Бензоксазепінові інгібітори рі3к та їх застосування

Реферат: В заявці описані бензоксазепіни формули І Z2 Z3 Z1 O Z4 B ,I включаючи стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні солі 1 1 2 2 3 3 4 вказаних сполук, де Z означає CR або N, Z означає CR або N, Z означає CR або N, Z 4 означає CR або N, а В означає піразоліл, імідазоліл або триазоліл, причому вказані сполуки характеризуються протираковою активністю, а більш конкретно інгібують активність кінази РІ3. UA 107808 C2 5 В даному винаході в основному пропонуються сполуки, що виявляють протиракову активність, і більш конкретно сполуки, які інгібують активність кінази PI3. В даному винаході пропонуються також способи застосування сполук для діагностики або обробки in vitro, in situ та in vivo клітин ссавців, або для лікування супутніх патологічних станів. В даному винаході пропонуються бензоксазепіни і їх фармацевтичні композиції, які можна використовувати для лікування захворювань, станів і/або порушень, опосередкованих кіназами PI3. В одному об'єкті даного винаходу пропонуються сполуки формули I 10 15 20 25 30 включаючи стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні 1 1 2 2 3 3 4 солі вказаних сполук, де Z означає CR або N, Z означає CR або N, Z означає CR або N, Z 4 означає CR або N, а B означає піразоліл, імідазоліл, або триазоліл, конденсований з циклом бензоксазепіну. Різноманітні замісники мають значення, як визначено в даному контексті. Більш конкретно, в даному винаході пропонуються сполуки формули I: стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, де 1 1 Z означає CR або N, 2 2 Z означає CR або N, 3 3 Z означає CR або N, 4 4 Z означає CR або N, B означає піразоліл, імідазоліл або триазоліл, конденсований з циклом бензоксазепіну, і вказаний замісник вибирають з наступних структур: R , R , R і R незалежно вибирають з H, F, Cl, Br, I, CN, COR , CO2R , 10 11 10 10 11 10 11 10 11 12 10 C(=O)N(R )OR , C(=NR )NR R , C(=O)NR R , NO2, NR R , -NR C(=O)R ,  12 11 12 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR C(=O)(C1C12алкілен)NR R , NR (C1 10 11 12 10 12 10 11 10 C12алкілен)NR R , NR (C1C12алкілен)OR , -NR (C1C12алкілен)C(=O)NR R , OR ,  1 2 3 4 10 1 10 UA 107808 C2 S(O)2R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)OR ,  10 10 11 10 10 C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)R , C(=O)NR (C1C12алкілен)R , C1C12алкілу, C2 C8алкенілу, C2C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу, C1 C20гетероарилу, (C3C12карбоцикліл)- (C1C12алкілу), (C2C20гетероцикліл) (C1C12алкілу),  (C6C20арил)- (C1C12алкілу), (C1C20гетероарил) (C1C12алкілу), (C1C12алкілен) (C3 C12карбоциклілу), (C1C12алкілен) (C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен) (C2 C20гетероцикліл)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C3 C12карбоциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1 C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C1 C12алілен)(C6C20арил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1 10 C12алкілен)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)C(=O)OR , (C1C12алкілен) 10 11 12 10 10 10 NR R , (C1C12алкілен)NR C(=O)R , (C1C12алкілен)OR , (C1C12алкілен)NR (C1 10 C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1C20гетероциклілу),  10 (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)NHC(=O)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2 10 11 10 11 C20гетероцикліл)NR R і (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкіл)NR R , де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил 10 необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, R ,  10 10 10 11 10 11 12 10 10 10 10 11 SR , S(O)2R , S(O)2NR R , NR R , NR C(O)R , CO2R , C(O)R , CONR R , 10 оксогрупи і OR , 5 6 5 6 A вибирають з C(=O)NR R , NR R , C6C20арилу, C2C20гетероциклілу і C1 C20гетероарилу, де арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщені однією або більше 10 10 10 11 групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, COR , CO2R , C(=O)N(R )OR ,  10 10 11 10 11 10 11 12 10 12 11 C(=NR )NR R , C(=O)NR R , NO2, NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR ,  12 10 11 12 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , NR C(=O)(C1C12алкілен)NR R , NR (C1C12алкілен)NR R , NR (C110 12 10 11 10 10 10 C12алкілен)OR , -NR (C1-C12алкілен)C(=O)NR R , OR , S(O)2R , C(=O)NR (C1 10 11 10 10 11 10 C12алкілен)NR R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)OR , C(=O)NR (C1 10 11 10 10 C12алкілен)NR C(=O)R , C(=O)NR (C1C12алкілен)R , C1C12алкілу, C2C8алкенілу, C2 C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу, C1C20гетероарилу, (C3 C12карбоцикліл)(C1C12алкілу), (C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C6C20арил)(C1 C12алкілу), (C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C3C12карбоциклілу), (C1 C12алкілен)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C2C20гетероциклілу),  (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C3C12карбоциклілу), (C1C12алкілен)(C2 C20гетероцикліл)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1 C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C6C20арил)(C1C12алкілу),  (C1C12алкілен)(C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)C(=O)(C2 10 10 11 C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)C(=O)OR , (C1C12алкілен)NR R , (C1 12 10 10 10 C12алкілен)NR C(=O)R , (C1C12алкілен)OR , (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1 10 C20гетероарилу), (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1C20гетероциклілу), (C1 10 C12алкілен)NR (C1C12алкілен)NHC(=O)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2 10 11 10 11 C20гетероцикліл)NR R і (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкіл)NR R , де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил 10 необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, R ,  10 10 10 11 12 10 10 10 10 11 10 SR , S(O)2R , NR R , NR C(O)R , CO2R , C(O)R , -CONR R і OR , 5 R вибирають з H і C1C12алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, CO2H, CONH2, CONHCH3, NH2, NO2, N(CH3)2,  NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2 і S(O)2CH3, 6 R вибирають з C1C12алкілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C1C20гетероарилу і C6C20арилу, кожний з яких незалежно заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, C(O)CH3, NH2, NO2,  N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, оксогрупи, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3,  10 10 11 C(=O)NR (C1C12алкілен)NR R , фенілу, піридинілу, тетрагідрофуран-2-ілу, 2,3дигідробензофуран-2-ілу, 1ізопропілпіролідин-3-ілметилу, морфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, піперазинілу, піперазин-4-іл-2-ону, піперазин-4-іл-3-ону, піролідин-1-ілу, тіоморфолін-4-ілу, S13 13 10 11 діоксотіоморфолін-4-ілу, -CCR , -CH=CHR і C(=O)NR R , або 5 6 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють C2C20гетероцикліл або C1C20гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, CH2OH, -CH2CH2OH, CH2C6H5, піридин-2-ілу, 6-метилпіридин-2-ілу, піридин-410 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 10 11 10 2 10 11 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 ілу, піридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, піразин-2-ілу, тетрагідрофуранкарбонілу, 2метоксифенілу, бензоїлу, циклопропілметилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, 2,6-диметилморфолін-4-ілу, 4метилпіперазинкарбонілу, піролідин-1-карбонілу, циклопропанкарбонілу, 2,4-дифторфенілу, піридин-2-ілметилу, морфолін-4-ілу, CN, CF3, CO2H, CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2, -NO2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3, NCH3COCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2S(O)2NHCH3,  CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 і S(O)2CH3, 10 11 12 R , R і R незалежно вибирають з H, C1-C12алкілу, (C1C12алкілен)(C2-C20гетероциклілу), (C1-C12алкілен)-(C6-C20арилу), (C1C12алкілен)-(C3-C12карбоциклілу), C2C8алкенілу, C2 C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу і C1C20гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2CO2H, CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, CO2H, C(O)CH3, C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, -NH2, NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (оксогрупи), OH, OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2OH, OP(O)(OH)2, SCH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH2CH3, піролідин-1-ілу, 2оксопіролідин-1-ілу, циклопропілу, циклопентилу, оксетанілу, 4метилпіперазин-1-ілу і 4морфолінілу, або 10 11 R і R , приєднані до атому азоту, утворюють разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, цикл C2C20гетероциклілу або C1C20гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH,  CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3,  OH, оксогрупи, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH і C(CH3)2OH, і 13 R вибирають з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3, CH2N(CH3)2, CH2OH, CO2H,  CONH2, CON(CH3)2, NO2 і S(O)2CH3. Більш конкретно, в даному винаході пропонуються сполуки формули I: 30 35 стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, де 1 1 Z означає CR або N, 2 2 Z означає CR або N, 3 3 Z означає CR або N, 4 4 Z означає CR або N, B означає піразоліл, імідазоліл або триазоліл, конденсований з циклом бензоксазепіну, і вказаний замісник вибирають з наступних структур: 40 3 UA 107808 C2 R , R , R і R незалежно вибирають з H, F, Cl, Br, I, CN, COR , CO2R , 10 11 10 10 11 10 11 10 11 12 10 C(=O)N(R )OR , C(=NR )NR R , C(=O)NR R , NO2, NR R , -NR C(=O)R ,  12 11 12 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR C(=O)(C1C12алкілен)NR R , NR (C1 10 11 12 10 12 10 11 10 C12алкілен)NR R , NR (C1C12алкілен)OR , -NR (C1C12алкілен)C(=O)NR R , OR ,  10 10 10 11 10 10 11 S(O)2R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)OR ,  10 10 11 10 10 C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)R , C(=O)NR (C1C12алкілен)R , C1C12алкілу, C2 C8алкенілу, C2C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу, C1 C20гетероарилу, (C3C12карбоцикліл)(C1C12алкілу), (C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C6 C20арил)(C1C12алкілу), (C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C3 C12карбоциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C2 C20гетероцикліл)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C3 C12карбоциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1 C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C1 C12алілен)(C6C20арил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1 10 C12алкілен)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)C(=O)OR , (C1C12алкілен) 10 11 12 10 10 10 NR R , (C1C12алкілен)NR C(=O)R , (C1C12алкілен)OR , (C1C12алкілен)NR (C1 10 C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1C20гетероциклілу),  10 (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)NHC(=O)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2 10 11 10 11 C20гетероцикліл)NR R і (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкіл)NR R , де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил 10 необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, R ,  10 10 10 11 10 11 12 10 10 10 10 11 SR , S(O)2R , S(O)2NR R , NR R , NR C(O)R , CO2R , C(O)R , CONR R , 10 оксогрупи і OR , 5 6 5 6 A вибирають з C(=O)NR R , NR R , C6C20арилу, C2C20гетероциклілу і C1 C20гетероарилу, де арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщені однією або більше 10 10 10 11 групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, COR , CO2R , C(=O)N(R )OR ,  10 10 11 10 11 10 11 12 10 12 11 C(=NR )NR R , C(=O)NR R , NO2, NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR ,  12 10 11 12 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , NR C(=O)(C1C12алкілен)NR R , NR (C1C12алкілен)NR R , NR (C110 12 10 11 10 10 10 C12алкілен)OR , -NR (C1-C12алкілен)C(=O)NR R , OR , S(O)2R , C(=O)NR (C1 10 11 10 10 11 10 C12алкілен)NR R , C(=O)NR (C1C12алкілен)NR C(=O)OR , C(=O)NR (C1 10 11 10 10 C12алкілен)NR C(=O)R , C(=O)NR (C1C12алкілен)R , C1C12алкілу, C2C8алкенілу, C2 C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу, C1C20гетероарилу, (C3 C12карбоцикліл)(C1C12алкілу), (C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C6C20арил)(C1 C12алкілу), (C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C3C12карбоциклілу), (C1 C12алкілен)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C2C20гетероциклілу),  (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C3C12карбоциклілу), (C1C12алкілен)(C2 C20гетероцикліл)C(=O)(C2C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)(C1C20гетероарилу), (C1 C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)(C6C20арил)(C1C12алкілу),  (C1C12алкілен)(C1C20гетероарил)(C1C12алкілу), (C1C12алкілен)C(=O)(C2 10 10 11 C20гетероциклілу), (C1C12алкілен)C(=O)OR , (C1C12алкілен)NR R , (C1 12 10 10 10 C12алкілен)NR C(=O)R , (C1C12алкілен)OR , (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1 1 5 10 15 20 25 30 35 40 2 3 4 10 4 10 UA 107808 C2 C20гетероарилу), (C1C12алкілен)NR (C1C12алкілен)(C1C20гетероциклілу), (C1 10 C12алкілен)NR (C1C12алкілен)NHC(=O)(C1C20гетероарилу), (C1C12алкілен)(C2 10 11 10 11 C20гетероцикліл)NR R і (C1C12алкілен)(C2C20гетероцикліл)(C1C12алкіл)NR R , де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил 10 необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, R ,  10 10 10 11 12 10 10 10 10 11 10 SR , S(O)2R , NR R , NR C(O)R , CO2R , C(O)R , CONR R і OR , 5 R вибирають з H і C1C12алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, CO2H, CONH2, CONHCH3, NH2, NO2, N(CH3)2,  NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2 і S(O)2CH3, 6 R вибирають з C1C12алкілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C1C20гетероарилу і C6C20арилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, C(O)CH3, NH2, NO2,  N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, оксогрупи, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3,  10 10 11 C(=O)NR (C1C12алкілен)NR R , фенілу, піридинілу, тетрагідрофуран-2-ілу, 2,3дигідробензофуран-2-ілу, 1ізопропілпіролідин-3-ілметилу, морфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, піперазинілу, піперазин-4-іл-2-ону, піперазин-4-іл-3-ону, піролідин-1-ілу, тіоморфолін-4-ілу, S13 13 10 11 діоксотіоморфолін-4-ілу, -CCR , -CH=CHR і C(=O)NR R , або 5 6 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють C2C20гетероцикліл або C1C20гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, CH2OH, -CH2CH2OH, CH2C6H5, піридин-2-ілу, 6-метилпіридин-2-ілу, піридин-4ілу, піридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, піразин-2-ілу, тетрагідрофуранкарбонілу, 2метоксифенілу, бензоїлу, циклопропілметилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, 2,6-диметилморфолін-4-ілу, 4метилпіперазинкарбонілу, піролідин-1-карбонілу, циклопропанкарбонілу, 2,4-дифторфенілу, піридин-2-ілметилу, морфолін-4-ілу, CN, CF3, CO2H, CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2, -NO2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3, NCH3COCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2S(O)2NHCH3,  CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 і S(O)2CH3, 10 11 12 R , R і R незалежно вибирають з H, C1-C12алкілу, (C1C12алкілен)(C2-C20гетероциклілу), (C1-C12алкілен)-(C6-C20арилу), (C1C12алкілен)-(C3-C12карбоциклілу), C2C8алкенілу, C2 C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6C20арилу і C1C20гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, CH2CH(CH3)OH, CH2CO2H, CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, CO2H, C(O)CH3, C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, -NH2, NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (залишку оксогрупи), OH, OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2OH, OP(O)(OH)2, SCH3, S(O)2CH3,  S(O)2NH2, S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH2CH3, піролідин-1-ілу, 2оксопіролідин-1-ілу, циклопропілу, циклопентилу, оксетанілу, 4метилпіперазин1-ілу і 4-морфолінілу, або 10 11 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл C2 C20гетероциклілу або C1C20гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3,  CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, оксогрупи, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH і -C(CH3)2OH, і 13 R вибирають з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3, CH2N(CH3)2, CH2OH, CO2H,  CONH2, CON(CH3)2, NO2 і S(O)2CH3. Слід детально зупинитися на деяких варіантах здійснення даного винаходу, приклади яких проілюстровані структурами і формулами, що додаються. Хоча в даному винаході описані перераховані варіанти, слід розуміти, що вказані варіанти не обмежують обсяг даного винаходу. Навпаки, в обсяг даного винаходу включені всі альтернативні варіанти, модифікації і еквівалентні варіанти, як визначено в пунктах формули даного винаходу. Спеціалісту в даній галузі техніки є очевидною множина способів і сполук, аналогічних або еквівалентних описаним в даному контексті, які можна використовувати при здійсненні даного винаходу на практиці. Даний винахід не обмежується описаними способами і сполуками. У випадку, якщо зміст однієї або більше включених як посилання публікацій, патентів і аналогічних матеріалів відрізняється або суперечить змісту даної заявки, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, визначені терміни, використання термінів, описані методики тощо, пріоритет надається даній заявці. Використовуваний в даному контексті термін "алкіл" означає насичений одновалентний 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю (C1C12), при цьому алкільний радикал необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними нижче. В іншому варіанті алкільний радикал містить від одного до восьми атомів вуглецю (C1C8), або від одного до шести атомів вуглецю (C1C6). Приклади алкільних груп включають, але не обмежуючись тільки ними, метил (Me, -CH3), етил (Et, CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, CH2CH(CH3)2), 2бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, третбутил, C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил1-бутил (CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил тощо. Використовуваний в даному контексті термін "алкілен" означає насичений двовалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю (C1C12), при цьому алкіленовий радикал необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними нижче. В іншому варіанті алкіленовий радикал містить від одного до восьми атомів вуглецю (C1C8), або від одного до шести атомів вуглецю (C1C6). Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуючись тільки ними, метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), пропілен (-CH2CH2CH2-) тощо. Термін "алкеніл" означає одновалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до восьми атомів вуглецю (C2C8) і принаймні 2 одну ненасичену ділянку, тобто вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок (sp гібридизація), при цьому алкенільний радикал необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними в даному контексті, і включає радикали в "цис" і "транс" конформаціях, або, в іншому варіанті, в конфігураціях "E" і "Z". Приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етиленіл або вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2) тощо. Термін "алкенілен" означає двовалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до восьми атомів вуглецю (C2C8) і принаймні 2 одну ненасичену ділянку, тобто вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок (sp гібридизація), при цьому алкеніленовий радикал необов'язково заміщений і включає радикали в "цис" і "транс" конформаціях, або, в іншому варіанті, в конфігураціях "E" і "Z". Приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етиленілен або вінілен (-CHCH-), аліл (-CH2CHCH-) тощо. Термін "алкініл" означає одновалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до восьми атомів вуглецю (C2C8) і принаймні одну ненасичену ділянку, тобто вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок (sp гібридизація), при цьому алкінільний радикал необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етиніл (-CCH), пропініл (пропаргіл, -CH2CCH) тощо. Термін "алкінілен" означає двовалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до восьми атомів вуглецю (C2C8) і принаймні одну ненасичену ділянку, тобто вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок (sp гібридизація), при цьому алкініленовий радикал необов'язково заміщений. Приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, етинілен (-CC-), пропінілен (пропаргілен, -CH2CC-) тощо. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоциклічне кільце" і "циклоалкіл" означають одновалентний неароматичний насичений або частково ненасичений цикл, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю (C3C12) у вигляді моноциклічного кільця або від 7 до 12 атомів вуглецю у вигляді біциклічного кільця. Біциклічні карбоцикли, що містять від 7 до 12 атомів, являють собою, наприклад, біциклічні системи [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6], а біциклічні карбоцикли, що містять 9 або 10 атомів в циклі, являють собою біциклічні системи [5,6] або [6,6], або місткові системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і біцикло[3.2.2]нонан. Приклади моноциклічних карбоциклів включають, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил тощо. Термін "арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 6-20 6 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів вуглецю (C6C20), одержаний при видаленні одного атома водню від одного атома вуглецю в складі вихідної ароматичної циклічної системи. Деякі арильні групи позначені на наведених як приклади структурах як "Ar". Арил включає біциклічні радикали, що містять ароматичний цикл, конденсований з насиченим, частково ненасиченим циклом або ароматичним карбоциклом. Приклади арильних груп включають, але не обмежуючись тільки ними, радикали, одержані з бензолу (феніл), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, біфенілу, інденілу, інданілу, 1,2-дигідронафталіну, 1,2,3,4тетрагідронафтилу тощо. Арильні групи необов'язково незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Термін "арилен" означає двовалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 620 атомів вуглецю (C6C20), одержаний при видаленні двох атомів водню від двох атомів вуглецю в складі вихідної ароматичної циклічной системи. Деякі ариленові групи позначені на наведених як приклади структурах як "Ar". Арилен включає біциклічні радикали, що містять ароматичний цикл, конденсований з насиченим, частково ненасиченим циклом або ароматичним карбоциклічним кільцем. Приклади ариленових груп включають, але не обмежуючись тільки ними, радикали, одержані з бензолу (фенілен), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, біфенілену, інденілену, інданілену, 1,2-дигідронафталіну, 1,2,3,4тетрагідронафтилу тощо. Ариленові групи необов'язково заміщені. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" і "гетероциклічне кільце" використовуються в даному контексті взаємозамінно і означають насичений або частково ненасичений (тобто такий, що містить одну або більше подвійних і/або потрійних зв'язків в циклі) карбоциклічний радикал, що містить від 3 до приблизно 20 атомів в циклі, в якому принаймні одним атомом циклу є гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки, а іншими атомами циклу є атоми C, при цьому один або більше атомів в циклі необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними нижче. Гетероциклом є моноцикл, що містить від 3 до 7 атомів в циклі (від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, O, P і S), абобіцикл, що містить від 7 до 10 атомів в циклі (від 4 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, O, P і S), наприклад, біциклічна система [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6]. Гетероцикли описані в книзі Paquette Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (Benjamin W.A., Нью-Йорк (1968)), перш за все в розділах 1, 3, 4, 6, 7 і 9, в серіях монографій "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, видаваних з 1950 до цього часу), перш за все в тт. 13, 14, 16, 19 і 28, а також в журналі J. Am. Chem. Soc., 82, с. 5566 (1960). Термін "гетероцикліл" також включає радикали, де гетероциклічні радикали конденсовані з насиченим, частково ненасиченим циклом або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуючись тільки ними, морфолін-4-іл, піперидин-1-іл, піперазиніл, піперазин-4-іл-2-он, піперазин-4-іл-3-он, піролідин-1-іл, тіоморфолін-4-іл, S-діоксотіоморфолін-4-іл, азокан-1-іл, азетидин-1-іл, октагідропіридо[1,2-a]піразин-2-іл, [1,4]діазепан-1-іл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тіепаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3Hіндолілхінолізиніл і N-піридилсечовини. В обсяг вказаного визначення включені також спіроструктури. Прикладами гетероциклічної групи, в якій 2 атоми вуглецю в циклі замінені на залишок оксогрупи (=O), є піримідиноніл і 1,1-діоксотіоморфолініл. Гетероциклічні групи в даному контексті необов'язково незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Термін "гетероарил" означає одновалентний 5, 6- або 7-членний ароматичний радикал і включає конденсовані циклічні системи (в складі яких принаймні один цикл є ароматичним), які складаються з 5-20 атомів, що містять один або більш гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл (включаючи, наприклад, 2гідроксипіридиніл), імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл (включаючи, наприклад, 4гідроксипіримідиніл), піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Гетероарильні групи необов'язково 7 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Гетероциклічні або гетероарильні групи зв'язані через атом вуглецю або азоту, якщо вказана сполука існує. Наприклад, але не обмежуючись тільки ними, гетероцикли або гетероарили зв'язані через атом вуглецю в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Наприклад, але не обмежуючись тільки ними, гетероцикли або гетероарили зв'язані через атом азоту в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в положенні 4 морфоліну, а також в положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Термін "лікування" означає терапевтичне лікування і профілактичні або превентивні міри, які призначені для попередження або уповільнення (зменшення) у суб'єкта небажаної фізіологічної зміни або порушення, наприклад, розвитку або розповсюдження раку. Згідно з даним винаходом переважні або бажані клінічні результати, що проявляються або що не проявляються, включають, але не обмежуючись тільки ними, послаблення симптомів, зменшення важкості захворювання, стабілізований (тобто без погіршень) стан захворювання, відстрочку або уповільнення розвитку захворювання, покращення або послаблення патологічного стану, а також ремісію (часткову або повну). Термін "лікування" також включає збільшення тривалості життя, у порівнянні з тривалістю життя, очікуваною за відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають суб'єктів, у яких уже встановлений діагноз стану або порушення, а також суб'єктів, схильних до розвитку стану або порушення, або суб'єктів, яким потрібна профілактика розвитку стану або порушення. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно з даним винаходом, яка є достатньою для (1) лікування або профілактики конкретного захворювання, стану або порушення, (2) зниження інтенсивності, покращення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (3) профілактики або уповільнення розвитку одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного в даному контексті. У випадку раку терапевтично ефективну кількість лікарського засобу знижує число ракових клітин, знижує розмір пухлини, пригнічує (тобто уповільнює деякою мірою і краще зупиняє) інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи, пригнічує (тобто уповільнює деякою мірою і краще зупиняє) метастазування пухлини, пригнічує деякою мірою ріст пухлини і/або знижує деякою мірою інтенсивність одного або більше симптомів, пов'язаних з раком. В залежності від ступеня, з якого лікарський засіб попереджає ріст і/або знищує існуючі ракові клітини, він відноситься до цитостатичних і/або цитотоксичних засобів. Ефективність лікування раку оцінюють, наприклад, визначаючи час до початку прогресування захворювання (ВП) і/або швидкість реакції відповіді (ШВР). Термін "рак" означає або описує фізіологічний стан ссавців, який звичайно характеризується розрегульованим клітинним ростом. Термін "пухлина" означає одну або більш ракових клітин. Приклади раку включають, але не обмежуючись тільки ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфолейкоз. Більш конкретні приклади вказаних видів раку включають плоско-клітинний рак (наприклад, епітеліальний плоско-клітинний рак), рак легень, включаючи дрібноклітинний рак легень, недрібноклітинний рак легень ("НДРЛ"), аденокарциному легень і плоско-клітинний рак легень, перитонеальний рак, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрія або рак матки, рак слинних залоз, рак нирок, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, анальну карциному, карциному статевого члена, а також рак голови і шиї. Термін "хіміотерапевтичний агент" означає хімічну сполуку, придатну для лікування раку незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних агентів включають, але не обмежуючись тільки ними: алкілувальні агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди веретенної отрути, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, антитіла, фотосенсибілізатори і інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні агенти включають сполуки, використовувані для "цільової терапії" і стандартної хіміотерапії. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають: ерлотиніб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, CAS № 51-21-8), гемцитабін (GEMZAR®, 8 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Lilly), PD-0325901 (CAS № 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цисдіаміндихлорплатину(II), CAS № 15663-27-1), карбоплатин (CAS № 4157594-4), паклітаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломід (4-метил-5оксо-2,3,4,6,8-пентазабіцикло[4.3.0]нона-2,7,9-триєн-9-карбоксамід CAS № 8562293-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)2[4(1,2-дифенілбут-1-еніл)фенокси]N, N-диметилетанамін, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), а також доксорубіцин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD і рапаміцин. Додаткові приклади хіміотерапевтичних агентів включають: оксаліплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезоміб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат іматинібу (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (інгібітор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (інгібітор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (інгібітор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (інгібітор PI3K, Novartis), XL-147 (інгібітор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиніб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафеніб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиніб (IRESSA®, AstraZeneca), іринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типіфарніб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (що не містить кремофору), композицію наночастинок паклітакселу на основі альбуміну (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), вандетаніб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), темсиролімус (TORISEL®, Wyeth), пазопаніб (GlaxoSmithKline), канфосфамід (TELCYTA®, Telik), тіотепа і циклофосфамід (CYTOXAN®, NEOSAR®), алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан, азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа, етиленіміни і метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін, ацетогеніни (насамперед булатацин і булатацинон), камптотецин (включаючи синтетичний аналог - топотекан), бриостатин, калістатин, CC-1065 (включаючи синтетичні аналоги - адозелезин, карзелезин і бізелезин), криптофіцини (насамперед криптофіцин 1 і криптофіцин 8), доластатин, дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги - KW-2189 і CB1TM1), елейтеробін, панкратистатин, саркодиктин, спонгістатин, азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин, нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімустин, антибіотики такі, як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин-γ II і калехеаміцин-ω II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl., 33, сс. 183-186 (1994)), динеміцин, динеміцин А, бісфосфонати, такі як клодронат, еспераміцин, а також неокарциностатиновий хромофор і споріднені хромопротеїнові енедіїнові хромофори-антибіотики, аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно-доксорубіцин і дезоксидоксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин, антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, пуринові аналоги, такі як флударабін, 6-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін, піримідинові аналоги, такі як анцитабін, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, андрогени, такі як калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон, анти-адреналінові сполуки, такі як аміноглютетімід, мітотан, трилостан, засоби, що компенсують фолієву кислоту, такі як фролинова кислота, ацеглатон, альдофосфаміду глікозид, амінолевулінова кислота, енілурацил, амсакрин, бестрабуцил, бізантрен, едатраксат, дефофамін, демеколцин, діазиквон, елфорнітин, ацетат еліптинію, епотилон, етоглюцид, нітрат галію, гідроксисечовина, лентинан, лонідаїнин, майтанзиноїди, такі як майтанзин і ансамітоцини, мітогуазон, мітоксантрон, мопиіданмол, нітраерин, пентостатин, фенамет, пірарубіцин, лозоксантрон, подофілінова кислота, 2-етилгідразид, прокарбазин, полісахаридний комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR), разоксан, ризоксин, сизофіран, спірогерманій, тенуазонова кислота, триазиквон, 2,2',2"трихлортриетиламін, трихотецени (насамперед токсин Т-2, веракурин А, роридин А і ангуїдин), уретан, віндезин, дакарбазин, маномустин, мітобронітол, мітолактол, піпоброман, гацитозин, арабінозид ("Ara-C"), циклофосфамід, тіотепа, 6-тіогуанін, меркаптопурин, метотрексат, платинові аналоги, такі як 9 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цисплатин і карбоплатин, вінбластин, етопозид (VP-16), іфосфамід, мітоксантрон, вінкристин, вінорелбін (NAVELBINE®), новантрон, теніпозид, едатрексат, дауноміцин, аміноптерин, капецитабін (XELODA®, Roche), ібандронат, CPT11, інгібітор топоізомерази RFS 2000, дифторметилорнітин (DMFO), ретиноїди, такі як ретиноєва кислота, а також фармацевтично прийнятні соли, кислоти і похідні будь-якої вказаної вище сполуки. В визначення терміну "хіміотерапевтичний агент" включені також: (1) антигормональні агенти, які діють за рахунок регуляції або пригнічення дії гормонів на пухлини, такі як антиестрогени і селективні модулятори рецептора естрогена (SERM), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи NOLVADEX®, цитрат тамоксифіну), ралоксифен, дролоксифен, 4гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон і FARESTON® (цитрат тореміфену), (2) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, яка регулює продукування естрогенів в надниркових залозах, такі як, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетімід, MEGASE® (ацетат мегестролу), AROMASIN® (екземестан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол, Novartis) і ARIMIDEX® (анастрозол, AstraZeneca), (3) антіандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін, а також троксацитабін (аналог 1,3-діоксоланнуклеозиду цитозину), (4) інгібітори протеїнкіназ, такі як інгібітори MEK (WO 2007/044515), (5) інгібітори ліпіднкіназ, (6) антисмислові олігонуклеотиди, насамперед пригнічуючі експресію генів на сигнальних шляхах, що беруть участь в аномальній проліферації клітин, наприклад, PKC-α, Raf і H-Ras, такі як облімерсен (GENASENSE®, Genta Inc.), (7) рибозими, такі як інгібітори експресії VEGF (наприклад, ANGIOZYME®) і інгібітори експресії HER2, (8) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® і VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2, інгібітори топоізомерази 1, такі як LURTOTECAN®, ABARELIX® rmRH, (9) антіангіогенні агенти, такі як бевасизумаб (AVASTIN®, Genentech), а також фармацевтично прийнятні соли, кислоти і похідні будь-якої вказаної вище сполуки. В визначення терміну "хіміотерапевтичний агент" включені також терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone), панітумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) і конъюгати антитіл з лікарським засобом - гемтузумаб озогаміцин (MYLOTARG®, Wyeth). Гуманізовані моноклональні антитіла, що виявляють терапевтичну ефективність як хіміотерапевтичні агенти в комбінації з інгібіторами PI3K згідно з даним винаходом, включають: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінейзумаб, бевасизумаб, біватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб і візилізумаб. Термін "метаболіт" означає продукт, що утворюється при метаболізмі конкретної сполуки або її солі в організмі. Метаболіти сполуки можна ідентифікувати з використанням стандартних методик, відомих в даній галузі техніки, при цьому активність метаболітів визначають методом аналізу, як описано в даному контексті. Вказані продукти утворюються в результаті, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, омилення, ферментативного розщеплення тощо введеної сполуки. Відповідно, даний винахід включає метаболіти сполук згідно з даним винаходом, включаючи сполуки, одержані способом, який полягає в тому, що сполука згідно з даним винаходом контактує з організмом ссавця протягом періоду часу, достатнього для утворення метаболічного продукту вказаногї сполуки. Термін "листок-вкладиш" означає інструкції, які звичайно вкладують в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання і/або попередження стосовно застосування вказаних терапевтичних продуктів. Термін "хіральні" означає молекули, які просторово не сумісні зі своїм дзеркальним відображенням, в той час як термін "ахіральні" означає молекули, які просторово сумісні зі своїм дзеркальним відображенням. Термін "стереоізомери" означає сполуки, які характеризуються однаковою хімічною 10 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 будовою, але відрізняються розташуванням атомів або груп атомів в просторі. Термін "діастереомер" означає стереоізомер, що містить два або більше хіральних центри, і молекули якого не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери відрізняються за фізичними властивостями, наприклад, температурою плавлення, температурою кипіння, спектральними властивостями і реакційною здатністю. Суміші діастереомерів можна розділити методами високого розрізнення, такими як електрофорез і хроматографія. Термін "енантіомери" означає два стереоізомери сполуки, які просторово не сумісні з дзеркальним відображенням один одного. Використовувані в даному контексті стереохімічні визначення і умовні позначення в основному відповідають наведеним в довіднику McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker S. P., ред., McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк (1984) і в збірнику Eliel E. і Wilen S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994). Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і в зв'язку з цим можуть існувати в різних стереоізомерних формах. В обсяг даного винаходу включені всі стереоізомерні форми сполук згідно з даним винаходом, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, діастереомери, енантіомери і атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші. Багато органічних сполук існує в оптично активних формах, тобто характеризуються здатністю обертати плоскість плоско-поляризованого світла. При описі оптично активної сполуки букви D і L, або R і S, використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центра(ів). Букви d і l або знаки (+) і (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або 1 означає, що сполука є лівообертаючою. Сполука зі знаком (+) або буквою d є правообертаючою. Для заданої хімічної структури вказані стереоізомери є ідентичними за виключенням того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоізомер називають також енантіомером, а суміш вказаних ізомерів в більшості випадків називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, при цьому вказана суміш утворюється за відсутності стереоселективності або стереоспецифічності в ході хімічної реакції або процесу. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" означають еквімолярну суміш двох енантіомерних сполук, яка не має оптичної активності. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" означає структурні ізомери з різною енергією, які перетворюються один в одного при подоланні низького енергетичного бар'єра. Наприклад, протонні таутомери (які також називають прототропними таутомерами) характеризуються взаємоперетвореннями за рахунок міграції протона, такої як кето-енольна і імін-енамінна ізомеризації. Валентні таутомери характеризуються взаємопереьвореннями за рахунок перегрупування деяких зв'язувальних електронів. Використовуваний в даному контексті термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні солі сполуки згідно з даним винаходом. Приклади солей включають, але не обмежуючись тільки ними, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, гідрофосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, гідроцитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глютамат, метансульфонат ("мезилат"), етансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1’метиленбіс(2-гідрокси-3-нафтоат)). Фармацевтично прийнятна сіль може включати інший іон, такий як ацетат іон, сукцинат іон або інший протиіон. Протиіоном є будьякий органічний або неорганічний залишок, який стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, структура фармацевтично прийнятної солі може включати більше одного зарядженого атома. Якщо в склад фармацевтично прийнятної солі входить багато заряджених атомів, вказана фармацевтична сіль включає багато протиіонів. Відповідно, фармацевтично прийнятна сіль може включати один або більше заряджених атомів і/або один або більше протиіонов. Якщо сполукою згідно з даним винаходом є основа, потрібну фармацевтично прийнятну сіль одержують будь-яким придатним способом, відомим в даній галузі техніки, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, метансульфонова кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, такойю як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигндальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, салвцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота,αгідроксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як пара-толуолсульфонова кислота або 11 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етансульфонова кислота, або т.п. Якщо сполукою згідно з даним винаходом є кислота, потрібну фармацевтично прийнятну сіль одержують будь-яким придатним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу, або т.п. Типові приклади придатних солей включають, але не обмежуючись тільки ними, органічні солі амінокислот, таких як гліцин і аргінін, амонію, первинних, вторинних і третинних амінів, а також циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що сполука або склад сумісні в хімічному і/або токсикологічному відношенні з іншими інгредієнтами, що входять в склад композиції, і/або з організмом ссавця, який проходить курс лікування вказаною сполукою або складом. Термін "сольват" означає асоціацію або комплекс однієї або більше молекул розчинника і сполуки згідно з даним винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, але не обмежуючись тільки ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Терміни "сполука згідно з даним винаходом" і "сполуки згідно з даним винаходом", а також "сполуки формули I" означають сполуки формули I і стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, а також фармацевтично прийнятні солі і проліки вказаних сполук. Будь-яка формула або структура, наведена в даному описі, включаючи сполуки формули I, також означає гідрати, сольвати і поліморфні форми вказаних сполук, а також їх суміші. Будь-яка формула або структура, наведена в даному описі, включаючи сполуки формули I, також означає немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук. Ізотопно мічені сполуки характеризуються структурами, які представлені формулами, наведеними в даному описі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені на атом, що характеризується вибраною атомною масою або масовим числом. Приклади ізотопів, які можна включати в склад сполук згідно з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад, але не обмежуючись тільки ними, 2H (дейтерій, D), 3H (тритій), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl і 125I. В обсяг даного винаходу включені різні ізотопно мічені сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, сполуки, в склад яких входять радіоактивні ізотопи, такі як 3H, 13C і 14C. Вказані ізотопно мічені сполуки можна використовувати для досліджень метаболізму, досліджень кінетики реакцій, в методах детектування або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісісійна комп'ютерна томографія (ОЕКТ), включаючи аналіз розподілу лікарського засобу або субстрату в тканинах, або для лікування пацієнтів з використанням променевої терапії. Терапевтичні сполуки згідно з даним винаходом, мічені або заміщені дейтерієм, характеризуються покращеними властивостями метаболізму лікарських засобів і фармакокінетики (МЛСФК) відносно розподілу, метаболізму і виведення (РМВ). Заміщені більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, забезпечує певні терапевтичні переваги за рахунок більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіврозпаду in vivo або зниження необхідного дозування. В дослідженнях методом ПЕТ або ОЕКТ можна використовувати сполуку, мічену 18F. В зв'язку з цим, ізотопно мічені сполуки згідно з даним винаходом звичайно одержують за методиками, показаними на схемах, або аналогічно тому, як описано в наведених нижче прикладах і способах одержання, замінюючи реагент без ізотопної мітки на комерційно ізотопно мічений реагент. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, насамперед дейтерієм (тобто 2H або D) забезпечує певні терапевтичні переваги за рахунок більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіврозпаду in vivo або зниження необхідного дозування або підвищення терапевтичного індексу. Слід розуміти, що в даному контексті дейтерій розглядається як замісник в складі сполуки формули (I). Концентрацію такого більш важкогоізотопу, насамперед дейтерію, визначають за коефіцієнтом ізотопного збагачення. Будь-який атом в складі сполук згідно з даним винаходом, не позначений спеціально як конкретний ізотоп, означає будь-який стабільний ізотоп вказаного атома. Якщо не вказано інакше, положення, конкретно позначене як "H" або "водень", позначають водень в його природному ізотопному складі. Відповідно, будь-який атом в складі сполук згідно з даним винаходом, конкретно позначений як дейтерій (D), являє собою дейтерій. Бензоксазепіни 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR . 1 2 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає N, Z означає CR , 12 UA 107808 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 4 4 Z означає CR , і Z означає CR . 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає N, 3 3 4 4 Z означає CR , і Z означає CR . 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 4 4 CR , Z означає N, і Z означає CR . 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 CR , Z означає CR , і Z означає N. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де B означає структуру формули (а). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де B означає структуру формули (б). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де B означає структуру формули (в). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, в де B означає структуру формули (г). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де B означає структуру формули (д). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де B означає структуру формули (е). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки де B означає структуру формули (ж). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR , а B означає структуру формули (а), (б), (г), (д), (е) або (ж). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR , а B означає структуру формули (а), (б), (г) або (ж). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR , а B означає структуру формули (а) або (г). 5 6 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає C(=O)NR R . 5 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де R означає CH3. 6 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де R означає феніл, заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3,  CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3,  OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, морфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, піперазинілу, піперазин-4-іл2-ону, піперазин-4-іл-3-ону, піролідин-1-ілу, тіоморфолін-4-ілу, S-діоксотіоморфолін-4-ілу, 13 13 -CCR і -CH=CHR . 5 6 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолін-4-іл, піперидин-1-іл, піперазиніл, піперазин-4-іл2-он, піперазин4-іл-3-он, піролідин-1-іл, тіоморфолін-4-іл, Sдіоксотіоморфолін-4-іл, азокан-1-іл, азетидин-1-іл, октагідропіридо[1,2a]піразин-2-іл, [1,4]діазепан1-іл або індоліл. 5 6 5 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає C(=O)NR R , де R 6 означає CH3, а R означає феніл, заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2,  NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, морфолін-4-ілу, піперидин-1-ілу, піперазинілу, піперазин-4-іл-2-ону, піперазин-4-іл-3-ону, піролідин-1-ілу, 13 13 тіоморфолін-4-ілу, Sдіоксотіоморфолін-4-ілу, -CCR і -CH=CHR . 5 6 5 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає C(=O)NR R , де R 6 означає CH3, а R означає феніл, заміщений одним або більше атомами F. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає C 2C20гетероцикліл або C1C20гетероарил, заміщений CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CH3, CH(CH3)2,  CH2CH(CH3)2, CH2CF3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, CO2H, CO2CH3,  CH2CO2CH3, NH2, NHC(=O)CH3, OH, OCH3, S(O)2CH3, 1-метилпіперид-4-ілом, 4метилпіперазин-1-ілом, 4-морфолінілом, (4-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідом, -CH2(1H-1,2,4триазол-5-ілом), циклопропілом, циклопропілметилом або циклобутилом. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає C 1C20гетероарил, вибраний з піридилу, ізоксазолілу, імідазолілу, піразолілу, піролілу, тіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазол-2(3H)-ону, фуранілу, тієнілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,4-триазол-5(4H)-ону, 4,5дигідро-1,2,4-триазин-6(1H)-ону, тетразолілу, піроло[2,3-b]піридинілу, індазолілу, 3,4-дигідрохінолінілу і бензо[d]тіазолу. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A вибирають з наступних 13 UA 107808 C2 структур: R9 N R9 N N 9 R9 R N N N 9 N N N N N R N 9 R N N R 9 N O R9 N 9 R N R N N R 9 R 9 R N O N R9 O R N N N N R9 N 9 R R N NH R9 N R9 R9 N N N HN R9 R9 R9 N R9 9 9 N R N R9 O N N N R9 O N R 9 N N N S 9 R9 R9 R9 R R R 9 R 9 9 9 9 S N N N 9 S N N N O N R9 N 9 R R9 R9 O N N R9 R9 O 5 , де R незалежно вибирають з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,  CH2CH(CH3)2, CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CN, CF3, CH2CF3, CH2NH2,  CH2CH2NH2, C(=O)CH3,  CH2C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OH,  OCH3, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклопропілметилу, 1-метилпіперид-4-ілу, 4метилпіперазин-1-ілу, 4-морфолінілу, морфолін-4-ілетилу, бензилу і фенілу, де бензил і феніл необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH2OH,  CH2CO2H, CN, CH2NH2, CH3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OCH3, S(O)2CH3, 1-метилпіперид-4-ілу, 4метилпіперазин-1-ілу і 4-морфолінілу, і де хвиляста лінія означає місце приєднання. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає групу формули (1): 9 10 15 14 UA 107808 C2 9 R N N N 9 R (1), де R незалежно вибирають з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,  CH2CH(CH3)2, CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CN, CF3, CH2CF3, CH2NH2,  CH2CH2NH2, C(=O)CH3,  CH2C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OH,  OCH3, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклопропілметилу, 1-метилпіперид-4-ілу, 4метилпіперазин-1-ілу, 4-морфолінілу, морфолін-4-ілетилу, бензилу і фенілу, де бензил і феніл необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH2OH,  CH2CO2H, CN, CH2NH2, CH3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OCH3, S(O)2CH3, 1-метилпіперид-4-ілу, 4метилпіперазин-1-іла і 4-морфолінілу, і де хвиляста лінія означає місце приєднання. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає групу формули (1), 9 де R незалежно вибирають з CH3, CH(CH3)2, NH2 і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з F і Cl. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A вибирають з структур: 9 5 10 15 N N N N HN Cl Cl O NH N NH N NH2 N O Cl HN N N HN O N Cl N N NH NH2 N N N N S Cl NH2 15 NH2 UA 107808 C2 O O N N N NH N N N N N N Cl N N N N N N NH O O N N N HN N O O N N N NH NH NH N N N Cl N N N N Cl N N N O N O O 16 O N NH NH2 N NH O O N NH2 UA 107808 C2 N O N N N NH NH NH NH Cl Cl O O N N O F N S N N F F Cl N O N N N N Cl N N HN N N O H N N O N N N N N N N NH S 17 N F N O S N N N N N CN N N F N NH2 N Cl N N N UA 107808 C2 N N F3C N N N N N N N N OH OH N N N N N N N N N O N O N N N N NH2 F F3C 5 10 15 20 N N N F3C N N N N F NH2 N N N N N , де хвиляста лінія означає ділянку приєднання. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає групу формули (2), (3), (4), (5) або (6): Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де A означає групу формули (2) або (6). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR , при цьому B означає структуру формули (а) або (г), і A означає групу формули (2) або (6). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR ,и Z означає CR , при цьому B означає структуру формули (а), і A означає групу формули (6). 1 1 2 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки, де Z означає CR , Z означає 2 3 3 4 4 CR , Z означає CR , і Z означає CR , при цьому B означає структуру формули (г), і A означає групу формули (6). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iз: 18 UA 107808 C2 R1 O R2 R3 R4 N N A Iз 1 5 10 2 3 4 де R , R , R , а також R і A мають значення, як визначено вище для сполук формули I. 1 2 3 4 Приклади варіантів сполук формули Iз включають сполуки, де R , R , R і R незалежно 10 11 вибирають з H, Br, C(=O)NR R , C2C20гетероциклілу або (C2C20гетероцикліл)(C1 10 C12алкілу), де алкіл необов'язково заміщений S(O)2R , при цьому A вибирають з C1 C20гетероарилу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або більше (C6C20арилом), де 10 арил необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F і Cl, а R і 11 R незалежно вибирають з водню і C1C12алкілу. 1 2 Приклади варіантів сполук формули Iз включають сполуки, де R означає водень, R 3 означає водень, Br, -C(O)NH2 або 1(2метансульфонілетил)азетидин-3-іл, при цьому R означає 4 водень або піперидин-4-іл, R означає водень, і A означає 2-[2-(2,4-дифторфеніл)-2H[1,2,4]триазол-3-іл або 2-(хлорфеніл)-2H-[1,2,4]триазол-3-іл. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iі: 15 R1 O R2 R3 N R4 N A Iі, 1 20 25 2 3 4 де R , R , R , а також R і A мають значення, як визначено вище для сполук формули I. 1 2 3 і 4 Приклади варіантів сполук формули Iі включають сполуки, де R , R , R R незалежно 10 11 вибирають з H, F, C(=O)NR R , (C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), (C1C20гетероарил) (C1C12алкілу), де алкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно 10 11 10 вибраними з NR R , оксогрупи і OR , і A означає C1C20гетероарил, де гетероарил 10 11 необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з NR R , C1 10 C12алкілу і C6C20арилу, де арил необов'язково заміщений одним або більше атомами Cl, а R і 11 R незалежно вибирають з H і C1C12алкілу. Приклади варіантів сполук формули Iі включають сполуки, де 1 R означає водень, 2 R означає водень, F або групу формули 30 19 UA 107808 C2 3 5 R означає водень або -C(O)NH2, 4 R означає водень, і A означає 1-ізопропіл-1H-[1,2,4]триазол-5-іл, 1-ізопропіл-3-метил-1H-[1,2,4]триазол-5-іл, 1ізопропіл-3-аміно-1H-[1,2,4]триазол-5-іл або 1(2хлорфеніл-1H-[1,2,4]триазол-5-іл. Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iк: R1 O R2 R3 N R4 N A Iк, 10 15 1 2 3 4 де R , R , R , R і A мають значення, як визначено вище для сполук формули I. 1 2 3 4 Приклади варіантів сполук формули Iк включають сполуки, де R , R , R і R незалежно вибирають з H і (C2C20гетероцикліл)(C1C12алкілу), де гетероцикліл необов'язково заміщений 10 5 6 одним або більше OR , A вибирають з C(=O)NR R і C1C20гетероарилу, де гетероарил 5 6 необов'язково заміщений одним або більше C 1C12алкілом, R означає C1C12алкіл, R означає 10 C6C20арил, необов'язково заміщений одним або більше атомами F, і R означає H. Приклади варіантів сполук формули Iк включають сполуки, де 1 R означає водень, 2 R означає водень, 3 R означає водень або групу формули 20 N HO , 4 R означає водень, і A означає групу формули 25 Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iл: 2 R N O 3 N R N A 30 (Iл). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iн: 20 UA 107808 C2 O N 3 N R N A (Iн). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iо: 2 O R N N N A 5 (Iо). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iр: 2 O R N N A 10 (Iр). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iс: 2 O R N N N A 15 (Iс). Приклади варіантів сполук формули I включають сполуки формули Iт: O N N N A 20 (Iт), де A має значення, як визначено вище для сполук формули I. Приклади варіантів сполук формули Iт включають сполуки, де A означає C 1C20гетероарил, причому гетероарил необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з C1C12алкілу, наприклад, A означає групу формули 21 UA 107808 C2 N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . В даному винаході в основному пропонуються бензоксазепіни формули I, що виявляють протиракову активність, і більш конкретно інгібуючі активність кінази PI3. Деякі гіперпроліферативні порушення характеризуються модуляцією функції кінази PI3, наприклад, при мутаціях або надекспресії білків. Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом можна використовувати при лікуванні гіперпроліферативних порушень, таких як рак. Сполуки пригнічують ріст пухлини у ссавців, і їх можна використовувати для лікування людини з діагнозом рак. В даному винаході пропонуються також способи застосування бензоксазепінів формули I для діагностики або обробки in vitro, in situ і in vivo клітин ссавців і для лікування організмів, або супутніх патологічних станів. В іншому об'єкті даного винаходу пропонуються способи інгібування активності кінази PI3, які полягають в тому, що кіназа PI3 контактує з ефективною інгібуючою кількістю сполуки формули I. Активність сполуки формули I відносно кінази PI3 можна визначити рядом прямих і непрямих способів детектування. Для деяких типових сполук, описаних в даному контексті, визначали зв'язувальну активність відносно p110α (альфа) і іншої ізоформи PI3K (приклад 901), а також активність проти пухлинних клітин in vitro (приклад 902). Зв'язувальна активність відносно PI3K для деяких сполук згідно з даним винаходом характеризується величиною IC 50 менше 10 нМ. Активність відносно пухлинних клітин для деяких сполук згідно з даним винаходом характеризується величиною EC50 менше 100 нМ. В одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб інгібування або модуляції активності ліпідкінази, причому вказаний спосіб полягає в тому, що ліпідкіназа контактує з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, як визначено в даному контексті. В одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб інгібування або модуляції активності PI3K, причому вказаний спосіб полягає в тому, що PI3K контактує з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, як визначено в даному контексті. В ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб інгібування або модуляції активності субодиниці p110α PI3K, причому вказаний спосіб полягає в тому, що субодиниця p110α PI3K контактує з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, як визначено в даному контексті. В одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб інгібування або модуляції активності ліпідкінази, наприклад, активності PI3K у ссавця, причому вказаний спосіб полягає в тому, що вказаному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, як визначено в даному контексті. Цитотоксичну або цитостатичну активність типових сполук формули I визначали, одержуючи лінію пухлинних клітин ссавця, що характеризується проліферативною активністю, в культуральному клітинному середовищі, додаючи сполуку формули I, культивуючи клітини протягом від приблизно 6 год. до приблизно 5 діб і визначаючи життєздатність клітин (приклад 902). Для визначення життєздатності, тобто проліферації (IC 50), цитотоксичності (EC50) і індукції апоптозу (активації каспази), використовували методи аналізу in vitro з використанням клітин. Ефективність типових сполук формули I in vitro визначали методом аналізу проліферації ® клітин з використанням набору для люмінесцентного аналізу життєздатності клітин CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, що випускається фірмою Promega Corp., Madison, WI (приклад 902). Вказаний метод гомогенного аналізу базується на рекомбінантній експресії люциферази жорсткокрилих (Coleoptera) (US 5583024, US 5674713, US 5700670) і визначенні числа життєздатних клітин в культурі за кількістю присутнього АТФ, який є індикатором метаболічно активних клітин (Crouch та ін., J. Immunol. Meth., 160, сс. 81-88 (1993), US 6602677). Аналіз ® CellTiter-Glo проводять в 96- або 384лунковому планшеті, придатному для автоматичного експрес-аналізу (Cree та ін., AntiCancer Drugs, 6, сс. 398-404 (1995)). Методика гомогенного ® аналізу включає додавання одного реагенту (реагенту CellTiter-Glo ) прямо в клітини, культивовані в середовищі, що містить сироватку. Промивання клітин, видалення середовища і багатократні стадії додавання з використанням піпетки не потрібні. Система забезпечує визначення принаймні 15 клітин/лунці в 384лунковому планшеті протягом 10 хв після додавання реагенту і змішування. В ході гомогенного аналізу "додавання-змішування-вимірювання" відбувається лізис клітин і 22 UA 107808 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 генерування люмінесцентного сигналу, пропорційного кількості присутнього АТФ. Кількість АТФ ® прямо пропорційна числу клітин, що присутні в культурі. При проведенні аналізу CellTiterGlo генеруєтьяс люмінесцентний сигнал (тліючий розряд), що продукується ліциферазною реакцією, який характеризується навіпперіодом спадання світіння більш 5 год. в залежності від типу клітин і використовуваного середовища. життєздатні клітини реєструють в відносних одиницях люмінесценції (ОЕЛ). Субстрат, люциферин жуків, вступає в реакцію окисного декарбоксилювання з рекомбінантною люциферазою светляків, при цьому відбувається одночасне перетворення АТФ в АМФ і генерація фотонів. Збільшений напівперіод спадання світіння усуває необхідність застосування інжекторів для реагентів і забезпечує широкі можливості для безперервної або серійної обробки багатьох планшетів. Для цього методу аналізу проліферації клітин можна використовувати різні бугутолункові планшети, наприклад, 96- або 384-лункові планшети. Дані можна реєструвати з використанням люмінометра або напівпровідникової відеокамери на основі пристрою з зарядовим зв'язком. Вихідний люмінесцентний сигнал представляють в ОЕЛ, які рееструють з плином часу. Антипроліферативну дію типових сполук формули I в присутності декількох ліній пухлинних ® клітин оцінювали методом аналізу CellTiterGlo (приклад 902). Для досліджуваних сполук визначали значення EC50, що характеризує ефективність. Діапазон значень потенційної активності сполук в присутності клітин in vitro становив приблизно від 100 нМ до приблизно 10 мкМ. Деякі досліджувані сполуки характеризуються значеннями EC 50 менше 1 мкМ відносно пригнічення проліферації певних ліний пухлинних клітин. Для деяких типових сполук визначали деякі властивості наступними методами аналізу РМВ: проникність Caco-2 (приклад 903), кліренс гепатоцитів (приклад 904), інгібування цитохрому P450 (приклад 905), індукція цитохрому P450 (приклад 906), зв'язування з білками плазми (приклад 907) і блокування каналів hERG (приклад 908). Досліджували ефективність деяких типових сполук при проведенні досліджень зі збільшенням дози на моделях "голих" мишей Taconic з ксенотрансплантатами пухлини (приклад 909). Модельним мишам з клітинною лінією раку молочної залози MDA-MB-361.1 вводили деякі типові сполуки формули I і носій (MCT, негативний контроль). Уповільнення росту пухлини визначали при щоденному введенні сполук в дозі 50 мг/кг і 100 мг/кг перорально протягом 21 днів. Як показник безпеки в ході всього курсу лікування реєстрували масу тіла. При лікуванні модельних мишей MDAMB-361.1 деякими типовими сполуками формули I при щоденному введенні дози перорально протягом 21 днів спостерігалося уповільнення росту пухлини, пригнічення або регресія. Типові сполуки формули I (№№ 101294 в табл. 1, №№ 295-533 в табл. 2 і №№ 534-570 в табл. 3), що характеризуються наступними структурами і відповідними назвами (ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA), одержували, характеризували і оцінювали їх інгібуючу активність відносно PI3Kα (IC50 p110α становить менше 1 мкМ) і селективність способами згідно з даним винаходом. Наприклад, сполука 101 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,77 мкМ, сполука 102 характеризується значенням IC 50, що дорівнює 0,003 мкМ, сполука 103 характеризується значенням IC 50, що дорівнює 0,058 мкМ, сполука 154 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,00091 мкМ, сполука 170 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,022 мкМ, сполука 171 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,00066 мкМ, сполука 180 характеризується значенням IC 50, що дорівнює 0,00018 мкМ, сполука 200 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,0020 мкМ, сполука 248 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,00037 мкМ, сполука 251 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,0014 мкМ, сполука 253 характеризується значенням IC50, що дорівнює 0,0044 мкМ, а сполука 280 характеризується значенням IC 50, що дорівнює 0,20 мкМ. 23 UA 107808 C2 Таблиця 1 № 101 Структурна формула O Назва N-(2,4-дифторфеніл)-N-метил-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-2карбоксамід N N F O N F 102 2-(1-(2-хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10карбоксамід O O N NH2 N N N N 103 Cl O Br N F 2-(1-(2,4-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-8бром-4,5-дигідробензо-2H-окзепіно[4,5-d]піразол N N N N F 104 2-(1-(2-хлорфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-9карбоксамід O O H2N N N N N N Cl 105 HN N 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-8-(піразол-4іл)-4,5-дигідробензо-2H-окзепіно[4,5-d]піразол O N N N N N 24 UA 107808 C2 № 106 Структурна формула O Br N Назва 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-8-бром-4,5дигідробензо-2H-окзепін[4,5-d]піразол N N N N 107 2-(1-(2,4-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)4,5-дигідробензо-2H-окзепін[4,5-d]піразол-8карбоксамід O O H2N N N F F 108 N N N 2-(4-ізопропіл-4H-1,2,4-триазол-5-іл)-9-(піразол-4іл)-4,5-дигідробензо-2H-окзепін[4,5-d]піразол O HN N N N N N O 109 H2N N 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]окзепін-10карбоксамід N O N N N N 110 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-9-N-метил4,5-дигідробензо-2H-окзепін[4,5-d]піразол-9карбоксамід O H N O N N N N N 111 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-9-N-(2гідроксіетил)-4,5-дигідробензо-2H-окзепін[4,5d]піразол-9-карбоксамід O HO H N O N N N N N 25 UA 107808 C2 № 112 Структурна формула O O S O N Назва (2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10іл)(S-діоксотіоморфоліно)метанон N O N N N N 113 (4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-іл)(2-(1ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10іл)метанон OH O N N O N N N N 114 9-(1-ізопропіл-1H-піразол-5-іл)-6,7дигідроімідазо[1,2-d]піридо[3,2-b][1,4]оксазепін-3карбоксамід O O H2N N N N N N 115 2-(1-ізопропіл-1H-піразол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10карбоксамід O O N NH2 N N N 116 N-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-(1-ізопропіл-1H1,2,4-триазол-5-іл)-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-9карбоксамід O OH H N N O N N N N 26 UA 107808 C2 № 117 Структурна формула O O O S Назва (2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-9іл)(S-діоксотіоморфоліно)метанон N N O N N N N 118 (4-гідроксипіперидин-1-іл)(2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4триазол-5-іл)-4,5-дигідробензо[b]піразол[1,5d][1,4]оксазепін-9-іл)метанон O HO N N O N N N N 119 N-(2-(метилсульфоніл)етил)-2-(1-(2,2,2трифторетил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10карбоксамід O O H N O S N O N N N F F F N 120 (4-ізопропілпіперазин-1-іл)(2-(1-(2,2,2трифторетил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10іл)метанон O N N N O N N N F F F 121 N N-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-2-(1-(2,2,2трифторетил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10карбоксамід O HO H N N O N N N F F N F 27 UA 107808 C2 № 122 Структурна формула HO O N N N O N 123 N N F F F N морфоліно(2-(1-(2,2,2-трифторетил)-1H-1,2,4триазол-5-іл)-5,6-дигідробензо[f]імідазо[1,2d][1,4]оксазепін-10-іл)метанон O O N N O N N N F F 124 Назва (4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)(2-(1-(2,2,2трифторетил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-5,6дигідробензо[f]імідазо[1,2-d][1,4]оксазепін-10іл)метанон N F (2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-9іл)(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)метанон CF3 O N N N O N N N N 125 N-(1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл)-2-(1ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-9карбоксамід O H N HO N N N N O N N N 126 2-(1-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-N(ізоксазол-3-іл)-4,5-дигідробензо[b]піразол[1,5d][1,4]оксазепін-9-карбоксамід O N H N N N O O N N N 127 N-(1H-піразол-4-іл)-2-(1-(2,2,2-трифторетил)-1H1,2,4-триазол-5-іл)-4,5дигідробензо[b]піразол[1,5-d][1,4]оксазепін-9карбоксамід O H N HN N N N O N N F N F F 28