Похідні діазепіноіндолу як інгібітори кінази

1. Сполука формули: H 2 (19) 1 3 R19, R20 і R21 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, (С1-С8)алкілу і R36; R22, R23 і R24 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, (С1-С8)алкілу і R36; R25 є Н або (С1-С8)алкілом; R26 вибраний з групи, яка включає -С(=O)-OС(СН3)3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил і (С1С10)гетероарил; або R25 і R26 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 5-8-членного гетероарильного або гетероциклільного кільця; R27 вибраний з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, (С2-С10)гетероцикліл, (С6С10)арил і (С1-С10)гетероарил; R28 вибраний з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, (С2-С10)гетероцикліл, (С6С10)арил і (С1-С10)гетероарил; R29 є Н або (С1-С8)алкілом; R30 є (С1-С8)алкілом, (С3-С10)циклоалкілом, (С2С10)гетероциклілом, (С6-С10)арилом або (С1С10)гетероарилом; або R29 і R30 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 5-8-членного гетероарильного або гетероциклільного кільця; R31 є Н або (С1-С8)алкілом; R32 незалежно вибраний з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу; або R31 і R32 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 5-8-членного гетероарильного або гетероциклільного кільця; R33 є (С1-С8)алкілом, (С3-С10)циклоалкілом, (С2С10)гетероциклілом, (С6-С10)арилом або (С1С10)гетероарилом; R34 є (С1-С8)алкілом, (С3-С10)циклоалкілом, (С2С10)гетероциклілом, (С6-С10)арилом або (С1С10)гетероарилом; кожний R35 незалежно вибраний з групи, яка складається з H, F, Сl, Br, І, CN, ОН, NO2, -NH2, NН-С(=O)-O-С(СН3)3 і СF3; кожний R36 незалежно вибраний з групи, яка складається з (С3-С10)циклоалкілу, (С2С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу; кожний R37 незалежно вибраний з групи, яка складається з: (c) -NR25R26 і (d) R27-O-; R38 є R28-SOn-; де n є 0, 1 або 2, якщо -SOnзв'язаний із R28 через атом вуглецю R28, або де n є 1 або 2, якщо -SOn- зв'язаний із R28 через кільцевий атом азоту R28; R39 є R29R30N-SOn; де n є 1 або 2; де кожний (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних R1(a)-(d), R2(a)-(d), R3(a)-(j), R4, R37, R38 або R39, є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С2С8)алкенілу, R40, R41 і R42; 80733 4 де кожний (С3-С10)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил або (С1С10)гетероарил, де б він не з'являвся у вказаних R36, R37, R38 або R39, є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з R40; R40 вибраний з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, R41, R42 і R43; кожний R41 незалежно вибраний з групи, яка складається з F, Cl, Br, І, CN, ОН, NO2, -NH2 , -NНС(=O)-O-С(СН3)3, СООН, -С(=O)(С1-С8)алкілу, С(=O)-O-(С1-С8)алкілу, -NН-SO2-(С1-С8)алкілу, -NНSO2-(С6-С10)арилу і CF3; кожний R42 незалежно вибраний з групи, яка складається з (С3-С10)циклоалкілу, (С2С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу; кожний R43 незалежно вибраний з групи, яка складається з: (c) -NR31R32; (d) R33-O- i (с) R34-SOn-; де n є 0, 1, або 2, якщо -SOnзв'язаний із R34 через атом вуглецю R34, або де n є 1 або 2, якщо -SOn- зв'язаний із R34 через кільцевий атом азоту R34; де кожний (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся у будь-якому R40 є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з R44 і R45; де кожний (С3-С10)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил або (С1С10)гетероарил, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних R42 або R43, є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з R47, вибраного з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, R44 і R45; кожний R44 незалежно вибраний з групи, яка складається з F, Cl, Br, І, CN, ОН, NO2, -NH2, -CF3, C(=NH)-NH2 , -C(=NH)-NH-OH, -С(=NН)-NH-O-(С1С8)алкілу, -(С=O)-O-(С1-С8)алкілу, -O-(С=O)-(С1С8)алкілу, -(С=O)-(С1-С8)алкілу, -(C=O)-NH2, (С=O)-NН(С1-С8)алкілу, -(С=O)-NN-; і де кожний (С6-С10)арильний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, -CF3 і ОН. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R15 є (С1-С8)алкілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, CN, -NH2 , (С1-С8)алкіл-NН-, [(C1-C8)алкіл]2>N-, [(С1-С8)алкіл][(С3-С10)циклоалкіл]>N-, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С10)гетероциклілу, (С6С10)арилу і (С1-С10)гетероарилу; де вказаний (С6С10)арильний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, Br, CN, ОН і CF3; і де вказаний (С2-С10)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, -(С=О )-(С1-С8)алкілу, -(С=О )-О-(С1С8)алкілу, -S-(С1-С8)алкілу, F, Br, OH і CF3. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R3 є -NR15-C(=O)-R16; де R16 є (С2С8)алкенілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С3С10)циклоалкілу, (С2-С10)гетероцикпілу, (С6С10)арилу і (С1-С8)гетероарилу; де вказаний (С6С10)арильний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, Br, CN, ОН і CF3; і де вказаний (С2-С10)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, -(С=О )-(С1-С8)алкілу, -(С=О )-О-(С1С8)алкілу, -S-(С1-С8)алкілу, F, Br, OH і CF3. 23 У переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R3 є -NR15-C(=O)-R16; де R16 є (С1-С10)гетероарилом, незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, -(С=О)-(С1-С8)алкілу, -S-(С1С8)алкілу, F, СІ, CN, ОН, і CF3. Більш переважно R16 (С1-С10)гетероарил є піридинілом. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R3 є -NR15-C(=O)R16; де R16 є (С3-С10)циклоалкілом, незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, CN, OH, NH2, CF3, (С2С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу; де вказаний (С6-С10)арильний замісник є незаміщеним, або заміщеним однимчотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, Br, CN, ОН і CF3; і де вказаний (С1С10)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, -(С (С 1-С8)алкілу, -{С )-О-(С1= О = О С8)аі\юпу, S-(С1-С8)алкілу, F, Br, ОН і CF3. Більш переважно, вказаний R16 (С3-С10)циклоалкіл вибраний з групи, яка включає циклопропіл і циклогексил. Більш переважно вказані (С6С10)арильні замісники є незаміщеними. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R3 є -NR15-C(=O)R16; де R16 є (С2-С10)гетероциклілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, -(С=О )-(С1-С8)алкілу, -(С=О )-О-(С1С8)алкілу, F, СІ, CN, ОН, і CF3. Більш переважно, вказаний R16 (С2-С10)гетероцикліл вибраний з групи, яка включає піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролідиноніл, тіадіазоліл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідронафталініл і інданіл. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R3 є -NR15-C(=O)R16; де R16 є фенілом, незаміщеним, або заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, (С1-С8)алкіл-О-, F, СІ, Br, CN, ОН і CF3. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є (С1-С8)алкілом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з F, СІ, -ОН, NH2, (С1-С8)алкіл-NH-, [(С1-С8)алкіл]2>N- і (С1С8)алкіл-О-; де кожний (С1-С8)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N-, -О-(С=О)(С1-С8)алкілу, (С2-С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1-С10)гетероарилу. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є незаміщеним (С1-С8)алкілом; таким як метил або етил. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є (С2-С8)алкенілом або (С1 80733 24 С8)алкінілом; де кожний (С2-С8)алкеніл або (С2С8)алкініл є незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -NH2, (C1-C8)алкіл-NH-, [(С1-С8)алкіл]2>N-, (С2-С10)гетероциклілу і (С2С10)гетероарилу; де кожний (С1-С10)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1С8)алкіл]2>N-, -О-(С О)-(С1-С8)алкілу, = (С2С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є R36, вибраним з групи, яка включає Н, СІ і Вr. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 вибраний з групи, яка включає (С3-С6)циклоалкіл, (С2-С10)гетероцикліл, феніл і (С1-С10)гетероарил; де кожний (С2С10)гетероцикліл, феніл, або (С1-С10)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С1-С8)алкілу, F, СІ, -NH2, -ОН, (С1С8)алкіл-NH- і [(С1-С8)алкіл]2>N-; де кожний (С1С8)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, вибраними з -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N-, -О-(С )-(С1-С8)алкілу, (С2= О С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу і (С1С10)гетероарилу. У цьому втіленні, переважно R1 є фенілом, тетрагідропіридинілом, піперидинілом або піридинілом. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є -C(=O)-R5, і R5 є (С1-С8)алкіл-Оабо (С2-С10)гетероциклілом, таким як морфолініл; де вказаний R5 (С2-С10)гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним (С1-С8)алкілом, таким як метил або етил. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R1 є -С(=О)NR6R7; де кожний R6 і R7 є, незалежно, H або (С1С8)алкілом; і де кожний R6 і R7 (С1-С8)алкіл є незаміщеним, або заміщеним одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -ΝN2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1С8)алкіл]2>N-, (С2-С10)гетероциклілу і (C1С10)гетероарилу. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R2 є Н, або (C1С8)алкілом, незаміщеним, або заміщеним однимчотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -ΝN2, (С1-С8)алкілNН-, [(C1-C8)алкіл]2>N-, (С2-С10)гетероциклілу і (С1С10)гетероарилу. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де А є =Ν. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R2 є -C(=O)-R8, де R8 вибраний з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С2-С8)алкеніл, (С2С8)алкініл, -NH2, і R37 вибраний з групи, яка включає (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N- і (С1С8)алкіл-О-; де кожний R8 і R37 (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, 25 незалежно вибраними з R40, вибраного з групи, яка включає F, OH, -NH2 (С3-С10)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил, (С1-С10)гетероарил; (C1-C8)алкіл-NH- і [(С1-C8)алкіл]2>N-; де кожний R40 (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з R44, незалежно вибраного з групи, яка складається з ОН, -NH2, (С1-С8)алкілNН-, [(С1-С6)алкіл]2>N- і (С3-С10)циклоалкіл-NН-; де кожний з вказних R40 (С3-С10)циклоалкілу, (С2-С10)гетероциклілу, (С6-С10)арилу, або (C1С10)гетероарилу, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним однимчотирма замісниками, незалежно вибраними з R47, вибраного з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, ОН, NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N- і (С3С10)циклоалкіл-NН-; і де кожний R47 (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, NH2, (C1-C8)алкіл-NH-, [(С1-С8)алкіл]2>N- і (С3С10)циклоалкіл-NН. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де R2 є -C(=O)-R8, де R8 вибраний з групи, яка включає (С3-С6)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, феніл, або (С1-С10)гетероарил; де кожний R8 (С3-С8)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, феніл, або (С1-С10)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з R40, вибраного з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, F, ОН, -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N-, (С3С10)циклоалкіл, (C2-С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил і (С1-С10)гетероарил; де кожний R40 (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з R44, незалежно вибраного з групи, яка включає ОН, -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1-С8)алкіл]2>N- і (С3-С10)циклоалкіл-NН-; де кожний R40 (С3-С10)циклоалкіл, (С2С10)гетероцикліл, (С6-С10)арил, або (С1С10)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з R47, вибраного з групи, яка включає (С1-С8)алкіл, ОН, -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1С8)алкіл]2>N- і (С3-С10)циклоалкіл-NН-; де кожний R47 (С1-С8)алкіл, де б він не з'являвся, є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -NH2, (С1-С8)алкіл-NН-, [(С1С8)алкіл]2>N- і (С3-С10)циклоалкіл-NН. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний R3 знаходиться у будьякому з положень 7, 8, або 9 вказаної сполуки формули І. Переважно, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний R3 знаходиться у положенні 8 вказаної сполуки формули І. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний R4 знаходиться у положенні 7 вказаної сполуки формули І. Більш переважно, вказаний R3 знаходиться у положенні 8 вказаної сполуки 80733 26 формули І, і вказаний R4 знаходиться у положенні 7 вказаної сполуки формули І. В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний R4 є СІ або Вr у 7 положенні вказаної сполуки формули І. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний R4 є N у 7 положенні вказаної сполуки формули І. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули I, де X є О. В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де група -Υ-Ζ- має формулу -N=CH-. Переважно винахід стосується сполук Формули І вибраної з групи, що включає N-(6-Оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2-фенілацетамід; 2-Циклогексил-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-ацетамід; N-(6-oкco-2-фeнiл-5,6-диriдpo-1H[1,2]дiaзeпiнo[4,5,6-cd]iндoл-8-iл)-4-фeнiлбyтиpaмiд; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-3-фенілпропіонамід; 3-фтор-2-метил-N-(6оксо-2феніл-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6cd]індол-8-іл)-бензамід; 2-фтор-Ν-(6-οксο-2-феніл-5,6-дигідро-1N[1,2]діазепіно[4,5,6cd]індол-8-іл)-3-трифторметилбензамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2-трифторметилбензамід; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 2-(3-хлорфеніл)-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)ацетамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-4-тиєн-2ілбутанамід; 1-ацетил-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)піперидин-4карбоксамід; 3-(2-метилфеніл)-N-(6-оксо-2-феніл-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8іл)пропанамід; (2S)-2-аміно-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-4-фенілбутирамід із трифтороцтовою кислотою; (2R)-2-аміно-2-циклогексил-N-(6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8іл)етанаміду трифторацетат; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 2-етилсульфаніл-N-(6-оксо-2-феніл-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-d]індол-8-іл)нікотинамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 27 N-[2-(3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-2фтор-3-трифторметил-бензамід; 6-оксо-2-феніл-N-(2-фенілциклопропіл)-5,6дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8карбоксамід; N-[1-(4-фторфеніл)етил]-6-оксо-2-феніл-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8карбоксамід; [2-(3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1N-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (сіль соляної кислоти) (1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; оцтової кислоти 3-{6-оксо-8-[((1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-іл}-бензиловий естер; [2-(3-гідроксиметил-феніл)-6-оксо-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2R)-2-aмiнo-2-циклoгeкcил-N-(6-oкco-2-фeнiл5,6-диriдpo-1H-[1,2]діaзeпiнo[4,5,6-cd]iндoл-8-іл)ацетамід (сіль соляної кислоти); N-[1-(4-гідроксифеніл)етил]-6-оксо-2-феніл-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8карбоксамід; 2,3-дифтор-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-cd]індол-8-іл)-бензамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; N-(4-фторбензил)-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1N-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-карбоксамід; [2-(3-циклобутиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (сіль соляної кислоти) (1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; [6-оксо-2-(3-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (сіль соляної кислоти) (1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-[6(трифторметил)піридин-3іл]циклопропанкарбоксаміду трифторацетат; (2R)-2-аміно-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2-феніл-ацетамід (сіль соляної кислоти); (2R)-2-аміно-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-3-фенілпропіонамід (сіль соляної кислоти); (6-оксо-2-феніп-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(3Е)-4-фенілбут-3-енової кислоти; 2-індан-2-іл-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1N[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-ацетамід; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(4-фтор-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(сіль соляної 80733 28 кислоти) (1,2-транс)-2-піридин-3-ілциклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(3-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; 2-індан-2-іл-(6-оксо-5,6-дигідро-1[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]]індол-8-іл)-ацетамід; (2R)-2-гідрокси-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілетанамід; (1,2-транс)-2-піридин-2-ілциклопропанкарбонової кислоти (6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)аміду ацетат; (1,2-транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)циклопропанкарбонової кислоти (6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)аміду ацетат; (2R)-піперидин-2-карбонової кислоти (6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)-амід (сіль соляної кислоти); (2S)-2-аміно-3-ціано-N-(6-оксо-2-феніл-5,6дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)пропіонамід оцтової кислоти; (2R)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8іл)пропанамід (сіль соляної кислоти); метиловий естер (1R,2R)-6-оксо-8-[(2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2R)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)-N-(6оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)пропанамід (сіль соляної кислоти); (2R)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1N-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)пропанамід (сіль соляної кислоти); метиламід (1R,2R)-6-оксо-8-[(2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2-гідрокси-етил)-амід (1R,2R)-6-оксо-8-[(2феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2-диметиламіно-етил)-амід (1R,2R)-6-оксо-8[(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2карбонової кислоти; (2Н)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1І2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)етанамід (сіль соляної кислоти); (6-оксо-5,6-дигідро-1-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 29 (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(3-бром-феніл)циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-5,6-дигідро-1-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(3-гідрокси-феніл)циклопропанкарбонової кислоти; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)ацетамід; (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [6-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (сіль соляної кислоти) (1R,2R)2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1R,2R)-N-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід; N-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-(1,2-транс)-2піридин-3-ілциклопропанкарбоксамід; N-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-(1,2-транс)-2піридин-3-ілциклопропанкарбоксамід; (1R,2R)-N-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід; [2-(3-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-диметиламіно-пропіл)-6-оксо-5,6-дигідро1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-диметиламіно-пропеніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]амід(1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (сіль соляної кислоти) (1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (дигідрохлоридна сіль) (1,2-транс)-2-піридин-3-ілциклопропанкарбонової кислоти; (2R)-2-аміно-2-циклогексил-N-[2-(3метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-ацетамід (дигідрохлоридна сіль); (1,2-транс)-N-(2-гідроксиетил)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-2фенілциклопропанкарбоксамід; (2-диметиламінометил-6-оксо-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [1-(2-аміно-етил)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-морфолін-4-іл-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [6-оксо-2-(3-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; і 80733 30 [1-(2-аміно-етил)-2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(1Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-ціано-6-оксо-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-цикпопропанкарбонової кислоти; і [2-(1Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Іншими переважними сполуками є вибрані з групи, яка включає: 3-фтор-2-метил-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1N-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-бензамід; 2-фтор-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-3-трифторметилбензамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-4-тиєн-2ілбутанамід; (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід; [2-(3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 3-{6-оксо-8-[((1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-іл}-бензиловий естер оцтової кислоти; [2-(3-гідроксиметил-феніл)-6-оксо-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2R)-2-аміно-2-циклогексил-N-(6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)ацетамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-циклобутиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [6-оксо-2-(3-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 2-індан-2-іл-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-ацетамід; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(4-фтор-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2Н)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)пропанамід; метиловий естер (1R,2R)-6-оксо-8-[(2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; метиламід (1R,2R)-6-оксо-8-[(2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2-гідрокси-етил)-амід(1R,2R)-6-оксо-8-[(2феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро 31 1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2-гідрокси-етил)-амід(1R,2R)-6-оксо-8-[(2феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2-карбонової кислоти; (2R)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2фенiл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)етанамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)ацетамід; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)ацетамід; [6-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd(індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (1R,2R)-N-(6-оксо-2-тридин-4-іл-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід; (1R,2R)-N-(6-оксо-2-тридин-3-іл-5,6-дигідро1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід; [2-(3-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-диметиламіно-пропеніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(3-метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2R)-2-аміно-2-циклогексил-N-[2-(3метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-ацетамід; (2-гідроксиметил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2cd]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [6-оксо-2-(3-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; [2-(1Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-ціано-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; і (2R)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)етанаміду гідрохлорид; або 80733 32 їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Інші переважні сполуки Формули І вибрані з групи, яка включає: 2-фтор-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-3-трифторметилбензамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-4-тиєн-2ілбутанамід; [2-(3-гідроксиметил-феніл)-6-оксо-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2Н)-2-аміно-2-циклогексил-N-(6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)ацетамід (гідрохлорид); 6-оксо-2-феніл-N-[(1R)-1-фенілетил]-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8карбоксамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2Н)-2-гідрокси-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілетанамід; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(ацетат)(1,2транс)-2-піридин-2-іл-циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(ацетат)(1,2транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)-циклопропанкарбонової кислоти; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]]індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (2R)-піперидин-2-карбонової кислоти; (2R)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол8-іл)пропанаміду гідрохлорид; (2-диметиламіно-етил)-амід (1R,2R)-6-оксо-8[(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2карбонової кислоти; Приклад 182: (6-Oксо-2-феніл-5,6-дигідро-1[1,2]діазепіно[4,5,6-cd]індол-8-іл-амід (1,2-транс)-2(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-cd]індол-8-іл)-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (1R,2R)-N-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро1H-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід; і [1-(2-аміно-етил)-2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-амід (1R,2R)-2феніл-циклопропанкарбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. В іншому втіленні, винахід також стосується сполук Формули І, які є селективними відносно СНK-1 порівняно з СНK-2 із співвідношенням селективності між приблизно 5-кратним і приблизно 5000-кратним; переважно між, приблизно, 50-кратним і приблизно 1000-кратним; і 33 більш переважно між приблизно 70-кратним і приблизно 830-кратним. У цьому втіленні, більш переважними сполуками є вибрані з групи, яка включає: 2-фтор-N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-3-трифторметилбензамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1N[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-2-трифторметилбензамід; N-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-4-тиєн-2ілбутанамід; N-[2-(3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6дигідро-1Н-[1,2]дазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл]-2фтор-3-трифторметил-бензамід; (2R)-2-аміно-2-циклогексил-N-(6-оксо-2-феніл5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)ацетамід (гідрохлорид); (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6сd]індол-8-іл)-амід (1R,2R)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-диметиламіно-етил)-амід(1R,2R)-6-оксо-8[(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно]-5,6дигідро-1Н-[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-2карбонової кислоти; (2R)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-N-(6-оксо-2феніл-5,6-дигідро-1H[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8іл)етанаміду гідрохлорид; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; і (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н[1,2]діазепіно[4,5,6-сd]індол-8-іл)-амід(1R,2R)-2феніл-цикпопропанкарбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Іншим предметом цього винаходу є одержання композиції для лікування неоплазм і для покращення антинеопластичної дії антинеопластичних агентів і терапевтичного опромінення. В одному втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми, в якій антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає алкілюючі агенти, антибіотики і рослинні алкалоїди, гормони і стероїди, синтетичні агенти, які мають антинеопластичну активність, антиметаболіти і біологічні молекули, які мають антинеопластичну активність. В іншому втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І, її 80733 34 фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми, в якій антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає Ara-c, VP-16, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9- (3-D-арабінозил-2-фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, BCNU, 5фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин. Іншим предметом цього винаходу є спосіб лікування неоплазм. В одному втіленні, винахід стосується способу лікування неоплазм, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, антинеопластичного агента у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, або проліками. В іншому втіленні, винахід стосується способу лікування неоплазми, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, антинеопластичного агента у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, або проліками, в якому антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає Ara-c, VP-16, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9-р-D-арабінозил-2фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, BCNU, 5-фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин. В іншому втіленні, більше, ніж один антинеопластичний агент можна застосовувати у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично прийнятними солями, сольватами або проліками. Іншим предметом цього винаходу є способи покращення антинеопластичної дії терапевтичного опромінення. В одному втіленні, винахід стосується способу лікування пухлини, який включає призначення ссавцю, якому необхідне таке лікування, терапевтичне опромінення, яке має антинеопластичну дію, у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, або проліками. Іншим предметом цього винаходу є одержання способів покращення антинеопластичної дії антинеопластичного агента. В одному втіленні, винахід стосується способу покращення антинеопластичної дії антинеопластичного агента у ссавця, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків, у комбінації із антинеопластичним агентом. Антинеопластичними агентами є алкілюючі агенти, антибіотики і рослинні алкалоїди, гормони і стероїди, синтетичні агенти, які мають антинеопластичну активність, антиметаболіти і біологічні молекули, які мають антинеопластичну активність. Окремими антинеопластичними агентами є Ara-c, VP-16, цис-платин, адріаміцин, 2хлор-2-деоксиаденозин, 9-р-D-арабінозил-2фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, BCNU, 5-фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин. 35 В іншому втіленні, винахід стосується способу покращення антинеопластичної дії терапевтичного опромінення у ссавця, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків, у комбінації з терапевтичним опроміненням, яке має антинеопластичну дію. Іншим предметом цього винаходу є одержання способу лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ. В одному втіленні винаходу протеїнкінази вибрані з групи, яка включає кіназу контрольної точки 1 (СНK-1), кіназу контрольної точки 2 (СНK-2), циклінзалежну кіназу 1 (CDK1), кіназу, що регулюється сироваткою та глюкокортикоїдами (SGK), аденозин 5'-монофосфат (АМР)-активовану протеїнкіназу (АМРK), тирозинкіназу лімфоїдних Т-клітин (LCK), мітогенактивовану протеїнкіназу-2 (МАРK-2), протеїнкіназу-1, активовану мітогеном та стресом 1 (MSK1), Rho кіназу (ROCK-II), P70 S6 кіназу (p70S6K), cAMP (аденозин 3',5' циклічний монофосфат)-залежну протеїнкіназу (РKА), мітогенакгивовану протеїнкіназу (МАРK), мітогенактивовану протеїнкіназу-1 (МАРK-1), протеїнкіназу 2, зв'язану з протеїнкіназою С (PRK2), 3'-фосфоінозитидзалежну кіназу 1 (PDK1), Fyn кіназу (FYN), протеїнкіназу С (РKС), протеїнкіназу С бета 2 (ΡΚΟβΙΙ), протеїнкіназу С гамма (ΡΚΟg), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (VEGFR-2), рецептор фактора росту фібробластів (FGFR), фосфорилазу-кіназу (РНК), Wee1 кіназу (Wee1), і протеїнкіназу В (РKВ). Переважно, протеїнкінази вибрані з групи, яка включає кіназу контрольної точки 1 (СНK-1), кіназу контрольної точки 2 (СНK2), мітогенактивовану протеїнкіназу (МАРK), мітогенактивовану протеїнкіназу-1 (МАРK-1), мітогенактивовану протеїнкіназу-2 (МАРK-2), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (VEGFR-2), рецептор фактора росту фібробластів (FGFR), фосфорилазу-кіназу (РНК), протеїнкіназу В альфа (РKВα), і Wee1 кіназу (Wee1). В одному втіленні, винахід стосується способу лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ у ссавця, включаючи людину, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків. В іншому втіленні, вказаним станом, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ, є вибраний з групи, яка включає захворювання сполучних тканин, запальні захворювання, імунологічні розлади/алергії, інфекційні захворювання, респіраторні захворювання, серцево-судинні захворювання, захворювання ока, порушення обміну речовин, розлади центральної нервової системи (ЦНС), захворювання печінки/нирок, порушення репродуктивного здоров'я, шлункові захворювання, захворювання шкіри і рак. Інші аспекти, переваги і переважні ознаки цього винаходу стануть очевидними з детального опису, який представлений нижче. 80733 36 Для цілей цього винаходу, описаного і заявленого тут, наступні терміни і скорочення мають наступні значення: Якщо не вказано інше, термін "де б він не з'являвся" стосується наявності будь-якої функціональної групи (такої як R1, R2 або будьяких їх замісників), включно із наявністю будьякого компонента будь-яких функціональних груп, які описані тут (наприклад, "(С1-С8)алкільний компонент (С1-С8)алкіл-О-). Якщо не вказано інше, термін "(С1-С8)алкіл", а також (С1-С8)алкільний компонент в інших термінах, описаних тут (наприклад, "(С1С8)алкільний компонент (С1-С8)алкіл-О-), може бути прямим або розгалуженим (такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, вторинний-бутил, третинний-бутил). Якщо не вказано інше, термін "(С2-С8)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, замісник, групу, або підгрупу, описану тут, яка має 2-8 атомів вуглецю і яка має принаймні один подвійний зв'язок включаючи, але не обмежуючись, етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил1-пропеніл, 1-бутеніл, або 2-бутеніл. Якщо не вказано інше, термін "(С2-С8)алкініл" вживається тут для визначення вказаного тут нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого радикалу, замісника, групи, або підгрупи, яка має 2-8 атомів вуглецю і має один потрійний зв'язок включаючи, але не обмежуючись, етеніл (-СºС-Н), пропініл (-СН2СºС-Н або -СºС-СН3), або бутиніл (-СН2-СН2-СºСН, або -СН2-ОСºСН3, або -СºС-СН2СН3). Якщо не вказано інше, термін "(С3С10)циклоалкіл" означає неароматичний, насичений або частково насичений, моноциклічний або конденсований, спіро або неконденсований біциклічний або трициклічний вуглеводневий радикал, замісник, групу або підгрупу, яка зазначена тут, і яка містить загалом 3-10 атомів вуглецю. Прикладами (С3С10)циклоалкілів є моноциклічні кільця, які мають 3-7, переважно 3-6, атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і подібні. Ілюстративними прикладами (С3-С10)циклоалкілу є подібні, але не обмежуючись, наступним: Якщо не вказано інше, термін "(С2С10)гетероцикліл" означає неароматичний, насичений або частково насичений, моновалентний, моноциклічний або конденсований, спіро або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка містить в цілому 2-10 атомів вуглецю кільця і 1-5 гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і 37 сірки. Ілюстративними прикладами (С2С10)гетероциклілу є азетидиніл, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, хроменіл, тетрагідро-2Н-1,4-тіазиніл, тетрагідрофурил, дигідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, азабіцикло[3.2.1]октил, азабіцикло[3.3.1]ноніл, азабіцикло[4.3.0]ноніл, оксабіцикло[2.2.1]гептил, 1,5,9-тріазациклододецил і подібні. Додатковими ілюстративними прикладами (С2-С10)гетероциклілу є подібні, але не обмежуючись, наступним: 80733 38 піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, бензо[b]тиєніл, нафто[2,3-b]тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиєніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, іхохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксиалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, піперидиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл. Додатковими прикладами (С1-С10)гетероарилу є подібні, але не обмежуючись, наступним: якщо не вказано інше, вищезазначений (С1С10)гетероарил може бути С-приєднаним або Nприєднаним, де це є можливим. Наприклад, піридил може бути пірид-1-ил (N-приєднаним) або пірид-3-ил (С-приєднаним). Якщо не вказано інше, термін "((С3С10)циклоалкіл)((С1-С8)алкіл)>N-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: якщо не вказано інше, вищезазначений (С2С10)гетероцикліл може бути С-приєднаним або Nприєднаним, де це є можливим. Наприклад, піперидил може бути піперид-1-ил (N-приєднаним) або піперид-2-ил (С-приєднаним). Якщо не вказано інше, термін "(С6-С10)арил" означає ароматичний, моновалентний, моноциклічний або конденсований або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка містить в цілому 6-10 атомів вуглецю кільця. Ілюстративними прикладами (С6-С10)арилу є подібні, але не обмежуючись, наступним: Якщо не вказано інше, термін "(С1С10)гетероарил" означає ароматичний, моновалентний моноциклічний, конденсований або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка містить в цілому 1-10 атомів вуглецю кільця і 1-5 гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і сірки. Ілюстративними прикладами (С1-С10)гетероарилу є, але не обмежуючись, тиєніл, піроліл, імідазоліл, де терміни "(С3-С10)циклоалкіл" і "(С1-С8)алкіл" мають вказані вище значення. Якщо не вказано інше, термін "((С6-С10)арил)((С1-С8)алкіл)>N-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: де терміни "(С6-С10)арил" і "(С1-С8)алкіл" мають вказані вище значення. Якщо не вказано інше, термін "(С1С10)гетероарил-NН-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: в якій термін "(С1-С10)гетероарил" має вказане вище значення і де вказаний (С1-С10)гетероарил зв'язаний із NH- через атом вуглецю (С1-С10)гетероарильного кільця. Якщо не вказано інше, термін "(С1С10)гетероцикліл-NН-" означає радикал, замісник, 39 групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: в якій термін "(С1-С10)гетероцикліл" має вказане вище значення і де вказаний (С1-С10)гетероцикліл зв'язаний із NH- через атом вуглецю (С2-С10)гетероциклільного кільця. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка зберігає біологічну ефективність вільних кислот і основ вказаних сполук, і яка не є біологічно або з іншого аспекту небажаною. Сполука за винаходом може мати достатньо кислотні, достатньо основні, або обидві функціональні групи, і відповідно взаємодіяти із будь-якими неорганічними або органічними основами, неорганічними і органічними кислотами і утворювати фармацевтично прийнятну сіль. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі, одержані в результаті взаємодії сполук за цим винаходом із мінеральною або органічною кислотою, або неорганічною основою, тобто такі солі як сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, g-гідроксибутрати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати і манделати. Термін "проліки", як він вживається тут, означає метаболічний прекурсор сполуки Формули І (або її солі), який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути інертними при введенні пацієнту, але вони перетворюються in vivo у активну сполуку Формули І. Термін "активний метаболіт", як він вживається тут, означає метаболічний продукт сполуки Формули І, який є фармацевтично прийнятним і ефективним. Проліки і активні метаболіти сполук Формули І можна визначити за допомогою методик, відомих у цій галузі. Проліки і активні метаболіти сполуки можна визначити шляхом звичайних методик, відомих у галузі. Див., [наприклад, Bertolini et al., J. Med Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34,220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodruas (Elsevier Press 1985); і Larsen, Design and Application of Prodruas. Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]. 80733 40 Інгібітор СНK-1 за цим винаходом можна призначати у комбінації із іншими антинеопластичними терапіями, включаючи антинеопластичні агенти і радіаційну терапію. СНK-1 інгібітор згідно з даним винаходом може вводитися у комбінації з іншими антинеопластичними терапіями, включаючи антинеопластичні агенти та радіаційну терапію. Термін «у комбінації з» означає, що сполука формули (І) може вводитися незадовго перед, після, одночасно або у будь-якій комбінації попереднього, послідовного або одночасного введення з такими іншими антинеопластичними терапіями. Таким чином, сполука та антинеопластичний агент можуть вводитися або одночасно у вигляді однієї композиції або як дві окремі композицій, або послідовно як дві окремі композиції. Введення сполуки та радіаційна терапія можуть здійснюватися одночасно, окремо або послідовно. Сполука може вводитися у комбінації з більше, ніж однією антинеопластичною терапією. У бажаному втіленні сполука може вводитися за 2 тижні -1 день перед хіміотерапією, або за 2 тижні - 1 день перед радіаційною терапією. В іншому переважному втіленні СНK-1 інгібітор може вводитися після такої хіміотерапії або радіаційної терапії. В іншому бажаному втіленні СНK-1 інгібітор може вводитися під час проведення антинеопластичної хіміотерапії та радіаційної терапії. У випадку, коли сполука вводиться після такої хіміотерапії або радіаційної терапії, СНK-1 інгібітор може призначатися у період 1-14 днів після первинної обробки. СНK-1 інгібітор може також вводитися постійно або напівпостійно протягом періоду часу від приблизно 2 тижнів до приблизно 5 років. Спеціаліст у даній галузі визнає, що кількість інгібітора СНK-1 у відповідності з даним винаходом, що вводиться у комбінації з іншими антинеопластичними агентами або радіаційною терапією, є такою кількістю, яка є достатньою для поліпшення антинеопластичних ефектів антинеопластичних агентів або радіаційної терапії, або такою кількістю, що є достатньою для індукції апоптозу або загибелі клітин при поєднанні з антинеопластичною або радіаційною терапією та/або для підтримання антиангіогенного ефекту. Така кількість може варіювати в залежності, зокрема, від таких факторів, як розмір та тип неоплазії, концентрація сполуки у терапевтичній композиції, використовувані специфічні антинеопластичні агенти, схеми введення СНK-1 інгібіторів по відношенню до інших терапій, вік, вага та стан пацієнта. Термін «протеїнкіназа», як використовується у даній заявці, відноситься до ензимів, що каталізують фосфорилювання гідрокисгруп у залишках тирозину, серину та треоніну білків. Наслідки такої, на перший погляд, простої активності є вражаючими; ріст клітин, диференціація та проліферація, тобто фактично усі аспекти життя клітини тим або іншим чином залежать від протеїнкіназної активності. Крім того, ненормальні рівні протеїнкіназної активності пов'язані з індивідуумом, який має розлад, г 41 коливаються від захворювань, що не загрожують життю, таких, як псоріаз, до дуже вірулентних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). Протеїнкінази можуть бути умовно розділені на два основні класи, протеїнтирозинкінази (РТК) та серинтреонінкінази (STK). Крім того, відомий третій клас кіназ з подвійною специфічністю, що можуть фосфорилювати залишки як тирозину, так і серину-треоніну,. Приклади протеїнкіназ та їх ізоформ, що передбачаються даним винаходом, включають без обмеження кіназу контрольної точки 1 (СНK-1), кіназу контрольної точки 2 (СНK2), циклінзалежну кіназу 1 (CDK1), кіназу, що регулюється сироваткою та глюкокортикоїдами (SGK), аденозин-5'-монофосфат (АМР)-активовану протеїнкіназу (АМРK), тирозинкіназу лімфоїдних Тклітин (LCK), мітогенактивовану протеїнкіназу-2, (МАРK-2), протеїнкіназу-1, активовану мітогеном та стресом (MSK1), протеїнкіназу В (РKВ), протеїнкіназу В альфа (РKВа), Rho кіназу (ROCKII), Р70 S6 кіназу (p70S6K), сАМР (аденозин-3', 5'циклічний монофосфат)-залежну протеїнкіназу (РKА), мітогенактивовану протеїнкіназу-1 (МАРK1), кіназу-2, зв'язану з протеїнкіназою С (РKР2), 3'фосфоінозитидзалежну кіназу 1 (PDK1), Fyn-кіназу (FYN), протеїнкіназу С (РKС), протеїнкіназу С бета 2 (ΡΚΟβΙΙ), протеїнкіназу С гамма (РKСg), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (VEGFR-2), рецептор фактора росту фібробластів (FGFR), фосфорилазу-кіназу (РНК), Wee1 кіназу (Wee1) та протеїнкіназу В (РKВ). Кіназа 2 контрольної точки (СНK-2) діє як регулятор контрольної точки клітинного циклу у відповідь на пошкодження ДНК. СНK-2 представляє собою ефектор ATM зі знижуючою регуляцією, який фосфорилює білок р53 та впливає на розвиток клітинного циклу від фази G1 до фази S. Активація СНK-2 також має вплив на розвиток фазі S. Крім того, поряд з СНK-1, СНK-2 впливає на G2/M трансляцію та грає певну роль в апоптозі у випадку, якщо пошкодження не може бути усунене. СНK-2 також відіграє певну роль як пухлинний супресор. [Bartek, J. та ін. (2001) Nature Reviews, Molecular Cell biology 2: 877-886]. Циклінзалежна кіназа 1 (CDK1) також є відомою як Cdc2 у клітинах дріжджів. Клітинний цикл приводить до специфічних подій, що контролюють ріст та проліферацію клітин. Комплекс циклін B/Cdk1 промотує входження у фазу мітозу. Понадекспресію цикліну В1 було виявлено у 90% колоректальних карцином. Оскільки клітинний цикл є розрегульованим при раку людини, модуляція активності CDK є можливим засобом здійснення терапії. Оломоуцин, інгібітор CDK, було показано як такий, що інгібує клітинну проліферацію у ракових клітинах людини. У клітинах лімфоми оломоуцин зупиняє клітинний цикл як на фазі G1, так і на фазі G2, шляхом інгібування циклін E/CDK2 та циклін B/CDK1. [Buolamwini, J.K. та ін. (2000) Current Pharmaceutical Design 6: 379-392; Fan, S. та ін. (1999) Chemotherapy 45: 437-445]. Кіназа, що регулюється сироваткою та глюкокортикоїдами (SGK), швидко та ефективно регулюється кортикоїдами у А6 клітинах на рівні 80733 42 мРНК та білка. SGK також індукується альдостероном у нирках адреноектомізованих пацюків. SGK активується за допомогою 3'фосфоінозитидзалежної кінази 1 (PDK1). SGK може грати важливу роль у альдостероновому націлюванні клітин та може бути фізіологічно важливою для ранньої відповіді на альдостерон. Анатагоністи альдостеронового рецептора були нещодавно продемонстровані як багатообіцяючі у клінічних дослідах з пацієнтами з серцевою недостатністю. Здатність опосередковувати фізіологічні відповіді на альдостерон може також бути вигідною. [Див. Leslie, N.R. та ін. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2365-2380; Funder, J.W. та ін. (1999) Molecular and Cellular Endocrinology 151 (1-2): 1-3; Verrey, F. та ін.(2000) Kidney International 57 (4): 1277-1282]. Аденозин 5'-монофосфат (АМР)-активована протеїнкіназа (АМРK) ізоформи α2 (АМРK ct2) присутня у великих концентраціях у скелетній мускулатурі, серці та печінці, у той час ізоформа а1 міститься в усіх органах. АМРK, а саме ізоформа α2, фосфорилює ацетил-СоА карбоксилазу ізоформи β (АССβ) та інактивує її при електричній стимуляції або фізичних вправах. У скелетній мускулатурі пацюків, малоніл-СоА регулюється за допомогою ACCβis та втягується у механізм регуляції переносу жирних кислот з довгим ланцюгом у мітохондрії, де вони піддаються окисненню. АМРK може, таким чином, бути пов'язаною з ожирінням та/або інсулінрезистентністю, модулювання АМРK може бути потенційно вигідним при лікуванні цих захворювань. АМРK інгібує ферменти, втягнені у синтез глікогену та холестерину. Вона представляє собою можливий регуляторний фермент, що у відповідь на виснаження аденозин5'-трифосфату (АТФ) знижує подальше використання АТФ шляхом ініціації клітинних механізмів, що направлені на підтримання рівнів АТФ. Крім того, АМРK пов'язана з транскрипцією, регуляцією креатинінкінази, апоптозу та транспорту глюкози. [Див. Kemp, В.Е. та ін. (1999) Trends in Biochemical Sciences 24 (1): 22-25; Friedman, J. та ін. (2002) Nature 415 (6869): 268269; Ruderman, N.B. та ін. (1999) American Journal of Phisiology 276 (1, Pt. 1): E1-E18]. Тирозинкіназа лімфоїдних Т-клітин (LCK) є цитозольною нерецепторною тирозинкіназою та Тлімфоцитарним членом родини Src. LCK втягнена у ранню фазу активації рецептора Т-клітин за допомогою антигенів та відіграє важливу роль в імунній відповіді, опосередкованій Т-клітинами. При активації шляхом фосфорилювання LCK фосфорилює рецептор ξ-ланцюгів Т-клітин, який потім може підтримувати на високому рівні другу цитоплазматичну протеїн-тирозинкіназу ZAP-70 для поліпшення активації Т-клітин. Інгібітори можуть використовуватися для лікування ревматоїдного артриту, захворювань, пов'язаних з імунною відповіддю, лейкемій та лімфом, що базуються на Т-клітинах. [Див. Garcia-Echeverria, С. та ін. (2001) Current Medicinal Chemistry 8 (13): 1589-1604; Majolini, M.B. та ін. (1999) Leukemia & Lymphoma 35 (3/4): 245-254]. 43 Протеїнкіназа 1, активована мітогеном та стресом (MSK1), активується при стимуляції метаболічного шляху протеїнкінази, активованої Ras-мітогеном (МАРK), а також за допомогою метаболічного шляху р38 стрескінази. Обидва метаболічні шляхи є втягненими у розвиток пухлин. Стимуляція шляху Ras-MAPK сигнальної трансдукції ростовими факторами або естерами форболу приводить до фосфорилювання гістону 3. Було показано, що MSK1 опосередковує епідермальний фактор росту (EGF) або ТРА (12-Отетрадеканоїлфорбол-13-ацетат, естер форболу), індуковані фосфорилюванням Н3. Одержано підтвердження, що персистентна активація метаболічного шляху Ras-MAPK та MSK1, яка приводить до підвищених рівнів фосфорилювання Н3, може впливати на аберантну експресію генів, що спостерігається в онкогенно трансформованих клітинах. Інгібування MSK1 приводило до супресії індукції c-fos (протоонкогена) та uPA генів у парентеральних та онкогенно трансформованих клітинах. Як c-fos, так і uPA, втягнені у пухлинну інвазію та метастази. [Див. Strelkov, І. та ін. (2002) Cancer Researc 62 (1): 75-78; Zhong, S. та ін. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 3321333219; Nomura, M. та ін. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27); 25558-25567]. Rho кіназа (ROCK-II) також є відомою як ROKα. Шляхом інгібування ROCK-II може потенційно впливати на Rho ГТФазу, яка діє як молекулярний контроль, що регулює багато суттєвих клітинних процесів, включаючи актинову динаміку, проходження клітинного циклу та клітинну адгезію. Біологічні ефекти in vitro та in vivo для Y-27632, специфічного інгібітора ROCK, були описані у літературі, такі включають зниження кров'яного тиску у гіпертензивних пацюків, інгібування Rho-індукованого утворення стресових волокон та фокальну адгезію, а також інгібування росту пухлини. [Див. Narumiya, S. та ін. (2000) Methods in Enzymology 325 (Regulators and Effectors of Small GTPases, Part D): 273-284 (та посилання, які там цитуються); Bishop та ін. (2000) BiochemJ. 348:241-255)]. Р70 S6 кіназа (p70S6K) була знайдена у вигляді двох ізоформа: одна з них -цитоплазматична ізоформа, а інша знаходиться у ядрі. Вони є подібними за винятком N-термінального кінця та обидві називаються p70S6K або S6K1. Також було ідентифіковано другий функціональний гомолог S6K2. p70S6K представляє собою мішень знижувальної регуляції ліпідкінази, фосфоінозитид 3-ОН кінази (РІ(3)К). p70S6K є втягненою у процеси контролю клітинного циклу та диференціації невральних клітин. p70S6K може також приймати участь у регуляції рухомості клітин, що може впливати на метастази пухлин, у імунній відповіді та у процесах репарації тканин. Разом з PKB/Akt p70S6K є важливим ефектором в онкогенному шляху передачі сигналу протеїн-тирозинкінази (РТК). p70S6K може бути більш ефективною кіназою для BAD, ніж PKB/Akt (див. вище) у відповіді на стимуляцію інсулінового фактора росту 1 (IGF-1). p70S6K може, таким чином, фати важливу антиапоптичну роль. [Див. Blume-Jensen, 80733 44 P. та ін. (2001) Nature 411 (6835): 355-365; Асссili D. та ін. (2001) Journal of Clinical Investigation 108 (11): 1575-1576; Hidalgo, Μ. та ін. (2000) Oncogene 19 (56): 6680-6686; Berven, L. та ін. (2000) Immunology and Cell Biology 78 (4): 447-451]. сAMΡ (аденозин 3',5'-циклічний монофосфaт)залежна протеїнкіназа (РKА) є втягненою у широке коло фізіологічних відповідей, що виникають після взаємодії з сАМР. сАМР представляє собою молекулу, що несе інформацію, яка регулює багато видів активності клітин, таких, як генна транскрипція, ріст клітин та диференціація, електропровідність іонних каналів та вивільнення нейротрансміттерів. Взаємодія сАМР/РKА діє як основний регуляторний механізм у ссавців, РKА також, як було продемонстровано, фосфорилює міріади фізіологічних субстратів. РKА має дві основні ізоформи - РKАІ та РKАІІ. Було показано, що інгібітори РKАІ мають поліпшений ефект, коли використовуються у комбінації з певними цитотоксичними раковими терапіями. Як було показано, антисмислові олігонуклеотиди, що націлюють субодиницю РKАІ Riot, виявляють поліпшені протипухлинні ефекти, коли поєднуються з таксолом. Глюкагон активує РKА, а РKА може впливати на інсулінову відповідь разом з кальмодулін-залежною протеїнкіназою та протеїнкіназою С РKА є втягненою у регуляцію серцевих кальцієвих каналів L-типу, модуляція складних регуляторних шляхів може виявитися корисною при лікуванні серцевих захворювань. Крім того, Т-клітини з порушеною функцією, виділені від пацієнтів, хворих на ВІЛ, відновлювали свою активність шляхом додання антагоністів РKАІ. [Див. Skalhegg, B.S. та ін. (2000) Frontiers in Bioscience [електронна публікація] 5: D678-693; Brandon, Е.Р. та ін. (1997) Current Opinion in Neurobiology 7 (3): 397-403; Nesher, R. та ін. (2002) Diabetes 51 (Suppl. 1): S68-S73; Shabb, J.B. та ін. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 23812411; Kamp, T.J. та ін. (2000) Circulation Research 87 (12); 1095-1102; Tortora, G. та ін. (2002) Clonical Cancer Research 8: 303-304; Tortora, G. та ін. (2000) Clinical Cancer Research 6: 2506-2512]. Мітогенактивована протеїнкіназа (МАРK) також є відомою як ERK. У пухлиногенезі rasонкоген передає екстрацелюлярні сигнали росту. Метаболічний шлях МАРK є важливим сигнальним шляхом передачі між зв'язаним з мембраною ras і ядром. При цьому запускається каскад фосфорилювання, який втягує три ключові кінази. Ці кінази представляють собою Raf, MEK (кіназа МАР кінази) та MAPK/ERK. Ras ізоформи фософрилюють та активують ізоформи MAPK1/ERK1 та MAPK2/ERK2. У фібробластах МАРK1/ERK1 та МАРK2/ERK2 обидві сильно активуються ростовими факторами та за допомогою форболових естерів, що сприяють росту пухлини. МАРK1/ERK1 та MAPK2/ERK2 також є втягненими у регуляцію глюкози, нейротрансміттерну регуляцію та регуляція гормонів, що підсилюють виділенню гормонів (в ендокринних тканинах). Метаболічний шлях МАРK також пов'язаний з індукцією мРНК цикліну D1 і, таким чином, є пов'язаним з фазою G1 клітинного 45 циклу. [Див. Webb, СР. та ін. (2000) Cancer Research 60 (2), 342-349; Roovers, К. та ін. (2000) BioEssays 22 (9): 818-826; Chen Ζ. та ін. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2449-2476; Lee, J.C. та ін. (2000) Immunopharmacology 47 (2-3): 185-201; Sebot-Lepold J.S. та ін. (2000) Oncogene 19: 65946599; Cheng, F.Y. та ін. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32552-32558; Cobb, M.H. та ін. (2000) Trends in Biochemical Sciences 25 (1): 7-9; Cobb, M.H. та ін. (1995) Journal of Biological Chemistry 270 (25): 14843-1486; Deak, M. та ін. (1998) ЕМВО Journal 17 (15): 4426-4441; Davis, J.D. та ін. (1993) Journal of Biological Chemistry 268 (20): 14553-14556]. cSrc (що також відома як р60с-src) представляє собою цитозольну нерецепторну тирозинкіназу. c-Src втягнена у трансдукцію мітогенних сигналів від ряду поліпептидних ростових факторів, таких як епідермальний фактор росту (EGF) та фактор росту тромбоцитів (PDGF). c-Src понадекспресується при раку молочної залози, раку підшлункової залози, нейробластомах та інших. Мутант c-Src було ідентифіковано при раку товстого кишечнику у людини. c-Src фосфорилює ряд білків, що втягнені у регуляцію перехресного зв'язку між екстрацелюлярним матриксом та цитоплазматичним актиновим скелетом. Модуляція активності c-Src може мати вплив на захворювання, пов'язані з клітинною проліферацією, диференціацією та смертю. [Див. Bjorge, J.D. та ін. (2000) Oncogen 19 (49): 56205635; Halpem, M.S. та ін. (1996) Ргос. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (2), 824-7; Belsvhes, A.P. та ін. (1997) Frontiers in Bioscience [електронна публікація] 2; D501-518; Zhan, X. та ін. (2001) Chemical Reviews 101: 2477-2496; Haskel, M.D. та ін. (2001) Chemical Reviews 101; 2425-2440]. Протеїнкіназа 2, зв'язана з протеїнкіназою С (PRK2), регулюється за допомогою G-білка Rho. PRK2 виявлено у ділянках посиленого кругообігу актину. Ендогенна PRK2 кіназна активність підвищується з диференціацією кератиноцитів та асоціюється з міжклітинною адгезією кератиноцитів та Fyn кіназною активацією. [Див. Gross, С. та ін. (2001) FEBS Letters 496 (2,3): 101104; Calautti, Ε. та ін. (2002) Journal of Cell Biology 156 (1): 137-148]. 3'-фосфоінозитидзалежна кіназа 1 (PDK1) фосфорилює та активує членів AGC родини кіназ (сАМР-залежна кіназа, cGMP-залежна кіназа та протеїнкіназа С), які активуються при зниженні рівня фосфоінозитид 3-кінази (РІЗК). РІЗК активується різні протеїнкінази та, таким чином, може бути пов'язаною з регуляцією ряду подій, специфічних для інсуліну. PDK1 фосфорилювання та активація ΡΚΟξ є необхідними для інсулінзалежної транслокації. Транслокація GLUT4, індукована інсуліном, є фізіологічно пов'язаною з цитоскелетом на основі актину. Порушення актинових волокон пов'язані з втратою впливу інсуліну на транспорт глюкози та зниженням транслокації GLUT4. [Див. Wick, K.L. та ін. (2001) Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 1 (3): 209-221; Peterson, 80733 46 R.T. та ін. (1999) Current Biology 9 (14): R521-524; Toker, А. та ін. (2000) Cell 103 (2): 185-188; Leslie, N.R. та ін. (2001) Chem. Rev. 101: 2365-2380]. Fyn кіназа (FYN) є членом родини Src тирозинкіназ. Fyn втягнена у позитивний контроль міжклітинної адгезії кератиноцитів. Адгезія має важливу функцію у встановленні та підтриманні організованих клітин. За допомогою «вибивання» (кнок-аут) Fyn на трансгенних мишах було встановлено, що Fyn бере участь у сигнальному шляху рецептора Т-клітин (TCR). Понадекспресія fyn(T) трансгену викликає утворення Т-клітин з поліпшеною чутливістю до сигнального шляху TCR. Навпаки, експресія інактивованої форми кінази діє як інгібітор. Fyn може бути прийнятною мішенню для лікування аутоімунних захворювань. Fyn -/- миші є гіперчутливими до спирту, що дає змогу запропонувати, що Fyn може бути мішенню для лікування алкоголізму. Зміна рівнів Fyn може також допомогти при лікування шкірних захворювань. Fyn втягнена у регуляцію запрограмованої загибелі клітин, Fyn -/- миші демонструють знижений апоптоз. Див. також PRK2. [Див. Calautti, Ε. та ін. (2002) Journal of Cell Biology 156 (1): 137-148; Resh, M.D. та ін. (1998) Journal of Biochemistry & Cell Biology 30 (11): 11591162]. Рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (VEGFR-2) також є відомим як FLK-1 та як KDR (рецептор внутрішнього домену кінази). Інші тирозинкінази включають VEGFR-1 (Flt-1) та VEGFR-3 (Flt-4). Ангіогенез або розвиток нової судинної системи є центральним моментом процесу завдяки якому здійснюється ріст солідних пухлин. Ступінь васкуляризації пов'язана з підвищеним потенціалом для утверення метастазів. VEGFR-2, який експресується тільки ендотеліальними клітинами, зв'язує ефективний ангіогенний фактор росту VEGF та опосередковує подальшу сигнальну трансдукцію. Інгібування активності VEGFR-2 приводить до зниження ангіогенезу та росту пухлин на моделях in vivo, інгібітори VEdtFR-1 у даний момент знаходяться на стадії клінічного дослідження для лікування раку. [Див. Strawn та ін. (1996) Cancer Research 56: 3540-3545; Millauer та ін. (1996) Cancer Research 56:1615-1620; Sakamoto, K.M. та ін. (2001) І Drugs 4 (9): 1061-1067; Ellis, LM. та ін. (2000) Oncologist 5 (Suppl.1): 11-15; Mendel, D.B. та ін. (2000) AntiCancer Drug Design 15:29-41; Kumar, C.C. та ін. (2001) Expert Opin. Emerging Drugs 6 (2): 303-315; Vajkoczy, P. та ін. (1999) Neoplasia 1 (1): 31-41]. Рецептор фактора росту фібробластів (FGFR) зв'язує ангіогенні ростові фактори aFGF та bFGF та опосередковує подальшу інтрацелюлярну сигнальну трансдукцію. Ростові фактори, такі, як bFGF, можуть фати важливу роль в індукції ангіогенезу у солідних пухлинах, які досягли певного розміру. FGFR експресується у ряді різних типів клітин у організмі та може грати або може не грати важливі ролі у нормальних фізіологічних процесах дорослих людей. Системне введення невеликих молекул інгібітора FGFR було продемонстроване як таке, що блокує bFGFіндукований ангіогенез у мишей. [Див. Yoshiji та ін. 47 (1997) Cancer Research 57: 3924-3928; Mohammad та ін. (1998) ЕМВО Journal 17: 5996-5904]. Фосфорилаза-кіназа (РНК) активує глікогенфосфорилазу. Первинний наслідок активації полягає у вивільненні глюкоза 1-фосфату з глікогену. Перетворення на глікоген представляє собою основний засіб, за допомогою якого глюкоза зберігається у ссавців. Внутрішньоклітинні запаси глікогену використовуються для підтримання гомеостазу глюкози у крові під час голодування та є джерелом енергії для м'язового скорочення. В умовах in vivo РНК фосфорилюється за допомогою сАМР-залежної протеїнкінази (РKА), яка підвищує специфічну активність РНК. Обидва типи діабету 1 та 2 демонструють знижені рівні глікогену у печінці та м'язових клітинах. Рівні глікогену у значній мірі регулюються гормонами та метаболічними шляхами передачі. Інгібітори кінази, що можуть підвищувати внутрішньоклітинні рівні глікогену, будуть корисними у лікуванні діабету. [Див. Brushia, R.J. та ін. (1999) Frontiers in Bioscience [електронна публікація] 4: D618-D641; Newgard, СВ. та ін. (2000) Diabetes 49: 1967-1977; VenienBryan, С. та ін. (2002) Structure 10: 33-41; Graves D. та ін. (1999) Pharmacol. Ther. 82: (2-3) 143-155; Killmann, M.W. та ін. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease Chapter 4: 57-75]. Wee1 кіназа (Wee1) разом з Mik1 кіназою була продемонстрована як така, що фосфорилює Cdc2. Фосфорилювання Cdc2, як було показано, запобігає вступу у мітотичну фазу. Wee1 може грати важливу роль у нормальному циклі росту клітин та може бути втягненою у контроль точок проходження клітинного циклу. [Rhind, N. та ін. (2001) Molecular and Cellular Biology 21 (5): 14991508]. Протеїнкіназа В (РKВ) також називається Akt. Існують три дуже подібні ізоформи, що відомі, як РKВ α, β та g (або Akt 1, 2 та 3). Ультрафіолетове опромінення у межах довжини хвиль 290-320нм асоціюється с шкідливими ефектами сонячного світла. Таке опромінення спричинює активацію PKB/Akt та може бути втягнене у пухлиногенез. Понадекспресований PKB/Akt було виявлено при раку яєчника, передміхурової залози, молочних залозах та підшлункової залози. PKB/Akt також втягнена у розвиток клітинного циклу. PKB/Akt поліпшує виживання клітин за допомогою ряду засобів. Вона фосфорилює проапоптичний білок, BAD, так, що він стає нездатним до зв'язування, та інактивує антиапоптичний білок Bcl-xl. PKB/Akt також служить для інгібування апоптозу за рахунок інгібування каспази 9 та вільчатого фактора транскрипції, а також за допомогою активації Ikb кінази. [Див. Barber, A.J. та ін. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32814-32821; Medema, R.H. та ін. (2000) Nature 404: 782-787; Muise-Helmericks, R.C. та ін. (1998) Journal of Biological Chemistry 273 (45): 29864-29872; Nomura, M. та ін. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27): 25558-25567; Nicholson, K.M. та ін. (2002) Cellular Signalling 14 (5): 381-395; Brazil, DP. та ін. (2001) Trends in Biochemical Sciences 26 (11): 657654, Leslie, N. R. та ін. (2001) Chem Rev 101: 23652380]. 80733 48 Протеїнкіназа С (PKC) класичних ізоформ позначається як α, β1, β2 та g. Усі вони є Са2+залежними. Ізоформи РKС є втягненими у шляхи сигнальної трансдукції, пов'язані з рядом фізіологічних відповідей, включаючи транспорт через мембрану, клітинну диференціацію та проліферацію, організацію білків цитоскелету та генну експресію. Форболові естери, що сприяють розвитку пухлин, активують класичні ізоформи РKС, а антисмислові олігонуклестиди можуть блокувати цю активацію. Ізоформи РKС часто понадекспресуються при різних видах раку. Біло продемонстровано, що інгібітори РKС викликають зворотний розвиток р-глікопротеїнопосередкованої стійкості до ряду лікарських засобів та можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації інших протиракових агентів. У міоцитах ізоформи РKС втягнені у певні процеси серцевої патології. PKC-g експресується на високому рівні у головному та спинному мозку з первинною локалізацією у дентдритних та нейронних клітинах. РKС-Р2 втягнена у клітинну проліферацію, а її понадекспресія підвищує чутливість до раку. Інгібітори ΡΚΟβ є потенційними засобами нової терапії для діабетичної ретинопатії, що було продемонстровано у клінічних дослідженнях. [Див. Magnelli, L. та ін. (1997) Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 123 (7): 365-369; Clerk, А. та ін. (2001) Circulation Research 89 (10): 847-849; Carter, C. та ін. (2000) Current Drug Targets 1 (2): 163-183; Greenberg, S. та ін. (1998) Alcohol 16 (2): 167-175; Rozenzweig, T. та ін. (2002) Diabetes 51 (6): 19211930; Deucher, А. та ін. (2002) American Journal of Ophtalmology 133 (5): 693-698; Parekh, D. та ін. (2000) EMBO Journal 19 (4): 496-503; Newton, A.C. (2001) Chem. Rev. 101: 2353-2364]. Термін «лікування» або «той, що піддають лікуванню», як такий, що використовується у даній заявці, відноситься до зворотного розвитку, полегшення, інгібування розвитку або запобігання розладу або стану, якого цей термін відноситься, одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін «лікування» як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до процесу лікування. Термін «розлади сполучних тканин», як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до розладів, таких, як дегенеративна втрата хрящової тканини після травматичного пошкодження суглобу, остеоартрит, остеопороз, хвороба Педжета, випадіння штучних імплантатів суглобів, захворювання періодонту та гінгівіти. Термін «руйнування суглобового хряща» як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до розладів сполучної тканини, що призводять до руйнування суглобового хряща, переважно, пошкодження суглобу, реактивного артриту, гострого пірофосфатного артриту (псевдоподагри), псоріатичного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, переважно, остеоартриту. Термін «запальні захворювання», як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до таких розладів, як ревматоїдний 49 артрит, анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит, псоріаз, хондрокальциноз, подагра, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, фіброміалгія та кахексія. Термін «імунологічні/алергічні розлади», як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до токсичності трансплантату органу, алергічних реакцій, алергічної контактної гіперчутливості, аутоімунних розладів, таких, як розлади, пов'язані з гранулематозним запаленням/тканинною реконструкцією (такою як астма), імуносупресія і саркоїд. Термін "інфекційні захворювання", включаючи ті, які опосередковані вірусами, бактеріями, грибковими або мікобактеріальними інфекціями, як він вживається тут, означає такі розлади як септичний артрит, СНІД, лихоманку; пріони, міастенія гравіс, малярія, сепсис, гемодинамічний шок і септичний шок. Термін "респіраторні захворювання" як він вживається тут означає розлади, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (включаючи емфізему), гострий респіраторний дистрес синдром, астма, гіперокисне альвеолярне пошкодження і ідіоматичній фіброз легень та інші фіброзні захворювання легень. Термін "серцево-судинні захворювання" як він вживається тут означає такі захворювання як атеросклероз, включаючи атеросклеротичне бляшкове пошкодження; аневризму аорти, включаючи аневризму черевної аорти і аневризму мозкової артерії; гостру серцеву недостатність; інфаркт міокарду і церебральний інфаркт; інсульт; ішемію головного мозку; коагуляцію і реакцію гострої фази; дилатацію лівого шлуночка; постішемічне реперфузійне пошкодження; ангіофіброми; гемангіоми і рестеноз. Термін "захворювання очей", як він вживається тут, означає такі захворювання як аберантний ангіогенез, окулярний ангіогенез, запалення ока, кератоконус, синдром Шегрена, міопія, окулярні пухлини, відторгнення пересадженої рогівки, пошкодження рогівки, неоваскулярна глаукома, утворення виразок на рогівці, рубцювання рогівки, дегенерація жовтої плями (включаючи "вікову дегенерацію жовтої плями (ARMD)" як у „сухій”, так і „вологій” формах), проліферативна вітреоретинопатія і ретинопатіянедоношених. Термін "порушення обміну речовин", як він вживається тут, означає такі захворювання як діабет (включаючи інсулін-незалежний діабет, діабетичну ретинопатію, інсулінрезистентність, діабетичну виразку). Термін захворювання "центральної нервової системи" (ЦНС), як він вживається тут, означає такі розлади як травма голови, пошкодження спинного мозку, запальні захворювання центральної нервової системи, нейродегенеративні розлади (гострі та хронічні), хвороба Альцгеймера, демієлінізуючі захворювання нервової системи, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, периферійна нейропатія, біль, церебральна амілоїдна ангіопатія, ноотропічне або когаітивне 80733 50 покращення, боковий аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, мігрень, депресія і анорексія. Термін „захворювання печінки/нирок” як він вживається тут означає такі розлади як нефротичні синдроми, такі як гломерулонефрит і гломерулярне захворювання нирок, протеінурія, цироз печінки і інтерстиціальний нефрит. Термін "розлади репродуктивного здоров'я", як він вживається тут, означає такі розлади як ендометріоз, контроацепція (чоловіків/жінок), дісменорея, дисфункціональна маткова кровотеча, достроковий розрив оболонки плоду і абортифактант. Термін "шлункові захворювання", як він вживається тут, означає захворювання такі як товстокишечний анастомоз і виразки шлунку. Термін "захворювання шкіри", як він вживається тут, означає такі розлади як старіння шкіри, пролежні, псоріаз, екзема, дерматит, променеве ураження, утворення виразок на шкірі, декубітальні виразки, бульозний епідермоліз, анормальне загоювання ран (місцеві і пероральні рецептури), опіки і склерит. Термін "рак", як він вживається тут, означає такі розлади як солідна пухлина, включаючи рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легень і рак передміхурової залози, пухлинна інвазія, ріст пухлини, метастази пухлини, рак ротової порожнини і глотки (губ, язика, роту, глотки), стравоходу, шлунку, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, печінки і жовчних протоків, підшлункової залози, гортані, легень, кісток, сполучних тканин, шийки матки, ендометрію, яєчника, яєчка, сечового міхура, нирок і інших тканин сечової системи, ока, мозку і центральної нервової системи, щитовидної залози і інших ендокринних залоз, хворобу Ходжкіна, неходжкінскі лімфоми, множинну мієлому і гематопоетичні злоякісні новоутворення, включаючи лейкемію і лімфоми, включаючи лімфоцитні, гранулоцитні і моноцитні. Наступні Схеми реакцій ілюструють одержання сполук за цим винаходом. Якщо не вказано інше, кожна з А, група -Y-Z-, X, R1, R2, R3, і R4 на Схемах реакцій і їх описах мають вказані вище значення. 51 80733 52 53 80733 54 55 Схема 1 стосується одержання сполук формули І. Посилаючись на Схему 1, сполуку формули І, в якій група -Y-Z- має формулу -N=CHі R2 не є воднем, можна одержати шляхом реакції сполуки формули II, в якій R2 не є воднем і в якій Lv є відхідною групою, з гідразином у розчиннику. Придатними Lv відхідними групами є метокси, етокси, або бензилокси, переважно метокси. Придатними розчинниками є спирти (такі як етанол), переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 25°С до приблизно 90°С, переважно приблизно 65°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 0,5 годин. Сполуки формули II, в яких R2 не є воднем і в яких Lv відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули III, в якій R2 не є 80733 56 воднем і в якій Lv відповідає описаній вище, з формілюючим реагентом Вільсмейера у розчиннику. Придатними формілюючими реагентами Вільсмейера є РОСІ 3 і ДМФА або (CF3SO2)2O і ДМФА; переважно РОСІ 3 і ДМФА. Придатними розчинниками є хлороформ, діоксан, тетрагідрофуран, диметилформамід, або метиленхлорид; переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 0°С до приблизно 25°С, переважно приблизно 0°С під час додавання реагенту, потім залишаючи реакційну суміш нагрітись до 23°С на приблизно 0,5 годин. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 0,5 годин. Сполуки формули III, в яких R2 не є воднем і в яких Lv відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули IV, в якій Lv відповідає описаній вище, із сполукою формули: R2-Lv1 в якій Lv1 є відхідною групою, такою як гало, переважно бром або хлор, у присутності придатної основи в полярному розчиннику. Придатними основами є алкоксидні основи (такі як метоксид натрію, етоксид натрію, або трет-бутоксид калію); гідридні основи (такі як гідрид натрію); або карбонатні основи (такі як карбонат калію або карбонат цезію); переважно карбонат калію. Придатними полярними розчинниками є тетрагідрофуран, диметилформамід, диметилсульфоксид, або спирти (такі як етанол), переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С, переважно приблизно 80°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 0,5 годин до приблизно 72 годин, переважно приблизно 24 годин. Сполуку формули І, в якій група -Y-Z- є -ОСН2- і в якій R2 не є воднем, можна одержати шляхом реакції сполуки формули V, в якій R2 не є воднем, де Рg є захисною групою, і Lv відповідає описаній вище, із агентом зняття захисту групи Рg. Придатними Рg групами є фталоїл, третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, або етоксикарбоніл; переважно фталоїл. Придатними агентами зняття захисту групи Рg є гідразин, трифтороцтова кислота, соляна кислота, гідрохлорид, гідробромід в оцтовій кислоті, або водень і Pd каталізатор; переважно гідразин. Кислотні реакції можна нейтралізувати після зняття захисту придатною основою, включаючи третинні аміни (такі як триетиламін або диізопропілетиламін) або карбонатні основи (такі як карбонат калію); переважно триетиламіном. Придатними розчинниками є диметилформамід, метиленхлорид, хлороформ, або спирт (такий як метанол), переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 20°С до приблизно 130°С, переважно приблизно 65°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 0,5 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години. 57 Сполуку формули V, в якій R2 не є воднем, де Рg є захисною групою, і Lv відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули VI, в якій R2 не є воднем, Lv2 є відхідною групою і Lv відповідає описаній вище, із сполукою формули Pg-N-OH у присутності основи у розчиннику. Придатними Lv2 відхідними групами є гало, толуолсульфоніл, метансульфоніл, трифторметансульфоніл, або адукти реакції Міцунобу. Придатними сполуками формули Pg-NOH є N-гідроксифталімід, трет-бутил Nгідроксилкарбамат, N-гідроксиуретан, або бензил N-гідроксикарбамас. Придатними основами є гідрид натрію, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, третинні аміни (такі як диізопропілетиламін або триетиламін) або карбонатні основи (такі як карбонат натрію); переважно карбонат натрію. Придатними розчинниками є диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, метиленхлорид, хлороформ, або спирт (такий як метанол); переважно диметилсульфоксид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно -25°С до приблизно 80°С, переважно приблизно 23°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 20 годин. Сполуку формули VI, в якій R2 не є воднем і 2 Lv і Lv відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули VII, в якій R2 не є воднем і Lv відповідає описаній вище, з Lv2 утворюючим агентом, у розчиннику. Придатними Lv2 утворюючими агентами є (С6Н5)3Р і ССІ 4; (С6Н5)3Р і PBr3; пapa-CH3C6H4SO2CI; CH3SO2CI; (CF3SO2)2O; або реагенти реакції Міцунобу (такі як диетилазодикарбоксилат і (С6Н5)3Р); переважно (С6Н5)3Р і ССЦ. Придатними розчинниками є метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран, тетрахлорид вуглецю, бензол або толуол; переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно -25°С до приблизно 80°С, переважно приблизно 23°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 20 годин. Сполуку формули VII, в якій R2 не є воднем і Lv відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули II, в якій R2 не є воднем і Lv відповідає описаній вище, з відновлюючим агентом у розчиннику. Придатними відновлюючими агентами є боргідрид натрію, боргідрид літію, боргідрид цинку, диборан, боранові комплекси, триацетоксиборгідрид, ціаноборгідрид натрію, або ціаноборгідрид літію; переважно боргідрид натрію. Придатними розчинниками є спирт (такий як метанол), тетрагідрофуран, суміш метанолу і безводного НСІ, або суміш метанолу і оцтової кислоти; переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 0°С до приблизно 50°С, переважно приблизно 23°С. 80733 58 Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 15 хвилин. Схема 2 стосується одержання сполук формули Іа, яка є сполукою формули І, в якій R2 є воднем. Посилаючись на Схему 2, сполуку формули Іа. в якій група -Y-Z- має формулу N=CH-, можна одержати шляхом реакції сполуки формули VIII, в якій Lv є відхідною групою, яка описана вище, з гідразином у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули І із сполуки формули II. Сполуки формули VIII, в яких Lv відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули IV, в якій Lv відповідає описаній вище, з реагентом Вільсмейера у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполук формули II із сполуки формули III. Сполуку формули Іа, в якій група -Y-Z- є -ОСН2-, можна одержати шляхом реакції сполуки формули XIV, в якій Рg2 є захисною групою, з агентом зняття захисту групи Рg2 у розчиннику. Придатними Рg2 захисними групами є третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, або 2(триметилсиліл)етоксиметил; переважно третбутоксикарбоніл. Придатними агентами зняття захисту групи Рg2 є трифтороцтова кислота, соляна кислота, гідрохлорид, гідробромід в оцтовій кислоті, водень і Pd каталізатор, або тетрабутиламонійфторид; переважно трифтороцтова кислота. Придатними розчинниками є метиленхлорид, хлороформ, діоксан, диметилформамід, або спирт (такий як метанол); переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 20°С до приблизно 80°С, переважно приблизно 23°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години. Сполуку формули XIV, в якій Рg2 відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули XIII, де Рg є захисною групою такою, як описана для сполуки формули V Схеми 1, і Рg2 і Lv відповідають описаним вище, із агентом зняття захисту групи Рg. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули І із сполуки формули V. Сполуку формули XIII, в якій Pg2, Lv і Lv2 відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули XII, в якій Pg2, Lv і Lv2 відповідають описаним вище, із сполукою формули Pg-N-OH в якій Рg відповідає описаній вище, у присутності основи у розчиннику, Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули V із сполуки формули VI. Сполуку формули XII, в якій Pg2, Lv2 і Lv відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули XI, в якій Рgд2 і 59 Lv відповідають описаним вище, з Lv2 утворюючим агентом у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули VI із сполуки формули VII. Сполуку формули XI, в якій Рg2 і Lv відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули IX, в якій Рg2 і Lv відповідають описаним вище, з відновлюючим агентом у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули VII із сполуки формули II. Сполуку формули IX, в якій Рg2 і Lv відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули VIII, в якій Lv відповідає описаній вище, з Рg2 захисним агентом у присутності придатної основи у розчиннику. Придатні Рg2 захисні агенти включають ди-третбутилдикарбонат, бензил хлорформіат, або 2(триметилсиліл)етоксиметилхлорид; переважно ди-трет-бутилдикарбонат. Придатними основами є гідридні основи (такі як гідрид натрію, гідрид літію, або гідрид калію); переважно гідрид натрію. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран або диметилформамід; переважно тетрагідрофуран. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно приблизно 23°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 годину. Схема 3 стосується одержання сполуки формули ІЬ, яка є сполукою формули І, в якій А є=CR1-. Посилаючись на Схему 3, сполуку формули Ib, можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іс, в якій галоген вибраний з брому або йоду, з конденсуючим реагентом формули: R1-M в якій Μ є N або металом, у присутності паладієвого і мідного каталізаторів у розчиннику. Придатними металами є бор і олово, переважно бор. Придатними конденсуючими реагентами є конденсуючий реагент Стілла [Див. публікацію Chamoin, S., Houldsworth, S., Snieckus, V. Tetrahedron Lett.1998, 39, 4175-4178 включену в якості посилання], конденсуючий реагент Сузукі [Див. публікацію Littke, A.F., Chaoyang, D., Fu, 1S.C. J.Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 включену в якості посилання], або конденсуючий реагент Соногашіра [Див. публікацію Sonogashira, К., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 44467-4470 включену в якості посилання]; переважно конденсуючий реагент Сузукі або конденсуючий реагент Стілла. Придатними паладієвим і мідним каталізаторами є Pd(C6H5)3P)4, Pd(dba)2, Pd(P(C6H5)3)Cl2 і йодид Сu. Придатними розчинниками є диметилформамід або тетрагідрофуран; переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 22°С до приблизно 110°С, переважно приблизно 90°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом 80733 60 від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години. Деяким сполукам формули Іb, таким як такі, в яких R1 є заміщеним алкіном (наприклад метиламінопропініл), можуть бути необхідні додаткові стадії, які вимагають застосування захисної групи (наприклад трет-бутоксикарбонілу). Такі захисні групи і способи їх видалення відомі у галузі і їх можна знайти у книзі Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 2nd Ed). Окрім того, сполуки Ib, як такі, в яких R1, R2 або R3 є заміщеним алкілом, алкінілом, ароматичними або вінілом, піддають додатковим стандартним хімічним перетворенням (наприклад каталітичній гідрогенізації, OsO4/NMMO/NalO4 окисному розщепленню, мезилюванню/заміщенню, реакціям відновлення і відновного амінування). Ці реакції є також відомими у галузі і їх можна знайти у Larock, R.C., "Comprehensive Organic Transformations" (WileyVCH, 2nd Ed.). Сполуку формули Ib, в якій А є=CR1- і R1 є (С=О)-О-(С1-С6)алкілом, можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іс, в якій галоген вибраний з брому або йоду, з монооксидом вуглецю у присутності паладієвого каталізатора, основи і сполуки формули Н-О-(С1-С6)алкіл (в залежності від -(С1-С6)алкільної частини бажаного R1) у розчиннику. Придатні паладієві каталізатори включають Рd(дффф)СІ 2. Придатними основами є третинні аміни, такі як триетиламін. Придатними сполуками формули Н-О-(С1-С6)алкіл є метанол, етанол, або пропанол. Придатними розчинниками є диметилформамід або тетрагідрофуран; переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 22°С до приблизно 110°С, переважно приблизно 85°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 16 годин. Сполуку формули Ib, в якій А є=CR1- і R1 є (С=О)-NН-(С1-С6)алкілом або -(C=O)-NH-(С1С6)алкіл-ОН або -(C=O)-NH-(С1-С6)алкіл-N(CH3)2 або = )-1-(4-N-метилпіперазин) О -(С можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іс, в якій галоген вибраний з брому або йоду, з монооксиду вуглецю у присутності паладієвого каталізатора, основи і сполуки формули H2 N-(С1С6)алкіл або Н2N-(С1-С6)алкіл-ОН, або Н2 N-(С1С6)алкіл-N(СН3)2 або N-метилпіперазин (в залежності від -(С1-С6)алкільної частини бажаного R1) у розчиннику. Придатними паладієвими каталізаторами є Рd(дффф)СІ 2. Придатними основами є третинні аміни, такими як триетиламін. Придатними сполуками формул Н2N-(С1-С6)алкіл або H2N-(C1-C6)алкіл-OH, або Н2N-(С1-С6)алкілN(CH3)2 або N-метилпіперазин є 2-аміноетанол, N,N-диметилетилендіамін, метиламін Nметилпіперазин. Придатними розчинниками є диметилформамід або толуол; переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 22°С до приблизно 110°С, переважно приблизно 85°С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом