладнень, антигіперліпідемічні сполуВ іншому варіанті вказана комбінована станки, сполуки проти ожиріння або протигіпертонічні дартна лікарська форма містить сполуку І і бігуасполуки можна використовувати в комбінації із нід. Конкретним прикладом бігуаніду, який можна сполукою І таким же чином, як і вказані вище анвикористовувати в даному варіанті, є метформін тидіабетичні сполуки. Приклади терапевтичних (диметилдигуанід) і його гідрохлоридна сіль, яка сполук для лікування діабетичних ускладнень включають, без обмеження, інгібітори альдозорепродається під торговою маркою GLUCOPHAGE . дуктази, такі як толрестат, епалрестат, зенарестат, В іншому варіанті вказана комбінована станзополрестат, міналрестат, фідарестат, СТ-112 і дартна лікарська форма містить сполуку І і похідне ранірестат; нейтрофічні фактори і сполуки, що сульфонілсечовини. Конкретні приклади похідних збільшують їх рівень, такі як NGF, NT-3, BDNF і сульфонілсечовини, які можна використовувати в активатори продукції-секреції нейротрофіну, опиданому варіанті, включають, без обмеження, глізосані в WO 01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2ксепід, глібурид, глібенкламід, ацетогексамід, хло(2-метил-1-імідазоліл)-5-[3-(2рпропамід, гліборнурид, толбутамід, толазамід, метилфенокси)пропіл]оксазол); стимулятори регегліпізид, карбутамід, гліквідон, глігексамід, фенбунерації нервової тканини, такі як Y-128; інгібітори тамід, толцикламід, глімепірид і гліклазид. ТолбуPKC, такі як мезилат рубоксистаурину; інгібітори тамід, глібенкламід, гліклазид, гліборнурид, гліквіAGE, такі як ALT946, пімагедин, бромід Nдон, глізоксепід і глімепірид можна вводити в фенацилтіазолію (ALT766), ALT-711, ЕХО-226, формі, в якій вони продаються під торговими марпіридорин і піридоксамін; пастки активних форм ками RASTINON HOECHST , AZUGLUCON , кисню, такі як тіоктова кислота; засоби, що розшиDIAMICRONT , GLUBORID , GLURENORM , рюють судини головного мозку, такі як тіаприд і PRO-DIABAN і AMARYL , відповідно. мексилетин; агоністи рецептора соматостатину, В іншому варіанті вказана комбінована стантакі як ВІМ23190; і інгібітори кінази-1, що регулюдартна лікарська форма містить сполуку І і антидіють сигнали апоптозу (ASK-1). Приклади антигіпеабетичне похідне D-фенілаланіну. Конкретні прикрліпідемічних сполук включають, без обмеження, лади антидіабетичних похідних D-фенілаланіну, інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як правастаякі можна використовувати в даному варіанті, тин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувключають, без обмеження, репаглінід і натеглінід, вастатин, росувастатин і пітавастатин; інгібітори які можна вводити в формі, в якій вони продаються скваленсинтази, такі як сполуки, описані в під торговими марками NOVONORM і WO97/10224 (наприклад, N-[[(3R,5S)-1-(3STARLIX , відповідно. ацетокси-2,2-диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3В іншому варіанті вказана комбінована стандиметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідро-4,1дартна лікарська форма містить сполуку І і інгібібензоксазепин-3-іл]ацетил]піперидин-4-оцтова тор альфа-глюкозидази. Конкретні приклади інгібікислота); фібратні сполуки, такі як безафібрат, торів альфа-глюкозидази, які можна використати в клофібрат, симфібрат і клинофібрат; інгібітори даному варіанті, включають, без обмеження, акарАСАТ, такі як авасиміб і ефлуциміб; аніонообмінні бозу, міглітол і воглібозу, які можна вводити в фосмоли, такі як колестирамін; пробукол; засновані рмі, в якій вони продаються під торговими маркана нікотиновій кислоті лікарські засоби, такі як німи GLUCOBAY , DIASTABOL 50 і BASEN , комол і ніцеритрол; етилікозапентат; і рослинні відповідно. стерини, такі як соєвий стерин і -оризанол. ПрикВ одному конкретному варіанті антидіабетична лади сполук проти ожиріння включають, без обсполука, що вводиться в комбінації із сполукою І у меження, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фенвказаній комбінованій стандартній лікарській фортермін, сибутрамін, амфепрамон, дексамфетамін, мі, вибрана з групи, що складається з натеглініду, мазіндол, фенілпропаноламін, клобензорекс; антамітиглініду, репаглініду, метформіну, екстендатигоністи рецептора МСН, такі як SB-568849 і SNAPду, розиглітазону, піоглітазону, глізоксепіду, глібу7941; антагоністи нейропептиду Y, такі як СРриду, глібенкламіду, ацетогексаміду, хлорпропамі422935; антагоністи канабіноїдних рецепторів, такі ду, гліборнуриду, толбутаміду, толазаміду, як SR-141716 і SR-147778; антагоністи греліну; гліпізиду, карбутаміду, гліквідону, глігексаміду, інгібітори 11 -гідроксистероїддегідрогенази, такі як фенбутаміду, толцикламіду, глімепіриду і гліклазиBVT-3498; інгібітори ліпази підшлункової залози, ду, включаючи їх будь-які фармацевтично прийнятакі як орлістат і ATL-962; агоністи бета-3 AR, такі тні солі. як AJ-9677; пептидні засоби, що знижують апетит, Що стосується кожного з вказаних вище варіатакі як лептин і CNTF (циліарний нейротрофічний нтів здійснення і їх варіацій, що стосуються комбіфактор); агоністи холецистокініну, такі як лінтитнованої стандартної лікарської форми, що містить рипт і FPL-15849; і засіб, що стримує споживання комбінацію сполуки І і однієї або декількох інших їжі, такий як Р-57. Приклади протигіпертонічних антидіабетичних сполук, то фармацевтична комсполук включають інгібітори ферменту перетвопозиція необов'язково може бути адаптована для рення ангіотензину, такі як каптоприл, еналаприл і перорального введення і в зв'язку з цим необов'язделаприл; антагоністи ангіотензину II, такі як канково може являти собою твердий препарат, такий 33 91717 34 десартан цилексетил, лозартан, епросартан, валстандартну лікарську форму, яка містить з'єднання сартан, телмісартан, ірбесартан, олмесартан меІ в одному з діапазонів доз, вказаних в даному доксоміл, тазосартан і 1-[[2'-(2,5-дигідро-5-оксо-4Нописі. 1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-3-іл]метил]-2-етоксиВ іншому варіанті фармацевтична композиція 1Н-бензімідазол-7-карбонова кислота; блокатори у виробі містить декілька доз фармацевтичної кальцієвих каналів, такі як манідипін, ніфедипін, композиції згідно з даним винаходом, при цьому нікардипін, амлодипін і ефонідипін; відкривачі кавказана фармацевтична композиція являє собою лієвих каналів, такі як левкромакалім, L-27152, стандартну лікарську форму, яка містить сполуку І AL0671 і NIP-121; і клонідин. і одну або декілька інших антидіабетичних сполук, 5. Набори і вироби, що містять сполуку І вказаних в даному описі. Даний винахід також стосується наборів, що Потрібно зазначити, що з пакувального матемістять фармацевтичну композицію згідно з даним ріалу, що використовується в наборах і виробах винаходом, що містить сполуку І (і необов'язково згідно з даним винаходом, можуть складатися деодну або декілька інших антидіабетичних сполук), кілька окремих контейнерів, наприклад, окремих при цьому вказаний набір додатково містить інфлаконів або окремих упаковок з фольги. Контейструкції, в яких є одна або декілька форм інфорнер може мати будь-яку звичайну конфігурацію мації, вибраних з групи, що складається із зазнаабо форму, яка відома в даній галузі і зроблена з чення патологічного стану, у разі якого необхідно фармацевтично прийнятного матеріалу, напривводити фармацевтичну композицію, інформації клад, паперова або картонна коробочка, скляний про зберігання фармацевтичної композиції, інфоабо пластиковий флакон або баночка, мішечок, що рмації про дози і інструкцій по введенню фармабагато разів герметично закривається (наприклад, цевтичної композиції. Набір також може містити для зберігання «запасу» таблеток для поміщення пакувальні матеріали. Пакувальний матеріал таїх в різні контейнери), або блістерна упаковка, що кож може включати контейнер для зберігання фамістить окремі дози, що видавлюються з упаковки рмацевтичної композиції. Контейнер необов'язково згідно з терапевтичною схемою. Контейнер, який може мати етикетку, на якій вказаний патологічний буде використаний, залежить від конкретної форстан, при якому необхідно вводити фармацевтичми дозування, що використовується. Можливо ну композицію, наведена інформація про зберіганвикористання більше одного контейнера разом ня, інформація про дози і/або інструкцію відносно для однієї упаковки при продажу стандартної літого, як вводити композицію. Набір також може карської форми. Наприклад, таблетки можуть знамістити додаткові компоненти для зберігання або ходитися у флаконі, який в свою чергу знаходитьвведення композиції. Набір також може містити ся в коробочці. композицію в формі дози, що однократно вводитьОдним конкретним прикладом набору згідно з ся, або багаторазових доз. даним винаходом є так звана блістерна упаковка. В одному варіанті фармацевтична композиція Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній в наборі містить декілька доз фармацевтичної промисловості і широко використовуються для композиції згідно з даним винаходом, при цьому упаковки фармацевтичних стандартних лікарських вказана фармацевтична композиція являє собою форм (таблеток, капсул і тому подібного). Блістерстандартну лікарську форму, яка містить сполуку І ні упаковки звичайно складаються з листа відносв одному з діапазонів доз, вказаних в даному опино жорсткого матеріалу (переважно листа прозосі. рої пластмаси), покритого фольгою. Протягом В іншому варіанті фармацевтична композиція здійснення процесу упаковування в жорсткому в наборі містить декілька доз фармацевтичної матеріалі утворюють поглиблення. Поглиблення композиції згідно з даним винаходом, при цьому мають розмір і форму окремих таблеток або капвказана фармацевтична композиція являє собою сул, які необхідно упакувати, або можуть мати ростандартну лікарську форму, яка містить сполуку І змір і форму для розміщення декількох таблеток і одну або декілька інших антидіабетичних сполук, і/або капсул, які необхідно упакувати. Потім таблевказаних в даному описі. тки або капсули відповідно вміщують в поглибленДаний винахід також стосується виробів, що ня і лист відносно жорсткого матеріалу запаюють містять фармацевтичну композицію згідно з даним зверху полімерною фольгованою плівкою, при винаходом, що містить сполуку І (і необов'язково цьому лицьову сторону фольги розташовують одну або декілька інших антидіабетичних сполук), протилежно напряму, в якому створювали поглибпри цьому вказані вироби додатково містять пакулення. У результаті таблетки або капсули запаювальні матеріали. В одному варіанті пакувальний ють окремо або запаюють разом, в залежності від матеріал включає контейнер для зберігання компотреби, в поглибленнях між фольгою і листом. позиції. В іншому варіанті винахід стосується виМіцність листа переважно така, що таблетки або робу, в якому контейнер має етикетку, на якій вкакапсули можна витягнути з блістерної упаковки, зана одна або декілька форм інформації з групи, натискаючи вручну на поглиблення, при цьому в що складається з патологічного стану, у разі якого фользі утворюється отвір в місці поглиблення. необхідно вводити композицію, інформації про Таблетку або капсулу потім можна витягнути через зберігання, інформацію про дози і/або інструкцій вказаний отвір. по введенню композиції. Приклади В одному варіанті фармацевтична композиція 1. Отримання 2-[[6-[(3R)-3-аміно-1у виробі містить декілька доз фармацевтичної піперидиніл]-3,4-дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2Н)композиції згідно з даним винаходом, при цьому піримідиніл]метил]бензонітрилу і фармацевтично вказана фармацевтична композиція являє собою прийнятних солей 35 2-(6-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин1-ілметил)бензонітрил (III). До розчину 6хлорурацилу (20 г, 122 ммоль) в суміші ДМФАДМСО (6:1, 600 мл) в атмосфері азоту при 0°С порціями додавали гідрид натрію (60%, 5,5 г, 137 ммоль). Через 0,5 години в суміш додавали бромід літію (8 г, 96 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0°С. По краплях додавали розчин бром-о-толунітрилу (25,1 г, 128 ммоль) в ДМФА (30 мл) і перемішували при вказаній температурі протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш упарювали і спільно упарювали з водою у вакуумі, щоб видалити велику частину ДМФА, і потім вливали в крижану воду (1 л). Осад збирали фільтруванням. Неочищений продукт суспендували в гарячій суміші AcOEtCHCl3 і обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин, залишали стояти при 0°С протягом 1 години і потім фільтрували, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (19 г) з виходом 54%. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 11,82 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,71 (т, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,06 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н). МС (ES) [m+H] обчислено для C12H9ClN3O2, 262,0; знайдено 262,0. 91717 36 2-(6-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Нпіримідин-1-ілметил)бензонітрил (IV). До холодного (0°С) розчину бензильованого 6-хлорурацилу III (10 г, 38 ммоль) в суміші ДМФА-ТГФ (1:1, 300 мл) в атмосфері азоту порціями додавали NaH (60%, 1,6 г, 39,9 ммоль), потім додавали LiBr (2 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Після додавання йодметану (5,4 мл, 76 ммоль), колбу закривали і перемішували при вказаній температурі протягом 10 хвилин, при кімнатній температурі протягом 2 годин і при 35°С протягом ночі і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в СНСІ3 і промивали водою і насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4) і фільтрували, потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт кристалізували з суміші ТГФ-гексан, отримуючи 7,6 г (72%) вказаної в заголовку сполуки IV. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,87 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,70 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,40 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,21 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н). МС (ES) [m+H] обчислено для С13Н11СlN3О2, 276,1; знайдено 276.1. 2-[[6-[(3R)-3-аміно-1-піперидиніл]-3,4-дигідро-3метил-2,4-діоксо-1(2Н)піримідиніл]метил]бензонітрил (І). 2-(6-хлор-3метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2-Н-піримідин-1ілметил)бензонітрил (330 мг, 1,08 ммоль), дигідрохлорид (R)-3-амінопіперидину (246 мг, 1,4 ммоль) і бікарбонат натрію (500 мг, 5,4 ммоль) перемішували з 200 мг активованих молекулярних сит (4А) в безводному МеОН (5 мл) при 100°С в герметично закритій пробірці протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, концентрували у вакуумі і потім розбавляли СНСІ3 і промивали водою. Водну фазу екстрагували СНСІ3 і об'єднані органічні фази промивали водою, сушили (Na2SO4) 37 91717 38 і фільтрували. У розчин додавали ТФА (1 мл) і 7,23 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,42 (с, 1Н), 5,20, 5,08 (ABq, потім розчин концентрували у вакуумі. Залишок 2Н, J=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,91 розчиняли в невеликій кількості МеОН і додавали (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,50 (ушир. с, 2Н), 1,93 (м, Et2O, щоб викликати преципітацію. Суміш залиша1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н). МС (ES) [m+Н] обчили при кімнатній температурі протягом ночі. Розслено для C18H22N5O2, 340,2; знайдено 340,2. чинники зливали і тверду речовину два рази проКрім того, отримували толуолсульфонатну мивали Et2O, отримуючи 270 мг ТФА-солі сполуки І сіль таким чином. Аліквоту об'ємом 200 мкл вихіду вигляді не зовсім білого порошку. ного 0,03 Μ розчину вільної основи розчиняли в ТФА-сіль сполуки І мала спектр 1Н-ЯМР (400 дихлорметані і концентрували в повільному потоці азоту. Отриману в результаті вільну основу розчиМГц, CDCl3-CD3OD 10:1): 7,82 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), няли в 150 мкл розчинника (наприклад, оцтова 7,65 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,46 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,23 (д, кислота, ацетон, етанол, ТГФ або дихлорметан) і 1Н, J=8,0 Гц), 5,42 (с, 1Н), 5,50-5,00 (ABq, 2H, розчин струшували протягом 10 хвилин. Після J=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,91 (м, струшування в розчин вносили 50 мкл 0,126 Μ 1Н), 2,76 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,51 (м, розчину толуолсульфонової кислоти (1,05 еквіва2Н). МС (ES) [m+H] обчислено для C18H22N5O2, ленти) в діоксані. Розчин струшували протягом 3 340,2; знайдено 340,2. годин, потім видаляли розчинники в потоці азоту, Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що отримуючи толуолсульфонатну сіль. конденсацію з аміном або гідрохлоридом аміну Толуолсульфонатну сіль також отримували можна здійснити в розчиннику або суміші розчинрозчиненням 2 г вільної основи в 10 об'ємах ацеників з основою, такою як карбонат калію, бікарботонітрилу і нагріванням розчину до 75°С протягом нат натрію і тому подібні, або їх суміші. Розчинник 10 хвилин. Потім додавали п-толуолсульфонову може включати як протонні, так і апротонні розкислоту (1,05 еквіваленти) і розчин витримували чинники або їх суміші. Наприклад, розчинник може при 75°С протягом 5 хвилин. Температуру знижуявляти собою суміш ізопропілового спирту і води. вали (приблизно на 25°С/годину) і перемішували Також буде зрозуміло, що продукт потім може бути при кімнатній температурі протягом ночі. Продукт очищений промиванням органічним розчинником (2,64 г) сушили у вакуумній печі при 50°С і 698,5 або сумішшю розчинників. Необмежувальні прикмм Hg в потоці азоту протягом 18 годин. лади розчинника або сумішей розчинників вклюСтадії виділення і/або очищення проміжних чають ізопропілацетат, етилацетат, дихлорметан, сполук в описаному вище способі необов'язково гептан і тому подібні. Крім того, продукт необов'язможна уникнути, якщо проміжні продукти з реакково може бути очищений хроматографією на коційної суміші отримують у вигляді відносно чистих лонці. сполук і побічні продукти або домішки в реакційній Бензонітрильний продукт при необхідності суміші не заважають подальшим стадіям реакції. У може бути виділений у вигляді вільної основи, але відповідному випадку одну або декілька стадій переважно продукт може бути далі перетворений у виділення можна виключити, забезпечуючи більш відповідну кислотно-адитивну сіль. Наприклад, короткий період часу обробки, і виключення додасіль бензойної кислоти утворювали внаслідок обткової обробки також може давати більш високі робки бензонітрильного, продукту бензойної кисзагальні виходи реакції. лотою з утворенням бензоату 2-[6-(32. Типові препарати, що містять бензоатну сіль амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,42-{6-[3(R)-амінопіперидин-1-іл]-3-метил-2,4-діоксодигідро-2Н-піримідин-1-ілметил]бензонітрилу (І). 3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил}бензонітрилу Отримання і виділення бензоатної солі здійснюваПропонуються приклади препаратів в формі ли звичайними способами утворення кислотнотаблеток, які можна використовувати для введенадитивних солей. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3-CD3OD ня бензоатної солі 2-[[6-[3(R)-3-аміно-110:1): 7,82 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,65 (т, 1Н, J=7,6 Гц), піперидиніл]-3,4-дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2Н)7,46 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,23 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 5,42 (с, піримідиніл]метил}бензонітрилу (бензоатна сіль 1Н), 5,50-5,00 (ABq, 2H, J=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, сполуки І) згідно з даним винаходом. Потрібно за2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,91 (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 1,93 (м, значити, що препарати, що пропонуються в дано1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н). МС (ES) [m+Н] обчиму описі, можуть варіювати, як відомо в даній гаслено для C18H22N5O2, 340,2; знайдено 340,2. лузі. Слідуючи способу, описаному вище, адитивну Типовими препаратами в формі таблеток є сіль НCl отримували таким чином. Форму вільної наступні препарати: основи І виділяли після того, як неочищений про12,5 мг сполуки І (маса форми вільної основи) дукт промивали водою, сушили над Na2SO4, фільна таблетку трували і концентрували. Потім продукт у вигляді Склад ядра таблетки вільної основи розчиняли в ТГФ. Альтернативно, (1) 2-[[6-[(3R)-аміно-1-піперидиніл]-3,4вільну основу можна розчинити в інших розчиннидигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2Н)ках, таких як діоксан, ацетонітрил, етилацетат, піримідиніл]метил]бензонітрил (бендихлорметан і т.д., або їх суміші. Потім розчин зоатна сіль) 17,0 мг перемішували і по краплях додавали 1,2 еквівале(2) Моногідрат лактози, NF, Ph, Eur нти 4 Μ НCl в діоксані. Після 10-хвилинного пере(FOREMOST 316 FAST FLO) 224,6 мг мішування суспендовану суміш залишали при кім(3) Мікрокристалічна целюлоза, NF, натній температурі на 1 годину і потім Ph, Eur (AVICELPH102) 120,1 мг фільтрували, отримуючи тверду форму НСІ-солі І. 1 (4) Кроскармелоза натрію, NF, Ph, Eur Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6): 7,82 (д, 1Н, J=7,6 (AC-DO-SOL) 32,0 мг Гц), 7,65 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 7,46 (т, 1Н, J=7,6 Гц), 39 91717 40 (5) Колоїдний діоксид кремнію, NF, Ph, диться в декількох центрах, в якому застосовували Eur (CAB-O-SIL M-5P) 3,2 мг 3 рівні доз сполуки І, здійснювали на 56 пацієнтах, (6) Стеарат магнію, NF, Ph, Eur у яких вперше діагностований діабет типу II. Паці(MALLINCKRODT, небичачий Hyqual) 3,2 мг єнтів випадковим чином розподіляли в 1 з 4 груп РАЗОМ (на таблетку) 400,0 мг лікування (сполука І в дозі 25 мг/добу, 100 мг/добу Плівкове покриття (всього 12,0 мг) або 400 мг/добу, або капсули плацебо). Сполуку І (1) Opadry II 85F18422, біле - частина 1 вводили пацієнтам протягом 14 днів. Зразки крові (COLORCON) брали на 6, 16, 17 і 21 день для аналізу ефектив(2) Opadry II 85F18422, біле - частина 2 ності на основі зміни середнього рівня глюкози в (COLORCON) плазмі через 4 години після їди (Cavg) з -1 дня до (3) Opadry II 85F18422, біле - частина 3 14 дня. Повторні дані про ефективність включали (COLORCON) середні рівні фруктозаміну і глікозильованого ге25 мг сполуки І (маса форми вільної основи) моглобіну (НbА1с) через 4 години після їди. Дані на таблетку отримували при кожному відвідуванні протягом Склад ядра таблетки дослідження. Також визначали інгібування актив(1) 2-[[6-[(3R)-aмiнo-1-пiпepидинiл]-3,4ності DPP-IV, використовуючи аналіз, схвалений дигiдpo-3-мeтил-2,4-діоксо-1(2Н)для зразків плазми людини. піримідиніл]метил]бензонітрил (бен(а) Вплив введення сполуки І на зниження рівзоатна сіль) 34,0 мг ня глюкози в плазмі (2) Моногідрат лактози, NF, Ph, Eur Основний аналіз ефективності був заснований (FOREMOST 316 FAST FLO) 207,6 мг на зміні концентрацій глюкози через 4 години після (3) Мікрокристалічна целюлоза, NF, їди (Cavg) з -1 дня по 14 день. На Фіг. 1 представPh, Eur (AVICELPH102) 120,1 мг лена таблиця, в якій підсумовані основні результа(4) Кроскармелоза натрію, NF, Ph, Eur ти ефективності, що вимірюються після сніданку. (AC-DO-SOL) 32,0 мг Протягом 14 днів лікування сполукою І, концент(5) Колоїдний діоксид кремнію, NF, Ph, рації глюкози через 4 години після сніданку (Cavg Eur (CAB-O-SIL M-5P) 3,2 мг В) у всіх групах, які приймали сполуку І, значуще (6) Стеарат магнію, NF, Ph, Eur знижувалися від вихідного рівня в порівнянні з (MALLINCKRODT, небичачий Hyqual) 3,2 мг групою, що отримувала плацебо. Чотирнадцять РАЗОМ (на таблетку) 400,0 мг днів лікування сполукою І давали середні зниженПлівкове покриття (всього 12,0 мг) ня від вихідного рівня в групі Cavg В 33 мг/дл, 37 (1) Opadry II 85F18422, біле - частина 1 мг/дл і 66 мг/дл в групах, що отримували 25 мг, (COLORCON) 100 мг і 400 мг сполуки, відповідно. При розрахун(2) Opadry II 85F18422, біле - частина 2 ку у вигляді зміни в процентах спостерігали серед(COLORCON) ні зниження на %: 15, 17 і 24 в групах, що отриму(3) Opadry II 85F18422, біле - частина 3 вали 25 мг, 100 мг і 400 мг сполуки, відповідно. (COLORCON) (b) Вплив введення сполуки І на рівень гліко50 мг сполуки І (маса форми вільної основи) зильованого гемоглобіну (HbA1c) на таблетку На Фіг. 2 представлена таблиця, в якій підсуСклад ядра таблетки мовані результати вимірювання HbA1c по групах (1) 2-[[6-[(3R)-аміно-1-піперидиніл]-3,4лікування і точках часу. Середні значення HbA1c дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2Н)були знижені в порівнянні з вихідним рівнем після піримідиніл]метил]бензонітрил (бен14 днів лікування у всіх групах, що отримували зоатна сіль) 68,0 мг сполуку І. Зміна в порівнянні з вихідним рівнем в (2) Моногідрат лактози, NF, Ph, Eur кожній групі, що отримувала сполуку І, значуще (FOREMOST 316 FAST FLO) 173,6 мг відрізнялася від групи, яким давали плацебо (3) Мікрокристалічна целюлоза, NF, (Р=0,044, Р