Інгібітори нсv/віл та їх застосування

Реферат: У заявці описані органічні сполуки R12 R 11 R10 O O R1 R2 V N N R14 N R8 y R9 n R13 R6 N W R 7 R3 X R4 , де y дорівнює 1, n дорівнює 1, R14 являє собою C(O), R1 вибраний з групи, що включає H та C1-C4-алкіл, R2 вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C(O)C1-C4-алкіл, C(O)OC1-C4-алкіл та C3-C6циклоалкіл-C0-C4-алкіл, або R1 та R2 разом утворюють циклопропанове кільце, W вибраний з групи, що включає C(O)-C(O)H, C(=N-O-R24)-C(O)-аміногрупу, C(O)-C(O)аміногрупу, C(O)NR24S(O)pR24, C(O)NR24S(O)pN(R24)2 та C(O)-[C(O)]a-гетероцикліл, 1 2 1 V вибраний з групи, що включає -Q -Q , де Q являє собою відсутній член, C(O), N(H), N(C 1-C42 алкіл), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-C4-алкіл або C=N-COH, та Q являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, O-C1-C4-алкіл, NH2, N(H)-C1-C4-алкіл, N(C1-C4алкіл)2, SO2-арил, SO2-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, які застосовують для лікування, попередження та або полегшення протікання захворювань, пов’язаних з HCV, у людей. UA 100666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рівень техніки Вірус гепатиту C (HCV) є (+)-значеннєвим однотяжовим РНК вірусом, який розглядається, як основний агент, що викликає не-A, не-B гепатит (NANBH), особливо парентеральний не-A, не-B гепатит NANBH (BB-NANBH). NANBH слід відрізняти від інших викликаних вірусами захворювань печінки, таких як викликаний вірусом гепатит A (HAV), викликаний вірусом гепатит B (HBV), викликаний вірусом гепатит дельта (HDV), викликаний цитомегаловірусом (CMV) та викликаний вірусом Епштейна-Барра (EBV), а також від інших форм захворювання печінки, таких як викликаний алкоголізмом та первинний біліарний цироз. Нещодавно ідентифікована, клонована та експресована протеаза HCV, необхідна для процесингу поліпептиду та реплікації вірусу. (Див., наприклад, патент U.S. № 5712145). Цей поліпротеїн, що включає приблизно 3000 амінокислот, у діапазоні від амінного кінця до карбоксильного кінця містить нуклеокапсидний білок (C), оболонкові білки (E1 й E2) та кілька неструктурних білків (NS1, 2, 3, 4a, 5a та 5b). NS3 являє собою білок, що має молекулярну масу близько 68 кДа, який кодується приблизно 1893 нуклеотидами геному HCV та містить два різних домени: (a) домен серінпротеази, що включає приблизно 200 з N-кінцевих амінокислот; та (b) РНК-залежний АТФазний домен на C-кінці білку. NS3 протеаза вважається представником групи хімотрипсину, що обумовлено подібністю білкової послідовності, загальної тривимірної структури та механізму каталізу. HCV NS3 серінпротеаза забезпечує протеоліз поліпептиду (поліпротеїну) у зчленуваннях NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a та NS5a/NS5b і тим самим забезпечує генерацію чотирьох вірусних білків при реплікації вірусу. Тому HCV NS3 серінпротеаза є привабливим об'єктом впливу для противірусної терапії. Встановлено, що білок NS4a, поліпептид з молекулярною масою близько 6 кДа, є кофактором активності серінпротеази NS3. Ауторозщеплення зчленування NS3/NS4a серінпротеазою NS3/NS4a протікають внутрімолекулярно (тобто цис), тоді як інші сайти розщеплення піддаються міжмолекулярному процесингу (тобто транс). Встановлено, що HCV бере участь у цирозі печінки та виникненні гепатоцелюлярної карциноми. У даний час для пацієнтів, що страждають від інфекції HCV, прогноз є поганим. Боротьба з інфекцією HCV складніше, ніж боротьба з іншими формами гепатиту, внаслідок відсутності імунітету та ремісії, пов'язаної з інфекцією HCV. За сучасними даними чотирирічна виживаність після діагностування цирозу становить менше 50%. П'ятирічна виживаність для пацієнтів, у яких діагностована локалізована операбельна гепатоцелюлярна карцинома, становить 10-30%, а у випадку локалізованої неоперабельної гепатоцелюлярної карциноми п'ятирічна виживаність становить менше 1%. Сучасні засоби лікування гепатиту C включають інтерферон-α (INFα) та комбіновану терапію рибавірином та інтерфероном. Див., наприклад, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2): 98-112. Ці засоби характеризуються низькою ефективністю при тривалому застосуванні та частих побічних ефектах. Див., наприклад, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. У цей час немає вакцини проти інфекції HCV. Короткий опис суті винаходу Залишається необхідність у нових засобах боротьби з інфекцією HCV, а також лікування пов'язаних з HCV порушень. Також необхідні сполуки, застосовні для усунення, попередження або полегшення протікання одного або більшої кількості симптомів HCV, а також необхідні способи усунення, попередження або полегшення протікання одного або більшої кількості симптомів HCV. Крім того, необхідні способи модуляції активності HCV-серінпротеаз, особливо HCV NS3/NS4a серінпротеази, з використанням сполук, запропонованих у даному винаході. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: R12 R 11 R10 O O R1 R2 V N N R 14 N R8 y R9 n R13 R6 N W R 7 R3 X R4 та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули III: 1 I UA 100666 C2 R12 R 11 R10 O O R1 R2 V N N R 14 N R8 y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R9 n R13 R6 N W R 7 R3 X R4 III та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери, де X або R 6 та R7, взяті в комбінації, утворюють спіроциклічну кільцеву систему, спірозв’язану з кільцем, що містить групу X. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з HCV порушення, що включає введення суб’єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, таким чином, що лікуванню піддається пов'язане з HCV порушення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з інфікуванням вірусом HCV, що включає введення суб’єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з активністю HCV, її пригнічення або попередження у суб’єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єктові фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході. В одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, інгібують активність NS2 протеази, NS3 протеази, NS3 гелікази, NS5a белку, та/або NS5b полімерази. В іншому варіанті здійснення порушується взаємодія між NS3 протеазою та NS4A кофактором. У ще одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, попереджають або змінюють розщеплення одного або більшої кількості зчленувань NS4A-NS4B, NS4B-NS5A та NS5A-NS5B в HCV. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу інгібування активності серінпротеази, що включає стадію взаємодії зазначеної серінпротеази з сполукою, запропонованою у даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з активністю HCV, її пригнічення або попередження у суб’єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єктові фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, при якому сполука взаємодіє з будь-якою мішенню циклу життя HCV. В одному варіанті здійснення мішень циклу життя HCV вибирають з групи, що включає NS2 протеазу, NS3 протеазу, NS3 геліказу, NS5a білок та NS5b полімеразу. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу зниження навантаження вірусом HCV РНК у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єктові фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, мають активність стосовно HCV протеази. В одному варіанті здійснення сполуки є інгібіторами HCV NS3-4A протеази. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з HCV порушення в суб'єкта, що включає введення суб’єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, та фармацевтично прийнятного носія, таким чином, що лікуванню піддається пов'язане з HCV порушення. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування пов'язаного з HCV порушення, що включає введення суб’єктові, який цього потребує, фармацевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, у комбінації з фармацевтично ефективною кількістю додаткової модулюючої HCV сполуки, такої як інтерферон або похідна інтерферону, або інгібітору цитохром P450 монооксигенази, таким чином, що лікуванню піддається пов'язане з HCV порушення. В одному варіанті здійснення додаткову модулюючу HCV сполуку вибирають з групи, що включає Sch 503034 та VX-950. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу пригнічення реплікації вірусу гепатиту C у клітині, що включає стадію взаємодії зазначеної клітини з сполукою, запропонованою у даному винаході. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до упакування засобу для лікування порушення, пов'язаного з HCV, що включає модулюючу HCV сполуку, запропоновану в даному винаході, упаковану разом з інструкціями з застосування ефективної кількості модулюючої HCV сполуки для лікування порушення, пов'язаного з HCV. 2 UA 100666 C2 5 10 15 20 У деяких варіантах здійснення порушення, пов'язане з HCV, вибирають з групи, що включає інфікування вірусом HCV, цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному, кріоглобулінемію, неходжкінську лімфому та пригнічену вроджену внутрішньоклітинну імунну відповідь. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу боротьби з інфікуванням вірусом HCV, лікування цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми, кріоглобулінемії, неходжкінської лімфоми, та/або пригніченої вродженої внутрішньоклітинної імунної відповіді у суб’єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єктові фармацевтично прийнятної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході. В одному варіанті здійснення HCV, з яким проводять боротьбу, вибирають з числа будь-яких генотипів HCV. В іншому варіанті здійснення HCV вибирають з групи, що включає генотипи HCV 1, 2 та/або 3. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук, наприклад, пептидів та їх проміжних продуктів, а також до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, призначені для застосування для боротьби з інфікуванням вірусом HCV. Даний винахід також відноситься до сполук, запропонованих в даному винаході, або до їх композицій, як до інгібіторів протеази, переважно як до інгібіторів серінпротеази, та більш переважно - як до інгібіторів HCV NS3 протеази. Сполуки є особливо корисними для порушення циклу життя вірусу гепатиту C та для боротьби з інфікуванням вірусом HCV або його попередження або для лікування пов'язаних з ним фізіологічних патологічних станів. Даний винахід також відноситься до способів комбінованої терапії для пригнічення реплікації вірусу HCV у клітинах або для боротьби з інфікуванням вірусом HCV або його попередження в пацієнтів з застосуванням сполук, запропонованих у даному винаході, або їх фармацевтичних композицій, або наборів. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I: R12 R 11 R10 O O R1 R2 V N N R 14 N R8 y 25 30 35 40 45 50 R9 n R13 R6 N W R 7 R3 X R4 I и їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій y дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0, 1 або 2; 14 R являє собою C(O) або SO2; 1 2 13 R , R , W, R та V всі незалежно являють собою водень або вибирають з групи, що включає алкіл, алкіларил, гетероалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арилгетероарил, алкілгетероарил, циклоалкіл, алкілоксигрупу, алкіларилоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, циклоалкілоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, ариламіногрупу, алкілариламіногрупу, ариламіногрупу, гетероариламіногрупу, циклоалкіламіногрупу, карбоксиалкіламіногрупу, моно- та діалкілкарбоксамідну групу, арилалкілоксигрупу та гетероцикліламіногрупу; кожна з яких може бути додатково незалежно один або більшу кількість 1 2 разів заміщена за допомогою X та X (або, більш переважно, кожна з яких може бути додатково 1 2 заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 залишками, що незалежно вибирають з групи, яка включає X та X ); у 1 якій X являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, алкіларил, арилалкіл, арилоксигрупу, арилтіогрупу, арилгетероарил, 1 гетероарил, гетероцикліламіногрупу, алкілгетероарил або гетероарилалкіл; де X може бути 2 незалежно заміщений одним або більшою кількістю залишків X (або, більш переважно - 1, 2, 3, 2 2 4 або 5 залишками X ), які можуть бути однаковими або різними та вибрані незалежно; де X являє собою гідроксигрупу, оксогрупу, алкіл, циклоалкіл, спіроциклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, аміногрупу, моно- та діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфонамідну групу, арилсульфонамідну групу, карбоксигрупу, карбалкоксигрупу, карбоксамідну групу, алкоксикарбоніламіногрупу, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілоксигрупу, алкілуреїдну групу, 2 арилуреїдну групу, галоген, ціаногрупу або нітрогрупу; у якій кожен залишок X , вибраний з групи, що включає алкіл, алкоксигрупу та арил, може бути незаміщеним або необов’язково незалежно заміщеним одним або більшою кількістю фрагментів (або, більш переважно - 1, 2, 3, 3 UA 100666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 або 5 фрагментами), які можуть бути однаковими або різними та незалежно вибирають з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, алкіларил, арилалкіл, арилгетероарил, гетероарил, гетероцикліламіногрупу, алкілгетероарил та гетероарилалкіл; W також вибирають з групи, що включає C(O)-C(O)H, C(=N-O-R24)-C(O)-аміногрупу, C(O)C(O)-аміногрупу, C(O)NR24S(O)pR24, C(O)NR24S(O)pN(R24)2 та C(O)-[C(O)]a-гетероцикліл, де гетероцикліл може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно від 1 до 5 разів) арилом, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C3-C6-циклоалкілом, де a дорівнює 0 або 1, де кожен R 24 незалежно являє собою водень або вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, заміщений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом; 1 2 1 V також вибирають з групи, що включає –Q -Q , де Q являє собою відсутній член, C(O), 2 N(H), N(C1-C4-алкіл), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-C4-алкіл та C=N-COH, та Q являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, O-C1-C4-алкіл, NH2, N(H)-C1-C4алкіл, N(C1-C4-алкіл)2, SO2-арил, SO2-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений атомом галогену, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C3-C6-циклоалкілом; 1 2 або R та R разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщено один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів); 3 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C4-алкіл та C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 5 5 5 5a X являє собою O, S, N, NR , CR або CR R ; 4 R являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, арил, гетероцикліл та гетероарил, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом; 5 R являє собою водень або оксогрупу або вибраний з групи, що включає гідроксил, C 1-C8алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероциклілC0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, C3-C8-циклоалкілоксигрупу, арилоксигрупу та гетероарилоксигрупу, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5a R вибраний з групи, що включає водень, гідроксил, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл та гетероарил-C0-C4-алкіл, 4 5 або R та R разом можуть утворювати конденсоване диметилциклопропільне кільце, конденсоване циклопентанове кільце, конденсоване фенільне кільце або конденсоване піридильне кільце, кожне з яких може бути заміщено атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5 6 або R та R разом можуть утворювати конденсоване диметилциклопропільне кільце, конденсоване циклопентанове кільце, конденсоване фенільне кільце або конденсоване піридильне кільце, кожне з яких може бути заміщено атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5 5a або R та R разом можуть утворювати спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, яке необов’язково містить 0-4 замісника, вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та диC1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу, або два з вказаних 0-4 замісників разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне кільце, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8-галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8-алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил 4 UA 100666 C2 5 10 15 20 25 C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та ди-C1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу; 6 7 8 9 10 11 12 R , R , R , R , R , R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, C 1-C4алкіл та C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 6 7 або R та R разом можуть утворювати спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, яке необов’язково містить 0-4 замісники, вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та диC1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу, або два замісники разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне кільце, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C 1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-алканоїл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, моно- та ди-C1-C4-алкілкарбоксамідну групу, C1-C4-алкоксикарбоніл та феніл; 3 або R та W разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщене один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів); та 10 або, якщо y дорівнює 0, R та V разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщено один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів). Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули III: R12 R 11 R10 O O R1 R2 V N N R14 N R8 y 30 35 40 45 50 R9 n R13 R6 N W R 7 R3 X R4 III та їх фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери; у якій y дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0, 1 або 2; 14 R являє собою C(O) або SO2; 1 2 13 R , R , W, R та V всі незалежно являють собою водень або вибирають з групи, що включає алкіл, алкіларил, гетероалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арилгетероарил, алкілгетероарил, циклоалкіл, алкілоксигрупу, алкіларилоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, циклоалкілоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, ариламіногрупу, алкілариламіногрупу, ариламіногрупу, гетероариламіногрупу, циклоалкіламіногрупу, карбоксиалкіламіногрупу, моно- та діалкілкарбоксамідну групу, арилалкілоксигрупу та гетероцикліламіногрупу; кожна з яких може бути додатково незалежно один або більшу кількість 1 2 разів заміщена за допомогою X та X (або, більш переважно, кожна з яких може бути додатково 1 2 заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 залишками, що незалежно вибирають з групи, яка включає X та X ); де 1 X являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, алкіларил, арилалкіл, арилоксигрупу, арилтіогрупу, арилгетероарил, 1 гетероарил, гетероцикліламіногрупу, алкілгетероарил або гетероарилалкіл; де X може бути 2 незалежно заміщений одним або більшою кількістю залишків X (або, більш переважно - 1, 2, 3, 2 2 4 або 5 залишками X ), які можуть бути однаковими або різними та вибрані незалежно; де X являє собою гідроксигрупу, оксогрупу, алкіл, циклоалкіл, спіроциклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, аміногрупу, моно- та діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфонамідну групу, арилсульфонамідну групу, карбоксигрупу, карбалкоксигрупу, карбоксамідну групу, алкоксикарбоніламіногрупу, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілоксигрупу, алкілуреїдну групу, 5 UA 100666 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арилуреїдну групу, галоген, ціаногрупу або нітрогрупу; де кожен залишок X , вибраний з групи, що включає алкіл, алкоксигрупу та арил, може бути незаміщеним або необов’язково незалежно заміщеним одним або більшою кількістю фрагментів (або, більш переважно - 1, 2, 3, 4 або 5 фрагментами), які можуть бути однаковими або різними та незалежно вибирають з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, алкіларил, арилалкіл, арилгетероарил, гетероарил, гетероцикліламіногрупу, алкілгетероарил та гетероарилалкіл; W також вибирають з групи, що включає C(O)OH, C(O)OR 24, C(O)-аміногрупу, P(O)(OR24)2, C(O)-C(O)OH, C(=N-O-R24)-C(O)-аміногрупу, C(O)NHS(O)2R24, C(O)NHS(O)2N(R24)2, C(O)-C(O)аміногрупу, CONHSO2-аміногрупу та C(O)-[C(O)]a-гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним, де a дорівнює 0 або 1, де кожен R24 незалежно вибраний з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, форміл, карбоксигрупу, амідну групу, аміногрупу, заміщений або незаміщений C1-C4-алкіл, заміщену або незаміщену C1-C4-алкоксигрупу, заміщений або незаміщений C1-C4-алканоїл, заміщений або незаміщений C1-C4алкоксикарбоніл, заміщену або незаміщену C1-C4-алканоїлоксигрупу, заміщену або незаміщену моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, заміщений або незаміщений C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, заміщений або незаміщений арил-C0-C4-алкіл та заміщений або незаміщений гетероцикліл-C0C4-алкіл; 1 2 1 V також вибирають з групи, що включає –Q -Q , де Q являє собою відсутній член, C(O), 2 N(H), N(C1-C4-алкіл), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-C4-алкіл та C=N-COH, та Q являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, O-C1-C4-алкіл, NH2, N(H)-C1-C4алкіл, N(C1-C4-алкіл)2, SO2-арил, SO2-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений атомом галогену, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогену, або C3-C6-циклоалкілом; 1 2 або R та R разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщено один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів); 3 R вибраний з групи, що включає водень, C1-C4-алкіл та C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 5 5a X являє собою CR R ; 4 R являє собою 0-4 замісники, кожен з яких незалежно являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, арил, гетероцикліл та гетероарил, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом; 5 R являє собою водень або оксогрупу або вибраний з групи, що включає гідроксил, C 1-C8алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероциклілC0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, C3-C8-циклоалкілоксигрупу, арилоксигрупу та гетероарилоксигрупу, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5a R вибраний з групи, що включає водень, гідроксил, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл та гетероарил-C0-C4-алкіл, 4 5 або R та R разом можуть утворювати конденсоване диметилциклопропільне кільце, конденсоване циклопентанове кільце, конденсоване фенільне кільце або конденсоване піридильне кільце, кожне з яких може бути заміщене атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5 5a або R та R разом можуть утворювати спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, яке необов’язково містить 0-4 замісники, вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та диC1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу, або два з вказаних 0-4 замісників разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне кільце, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8-галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8 6 UA 100666 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8-алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарилC0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та ди-C1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу; 6 7 R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу, C 1-C4алкіл, C1-C4-алкоксигрупу та моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу та C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 8 9 10 11 12 R , R , R , R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, C 1-C4-алкіл та C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 6 7 або R та R разом можуть утворювати спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, яке необов’язково містить 0-4 замісники, вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та диC1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу, або два замісники разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне кільце, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C 1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-алканоїл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, моно- та ди-C1-C4-алкілкарбоксамідну групу, C1-C4-алкоксикарбоніл та феніл; 5 5a 6 7 у якій щонайменше один з R та R або R та R , взяті у комбінації, утворюють спіроциклічне кільце, що містить в спіроциклічному кільці щонайменше один замісник; 3 або R та W разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщене один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів); та 10 або, якщо y дорівнює 0, R та V разом можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке є ароматичним або неароматичним та може містити один або більшу кількість гетероатомів, де кільце може бути додатково заміщене один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів). В одному варіанті здійснення формули I, y дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; 14 R являє собою C(O) або SO2; 1 R вибраний з групи, що включає H та C1-C4-алкіл; 2 R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C(O)C1-C4-алкіл, C(O)OC1-C4-алкіл та C3-C6циклоалкіл-C0-C4-алкіл; 1 2 або R та R разом утворюють циклопропанове кільце; W також вибирають з групи, що включає C(O)-C(O)H, C(=N-O-R24)-C(O)-аміногрупу, C(O)C(O)-аміногрупу та C(O)-[C(O)]a-гетероцикліл, де гетероцикліл може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) арилом, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C3-C6циклоалкілом, де a дорівнює 0 або 1, де кожен R24 незалежно являє собою водень або вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, заміщений або незаміщений арил та заміщений або незаміщений гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом; 3 R вибраний з групи, що включає H та C1-C4-алкіл; 5 5 5a X являє собою O, NR або CR R ; 4 R являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, арил, гетероцикліл та гетероарил, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом; 5 R являє собою водень або оксогрупу або вибраний з групи, що включає гідроксил, C 1-C8алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероциклілC0-C4-алкіл та гетероарил-C0-C4-алкіл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5a R вибраний з групи, що включає водень, гідроксил, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8алкініл, C3-C8-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл та гетероарил-C0-C4-алкіл, 7 UA 100666 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 II де формула II може містити додаткові замісники; 10 або, якщо y дорівнює 0, R та V можуть утворювати циклопропільне кільце, яке може бути додатково заміщено амідною групою. 14 У іншому варіанті здійснення формули I або формули III, R являє собою C(O). 10 У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, y дорівнює 0, та R та V утворюють циклопропільне кільце, яке заміщено C(O)N(H)-піразином. 4 6 7 5 У ще одному варіанті здійснення формули I, у якій R , R та R являють собою водень та R являє собою арил-C0-C3-алкіл, -O-гетероарил або гетероарил-C0-C3-алкіл, де арил та гетероарил може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом, C 3-C6-циклоалкілом або C1-C4алкілом. 4 5 У одному варіанті здійснення формули I, n дорівнює 1, та R та R разом утворюють наступні конденсовані кільцеві системи: 18 40 45 5 або R та R разом можуть утворювати конденсоване диметилциклопропільне кільце, конденсоване циклопентанове кільце, конденсоване фенільне кільце або конденсоване піридильне кільце, кожне з яких може бути заміщено атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом; 5 5a або R та R разом можуть утворювати спірокарбоциклічне насичене кільце, що містить від 3 до 6 кільцевих атоми вуглецю, яке необов’язково містить 0-2 замісники, вибраних з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкілC0-C4-алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, нафтил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, або два замісники разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне карбоциклічне кільце, кожне з яких заміщено 0-3 незалежно вибраними атомами галогену або C1-C4-алкільними групами; 8 10 11 R , R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-C4-алкіл; 6 7 13 R , R та R являє собою H; 9 12 R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, C1-C4-алкіл та C3-C6циклоалкіл; та 1 2 1 V також вибирають з групи, що включає –Q -Q , де Q являє собою відсутній член, C(O), 2 N(H), N(C1-C4-алкіл), C=N(CN), C=N(SO2CH3), C=N-COH-C1-C4-алкіл та C=N-COH, та Q являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, O-C1-C4-алкіл, NH2, N(H)-C1-C4алкіл, N(C1-C4-алкіл)2, SO2-арил, SO2-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений атомом галогену, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C3-C6-циклоалкілом; 3 або R та W разом можуть утворювати 6-членне кільце формули II: R18 R18 вибраний з групи, що включає водень, атом галогену, арил, тригалогенметил та C 1 де R C4-алкіл. 5 У іншому варіанті здійснення формули I, R вибраний з групи, що включає піперидин, феніл, -O-піридиніл та CH2-піридиніл, де фенільні та піридинільні групи можуть бути один або більшу кількість разів незалежно заміщені (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C 1C4-алкілом. 5 У ще одному варіанті здійснення формули I, R являє собою 5-хлорпіридин-2-іл. 5 У ще одному варіанті здійснення формули I, R вибраний з групи, що включає 8 UA 100666 C2 CF3 Cl Cl , CF3 , , N N O Br Cl , Cl , R21 HN R CF3 , , Cl Cl , 21 N N O 5 , , , та 21 де R незалежно вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл та арил. Інші сполуки формули I або формули III включають такі сполуки, в яких X являє собою CR 5a, R5a являє собою водень або метил та R5 являє собою залишок, вибраний з групи, що включає: R8 R8 O O N R8 N O O , O N N O N O N , O O , , O N R8 O O N R8 O , N O , , O R8 N O R8 O O N N NH R8 , N O N NH , , R8 O N O N N NH , 10 NH NH , , O O R8 N O NH R8 N N NH NH R8 , та . де R8 вибраний з групи, що включає водень, метил, етил, моно-, ди- або трифторметил, моно-, ди- або трифторметоксигрупу, фтор та хлор. 9 UA 100666 C2 Інші сполуки формули I або формули III включають такі сполуки, в яких залишок O N R6 R5 R 5a являє собою залишок формули: R8 O O R6 N O N 5 у якій R6 являє собою водень, метил, етил або моно-, ди- або трифторметил; R8 вибраний з групи, що включає водень, метил, етил, моно-, ди- або трифторметил, моно-, ди- або трифторметоксигрупу, фтор та хлор. Інші сполуки формули I або формули III включають такі сполуки, в яких X являє собою CR 5a, R5a являє собою водень або метил та R5 являє собою залишок, вибраний з групи, що включає: N O N N O O N N O , O , , O HN O O N O N O N N , 10 O N N O N , , O N N N H O O O O O N O N N O O O , ; , O O N O O N O O N N O O , , 10 ; UA 100666 C2 O N Me2N Me2N O O O N N O ; MeO ; ; MeO O N MeO O N O O MeO O N O N O O ; F ; ; O N O N O N O N O N N O N H , O O , , O N O N N HN 5 N H2N O O O N N N O S , та . 5 5a У інших варіантах здійснення сполуки формули I включають такі сполуки, в яких CR R , взяті у комбінації, утворюють спіроциклічне 3- – 6-членне карбоциклічне кільце. Деякі спіроциклічні кільця включають групи формули: f R5b 10 15 20 R5c у якій f дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R5b та R5c незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, C 1-C6-алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, нафтил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, або два замісники разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне карбоциклічне кільце, кожне з яких заміщено 0-3 незалежно вибраними атомами галогену або C1-C4-алкільними групами. У інших варіантах здійснення сполуки формули I включають такі сполуки, в яких X являє 5 5a 4 5 5a собою CR R , R являє собою водень та R та R , взяті у комбінації, утворюють спіроциклічне 3- – 6-членне карбоциклічне кільце, що містить 0-2 замісники, вибрані з групи, що включає галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, нафтил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, або два замісники разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 7-членне карбоциклічне кільце, кожне з яких заміщено 0-3 незалежно вибраними атомами галогену або C1-C4-алкільними групами. Деякі сполуки формули I включають такі сполуки формули: 11 UA 100666 C2 R10 R12 R11 V N O O N R 14 N N R13 y R 8 R9 Rc n 10 15 R2 W R3 m Ra 5 R1 Rb у якій m та n дорівнюють 0 або 1, таким чином, що сума m та n дорівнює 1 або 2; Ra являє собою водень, C1-C4-алкіл або феніл; Rb являє собою водень, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C0-C4-алкіл, моно- та ди-C1-C4алкіламіно-C0-C4-алкіл, моно- та ди-C1-C4-алкілкарбоксамідну групу, C1-C4-алканоїл, C1-C4алкоксикарбоніл або феніл; або Ra та Rb разом утворюють конденсоване або спіроциклічне 3- – 6-членне кільце, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-алканоїл та феніл; та Rc містить від 0 до 4 замісників, які для кожного R c незалежно вибирають з групи, що включає галоген, C1-C4-алкіл та феніл, або два гемінальних замісники Rc, взяті у комбінації, утворюють 3- – 6-членне спіроциклічне кільце. В деяких інших варіантах здійснення сполуки формули I включають такі сполуки, в яких двовалентний залишок: O N Rc n m Ra Rb вибраний з групи, що включає: H H O O , , O , O , , H N N N N O H H 20 N N N H O N O , 12 , O , UA 100666 C2 Cl Cl N N O N O , , N O , H , O , , H N N O N O H N , H N O O , H H N N O O , N O , O , , Cl Cl N N O N O , N O , O , , H N N O , 5 N N O O , N O , N O , N N O , 13 , O S N O , O , O , UA 100666 C2 O O S O O S N N N S O N O , O O . O , та В деяких інших варіантах здійснення сполуки формули I включають такі сполуки, в яких двовалентний залишок: O N Rc n Ra 5 m Rb вибраний з групи, що включає: N Re R g Re N N Rg N O 10 15 20 25 O та де Re являє собою відсутній член, C(O) або S(O)2; та Rg являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C6-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, гетероцикліл-C0-C4алкіл та C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, кожен з яких містить від 0 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8-алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8галогеналкеніл, C2-C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8алкілсульфоніл, C1-C8-алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, моно- та диC1-C4-алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу. 5 5a В деяких варіантах здійснення сполуки формули III включають такі сполуки, в яких R та R , взяті у комбінації, утворюють спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, та це спіроциклічне кільце заміщено спіроциклічним 3– 7-членним кільцем, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O та S, кожне з спіроциклічних кілець містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає ціаногрупу, галоген, гідроксил, аміногрупу, тіогрупу, C 1-C8-алкіл, C2-C8алкеніл, C2-C8-алкініл, C1-C8-алкокси-C0-C4-алкіл, C1-C8-галогеналкіл, C2-C8-галогеналкеніл, C2C8-галогеналкініл, C1-C8-галогеналкоксигрупу, C1-C8-алкілтіогрупу, C1-C8-алкілсульфоніл, C1-C8алкілсульфоксигрупу, C1-C8-алканоїл, C1-C8-алкоксикарбоніл, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, COOH, C(O)NH2, монота ди-C1-C4алкілкарбоксамідну групу, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C0-C4-алкіл, SO3H, SO2NH2 та моно- та ди-C1-C4-алкілсульфонамідну групу. У іншому варіанті здійснення сполуки формули III включають сполуки формули: 14 UA 100666 C2 R10 R12 R11 V N O O N R 14 R4 N N R13 y R 8 R9 n Rc 10 15 R2 W R3 R6 k2 k1 5 R1 Ra Rb у якій k1 та k2 дорівнюють 0 або 1, таким чином, що сума k1 та k2 дорівнює 1 або 2; Ra та Rb разом утворюють спіроциклічне кільце, що містить від 3 до 6 кільцевих атомів, що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O та S, та це конденсоване або спіроциклічне кільце містить від 0 до 2 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-алканоїл та феніл; Rc являє собою від 0 до 2 замісників, які для кожного R c незалежно вибирають з групи, що включає галоген, C1-C4-алкіл та феніл, або два гемінальних замісники Rc, взяті у комбінації, утворюють 3- – 6-членне спіроциклічне кільце; R4 являє собою 0, 1 або 2 замісники, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає H та C1-C4-алкіл; та R6 являє собою водень або C1-C4-алкіл. В ще одному об’єкті сполуки формули III включають такі сполуки, в яких двовалентний залишок: O N R6 n R7 X R4 вибраний з групи, що включає: Cl Cl N N O , O N N O , O , , Cl Cl N O N , O N , 15 N O , O , UA 100666 C2 N N O O та . У інших варіантах здійснення сполуки, що мають структуру формули I або формули III, 6 9 11 12 містять замісники у R , R , R , та R , які всі незалежно вибирають з групи, що включає: H 3C H3 C CH 3 H3 C CH 3 CH 3 CH 3 , O H3 C CH 3 , , , SCH 3 CH 3 0-4 , , CF 3 OEt H 3C , F O , 5 F, S CH3 , O , 0-3 F , F , H 3C S F , F , H 3C 0-3 , O HOOC , CF3 , , CH 3 , , CH 3 O COR31 , H 3C CH3 CF3 H 3C H 3C , CH3 CH3 CH3 CH 3 , , , H 3C , H 3C CH3 , O , , NHR32 R 31 CH 3 CH3 , , , F3C CH3 , COOH , O H 3C SBn CH3 , H 3C OH , H 3C CH 3 CH3 , S COOH , O 16 O, O , OH , H3 C CH 3 , UA 100666 C2 CH 3 0-3 , F3 C CF3 та 5 H3 C CF3 , R 31 Cl , H3 C , Cl CH 3 , F H3 C F, CH 3 CH 3 , , CH 3 . 31 де R являє собою гідроксигрупу або C1-C6-алкоксигрупу; та 32 t t R являє собою водень, ацетил, C(O)O Bu, або C(O)N(H) Bu. В деяких інших варіантах здійснення сполуки, що мають структуру формули I або формули 3 III, містять у R замісник, який вибраний з групи, що включає: H3 C H3 C CH 3 , CH 3 CH 3 H3 C , R 31 CH 3 CH 3 , CH 3 0-4 , , COR 31 , H 3C , , CH 3 O COR31 , O CH 3 CH3 , OH , H3 C CH 3 0-3 , , F , CH 3 S O O, , Cl , Cl , CF3 , COOH , HOOC , , CF 3 H 3C 10 15 CH3 CF3 0-3 , F. , та F У одному варіанті здійснення формули I або формули III, W вибраний з групи, що включає C(O)-C(O)NH2, C(O)-C(O)N(H)-циклопропіл, C(O)-бензотіазол, C(O)-бензоімідазол, C(O)-оксазол, C(O)-імідазол та C(O)-оксадіазол, де бензотіазольна, бензоімідазольна, оксазольна та оксадіазольна групи можуть бути один або більшу кількість разів незалежно заміщені (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом, C 3-C6-циклоалкілом або C1-C4-алкілом. У іншому варіанті здійснення формули I або формули III, W вибраний з групи, що включає F 17 UA 100666 C2 O R19 O N HN O N N OCH 3 O N N OH N O , O O N N , H N O O S , N S NH2 NH CN 19 N , , O , O , , O OH O N O N O , N O N O , S COOH , O O R R 19 N S , O O N COOBn , S , N O , O O N NH S COOH N N Ph O 5 N , N , O O CF3 N , O , O O N N O O O N N O CF3 Ph , O , CF3 , O , та O N O 19 10 15 20 де R вибраний з групи, що включає водень, арил, тригалогенметил та C 1-C4-алкіл. 2 У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, R вибраний з групи, що включає пропіл та (CH2)2-циклобутил. 11 12 У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, R являє собою H та R являє собою C3-C6-циклоалкіл. 12 У одному варіанті здійснення формули I або формули III, R являє собою циклогексил. У іншому варіанті здійснення формули I або формули III, V вибраний з групи, що включає C(O)-N(H)-трет-бутил. 20 20 У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, V являє собою C(O)-R , де R вибраний з групи, що включає C3-C6-циклоалкіл, феніл, піразин, бензоксазол, 4,4-диметил-4,5дигідрооксазол, бензоімідазол, піримідин, бензотіазол-1,1-діоксид та хіназолін, кожен з яких може бути додатково незалежно заміщений атомом галогену, CF 3, C1-C4-алкілом або C3-C6циклоалкілом. 20 У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, V являє собою R або C(O)20 20 R , де R вибраний з групи, що включає 18 UA 100666 C2 R 18 R18 N R18 N N H O , CF3 N N , N R18 N , , N N R18 , O N R O , N S O, 18 R N R18 O N H O S , N , , S R18 N N S , , N O , , O 18 N R18 O R18 N O R N N N H , 18 N N , N , N , O R18 N N HN N , R18 N O 18 , H N R 18 SO2 O O O , 5 , O R 18 N N N O R , OCH 3 Cl 18 N R18 S O2 R18 N R O , N 18 R N H O , , , N R18 R 18 R 18 N O N N N 18 N N 18 R O , N H , O N H , H N R18 N R , O , N R18 N ( )b N O R18 10 15 ( )b та . де b дорівнює 0, 1 або 2; та R18 вибраний з групи, що включає водень, атом галогену, арил, тригалогенметил та C1-C4-алкіл. У іншому варіанті здійснення формули I або формули III, V вибраний з групи, що включає C 3C6-циклоалкіл, феніл, піразин, бензооксазол, 4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол, бензоімідазол, піримідин, бензотіазол-1,1-діоксид та хіназолін, кожен з яких може бути додатково незалежно заміщений атомом галогену, CF3, C1-C4-алкілом або C3-C6-циклоалкілом. В деяких варіантах здійснення сполуки формули I або формули III включають групу V, 20 20 вибрану з числа залишків, що мають формулу –C(O)-R , у якій R являє собою залишок формули (i): H N R 77 R44 19 UA 100666 C2 у якій R 44 вибраний з групи, що включає: трет-бутил, ізопропіл, циклогексил, спіроциклогексил (наприклад, ) та 1-метилциклогексил; 77 та R вибраний з групи, що включає: O O N O N N N N O O , O , O N N O O , O O O O , N O , O O , N O HN N O , O O O , N O , O N N , O O O HN N N O , , O O N N , N N HN O , N O O N O O , O 5 O O N N N O O , O , O O , N O , O O , , O O N N O N N O , O O O N O , O N , N O , , O N , , O N N , N O HN N N O O , O O , N O , O N N O 10 O , O N N N , , O O O O O O S N N , N N , , 20 N , , UA 100666 C2 O O O O O O S S O O S HN N N O S N O S N N N S , , O , , O O N , O S HN O S N N O O N S N S , N S O O N O F3C O O N O , R O , O N S O O N S O , S O , , R78 N N S O O , 78 R S N S O 78 R S O , 78 N S R78 S , R , R 78 S 78 N , R78 N O N , R 78 O S N N , O O O , O R78 R 78 N N N O O , O N O O O O O , N O O , O N O N S O , O R 78 Cl O N S O , , R78 N S , R78 S R78 , O F R 78 N N O O , S S O O R78 R78 F S CN O , N S N S N R 78 R 78 N S S O 5 R 78 S O Cl , O O , F R 78 R78 O R N S O , O , R78 O N N N , O , N N O 21 O O R78 O , , R 78 N N S S O O , R 78 S O O 78 N O N N S O N R N F R 78 78 N S O , O O , UA 100666 C2 R78 O N R 78 N N S O HN N O HN O HN O S O O , O O , O , , , O O HN N O O O HN O , O O , , O O N , HN , O O N N H N N N S S O N N R 78 N N 5 H N O O O O , , та ; 78 де R вибраний з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил та феніл. У інших варіантах здійснення сполуки формули I або формули III включають групу V, вибрану з числа залишків, що мають формулу –C(O)-V′, у якій V′ являє собою залишок формули (ii): O HN O S R79 0-3 79 10 у якій R вибраний з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил, 4метил-бутил, 1,1-диметилпропіл, 1,1-диметилбутил, феніл, бензил, циклопентил, циклогексил, фурилметил та піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил або 4-піридил). В деяких других варіантах здійснення сполуки формули I або формули III включають групу V, вибрану з числа залишків, що мають формулу –C(O)-V′, у якій V′ являє собою залишок формули (iii): R 78 O 1-3 HN S O 15 20 0-3 (iii) 78 у якій R являє собою 0-3 групи, незалежно вибрані з групи, що включає C1-C6-алкіл та C3C6-циклоалкіл. В деяких варіантах здійснення сполуки формули I або формули III включають групу V, вибрану з числа залишків, що мають формулу –C(O)-V′, у якій V′ являє собою залишок формули (iv): (iv) O O H N Rx Ry 25 H N v R N R w O H N v R N R u Rw m n , та у якій m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; u v w R , R , та R у кожному випадку незалежно вибирають з групи, що включає водень, C 1-C6алкіл, арил-C0-C4-алкіл, гетероарил-C0-C4-алкіл, гетероцикліл-C0-C4-алкіл та циклоалкіл-C0-C4алкіл; або 22 UA 100666 C2 v 5 10 w R та R , взяті у комбінації, утворюють кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів та що містить 0, 1 або 2 кільцевих гетероатоми, яке заміщене 0-2 алкільними групами та 0-1 спіроциклічною групою. x y R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає феніл, C 1-C6-алкіл та C3-C6x y циклоалкіл, або R та R всі незалежно вибирають з групи, що включає феніл, циклопропіл, ізопропіл, трет-бутил та циклогексил. В деяких варіантах здійснення сполуки формули I або формули III включають групу V, вибрану з числа залишків, що мають формулу –C(O)-V′, у якій V′ являє собою залишок, вибраний з групи, що включає трет-бутоксигрупу, 2,2-диметилпропоксигрупу, втор-бутоксигрупу, 1,2-диметилпропоксигрупу, 3-пентоксигрупу, ізопропоксигрупу, C 1-C9-алкоксигрупу, 2,2,2трихлоретоксигрупу, O O O O O , , , , , O O O O O O , 0-3 , Y11 0-1 0-3 , O , , O Y O 11 O , , MeO2C , , F Y12 O O O O , 15 , , , O O O Y13 O Y14 , , N , , , HOOC 1-2 1-2 , HOOC , , , COOH C3 H 7 0-2 HOOC HOOC , , , C 3 H7 HOOC , , COOH HOOC CH 3OOC 0-4 , , , 23 , , UA 100666 C2 COOH HOOC COOH 6 , , , HOOC C3 H7 HOOC HOOC , , , , , , HOOC COOH 0-2 , , , , , , , 1-4 , , OTHP OH 5 S , OTHP , Y15 Y16 , , HOOC , COOH O 1-3 , , , COOH , , , HOOC H 3C , 1-4 , , , , O EtO N N HO OC N HN , COOH N , , 24 , UA 100666 C2 O O N Y17 N , , Y1 S , 8 , , , F Cl , F , , Cl F , CF3 , , NHAc F Cl F Cl , F3C HOOC , CF3 Cl COOH , Cl COOH HOOC , COOCH 3 , F Cl Cl Cl , , F , F COOH F F Cl , F F COOH CONHCH3 F 5 F Cl , F , , F COOH F F , HOOC F F O O F F F F , , , , O O O O O , , , , , O O O O O CF3 , , O , O O , O , O CCl3 , 0-3 , , 25 , , UA 100666 C2 O O O , H N , H N H N CF3 , CCl3 , , 0-3 , , , , H N , H N , N 0-3 , , H N N H N H N O , H N H N 1-5 O , , H N 0-3 , , O H N N H N H N H N HN , , N H , , , , O O H N O H N N N H N N O N , 5 , , O H N O N HN O O H N H N H N N N N O , , O H N N 10 , O H N N , N HN та . 11 де Y вибраний з групи, що включає водень, -C(O)OH, -C(O)OEt, -OMe, -Ph, -OPh, -NHMe, NHAc, -NHPh, -CH(Me)2, 1-триазоліл, 1-імідазоліл та –NHCH2COOH; 12 Y вибраний з групи, що включає водень, -C(O)OH, -C(O)OMe, -OMe, F, Cl та Br; 13 Y вибраний з групи, що включає наступні фрагменти: 26 UA 100666 C2 NHCbz NHCbz CH3 , , , , , BnO2 C , H 2NOC та 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , tBuO2 C 0-1 , , , HO2 C 0-1 , 0-1 , 0-1 14 Y являє собою S(O)2Me, -C(O)Me, -Boc, -iBoc, Cbz або –Alloc; 15 16 Y та Y можуть бути однаковими або різними та незалежно вибирають з групи, що включає алкіл, арил, гетероалкіл та гетероарил; 17 Y являє собою –CF3, -NO2, -C(O)NH2, -OH, -C(O)OCH3, -OCH3, -OC6H5, -C6H5, -C(O)C6H5, NH2 або –C(O)OH; та 18 Y являє собою –C(O)OCH3, -NO2, -N(CH3)2, F, -OCH3, -C(H)2C(O)OH, -C(O)OH, -S(O)2NH2 або –N(H)C(O)CH3. У одному варіанті здійснення будь-яка з C3-C6-циклоалкільних груп може бути незалежно заміщена один або більшу кількість разів (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом або C1-C4-алкілом. 4 5 У іншому варіанті здійснення формули I, R являє собою H та R являє собою арил-C0-C3алкіл, -O-гетероцикліл або гетероцикліл-C0-C3-алкіл, де арил та гетероцикліл можуть бути один або більшу кількість разів незалежно заміщені (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, арилом, тригалогенметилом, C3-C6-циклоалкілом або C1-C4-алкілом. У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, W вибраний з групи, що 23 23 включає C(O)-C(O)N(R )2, у якій R незалежно являє собою водень або вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, арил та гетероцикліл, кожен з яких може бути один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену або C1-C4-алкілом. У ще одному варіанті здійснення формули I або формули III, W являє собою C(O)-C(O)циклопропіл. У одному варіанті здійснення формули I або формули III будь-яка з гетероциклільних груп незалежно вибрана з групи, що включає акридініл, карбазоліл, цинолініл, хіноксалініл, піразоліл, індоліл, бензотриазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, індоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетрагідрохінолін, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидініл, піридин-2-оніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензоімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метиленлдіоксибензоїл, тетрагідрофураніл та тетрагідротієніл та їх N-оксиди, кожен з яких може бути додатково один або більшу кількість разів незалежно заміщений (або, переважно - від 1 до 5 разів) атомом галогену, C1-C4-алкілом, C1-C4-алкілом, заміщеним одним або більшою кількістю атомів галогенів, або C3-C6циклоалкілом. Кращі варіанти здійснення сполук, що запропоновані в даному винаході (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, 27 UA 100666 C2 таутомери, діастереоізомери або рацемати), приведені нижче в таблиці A та таблиці B та вони також вважаються "сполуками, що запропоновані в даному винаході". Таблиця A Структура Сполука № H N O O O S N H N O H N N H O O N O H A-1 O N Cl H N H N O O O H N O S N N O A-2 N Cl H N H N O O O H N O S N N O A-3 N Cl H N N N H O O O H N O H N O N O H A-4 O N Cl H N O H N O O H N O N N O S N Cl 28 A-5