Фармацевтична композиція, резистентна до добування активного фармацевтичного інгредієнта та/або зловживань, і спосіб її одержання

Реферат: Композиція, що включає:(а) принаймні один активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), що знаходиться у кислій формі і здатний до зловживання у немедичних цілях, такий як алкалоїди психотропної дії; (б) першу сполуку, таку як поліфенол, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатну піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; і (в) другу сполуку, таку як водорозчинний полімер, здатну до селективного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу. UA 105011 C2 (12) UA 105011 C2 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що захищені від нецільового використання, та технологій їх виготовлення і може використовуватись у фармацевтичній промисловості. Певні фармацевтичні композиції, такі як знеболювальні, протизастійні та інші, містять "активні фармацевтичні інгредієнти" (АФІ), котрі можуть слугувати ґрунтом для протизаконного їх використання для немедичного призначення, включаючи, проте не обмежуючись цим, зловживання та добування, такі як інгредієнти, що запроваджують глибокий галюциногенний ефект, або попередники, котрі використовуються у виробництві ліків (наприклад, наркотиків). Крім того, незаконне використання може стосуватись інгредієнтів, які можуть продаватись на нелегальному ринку для прибутку. До таких АФІ можуть, наприклад, відноситись алкалоїди: ефедрин, псевдоефедрин, фенілпропаноламін, опіати: оксикодон, морфін, гідрокодон, оксиморфін та інші подібні речовини. Ці АФІ потребують високого рівня очищення і звичайно виробляються із рослинних екстрактів за допомогою ультрасучасних та дорогих екстракційних та інших технологій, котрі економічно доступні лише обмеженому ряду фармацевтичних компаній. Виробництво таких АФІ жорстко контролюється різними державними агентствами у різних країнах. Проте, підпільне виробництво таких АФІ для нелегального використання продовжує залишатись серйозною проблемою і знаходиться у фокусі уваги різних правоохоронних організацій. Виробництво наркотичних АФІ із рослинних екстрактів у домашніх умовах практично неможливе через складності технології переробки, але їх виділення із комерційно доступних фармацевтичних засобів досить нескладне. У зв'язку з цим, існує необхідність у тому, щоб зробити виділення АФІ із комерційних фармацевтичних продуктів більш утрудненим. Ряд АФІ додатково класифікують як "добувні" ліки та ліки, "якими зловживають для нетерапевтичного або немедичного ефекту" ("рекреаційне зловживання"). Добувні ліки одержують за допомогою нелегального способу, де великі кількості фармацевтичних продуктів, що містять АФІ, обробляються з відокремленням АФІ для виготовлення високоактивних ліків (наприклад наркотиків) для нелегальної торгівлі. Технологія виділення звичайно включає розчинення великої кількості фармацевтичних продуктів, наприклад, у вигляді таблеток, у невеликому об'ємі полярного розчинника, підвищення рН розчину для осадження АФІ та відокремлення АФІ за допомогою неполярного розчинника для подальшої переробки. Підвищення рН спричиняє, звичайно, перетворення сольової форми даних ліків у форму вільної основи, котра може бути екстрагована неполярним розчинником, таким як бензол, толуол або метилізобутил кетон, з відокремленням АФІ від наповнювачів, з подальшим використанням чистого АФІ для наступного синтезу. До зловживання ліками для нетерапевтичного чи немедичного ефекту (до рекреаційного зловживання) належить застосування залежною від наркотиків особою в особистих цілях фармацевтичного продукту, що містить АФІ. Існує кілька форм таких зловживань, що включають: (а) екстракцію АФІ із таблеток з використанням розчинення, встановлення відповідного рН і відокремлення для подальшого особистого використання шляхом внутрішньовенної ін'єкції, (б) множинне уживання великої кількості таблеток для збільшення активності одиничної дози (передозування); (в) подрібнення таблеток та інгаляцію результуючого порошку (тобто нюхання) для того, щоб поминути травну систему і значно підвищити біодоступність АФІ. Створення фармацевтичних продуктів, що містять АФІ, захищених від добування та/або зловживань, являє собою особливо важливу задачу для боротьби з епідемією наркоманії. Бажано розробити фармацевтичні продукти, що містять АФІ, у такий спосіб, щоб зазначені АФІ стали захищеними від добування (тобто важко відокремлюваними від продукту за допомогою звичайних засобів) та/або захищеними від зловживання (тобто такими, що їх важко застосувати для одержання нетерапевтичного або немедичного ефекту). Було зроблено кілька спроб розробки таких ліків. Загалом, ці спроби були спрямовані, головним чином, на розробку ліків з пролонгованим профілем розчинення або таких, що включали агенти, такі як агоністи, подразнювачі та гелеутворювачі, котрі ускладнюють відокремлення даного АФІ. Проте, жодна із цих спроб не пропонує реального розв'язку щодо незаконного добування і зловживань та інших незаконних використань. Відповідно, існує потреба у захищених проти добування та/або зловживання композиціях, включаючи фармацевтичні композиції, складених у такий спосіб, що вони будуть більш ефективно запобігати або цілком зупинять нелегальне використання активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ). Крім того, є потреба у запровадженні композицій, що містять АФІ, котрі обмежують незаконне використання, включаючи виділення АФІ за допомогою 1 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 звичайних способів розділення, що зробить утрудненим або неможливим виділення і очищення АФІ з метою зловживань наркотиками або їх незаконний продаж. Теперішній винахід стосується, загалом, системи, в якій активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) може бути використаний пацієнтом у відповідності до призначення лікарем, але при цьому вона буде захищена щодо можливості зловживання для немедичного застосування. Більш детально, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить АФІ та додатковий інгредієнт, котрий запобігає можливості виділення АФІ з використанням традиційних способів виділення, і/або запобігає можливості використання АФІ в інших цілях (наприклад, для зловживання з метою отримання нетерапевтичного або немедичного ефекту). Способи виробництва схожих композицій, що містять АФІ, та механізм їх дії також складають предмет теперішнього винаходу. Люди з наркотичною залежністю звичайно використовують досить прості способи хімічного та фізичного виділення АФІ, що описані вище. Теперішній винахід принаймні запобігає можливості використання цих простих способів і таким чином утруднює або робить неможливим використання готових лікарських засобів, що містять АФІ, для нелегального використання. Фармацевтичні композиції теперішнього винаходу розроблені специфічним чином у такий спосіб, щоб АФІ був біодоступним при використанні за призначенням лікаря. Зокрема, теперішній винахід включає оригінальну комбінацію АФІ у кислій формі з визначеними компонентами або інгредієнтами, котрі разом мають унікальне сполучення певних хімічних та фізичних властивостей, які роблять цю композицію захищеною як від зловживань для одержання немедичного ефекту, так і від переробки у нелегальних цілях. Композиції теперішнього винаходу, включаючи фармацевтичні композиції, створені на їх основі, містять принаймні один АФІ, кожен із яких знаходиться у кислій формі. Композиції теперішнього винаходу містять також добавки, котрі, у свою чергу, включають першу сполуку, яка здатна утворювати комплекс із АФІ. Із такого комплексу АФІ не може бути виділений з використанням традиційних способів виділення. Друга сполука може утворювати комплекс із першою сполукою, вивільнюючи у такий спосіб АФІ із комплексу з першою сполукою при використанні за медичним призначенням. Краще, щоб перша сполука була б також здатна до самоокиснення та утворення тонкої суспензії у присутності АФІ за умов підвищеного рН (наприклад, у лужному розчині), що підвищує захищеність даної композиції щодо переробки для подальшого нелегального використання. Композиції теперішнього винаходу можуть бути виготовлені у вигляді будь-якої готової лікарської форми, включаючи, проте, не обмежуючись цим, таблетки, драже, м'які та тверді капсули, гелі, рідини та розчини для перорального застосування і таке подібне. Як застосовується у даному тексті, терміни "виділення" або "традиційні методи виділення" стосуються будь-якого способу, за допомогою якого АФІ може бути виділений із готових лікарських засобів із використанням методів, що доступні для наркоманів та наркодіячів, таких як: адсорбція, абсорбція, хроматографія, кристалізація, екстракція, фільтрація, осадження, рекристалізація і таке подібне. Як застосовується у даному тексті, терміни "композиція" або "фармацевтична композиція" стосуються комбінації АФІ у кислій формі та інших інгредієнтів у будь-якій фізичній формі, включаючи, але не обмежуючись цим, суміш, комплекс і таке подібне, що надає даній композиції захищеність. Як тільки кисла форма АФІ утворює комплекс із першою сполукою, АФІ не може бути виділений з використанням будь-якого економічно доцільного хімічного або фізичного способу виділення, наприклад, перетворення АФІ в основу та його виділення з використанням неполярного розчинника. Краще, щоб перша сполука була здатна до самоокиснення та утворення тонкої суспензії у присутності АФІ за умов підвищеного рН (наприклад, у лужному розчині), що підвищує захищеність даної композиції відносно переробки для наступного нелегального використання. Крім того, бажано, щоб перша сполука мала також дубильні властивості, включаючи здатність звужувати або скорочувати тканини тіла, такі як кровоносні судини та слизові оболонки у теплокровних тварин, включаючи людину. Дубильні властивості першого інгредієнта сприяють запобіганню або утрудненню застосування деяких способів зловживання композицією теперішнього винаходу, наприклад, шляхом нюхання та передозування. Звуження судин, спричинене першим інгредієнтом, запобігає або суттєво обмежує абсорбцію АФІ за умов зловживання. Таким чином, дубильні властивості першої сполуки корисні для підвищення захищеності даної композиції проти зловживань з метою одержання нетерапевтичного або немедичного ефекту. 2 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В ілюстративному аспекті теперішнього винаходу, якому віддається перевага, перша сполука вибирається із класу поліфенолів. Поліфеноли мають здатність утворювати комплекс з кислою формою алкалоїдів та піддаватись самоокисненню у лужному середовищі, утворюючи тонку суспензію у присутності АФІ, а також мають яскраво виражені дубильні властивості, включаючи звуження або скорочення тканин тіла. Такі поліфеноли містять здатні до гідролізу таніни, такі як складні ефіри галової кислоти із цукрами, і фенілпропаноїди, такі як лігніни, флавони та конденсовані таніни. Особлива перевага віддається таким поліфенолам як танінова і галова кислоти. Здатність поліфенолів утворювати зв'язки з білками, спричинюючи їх осадження, надає їм властивості, потрібні для забезпечення захищеності готових лікарських засобів від зловживань, тоді як їх здатність до самсоокиснення при підвищених рН (наприклад, у лужному середовищі) робить їх ефективними відносно можливості виділення АФІ для наступної переробки у нелегальні наркотичні засоби. Результатом взаємодії поліфенолу з кислою формою АФІ є утворення нерозчинного комплексу з обмеженою біодоступністю АФІ, що практично створює композицію, захищену від усіх форм зловживань. Як розглядалось вище, нерозчинний комплекс не піддається обробці традиційними способами, що робить можливість виділення АФІ вельми складним завданням. Для відновлення біодоступності АФІ друга сполука за певних умов селективно взаємодіє з першою сполукою (переважно утворюючи з ним зв'язки). Як результат, АФІ вивільнюється із нерозчинного комплексу і стає доступним для здійснення потрібного терапевтичного ефекту. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, друга сполука вибирається із водорозчинних полімерів, включаючи, проте, не обмежуючись цим, поліалкіленоксиди, такі як, наприклад, поліетиленоксид (наприклад, поліетиленгліколь (ПЕГ). Тенденція поліфенолу до самоокиснення та утворення тонкої суспензії частинок у присутності АФІ при підвищенні рН (наприклад, у лужному середовищі) додатково робить дану композицію захищеною щодо можливості добування з неї АФІ. За умов зловживання здатність поліфенолів до скорочення або стискання тканин тіла, включаючи слизові оболонки та кровоносні судини, суттєво знижує абсорбцію АФІ органами людини, зокрема, через слизову оболонку носа чи оболонку шлунково-кишкового тракту. У варіанті даного винаходу, якому віддається більша перевага, запроваджується фармацевтична композиція, призначена теплокровній тварині, з метою виділення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) з певною терапевтичною ціллю, що включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного АФІ, котрий присутній у кислій формі; першу сполуку, здатну сполучатись із кислою формою АФІ, з утворенням комплексу, де даний комплекс є резистентним щодо відокремлення за допомогою традиційних методів виділення; другу сполуку, здатну до переважного сполучення з першою сполукою всередині теплокровної тварини, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу, та фармацевтично прийнятний носій. Краще, коли перша сполука вибирається із поліфенолу, і друга сполука вибирається із водорозчинного полімеру. В іншому варіанті даного винаходу запроваджений спосіб призначення АФІ теплокровній тварині, що включає стадію призначення розкритої вище фармацевтичної композиції. В іншому варіанті теперішнього винаходу запроваджений спосіб запобігання добуванню та/або зловживанню АФІ, котрий включає стадії одержання першої сполуки, здатної сполучатись із АФІ, що присутній у кислій формі, з утворенням комплексу, де зазначений комплекс є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення, одержання другої сполуки, здатної до переважного сполучення з першою сполукою з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу, і змішування першої та другої сполук з АФІ. Краще, коли перша сполука вибирається із поліфенолу, і друга сполука вибирається із водорозчинного полімеру. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, АФІ вибирається із алкалоїдів. Алкалоїди включають органічні основи, котрі знаходяться у рослинах і характеризуються своєю специфічною фізіологічною дією та токсичністю. Вони можуть бути отримані з використанням синтетичних або напівсинтетичних засобів виробництва. Алкалоїди можуть бути віднесені до різних органічних основ, таких як піридин, хінолін, ізохінолін, пірол та інші більш складні похідні. Вони містять азот як частину кільцевої структури і мають загальні властивості амінів. Даний алкалоїд може бути вибраний, наприклад, із ефедрину, псевдоефедрину, фенілпропаноламіну, опіатів, таких як оксикодон, морфін, гідрокодон, оксиморф і таких подібних. Композиція даного винаходу складена специфічним чином у такий спосіб, щоб виділяти алкалоїд за умов передбаченого застосування. В одному аспекті теперішнього винаходу запроваджується композиція, що включає: 3 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (а) принаймні один активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), що знаходиться у кислій формі; (б) першу сполуку, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, даний комплекс є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення; і (в) другу сполуку, здатну до переважного сполучення з першою сполукою всередині теплокровної тварини, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу. У ще одному аспекті теперішнього винаходу запроваджується фармацевтична композиція, призначена теплокровній тварині, з метою виділення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) з певною терапевтичною ціллю, котра включає: (а) терапевтично ефективну кількість принаймні одного АФІ у кислій формі; (б) першу сполуку, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, даний комплекс є резистентним для відокремлення традиційними методами виділення; (в) другу сполуку, здатну до переважного сполучення з першою сполукою всередині теплокровної тварини, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу; і (г) фармацевтично прийнятний носій. У ще одному аспекті теперішнього винаходу запроваджується фармацевтична композиція, призначена теплокровній тварині, з метою виділення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) з певною терапевтичною ціллю, котра включає комплекс АФІ, що присутній у кислій формі, зв'язаний з поліфенолом, та водорозчинний полімер, здатний до переважного зв'язування із поліфенолом у зазначеній теплокровній тварині, вивільнюючи у такий спосіб АФІ із даного комплексу. В іншому аспекті теперішнього винаходу запроваджується фармацевтична композиція, що включає суміш, краще, у сухій формі, котра складається із АФІ у кислій формі, поліфенолу та водорозчинного полімеру. У ще одному аспекті теперішнього винаходу запроваджується спосіб призначення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) теплокровній тварині, що включає стадію призначення фармацевтичної композиції, котра складається із: (а) терапевтично ефективної кількості принаймні одного АФІ у кислій формі; (б) першої сполуки, здатної сполучатись із кислою формою АФІ з утворенням комплексу, даний комплекс є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення; і (в) другої сполуки, здатної до переважного сполучення з першою сполукою всередині теплокровної тварини, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу. В іншому аспекті теперішнього винаходу запроваджується спосіб для запобігання добуванню та/або зловживанню активним фармацевтичним інгредієнтом (АФІ), котрий включає стадії: одержання першої сполуки, здатної до сполучення з АФІ, що присутній у кислій формі, з утворенням комплексу, зазначений комплекс є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення; одержання другої сполуки, здатної до переважного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу; і змішування першої та другої сполук з АФІ. В іншому аспекті теперішнього винаходу запроваджується добавка для запобігання добуванню та/або зловживанню активним фармацевтичним інгредієнтом (АФІ), котра включає: (а) першу сполуку, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, даний комплекс є резистентним для відокремлення традиційними методами виділення; і (б) другу сполуку, здатну до переважного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу. В іншому аспекті теперішнього винаходу запроваджується спосіб виготовлення добавки для запобігання добуванню та/або зловживанню активним фармацевтичним інгредієнтом (АФІ), котрий включає стадії: одержання першої сполуки, здатної до сполучення з АФІ, що присутній у кислій формі, з утворенням комплексу, зазначений комплекс є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення; одержання другої сполуки, здатної до переважного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу; і змішування першої та другої сполук. Наступні Фігури слугують ілюстраціями теперішнього винаходу, і, як мається на думці, не обмежують даний винахід, що охоплюється формулою винаходу, котра являє собою частину теперішньої заявки. 4 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігура 1 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра розчину, що містить танін, при 430 нм, після додавання розчину, що містить амінофілін, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 2 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра розчину після розчинення дротаверин-танінового комплексу в 0,1 М НСl, котрий містить 4,4 ваг. % поліетиленгліколю згідно з теперішнім винаходом; Фігура 3 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра дротаверину в 0,1 М НСl згідно з теперішнім винаходом; Фігура 4 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра папаверинтанін-поліетиленгліколевого комплексу в 0,1 М НСl, де спектр показаний за (1) 1 хвилину, (2) 3 хвилини, (3) 5 хвилин, (4) 7 хвилин, (5) 9 хвилин, (6) 11 хвилин, (7) 13 хвилин, (8) 15 хвилин та (9) 17 хвилин, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 5 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра папаверину в 0,1 М НСl, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 6 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра-амінофілінтанін-поліетиленгліколевого комплексу в 0,1 М НСl за (1) 1 хвилину, (2) 3 хвилини, (3) 5 хвилин, (4) 7 хвилин, (5) 9 хвилин, (6) 11 хвилин, (7) 13 хвилин, (8) 15 хвилин, (9) 17 хвилин та (10) 19 хвилин, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 7 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра амінофіліну в 0,1 НСl, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 8 являє собою графік, що ілюструє абсорбцію ультрафіолетового спектра дротаверин-танін-поліетиленгліколевого комплексу в 0,1 М НСl за (1) 1 хвилину, (2) 3 хвилини, (3) 5 хвилин, (4) 7 хвилин, (5) 9 хвилин, (6) 11 хвилин, (7) 13 хвилин, (8) 15 хвилин, (9) 17 хвилин та (10) 19 хвилин, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 9 являє собою хроматограму сироватки мишей, одержану за методом високоефективної рідинної хроматографії, за три хвилини після інтраназального введення 20 мкл контрольного розчину, що містив 4 ваг. % амінофіліну, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 10 являє собою хроматограму сироватки мишей, одержану за методом високоефективної рідинної хроматографії, за три хвилини піся інтраназального введення 20 мкл контрольного розчину, що містив 24 ваг. % амінофіліну, згідно з теперішнім винаходом; Фігура 11 являє собою графік, що показує концентрацію алкалоїду у сироватці мишей у залежності від часу після перорального введення композиції, захищеної від зловживань, згідно з теперішнім винаходом; і Фігура 12 являє собою графік, що показує концентрацію алкалоїду у сироватці мишей за 10 хвилин та 120 хвилин, відповідно, після перорального введення композицій, захищених проти зловживання, при різних дозах алкалоїду, згідно з теперішнім винаходом. Даний винахід спрямований, загалом, на систему, де активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) може бути доставлений пацієнту для призначеного медичного використання, але є резистентною до добування АФІ та/або зловживання і принаймні утримує віднелегального використання АФІ. Більш конкретно, згідно з даним винаходом запроваджується фармацевтична композиція, що містить АФІ та добавку, котра запобігає ефективному відокремленню АФІ за допомогою звичайних методів виділення та/або запобігає використанню АФІ для нетерапевтичного або немедичного ефекту (наприклад, рекреаційному зловживанню). Способи складання композицій, що містять АФІ, та їх застосування для доставки АФІ для приписаного медичного використання також підпадають під обсяг теперішнього винаходу. У світі наркоманії нелегальні користувачі мають, як зазначалось вище, відносно прості хімічні та фізичні засоби добування. Теперішній винахід принаймні утруднює використання цих простих хімічних та фізичних методів виділення і, таким чином, значно утруднює або навіть робить неможливим для нелегальних користувачів добувати та/або зловживати АФІ. Композиція теперішнього винаходу розроблена спеціально у такий спосіб, щоб виділяти АІФ за умов передбаченого медичного використання. Зокрема, теперішній винахід запроваджує нову комбінацію АФІ, що присутній у кислій формі, з деякими компонентами або інгредієнтами, котрі разом мають унікальне сполучення хімічних та фізичних властивостей, які роблять результуючу композицію резистентною до добування та/або зловживання. Композиції теперішнього винаходу, включаючи фармацевтичні композиції, створені на їх основі, включають принаймні один АФІ, кожен із яких знаходиться у кислій формі. Крім того, композиція теперішнього винаходу включає добавку, що містить першу сполуку, здатну сполучатись з АФІ у кислій формі з утворенням комплексу, в якому сполучений АФІ є резистентним до відокремлення традиційними методами виділення, і другу сполуку, здатну до переважного сполучення з першою сполукою, з виділенням у такий спосіб АФІ із зазначеного 5 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комплексу за умов передбаченого використання. Краще, коли перша сполука здатна також до самоокиснення та утворення тонкої суспензії частинок у присутності АФІ за умов підвищеного рН (наприклад, за умов лужного рН), що корисно для підвищення резистентності даної композиції до добування. Композиції теперішнього винаходу можуть бути складені у вигляді будь-якої придатної лікарської форми, включаючи, проте не обмежуючись цим, таблетки, м'які та тверді капсули, гелі, рідини та розчини для перорального уживання і таке подібне. Як застосовується у даному тексті, термін "кисла форма АФІ" стосується будь-якого АФІ, що знаходиться або був перетворений у кислу форму за допомогою кислоти, включаючи сильну або слабку кислоти. Прикладами сильних кислот, котрі можуть бути використані, є хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, хлорна кислота, азотна кислота і таке подібне. Прикладами придатних слабких кислот є фосфорна кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, виноградна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, щавлева кислота і таке подібне. У варіанті, якому віддається перевага, кислотою, що використовується, є сильна кислота, краще, хлористоводнева кислота. Як тільки кисла форма АФІ утворила комплекс із першою сполукою, АФІ не може бути відокремлений з використанням будь-якого економічно доцільного фізичного чи хімічного способу виділення, такого як перетворення сольової форми даних ліків у форму основи, з наступним добуванням АФІ неполярним розчинником. Краще також, коли перша сполука здатна піддаватись самоокисненню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ за умов підвищеного рН (наприклад, за умов лужного рН), що корисно для підвищення резистентності композиції теперішнього винаходу щодо добування АФІ. Краще також, коли перша сполука виявляє сильні дубильні властивості, включаючи здатність до звуження або скорочення тканин тіла, таких як кровоносні судини та слизові оболонки у теплокровних тварин, включаючи людей. Дубильні властивості першої сполуки сприяють запобіганню або утрудненню зловживання композицією теперішнього винаходу (наприклад, шляхом нюхання та передозування). Звужувальна активність, індукована першою сполукою, запобігає або суттєво знижує абсорбцію АФІ за умов зловживання. Таким чином, дубильні властивості першої сполуки корисні для підвищення резистентності композиції теперішнього винаходу щодо зловживань. Теперішній винахід може застосовуватись для модифікації фармацевтичних композицій, котрі містять синтетичні, напівсинтетичні АФІ або АФІ природного чи рослинного походження, їх аналоги або матеріали-попередники, включаючи, але не обмежуючись цим, транквілізатори, антидепресанти, снотворні засоби, психотропні засоби та засоби проти простуди. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, перша сполука вибирається із поліфенолів. Поліфеноли виявляють здатність утворювати комплекс з кислою формою АФІ, піддаватись самоокисненню та утворенню суспензії тонких частинок у присутності АФІ за умов підвищеного рН (наприклад, за умов лужного рН), а також мають сильні дубильні властивості, включаючи звуження або скорочення тканин тіла. Такі поліфеноли включають здатні до гідролізу таніни, такі як цукрові ефіри галової кислоти, та фенілпропаноїди, такі як лігніни, флавони та конденсовані таніни. Особлива перевага віддається таким поліфенолам як дубильна та галова кислоти. Здатність даних поліфенолів зв'язуватись, осаджувати та скорочувати білки робить ці сполуки ефективними проти зловживань, тоді як тенденція до самоокиснення при більш високих рівнях рН (наприклад, за умов лужного рН) робить їх ефективними проти добування АФІ. Сполучення поліфенолу з кислою формою АФІ дає нерозчинний комплекс, котрий знижує біодоступність АФІ і ефективно утворює результуючу композицію, резистентну до добування та зловживань. Як розглядалось вище, зазначений нерозчинний комплекс є резистентним до відокремлення з використанням звичайних методів, що робить можливість виділення АФІ важким завданням. Для відновлення біодоступності АФІ друга сполука контактує з даним комплексом за певних умов, заміщуючи його, з виділенням АФІ. В результаті, АФІ вивільнюється із нерозчинного комплексу і може здійснювати свою заплановану медичну функцію. Тенденція поліфенолів до самоокиснення та утворення суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищеному рН (наприклад, за умов лужного рН) додатково робить дану композицію резистентною проти добування. За умов зловживань, здатність поліфенолів звужувати або скорочувати тканини тіла, включаючи слизові оболонки та кровоносні судини, суттєво знижує абсорбцію АФІ тілом, зокрема, через слизові оболонки або оболонку шлунковокишкового тракту. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, друга сполука являє собою водорозчинний полімер, включаючи, проте не обмежуючись цим, поліалкіленоксид, такий як, наприклад, поліетиленгліколь. 6 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, загальна кількість першої та другої сполуки перевищує кількість АФІ. У ще одному варіанті теперішнього винаходу, якому віддається перевага, вагове відношення АФІ до першої сполуки та другої сполуки знаходиться у межах приблизно 1:1-10:1-30. Краще, коли це вагове відношення лежить у межах приблизно 1:1-3:5-10, і ще краще, 1:1:7. Композиція теперішнього винаходу може також включати поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, полісорбат-80, лаурил сульфат натрію і таке подібне, та/або гелеутворюючі сполуки, такі як, наприклад, альгінова кислота, хітозан, колаген, желатин, сульфатовані поліцукри і таке подібне, такі як стабілізатори колоїдних розчинів, підсилюючи, таким чином, резистентні властивості композицій щодо добування та зловживань, особливо щодо АФІ, таких як алкалоїди з високою молекулярною вагою. Кількості поверхнево-активних речовин та гелеутворюючих сполук є типовими кількостями, що використовуються у фармацевтичних композиціях, такими як приблизно від 0,1 до 5,0 ваг. %, виходячи із загальної ваги даної композиції. Кількість самої поверхнево-активної сполуки може варіювати від приблизно 0,1 до 1,0 ваг. %, виходячи із загальної ваги даної композиції. Терміни "активний фармацевтичний інгредієнт" або "АФІ", як тут використовується, стосуються, як мається на думці, будь-якої сполуки, що здатна індукувати біологічну, фізіологічну або фармакологічну реакцію (наприклад, галюциногенні ефекти) у теплокровних тварин, включаючи людей, і яка має потенціал для нелегального використання, включаючи, але не обмежуючись цим, неправильне використання, зловживання наркотиками, добування і таке подібне, і здатна утворювати комплекс з першою сполукою (наприклад, поліфенолами) за певних умов. Крім того, АФІ включає сполуки, котрі мають потенціал щодо можливості отримання прибутку на нелегальному ринку наркотиків, незважаючи на наявність або відсутність можливості для зловживань. Відповідно, теперішній винахід охоплює будь-який АФІ, що може бути бажаним для екстракції, добування або відокремлення із композиції, складання або змішування для цілей поза запланованим медичним або терапевтичним використанням. Ілюстративними необмежуючими прикладами специфічних активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ), що використовуються у теперішньому винаході, є ефедрин, псевдоефедрин, опіати (морфін, оксикодон, кодеїн), тримеперидин (промедол), продин, атропін, гіозіамін, платифілін, реланіум, седуксен, феназепам, оксазепам, діазепам, тизерцин, барбітурати, оксибутират, аміназин і такі подібні. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, АФІ вибирається із алкалоїду. Композиція теперішнього винаходу може бути складена спеціально у такий спосіб, щоб забезпечити виділення даного алкалоїду за умов запланованого медичного використання. Термін "алкалоїд", як тут використовується, стосується, як мається на думці, будь-якої хімічної сполуки або її попередника, що має основні атоми азоту або азотовмісну основу, таку як амін, і, краще, таких сполук, котрі викликають фармакологічний ефект у теплокровних тварин, включаючи людей. Алкалоїди можуть мати природне походження, можуть бути синтетичними або напівсинтетичними. Включені також алкалоїди, що продукуються природним чином широким різновидом організмів, включаючи бактерії, гриби, рослини та тварини. Основність алкалоїдів є результатом неподілених пар електронів на атомах азоту. Алкалоїди часто мають важливі фармакологічні ефекти і використовуються як лікарські засоби та рекреаційні ліки. Приклади алкалоїдів включають, але не обмежуючись цим, ефедрин, псевдоефедрин, фенілпропаноламін, опіати, такі як оксикодон, морфін, гідрокодон, оксиморфон і таке подібне. Алкалоїди також часто класифікуються у наступний спосіб. Піридинова група включає піперин, коніїн, тригонелін, ареколін, арекайдин, гувацин, цитизин, лобелін, нікотин, анабазин, спартеїн, пелетїєрин і таке подібне. Піролідинова група включає гігрин, каскогігрин та нікотин. Тропанова група включає атропін, кокаїн, есгонін, скополамін, катуабін і таке подібне. Хінолінова група включає хінін, хінідин, дигідрохінін, стрихнін, бруцин, вератрин, севадии і таке подібне. Ізохінолінова група включає опіумні алкалоїди (папаверин, наркотин, нарцин), сангвінарин, гідрастин, берберин, еметин, бербамін, оксіакантин і таке подібне. Фенантренові алкалоїди включають опіумні алкалоїди, морфін, кодеїн, тебаїн і таке подібне. Фенетиламінова група включає мескалін, ефедрин, допамін і таке подібне. Індольна група включає триптаміни, серотонін, диметилтриптамін (ДМТ), 5-МеОдиметилтриптамін, буфотенін, псилоцибін, ерголіни, алкалоїди із ріжків, ергін, ерготамін, лізергінову кислоту, бета-карболіни, гармін, гармалін, тетрагідрогармін, йохімбінові алкалоїди, резерпін, йохімбін, вінка алкалоїди, вінбластин, вінкрістин, алкалоїди мітрагіна спеціоза, 7 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мітрагінін, 7-гідроксимітрагінін, алкалоїди табернанте ібога, ібогаїн, воакангін, коронарідин, алкалоїди блювотного каменя, стрихнін, бруцин і таке подібне. Пуринова група включає ксантозини, кофеїн, теобромін, теофілін і таке подібне. Терпеноїдна група включає аконітові алкалоїди, аконітин, стероїдні алкалоїди (що містять стероїдний скелет у структурі, котра містить азот), соланум, (наприклад, картопляні та томатні алкалоїди), соланідин, соланін, каконін, алкалоїди із чемериці, вератрамін, циклопамін, циклопозин, жервін, мулдамін, алкалоїди із тритона, самандарин, конесин і таке подібне. Сполуки четвертинного амонію включають мускарин, холін, нейрин і таке подібне. Інші різні алкалоїди включають сапсайцин, цинарин, фітолацин, фітолацотоксин і таке подібне. У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, алкалоїдом є опіат, що вибирається із альфентанілу, бупренорфіну, буторфанолу, карфеотонілу, кокаїну, кодеїну, дезоцину, діацетилморфіну, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, дифеноксилату, дипренорфіну, еторфіну, фентанілу, героїну, гідрокодону, гідроморфіну, β-гідрокси-3-метилфентантанілу, лево-αацетилметадолу, леворфанолу, лофентанілу, меперендину, метадону, морфіну, налбуфіну, налмефену, о-метилнатрексону, налоксону, налтрексону, оксикодону, оксиморфону, пентазоцину, петидину, пропоксифену, ремифентанілу, суфентанілу, тилідину, трамадолу і такого подібного. Краще, коли опіоїд вибирається із кодеїну, діацетилморфіну, дигідрокодеїну, гідрокодону, гідроморфону, меперендину, метадону, морфіну, оксикодону, оксиморфону, пропоксифену та їх комбінацій. Як тут використовується, термін "поліфенол", як мається на думці, стосується будь-якої природної, синтетичної або напівсинтетичної сполуки, що характеризується наявністю принаймні однієї фенольної групи або одиниці, здатної до сполучення з кислою формою АФІ (наприклад, алкалоїду), з утворенням комплексу, захищеного від виділення АФІ з використанням традиційних методів виділення. Краще, щоб поліфенол мав також дубильні властивості, включаючи зв'язування, осадження та скорочення білків. Термін "дубильний" стосується хімічної властивості сполуки, що спричинює звуження або стискання тканин тіла, таких як слизові оболонки та кровоносні судини, звичайно, локально після місцевого контакту. Дубильні властивості можуть також бути проілюстровані сухістю та в'яжучим ефектом у роті, спричиненими танінами, присутніми у багатьох фруктах. Таніни денатурують білки слини, спричинюючи відчуття сухості у роті. Сполуки з дубильними властивостями спричинюють скорочення слизових оболонок або незахищених тканин і часто використовуються для контролю виділення секретів плазми крові або слизу. Поліфенол може бути вибраний із танінів, включаючи здатні до гідролізу таніни, фенілпропаноїди, сполуки, що мають принаймні один фенольний субкомпонент, вибраний із фенолів, пірокатехинів, пірогалолів, резорцинів, флороглюцинолів, гідрохінону і такого подібного, та їх комбінацій. Фенольні субкомпоненти можуть бути етеризовані, метильовані, димеризовані або додатково полімеризовані. Поліфенолами, яким віддається перевага, є таніни, дубильна кислота, галова кислота та їх комбінації. Прикладами танінів, що піддаються гідролізу, є, проте не обмежуючись цим, ефіри галової кислоти цукрів, таких як глюкоза. Приклади фенілпропаноїдів включають, але не обмежуючись цим, лігніни, флавоноїди та конденсовані таніни. Флавоноїди можуть вибиратись із флавонолів, катехінів, флавононів, антоціанідинів, ізофлавоноїдів та їх комбінацій. Таніни являють собою дубильні, гірки рослинні поліфеніли, котрі виявляють здатність зв'язувати, осаджувати та скорочувати білки. Термін "таніни", що використовується у даному тексті, стосується будь-якої відносно великої поліфенольної сполуки, що містить достатньо гідроксильних та інших придатних функціональних груп (наприклад, карбоксилів), для утворення міцних комплексів із білками та іншими макромолекулами. Таніни типово мають молекулярну вагу у межах приблизно від 500 до 3000. Гідролізовні таніни включають вуглевод (наприклад, D-глюкозу) у центрі молекули таніну. Гідроксильні групи вуглеводу частково або цілком етерифіковані фенольними групами, такими як галова кислота (наприклад, галотаніни) або елагова кислота (елаготаніни). Гідролізовні таніни гідролізуються слабкими кислотами або основами з утворенням вуглеводів та фенольних кислот. Прикладами галотанінів є складні ефіри галової кислоти глюкози в дубильній кислоті (С76Н52О46). Конденсовані таніни, відомі також як проантоціанідини, включають полімери принаймні двох флавоноїдних одиниць, що з'єднані вуглець-вуглецевими зв'язками. Як тут використовується, термін "водорозчинний полімер" стосується, як мається на думці, водорозчинних гідрофільних сполук, що здатні, переважно, утворювати зв'язки з першою 8 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполукою, краще, поліфенолом, зв'язаним у комплекс із АФІ (наприклад, алкалоїдом), із якого у такий спосіб вивільняється АФІ. Приклади водорозчинних полімерів включають, але не обмежуючись цим, поліалкіленоксиди, полівінілпіролідон і таке подібне. Водорозчинні полімери, яким віддається перевага, вибираються із поліалкіленоксидів, водорозчинних полімерів, що зв'язані поліалкіленоксидними ланцюгами, та їх комбінації. Приклади поліалкіленоксидів включають, але не обмежуючись цим, поліетиленоксид, поліпропіленоксид, поліетиленгліколь і таке подібне. Краще, коли водорозчинним полімером є поліетиленгліколь. Молекулярна вага водорозчинного полімеру складає, краще, принаймні 400 Да, і ще краще, лежить у межах від 400 до 40000 Да. Як тут використовується, термін "терапевтичні цілі" стосується, у широкому розумінні, будьякого професійного медичного втручання, що спрямоване на послаблення, запобігання або полегшення певного стану, хвороби або симптому у теплокровних тварин. Як використовується у даному тексті, термін "терапевтично ефективна кількість", стосується, як мається на думці, кількості АФІ (наприклад, алкалоїду), у вигляді одиничної дози або за багатодозовою схемою, котра викликає бажану біологічну або фармакологічну реакцію у тканині чи організмі теплокровної тварини для досягнення терапевтичної цілі. Термін "фармацевтично прийнятний", такий як фармацевтично прийнятний носій, наповнювач і таке інше, стосується сполуки, котра є фармакологічно прийнятною і у значній мірі нетоксичною для пацієнта. Перші сполуки теперішнього винаходу, що включають поліфеноли, такі як, наприклад, таніни, дубильна кислота і галова кислота, виявляють сильну спорідненість до зв'язування або сполучення з АФІ з утворенням комплексу, і їх надзвичайно важко відокремити від АФІ. Утворення цього комплексу суттєво знижує або обмежує біодоступність АФІ. Розроблена композиція стає резистентною до добування. Присутність других сполук теперішнього винаходу, включаючи водорозчинні полімери, такі як, наприклад, поліалкіленоксиди, вивільнює АФІ (наприклад, алкалоїд) із комплексу поліфенол-АФІ за певних умов і відновлює біодоступність АФІ (наприклад, алкалоїду). Поліфеноли, окрім того, проявляють дубильні властивості і роблять у такий спосіб композицію захищеною від зловживань. Концентрації поліфенолів вище певної межі спричиняють значне скорочення тканин тіла, включаючи кровоносні судини, слизові оболонки та стінки шлунково-кишкового тракту, що суттєво знижує здатність організму абсорбувати АФІ (наприклад, алкалоїд). Відповідно, коли концентрація поліфенолів зростає, як, наприклад, у випадку зловживання або передозування, здатність організму до абсорбції АФІ (наприклад, алкалоїду) суттєво знижується. При пероральному уживанні компоненти даної композиції надходять до шлунка. Перша та друга сполуки (наприклад, поліфенол та водорозчинний полімер, відповідно) звичайно утворюють разом нерозчинний комплекс, відновлюючи у такий спосіб біодоступність АФІ (наприклад, алкалоїду). Невеликі кількості поліфенолу та водорозчинного полімеру залишаються у шлунку у рівноважному стані, тоді як АФІ (наприклад, алкалоїд) абсорбується через стінку шлунково-кишкового тракту. Коли теперішня композиція уживається за методом нюхання або передозування, дубильні властивості поліфенолів спричиняють звуження кровоносних судин у слизових оболонках або стінках шлунково-кишкового тракту і тим самим заважають або інгібують поглинання АФІ (наприклад, алкалоїду) організмом. Коли концентрація поліфенолу підвищується (наприклад, внаслідок збільшення дози при зловживанні), відповідний звужувальний ефект щодо тканин тіла (наприклад, судин) стає більш вираженим, додатково інгібуючи у такий спосіб поглинання АФІ (наприклад, алкалоїду), запобігаючи, таким чином, можливому зловживанню АФІ (наприклад, алкалоїдом). Присутність добавки, що складається із першої та другої сполук, робить будь-які спроби добування АФІ (наприклад, алкалоїду) із композиції даного винаходу виключно важким процесом, якщо використовувати традиційні методи виділення. При розчиненні у кислотному чи слаболужному розчинах перша та друга сполука утворюють нерозчинний комплекс у вигляді суспензії тонких частинок. Така тонка суспензія може бути розділена лише при використанні сучасного, дорогого та важкодоступного устаткування або технологій, таких як, наприклад, ультрафільтрація та препаративна хроматографія. У випадку, якщо ця тонка суспензія може бути вилучена із розчину, суттєва кількість розчинених першої та другої сполук, що залишились, буде запобігати або завадить добуванню АФІ (наприклад, алкалоїду). Процес виділення буде ставати все важчим із кожною вилученою порцією. 9 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При підвищенні рН у спробі перевести АФІ в осад (наприклад, алкалоїд) у вигляді основи для наступного його виділення неполярним розчинником, перша сполука (наприклад, поліфенол) піддається самоокисненню з утворенням суспензії тонких частинок. Якщо після цього використовується неполярний розчинник, то через присутність відносно високої концентрації другої сполуки (наприклад, водорозчинного полімеру) утворюється стійка в'язка емульсія. Коли полярний розчинник буде використаний для розчинення АФІ (наприклад, алкалоїду) для внутрішньовенної ін'єкції, присутність другої сполуки спричинить тяжку пірогенну реакцію, що завадить можливості подальших зловживань. Теперішній винахід також спрямований на фармацевтичну композицію для призначення теплокровній тварині з певною терапевтичною метою, котра включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного АФІ, першої сполуки, здатної утворювати комплекс із кислою формою АФІ, котрий є резистентним щодо добування традиційними методами виділення, другої сполуки, здатної до переважного зв'язування з першою сполукою у теплокровній тварині, вивільнюючи у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу, та фармацевтичний носій. При потребі, фармацевтична композиція може також містити інші терапевтичні інгредієнти. Теперішній винахід охоплює фармацевтичні композиції, придатні для будь-якої схеми використання. Перевага віддається пероральній схемі. Фармацевтичні композиції, придатні для перорального використання, включають пілюлі, таблетки, м'які та тверді гелеві капсули, гелі та рідкі препарати, включаючи дисперсії, суспензії, емульсії та розчини. Фармацевтичні композиції можуть бути складені в одиничній дозовій формі і виготовлені з використанням будь-якого способу чи технології, відомих у галузі фармацевтичного виробництва. Перевага віддається однодозовим лікарським препаратам, що містять терапевтично ефективну кількість або її відповідну долю, АФІ. Фармацевтична композиція теперішнього винаходу також включає фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтично прийнятний носій може використовуватись у широкому різновиді форм, у залежності від бажаної схеми уживання ліків, наприклад, пероральної. При приготуванні фармацевтичної композиції для пероральних лікарських форм можуть бути використані будь-які традиційні фармацевтично прийнятні носії, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники у випадку пероральних рідких форм, включаючи суспензії, еліксири та розчини. Фармацевтично прийнятні носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, мастила, зв'язувальні речовини та дезінтегратори можуть бути використані при виготовленні твердих лікарських препаратів для перорального використання, таких як порошки, капсули та таблетки, при цьому тверді лікарські форми мають перевагу щодо рідких лікарських форм. Перевага віддається таким твердим пероральним лікарським формам як таблетки та капсули завдяки зручності їх уживання. При бажанні, на таблетки можуть бути нанесені покриття з використанням стандартних водних та неводних способів. Також можуть бути використані пероральні засоби пролонгованої дії. Сиропи для перорального використання, так само як і інші пероральні рідкі лікарські форми добре відомі фахівцям у даній галузі, а загальні способи їх одержання можна знайти у стандартних підручниках для фармацевтів, наприклад, у підручнику Ремінгтона (Remington, The th Science and Practice Pharmacy, 19 Edition). У розділі 86, що має назву "Розчини, емульсії, суспензії та екстракти", зазначені всі подробиці, необхідні для виготовлення сиропів (сторінки 1503-1505) та інших розчинів для перорального уживання. Схожим чином, також широко відомі композиції уповільненої дії, і у розділі 94 вищезгаданого підручника, що має назву "Лікарські засоби пролонгованої дії", описані найбільш широко розповсюджені типи пероральних та інших засобів уповільненої дії (сторінки 1660-1675). На цитовані вище роботи у теперішньому документі зроблене посилання. Оскільки вони знижують пікові концентрації АФІ у плазмі крові, у порівнянні зі звичайними пероральними засобами, лікарські форми з контрольованим виділенням особливо корисні у практичному аспекті для забезпечення терапевтичних концентрацій у плазмі крові, при запобіганні у той самий час можливим побічним ефектам, пов'язавним з високими піковими концентраціями у плазмі крові, що типові для звичайних лікарських форм. Як ілюстративний приклад, без можливих обмежень, способу теперішнього винаходу, розчин алкалоїду (наприклад, 2,4 % амінофіліну) повільно додається до водного розчину поліфенолу (наприклад, дубильної кислоти) у сильній кислоті (наприклад, 0,1 М НСІ). При цьому утворюється білий нерозчинний осад, котрий може бути вилучений шляхом фільтрації з одержанням нерозчинного комплексу амінофіліну з поліфенолом. Результуючий комплекс не є сіллю, що утворилась в результаті реакції алкалоїду у формі основи з дубильною кислотою. Даний комплекс включає алкалоїд, що знаходиться у кислій формі, наприклад, у присутності 10 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сильної кислоти (наприклад, НСІ). Дубильна кислота є більш слабкою кислотою, ніж соляна кислота, і не може замістити НСІ в алкалоїді. Реакція дубильної кислоти з алкалоїдами є типовою реакцією осадження, котра використовується у хімічних методах аналізу. Ця реакція потребує сильно кислого середовища (рН менше 2). Більш високе значення рН заважає протіканню даної реакції. Таким чином, комплекс дубильної кислоти з алкалоїдом у формі НСІ не є простим утворенням солі. Низьке значення рН не дозволяє карбоксильним групам дубильної кислоти існувати у кислій формі. Утворення іонних зв'язків вторинних аміногруп алкалоїдів із карбоксильними групами дубильної кислоти за цих умов неможливе. Композиції теперішнього винаходу можуть бути одержані згідно з прикладами, що наведені нижче. Приклади наведені виключно з ілюстративною ціллю, без будь-яких обмежень, щоб показати, яким чином можуть бути одержані сполуки та композиції теперішнього винаходу. Компоненти теперішнього винаходу, включаючи алкалоїди, представлені у даному винаході, вибрані с метою демонстрації працездатності теперішнього винаходу, без будь-яких обмежень обсягу даного винаходу. Приклад 1 Загальна процедура одержання нерозчинного алкалоїд-поліфенольного комплексу Для демонстрації взаємодії поліфенолу, такого як, наприклад, дубильна кислота, і алкалоїду, такого як, наприклад, амінофілін, у середовищі, схожому на середовище у шлунку, готували 3 % (ваг.) розчин дубильної кислоти у 0,1 М НСІ. Потім розчин, що містив алкалоїд (2,4 ваг. % амінофіліну), повільно добавляли до 3,0 мл розчину дубильної кислоти з інкрементом 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 1,0; 1,2 та 1,4 мл. Після кожного додавання із суміші випадав білий нерозчинний осад, котрий вилучали із розчину шляхом фільтрації через фільтр з діаметром пор 0,2 мкм. Фільтрат, прозорий розчин світло-жовтого кольору, характерного для дубильної кислоти, поступово знебарвлювався, обернено пропорційно кількості доданого розчину амінофіліну, і його аналізували на вміст дубильної кислоти за методом УФ спектроскопії при 430 нм. Результати подані на Фігурі 1. Вище певної дози алкалоїду у розчині не спостерігалась присутність дубильної кислоти. Отримані дані підтверджують утворення хімічних зв'язків між дубильною кислотою та амінофіліном і результуюче утворення нерозчинного комплексу амінофілін-дубильна кислота. Приклад 2 Виділення алкалоїду за допомогою водорозчинного полімеру із алкалоїд-поліфенольного комплексу Комплекс алкалоїду з дубильною кислотою готували за способом, близьким до описаного у Прикладі 1. Як алкалоїд використовували дротаверин і як поліфенол використовували дубильну кислоту. Осад збирали, споліскували 0,1 М соляною кислотою, висушували при 40 °C та гомогенізували. 200 мг комплексу дротаверин-дубильна кислота додавали до 5 мл 0,1 М соляної кислоти та перемішували. Комплекс залишався нерозчинним в результуючому розчині. 4 мл розчину, що містив 10 ваг. % поліетиленгліколю (ПЕГ) з молекулярною вагою близько 4000 Да, додавали при постійному перемішуванні. Комплекс дротаверину з дубильною кислотою розчинився у присутності ПЕГ. Одержаний розчин фільтрували через фільтр з діаметром пор 0,2 мкм. Фільтрат розводили водою 150-кратно та аналізували на УФспектрофотометрі на довжинах хвиль від 190 до 500 нм. УФ спектри фільтрату та дротаверинового еталону подані на Фігурах 2 та 3, відповідно. Як видно із Фігури 2, піки та впадини УФ спектра фільтрату добре відповідають таким для дротаверинового еталону на Фігурі 3. Це підтверджує виділення дротаверину у розчин із комплексу дротаверин-дубильна кислота при додаванні поліетиленгліколю. Приклад 3 Одержання алкалоїдно-поліфенілового комплексу, резистентного до добування та/або зловживань Папаверину гідрохлорид, опіатний алкалоїд, використовується, переважно, для лікування спазмів внутрішніх органів та судинних спазмів (особливо, спазмів, включаючи серце та мозок) і інколи для лікування еректильної дисфункції. Цей алкалоїд був вибраний як модельний алкалоїд для приготування композиції даного винаходу, що виявляє резистентність до добування та зловживань. 100 мл 2 ваг. % водного розчину папаверину гідрохлориду змішували з попередньо визначеними об'ємами 10 ваг. % розчину дубильної кислоти та 15 ваг. % розчину ПЕГ для одержання вагового відношення папаверину гідрохлорид/дубильна кислота/ПЕГ близько 1,0:1,0:15,5. Одержаний розчин перемішували протягом 20 хвилин, потім висушували у термостаті при 50 °C протягом 60 годин з одержанням сухого комплексу папаверин-дубильна кислота-ПЕГ. Комплекс папаверин-дубильна кислота-ПЕГ гомогенізували для одержання нового папаверину НСl-АФІ теперішнього винаходу з властивостями резистентності щодо добування та 11 UA 105011 C2 зловживань. Компоненти теперішнього винаходу та їх відповідні кількості перелічені нижче у Таблиці 1. Таблиця 1 Інгредієнт Папаверину гідрохлорид Дубильна кислота ПЕГ 5 10 15 20 25 30 35 Маса, г 2,0 2,0 30,0 З використанням традиційних способів складання та приготування таблеток із комплексу папаверин/дубильна кислота/ПЕГ були виготовлені таблетки вагою близько 0,4 г з використанням звичайних фармацевтичних наповнювачів, таких як целюлоза, діоксид кремнію, тальк, крохмаль і таке подібне, включаючи по 0,5 ваг. % (від сухої маси) полісорбату-80 та натрію лаурилсульфату (SDS). Одну таблетку, що містила композицію теперішнього винаходу у формі комплексу папаверин/дубильна кислота/ПЕГ, поміщували в 100 мл 0,1 М розчину НСl. Розчинення даної таблетки досліджували за умов, подібних до середовища у шлунку. Проби розчину відбирались через часові проміжки 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 та 19 хвилин після повного розчинення таблетки. Час розчинення даної композиції, що містила модифікований папаверин, як спостерігалось, відповідав часу розчинення, потрібного для кінцевих пероральних форм. Проби розчинів аналізували з використанням УФ-спектрофотометра та порівнювали з УФ спектром чистого алкалоїду (тобто папаверину) у 0,1 М розчині НСl. УФ спектри розчинів та папаверинового еталона показані на Фігурах 4 та 5, відповідно. Як видно із Фігури 4, піки та спади УФ спектра розчину, що містить розчинену таблетку, відповідають УФ спектру папаверинового еталона на Фігурі 5 для кожної наступної проби, вказуючи на більше виділення папаверину з часом. Порівняння УФ спектрів показує повне виділення папаверину із комплексу папаверин/дубильна кислота/ПЕГ у розчин. Приклад 4 Одержання алкалоїдно-поліфенілового комплексу, резистентного до добування та/або зловживань Амінофілін, що являє собою бронхолітичний комбінований засіб, котрий містить алкалоїд теофілін та етилендіамін у відношенні 2 до 1, був вибраний як модельний алкалоїд для приготування композицій теперішнього винаходу, які виявляють властивості резистентності щодо добування та/або зловживань. 100 мл 2,4 ваг. % водного розчину амінофіліну змішували з попередньо визначеними об'ємами 13 ваг. % водного розчину дубильної кислоти та 20 ваг. % водного розчину ПЕГ з одержанням вагового відношення амінофілін/дубильна кислота/ПЕГ близько 1,0/1,0/7,0. Результуючий розчин перемішували протягом 20 хвилин і потім висушували в термостаті при 60 °C протягом приблизно 60 годин з одержанням сухого комплексу амінофілін-дубильна кислота - ПЕГ. Отриманий сухий комплекс амінофілін - дубильна кислота - ПЕГ гомогенізували для одержання нового модифікованого амінофілінового АФІ даного винаходу з резистентними властивостями щодо добування та/або зловживань. Компоненти даної композиції та відповідні кількості перелічені нижче у Таблиці 2. Таблиця 2 Інгредієнт Амінофілін Дубильна кислота ПЕГ 40 45 Маса, г 2,4 2,4 16,8 З використанням традиційних способів складання та приготування таблеток із комплексу амінофілін/дубильна кислота/ПЕГ були виготовлені таблетки вагою близько 0,4 г з використанням звичайних фармацевтичних наповнювачів, таких як целюлоза, діоксид кремнію, тальк, крохмаль і таке подібне, включаючи по 0,5 ваг. % (від сухої маси) полісорбату-80 та натрію лаурилсульфату (SDS). Одну таблетку, що містила композицію теперішнього винаходу у формі комплексу амінофілін/дубильна кислота/ПЕГ, поміщували в 100 мл 0,1 М розчину НСІ. Розчинення даної таблетки досліджували за умов, подібних до середовища у шлунку. Проби розчину відбирались через часові проміжки 1 хвилина, 3 хвилини, 5 хвилин, 7 хвилин, 9 хвилин, 11 хвилин, 13 12 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 хвилин, 15 хвилин, 17 хвилин та 19 хвилин після повного розчинення таблетки. Час розчинення даної композиції, що містила модифікований амінофілін, як спостерігалось, відповідав часу розчинення, потрібного для кінцевих пероральних форм. Проби розчинів аналізували з використанням УФ-спектрофотометра та порівнювали з УФ спектром чистого алкалоїду (тобто амінофіліну) у 0,1 М розчині НСІ. УФ спектри розчинів та амінофілінового еталона показані на Фігурах 6 та 7, відповідно. Як видно із Фігури 6, піки та спади УФ спектра розчину, що містить розчинену таблетку, відповідають УФ спектру амінофілінового еталона на Фігурі 7 для кожної наступної проби, вказуючи тим самим на більше виділення амінофіліну з часом. Порівняння УФ спектрів показує повне виділення амінофіліну із суміші амінофілін/дубильна кислота/ПЕГ у розчин. Приклад 5 Одержання алкалоїдно-поліфенілового комплексу, резистентного до добування та/або зловживань Дротаверину гідрохлорид, що являє собою спазмолітичний алкалоїд, структурно споріднений до папаверину, був вибраний як модельний алкалоїд для приготування композицій теперішнього винаходу, які виявляють властивості резистентності щодо добування та/або зловживань. 20 мл 2,0 ваг. % водного розчину дротаверину змішували з попередньо визначеними об'ємами 26 ваг. % водного розчину дубильної кислоти та 20 ваг. % водного розчину ПЕГ з одержанням вагового відношення дротаверин/дубильна кислота/ПЕГ близько 1/10/30. Результуючий розчин перемішували протягом 10 хвилин і потім висушували в термостаті при 40 °C протягом приблизно 72 годин з одержанням сухого комплексу дротаверин-дубильна кислота - ПЕГ. Отриманий комплекс амінофілін - дубильна кислота - ПЕГ гомогенізували для одержання нового модифікованого дротаверин НСl АФІ даного винаходу з резистентними властивостями щодо добування та/або зловживань. Компоненти даної композиції та відповідні кількості перелічені нижче у Таблиці 3. Таблиця 3 Інгредієнт Дротаверин Дубильна кислота ПЕГ 30 35 40 45 50 Маса, г 0,4 4,0 12,0 З використанням традиційних способів складання та приготування таблеток із комплексу дротаверин/дубильна кислота/ПЕГ були виготовлені таблетки вагою близько 0,4 г з використанням звичайних фармацевтичних наповнювачів, таких як целюлоза, діоксид кремнію, тальк, крохмаль і таке подібне, включаючи по 0,5 ваг. % (від сухої маси) полісорбату-80 та натрію лаурилсульфату (SDS). Одну таблетку, що містила композицію теперішнього винаходу у формі комплексу дротаверин/дубильна кислота/ПЕГ, поміщували в 100 мл 0,1 М розчину НСІ. Розчинення даної таблетки досліджували за умов, подібних до середовища у шлунку. Проби розчину відбирались через часові проміжки 1 хвилина, 3 хвилини, 5 хвилин, 7 хвилин, 9 хвилин, 11 хвилин, 13 хвилин, 15 хвилин, 17 хвилин та 19 хвилин після повного розчинення таблетки. Час розчинення даної композиції, що містила модифікований дротаверин, як спостерігалось, відповідав часу розчинення, потрібного для кінцевих пероральних форм. Проби розчинів аналізували з використанням УФ-спектрофотометра та порівнювали з УФ спектром чистого алкалоїду (тобто дротаверину) у 0,1 М розчині НСІ. УФ спектри розчинів та дротаверинового еталона показані на Фігурах 8 та 3, відповідно. Як видно із Фігури 8, піки та спади УФ спектра розчину, що містить розчинену таблетку, відповідають УФ спектру дротавериновогоо еталона на Фігурі 3 для кожної наступної проби, вказуючи тим самим на більше виділення амінофіліну з часом. Порівняння УФ спектрів показує повне виділення дротаверину із дротаверин/дубильна кислота/ПЕГ у розчин. Приклад 6 Перевірка резистентних щодо добування властивостей композицій теперішнього винаходу Для демонстрації резистентних до добування властивостей композицій теперішнього винаходу, що містять алкалоїд, таблетки, одержані у Прикладах 3-5, піддавались дії типових методів добування, таких як розчинення у полярному розчиннику, такому як етанол, з наступним підвищенням pH шляхом добавки їдкого натру та екстракція полярним розчинником, таким як ксилол. Результати подані нижче у Таблиці 4. 13 UA 105011 C2 Таблиця 4 Модифікований АФІ Добавка етанолу 1. Папаверин НСІ Повне розчинення, прозорий розчин слабожовтого кольору 2. Амінофілін* Повне розчинення, прозорий розчин світложовтого кольору 3. Дротаверин НСl Повне розчинення, прозорий розчин слабозеленого кольору Добавка ксилолу до Добавка їдкого основного етанолу, натру до етанолу змішування Розчин набуває коричневочервоного кольору Утворюється стійка з тонкою емульсія, розділення суспензією – фаз відсутнє продукт самоокислення дубильної кислоти Розчин набуває коричневочервоного кольору Утворюється стійка з тонкою емульсія, розділення суспензією – фаз відсутнє продукт самоокиснення дубильної кислоти Розчин набуває коричневочервоного кольору Утворюється стійка з тонкою емульсія, розділення суспензією – фаз відсутнє продукт самоокиснення дубильної кислоти *Амінофілін складається із комбінації теофіліну та етилендіаміну, кожен присутній у кислій формі 5 10 Застосування традиційних методів виділення або звичайних методів розділення призводить, типово, до утворення розчинів, тонких суспензій або емульсій, із яких виділити алкалоїд не так легко. Як показано у Таблиці 4, спроби виділення АФІ призвели до утворення небажаної емульсії, що свідчить про відсутність розділення фаз та виділення даного АФІ. Приклад 7 Перевірка резистентних властивостей композицій теперішнього винаходу щодо рекреаційного зловживання шляхом назальної інгаляції Для демонстрації резистентних властивостей композицій теперішнього винаходу проти зловживань було виготовлено кілька розчинів на основі амінофіліну, що перелічені у Таблиці 5, і вони вводились інтраназально самцям мишей (СВА С50 Black Fl line), середня вага яких складала приблизно від 30 до 40 г. Таблиця 5 Ідентифікатор Концентрація у проби розчині (ваг. %) Амінофілін Контроль 1 Контроль 2 Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3 Препарат 4 15 4,0 24,0 4 4 4 4 водному Вагове відношення компонентів у резистентному щодо зловживань препараті Поліетиленгліколь Загальна Амінофілін Танін (Мол. вага 4000 Да) 4,0 24,0 50,0 10,5 79,0 10,5 50 9,5 71,5 19,0 50 8,7 65,2 26,1 25 9,5 71,5 19,0 По 10 мкл кожного експериментального розчину вводили відповідній групі із трьох мишей. За 3-5 хвилин після введення проби крові відбирали із ретробульбарного синуса (sinus 14 UA 105011 C2 5 10 15 retroorbitalis), поєднували та центрифугували протягом 10 хвилин при 3000 обертів/хвилину. Потім зібрану сироватку піддавали депротеїнізації 0,3 М трихлорооцтовою кислотою при відношенні сироватка/кислота приблизно від 0,2 мл до 1,0 мл. Для завершення осадження білків проби витримувались у термостаті при 20 °C протягом приблизно 20 хвилин і потім фільтрувались через 0,45 мкм фільтр із ацетату целюлози. Фільтрати аналізували на концентрацію амінофіліну шляхом ін'єкції 20 мкл проб у прилад для високоефективної рідинної хроматографії, з використанням хроматографічного комплексу Shimadzu LC-20AD з фотодіодним матричним детектором (PDA) та колонкою Phenomenex Luna 5 μ С18, 250 × 460 мм. Як рухома фаза використовувався ацетонітрил у 0,1 М фосфорній кислоті, з лінійним градієнтом ацетонітрилу (1-50 об. %)), при тиску 6,3 МПа, швидкості потоку 0,5 мл/хвилину та довжині хвилі детектування близько 272 нм. Хроматограми сироватки із Контрольних проб 1 та 2 з концентрацією амінофіліну 4 ваг. % та 24 ваг. % представлені на Фігурах 9 та 10, відповідно. Схожі хроматограми були одержані для всіх проб. Площі піків амінофіліну, котрі пропорційні його концентрації у крові, відібраній із ретробульбарого синуса, наведені у Таблиці 6 нижче. Таблиця 6 Ідентифікатор проби Контроль 1 Контроль 2 Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3 Препарат 4 20 25 30 35 40 45 Концентрація амінофіліну у Вагове відношення Концентрація амінофіліну у водному розчині алкалоїд/поліфенол/полімер сироватці крові (мкг/мл) (ваг. %) 4,0 19,91 24,0 20,09 4 1:1:8 6,26 4 1:2:8 5,87 4 1:3:8 3,39 4 1:2:8 15,20 Результати, представлені у Таблиці 6 для Контрольних проб 1 та 2, показують, що абсорбція алкалоїду із назальної слизової оболонки у кровотечію не залежить від концентрації алкалоїду під час уживання, але залежить, швидше, від стану назальної слизової оболонки. Резистентні властивості композицій теперішнього винаходу відносно зловживання за методом нюхання стають очевидними при порівнянні результатів випробувань для Препаратів 1, 2 та 3 з результатами тесту для Контрольної проби 1. Добавка поліфенолу та водорозчинного полімеру суттєво знижує абсорбцію даного алкалоїду у кровотечію. Рівень зниження залежить від концентрації поліфенолу у даній композиції. При відношенні алкалоїд/поліфенол 1:1 (Препарат 1) концентрація алкалоїду в крові знизилась приблизно у 3 рази, тоді як при відношенні 1:3 (Препарат 3) зниження було 6-кратним. Розведення введеного розчину водою для зниження концентрації амінофіліну від 4,0 ваг. % до 2,0 ваг. % (порівняй Препарат 2 з Препаратом 4) спричинило різке зростання швидкості абсорбції. Таке підвищення швидкості абсорбції приписується відповідному зниженню концентрації поліфенолу. Тести показують, що підвищення концентрації поліфенолу приводить до більш вираженого ефекту даної композиції щодо зловживання шляхом нюхання. Відповідно, має місце значна кореляція між концентрацією поліфенолу у композиції та рівнем захисту проти зловживання шляхом нюхання. Оскільки зловживання шляхом нюхання типово включає сухі порошкові форми даної композиції, захист від цієї форми зловживання буде максимізуватись завдяки більш високій концентрації поліфенолу. Результати аналізу концентрації алкалоїду у сироватці крові мишей після інтраназального введення розчину, що містить алкалоїд, та розчину, що містить алкалоїд у формі, резистентній до добування та зловживання, показують, що використання композиції теперішнього винаходу знижує поглинання алкалоїду через назальні слизові оболонки принаймні у 5 разів. Концентрація поліфенолу на слизовій оболонці виявляє більший ефект щодо визначення концентрації алкалоїду у сироватці крові, ніж концентрація алкалоїду в уживаній дозі. Отримані результати свідчать, що ефект обмеження швидкості абсорбції більш виражений, коли дана композиція знаходиться у сухій порошковій формі. Результати демонструють резистентні властивості композиції теперішнього винаходу щодо зловживання шляхом інтраназального використання (наприклад, шляхом нюхання). Приклад 8 15 UA 105011 C2 5 10 15 20 Перевірка резистентних властивостей композицій теперішнього винаходу щодо рекреаційногозловживання шляхом передозування. Для демонстрації резистентних властивостей композиції теперішнього винаходу щодо рекреаційного зловживання була виготовлена водна композиція, що містила 4 % амінофіліну. Вагове відношення алкалоїд:танін: поліетиленгліколь (4000 Да) складало 1:1:8. Спочатку був одержаний фармакодинамічний профіль амінофіліну після перорального введення виготовленого препарату самцям мишей (лінії СВА С50 Black F1), кожна із яких важила в середньому приблизно 30-40 грам. По 50 мкл кожного експериментального розчину, описаного вище, вводили відповідній групі із трьох мишей. Проби крові відбирали під анестезією після декапітації. Спосіб підготовки проби сироватки крові був ідентичним такому, що описаний у Прикладі 7, за виключенням того, що проби крові відбирались на стадії шлункової абсорбції (за 5 та 10 хвилин після введення), стадії абсорбції у дванадцятипалій кишці (20 та 30 хвилин), абсорбції у верхньому та середньому відділах кишечнику(за 1 та 2 години після введення) та абсорбції у середньому та нижньому відділах кишечнику (за 4 та 6 годин після введення). Результати подані на Фігурі 11. Результати показують, що амінофілін виявляється у крові вже за 5 хвилин після перорального введення, з максимальною концентрацією амінофіліну, що досягається за приблизно 1 годину. За 6 годин у крові були виявлені лише сліди даного алкалоїду. Це відповідає класичному фармакодинамічному профілю вільного алкалоїду, що підтверджує біоеквівалентність композиції теперішнього винаходу. Для вивчення резистентних властивостей композиції теперішнього винаходу проти зловживань були виготовлені наступні розчини, що представлені нижче у Таблиці 7. Таблиця 7 Ідентифікатор проби Препарат 5 Препарат 6 Препарат 7 Препарат 8 25 Концентрація амінофіліну водному розчині (ваг. %) 0,6 1,1 2,0 4,0 у Вагове відношення /поліфенол/полімер 1:1:8 1:1:8 1:1:8 1:1:8 алкалоїд Виготовлені композиції були введені мишам перорально як одинична доза 50 мкл. Проби крові відбирались за 10 та 120 хвилин після введення, готувались та аналізувались згідно з процедурами, що описані у Прикладі 7. Результати подані нижче у Таблиці 8. Таблиця 8 Ідентифікатор проби Препарат 5 Препарат 6 Препарат 7 Препарат 8 30 35 40 Концентрація амінофіліну у сироватці крові (мкг/мл) 10 хвилин 120 хвилин 5,77 1,20 8,28 4,79 9,40 14,57 8,94 19,67 Результати чітко вказують на резистентні властивості теперішнього винаходу проти зловживання шляхом передозування. У той час як рівень дози алкалоїду зростав, його рівень у крові не збільшувався пропорційно на стадії шлункової абсорбції (дивись експериментальні точки, позначені кружками на Фігурі 12) у всьому діапазоні рівнів доз. Той самий ефект, хоча й не настільки виражений, спостерігався також для більш високих доз на стадії абсорбції у верхніх відділах кишечнику (дивись експериментальні точки, позначені квадратами на Фігурі. 12). Менш виражений ефект, що спостерігався на стадії абсорбції у верхніх відділах кишечнику, може бути спричинений відмінностями в об'ємах шлунка та кишечнику та ступенях розведення, що впливає на фактичну концентрацію як алкалоїду, так і поліфенолу. Важливо зазначити, що збільшення абсорбції Препарату 8 у порівнянні з Препаратом 7 не було пропорційним збільшенню дози алкалоїду. Рівень дози був збільшений у два рази, але швидкість абсорбції зросла лише на 30 %. Дані показують, що при низьких рівнях доз композиція теперішнього винаходу виявляла себе як типовий лікарський засіб, що містить алкалоїд, тоді як при високих дозах абсорбція була знижена. 16 UA 105011 C2 5 10 Результати аналізу концентрації алкалоїду у крові мишей після перорального введення розчину, що містив алкалоїд, та розчину алкалоїду, резистентного до добування та зловживання, показали, що використання композиції теперішнього винаходу значно знижує поглинання алкалоїду через шлункові оболонки. Результати також показали, що цей ефект більш виражений при поступовому збільшенні поглинання алкалоїду. Отримані результати підтверджують резистентні властивості композиції теперішнього винаходу щодо зловживання шляхом передозування. Попередній розгляд розкриває та описує просто ілюстративні варіанти теперішнього винаходу. Фахівцеві у даній галузі зрозуміло із такого обговорення, супровідних фігур та формули винаходу, що можуть бути зроблені різні зміни, модифікації та варіації даного винаходу без відхилення від його суті та обсягу, визначених формулою винаходу, що наведена нижче. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Композиція, що включає: (а) принаймні один активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), що знаходиться у кислій формі і здатний до зловживання у немедичних цілях, такий як алкалоїди психотропної дії; (б) першу сполуку, таку як поліфенол, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатну піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; і (в) другу сполуку, таку як водорозчинний полімер, здатну до селективного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній сума кількостей першої сполуки та другої сполуки перевищує кількість АФІ. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а):(б):(в) знаходиться у межах 1:(1-10):(1-30). 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що в ній дане вагове відношення знаходиться у межах 1:(1-3):(5-10). 5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що в ній дане вагове відношення складає приблизно 1:1:7. 6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній алкалоїд являє собою азотисту органічну молекулу або її попередника, котрий має основу, яка містить азот. 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що в ній алкалоїд вибраний із групи, котра складається із опіатів, ефедрину, псевдоефедрину, фенілпропаноламіну та їх комбінацій. 8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній алкалоїд має природне, синтетичне або напівсинтетичне походження або їх комбінації. 9. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній опіати вибрані із групи, котра складається із оксикодону, морфіну, гідрокодону, оксиморфіну та їх комбінацій. 10. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній поліфенол вибраний із групи, котра складається із гідролізовних танінів, фенілпропаноїдів, сполук, що мають принаймні один фенольний субкомпонент, вибраний із групи, яка складається із фенолів, пірокатехінів, пірогалолів, резорцину, флороглюцинолу та їх комбінацій. 11. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній поліфенол має дубильні властивості. 12. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній поліфенол є природним, синтетичним, напівсинтетичним або їх комбінаціями. 13. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що в ній гідролізовні таніни вибрані із групи, яка складається із ефірів галової кислоти з цукрами. 14. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що в ній фенілпропаноїди вибрані із групи, яка складається із лігнінів, флавоноїдів, конденсованих танінів та їх комбінацій. 15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що в ній флавоноїди вибрані із групи, яка складається із флавонолів, флавонів, катехінів, флавононів, антоціанідинів, ізофлавоноїдів та їх комбінацій. 16. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній поліфенол вибраний із групи, яка складається із танінів, дубильної кислоти, галової кислоти та їх комбінацій. 17. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер вибраний із групи, яка складається із поліалкіленоксидів, полівінілпіролідону та їх комбінацій. 18. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що в ній поліалкіленоксиди вибрані із групи, яка складається із поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю та їх комбінацій. 17 UA 105011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що в ній поліетиленгліколь має молекулярну вагу приблизно від 400 Да до 400000 Да. 20. Фармацевтична композиція для приймання теплокровною твариною активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) для досягнення терапевтичної цілі, що включає: (а) терапевтично ефективну кількість принаймні одного АФІ у кислій формі, придатного до зловживання у немедичних цілях, такого як алкалоїди психотропної дії; (б) першу сполуку, таку як поліфенол, здатну сполучатись із кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатну піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; (в) другу сполуку, таку як водорозчинний полімер, здатну до селективного сполучення з першою сполукою з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу; і (г) фармацевтично прийнятний носій. 21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що в ній перша сполука є принаймні одним поліфенолом. 22. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що в ній друга сполука є принаймні одним водорозчинним полімером. 23. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що додатково включає принаймні одну добавку, котра вибрана із групи, що складається із поверхнево-активних сполук, гелеутворюючих сполук та їх комбінацій. 24. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що виготовлена у формі гелю. 25. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що в ній нерозчинний комплекс утворюється у кислому або слаболужному середовищі. 26. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що виготовлена у формі таблеток, м'яких капсул, твердих капсул, гелів та рідких препаратів. 27. Фармацевтична композиція для прийняття теплокровними тваринами активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) для досягнення терапевтичної цілі, що включає комплекс АФІ, присутнього у кислій формі і придатного до зловживання у немедичних цілях, такого як алкалоїди психотропної дії, зв'язаний з поліфенолом, здатним піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і який має дубильні властивості; та водорозчинним полімером, здатним до селективного зв'язування з поліфенолом усередині теплокровної тварини з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу. 28. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер зв'язується з поліфенолом у кислому чи слаболужному середовищі. 29. Спосіб приймання активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) теплокровною твариною, що включає прийом фармацевтичної композиції, яка містить: (а) терапевтично ефективну кількість принаймні одного АФІ у кислій формі, придатного до зловживання у немедичних цілях, такого як алкалоїди психотропної дії; (б) першу сполуку, таку як поліфенол, здатну сполучатись із кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатну піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; (в) другу сполуку, таку як водорозчинний полімер, здатну до селективного сполучення з першою сполукою з вивільненням у такий спосіб АФІ із зазначеного комплексу. 30. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для запобігання добуванню та/або зловживанню активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), такого як алкалоїди психотропної дії, котрий включає стадії: - одержання першої сполуки, такої як поліфенол, здатної сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатної піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; - одержання другої сполуки, такої як водорозчинний полімер, здатної до селективного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу, і - змішування першої та другої сполук з АФІ. 31. Добавка для запобігання комерційному і рекреаційному зловживанню активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), що включає: (а) першу сполуку, таку як поліфенол, здатну сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатну піддаватись 18 UA 105011 C2 5 10 самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; (б) другу сполуку, таку як водорозчинний полімер, здатну до селективного сполучення з першою сполукою з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу. 32. Спосіб одержання добавки для запобігання комерційному і рекреаційному зловживанню активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), який включає стадії: - одержання першої сполуки, такої як поліфенол, здатної сполучатись з кислою формою АФІ з утворенням комплексу, резистентного до розділення традиційними методами виділення, здатної піддаватись самоокисленню з утворенням суспензії тонких частинок у присутності АФІ при підвищених значеннях рН і яка має дубильні властивості; - одержання другої сполуки, такої як водорозчинний полімер, здатної до селективного сполучення з першою сполукою, з вивільненням у такий спосіб АФІ із даного комплексу, і - змішування першої та другої сполук. 19 UA 105011 C2 20 UA 105011 C2 21 UA 105011 C2 22 UA 105011 C2 23 UA 105011 C2 24 UA 105011 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 25