14,17-с2-місточкові стероїди та фармацевтична композиція з гестагенною дією

1 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (I) атом водорода, (СгСз)-алкильный остаток или (С2-С4)-алкенильный остаток или вместе означают (Сі-Сз)-алкилиденовую группу, R1 и R16 вместе образуют связь, а также R16' означает атом водорода или (СгСз)-алкильный остаток, или R15 и R16 вместе образуют цикл, часть которого выражена формулой Сі где п=1, а X означает атом кислорода, а также R означает атом водорода, R означает атом алкильный остаток, водорода или (С-і-Сз) R означает атом водорода, (С-і-Сз)-алкильньій остаток, где R означает атом кислорода, R6 означает атом водорода, или находящийся в - или -положении (СгС4)-алкильный остаток, причем тогда R6' и R7 представляют собой атомы водорода, или, R6 означает атом водорода или (СгС4)-алкильный остаток, причем тогда R ' и R7 вместе образуют дополнительную связь, R7 означает находящийся в - или -положении (СгС4)-алкильный остаток, причем тогда R6' и R6 представляют собой атомы водорода, или, R9 и R10, каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь, R11 и R12, каждый, означают атом водорода или вместе образуют связь, R13 означает метильную или этильную группу, означает атом водорода или (С-і-Сз)"IbHt алкильныи остаток, и R1 независимо друг от друга, означают ,16, R и R , каждый, означает атом водорода или вместе образуют связь, R21 означает атом водорода или (С-і-Сз)алкильный остаток, R21' означает атом водорода, (С-і-Сз)-алкильныи остаток или гидроксильную группу, за исключением соединения 14,17-этано-19норпрегн-4-ен-3,20-диона 2 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что R6 означает атом водорода или находящийся в - или положении (С1-С4)-алкильныи остаток, когда R6' и R7 означают атомы водорода 3 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что R6 означает атом водорода или находящийся в - или положении (С1-С4)-алкильныи остаток, когда R6' и R7 вместе образуют дополнительную связь 4 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что R16 и R1 ', каждый, означают атом водорода, метильную группу или один из этих обоих заместителей означает (СгС4)-алкильную или винильную группу, а другой из этих обоих заместителей означает атом водорода, или оба заместителя вместе означают ( d Сз)-алкилиденовую группу О 00 го ю 45382 5 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что R означает атом водорода или (СгСз)-алкильный остаток, а R означает атом водорода, (СгСз)-алкильный остаток или (Сг-С^-алкенильный остаток, и R и R , каждый, означают атом водорода или вместе образуют дополнительную связь 6 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что R21 означает атом водорода или (СгСз)-алкильный остаток, а также R 1 означает атом водорода или гидроксильную группу 7 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что алкильный остаток в значении R , R , R , R , R 21 16, R 21 R , R и/или R ' означает метильный или этильный остаток 8 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что (С2-С4)16 16 алкенильный остаток в значении R , R ' представляет собой винильный остаток 9 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формулы (І) по п 1, представляющие собой 14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, 14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, 14,17-этано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион, 14,17-этано-19-норпрегна-4,6,15-триен-3,20-дион, 14,17-этано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион, 21 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4-ен-3,20дион, 21 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-д иен-3,20дион, 21 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-д иен-3,20дион, 21 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,15-д иен-3, 20-дион, 21 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9,15-триен3, 20-дион, 4,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, 14,17-этено-19-норпрегна-4,6-д иен-3,20-дион, 21 -метил-14, 17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, 21 -метил-14,17-этено19-норпрегна-4,9-диен3,20-дион, 21-метил-14,17-этено- 19-норпрегна-4,9,11 -триен3,20-дион, 21 -гидрокси-14,17-этено- 19-норпрегн-4-ен-3, 20дион, 21 -гидрокси-14,17-этено-19-норпрегна-4,9-диен3,20-дион, 171 -метил-14, 17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 171 -метил-14,17-этено-19-норпрегна-4,6-диен3,20-дион, 172-метил-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 172-метил-14,17-этено19-норпрегна-4,9-диен-3, 20-дион, 15 , 16 -диметил-14,17-этено-19-норпрегн-4-ен3,20-дион, б-метил-14,17-этано- 19-норпрегна-4,6-д иен-3,20дион, 6 -метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 15 , 1 6 -диметил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен3,20-дион, 16 -метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 16 -метил-14,17-этано- 19-норпрегна-4,6-д иен-3, 20-дион, 16 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9-диен3,20-дион, 16 ,21 -диметил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион, 21 -гидрокси-16-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион, 16 -этил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 16 -этенил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 16-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,15-д иен3,20-дион, (171R)-171-метил-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион, (1713)-171-метил -14, 17-этано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион, (171 R)-171 -метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион, (171 S)-17 -метил-14, 17-этано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион, (172R)-172-метил-14, 17-этано-19-норпрегн-4-ен3,20-дион, (172R)-172-метил-14, 17-этано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион, (172R)-172-метил-14,17-этано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион, (172R)-172,21 -р -диметил-14,17-этано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион, 2 2 (172R)-172,21 -диме -диметил-14,17-этано-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион, (172R)-172,21 -диметил-14,17-этано- 19-норпрегна4,9,11 -триен-3,20-дион, 16-метилен-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 16-метилен-14,17-этано-19-норпрегна-4,6-диен3,20-дион, 16-метилен-14, 17-этано-19-норпрегна-4,9-диен3,20-дион, 21 -гидрокси-14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20дион, 21 -гидрокси-14, 17-этано-19-норпрегна-4,9-диен3,20-дион, 21 -гидрокси-14,17-этано-19-норпрегна-4,9,15триен-3,20-дион, (21 R)-21 -гид рокси-21 -метил-14,17-этано-19норпрегна-4,9-д иен-3,20-дион, (21 S)-21 -гид рокси-21 -метил-14,17-этано-19норпрегна-4,9-д иен-3,20-дион, (21 R)-21 -гид рокси-21 -метил-14,17-этано-19норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион, (21 S)-21 -гид рокси-21 -метил-14,17-этано-19норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион, 14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, 14,17-этано-18а-гомо-19-норпрегна-4,15-д иен3,20-дион 10 Фармацевтическая композиция с гестагенным 45382 6 эффективном количестве, а также фармацевтичедействием на основе активнодеиствующего вещески приемлемый носитель ства и обычных целевых добавок, отличающийся 11 14,17-С2-мостиковые стероиды общей формутем, что в качестве активнодеиствующего вещестлы (І) по п 1, обладающие гестагенным действа он содержит по меньшей мере 14,11-0,2вием мостиковый стероид общей формулы (I) по п 1 в Даний винахід стосується 14а, 17а течкових стероїдів загальної формули (1) (ЄН,), — MIC де п = 1 і 2, а X означає метиленову групу або атом кисню, а також R означає атом водню, R означає атом водню або (Сі - Сз)алкільний залишок, 17 2 R означає атом кисню, пдроксмміногрупу або два атоми водню, R6 означає атом водню, фтору, хлору або брому або (Сі - С4) алкільний залишок, який знаходиться в (а - або [3 - положенні, причому тоді R і R являють собою атоми водню, або, проте R6 означає атом водню, фтору, хлору або брому або (Сі - С4)-алкільний залишок, причому тоді R і R7 разом утворюють додатковий зв'язок, R7 означає (Сі - С4) алкільний залишок, який знаходиться в а - або [3- постійному положенні, причому тоді R6 і R являють собою атоми водню, або, проте R61 R разом означають метиленову групу, яка знаходиться в а -, або [З -постійному положенні і R6 означає атом водню або 6 R і R разом означають етиленову або метиленову групу і R7 означає атом водню, R91 R1 кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок, R11 і R12 кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок, R1 означає метильну або етильну групу, R15 означає атом водню або (Сі - Сз) алкільний залишок, R незалежно друг від друга, означають атом водню, (Сі - Сз)-алкільний залишок або (Сг С4)-алкенільний залишок або разом означають (Сі - Сз)-алкіліденову групу, R151 R разом утворюють зв'язок, а також R16i 1 fi1 R означає атом водню або (Сі - Сз) алкільний залишок, або R15 і R16 разом утворюють цикл часткової формули R означає атом водню, (Сі - Сз)-алкільний залишок або (Сг - С4)-алкенільний залишок, R і R , кожне, означають атом водню або разом утворюють зв'язок, R21 означає атом водню або (Сі - Сз)алкільний залишок, R21' означає атом водню, (Сі - Сз)-алкільний залишок або гідроксильну групу, за винятком сполучення 14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дюн Хвилясті ЛІНІЇ VVV у загальних формулах даного винаходу означають, що ВІДПОВІДНИЙ замісник може знаходитися в а- або [3 - положенні до ВІДПОВІДНОГО атому вуглецю У випадку указаних вище можливих замісників (Сі - Сз)-алкільних груп можна вести мову про метильну, етильну, н-пропільну або ізопропільну групи, а у випадку (Сі - С4 )-алкільних груп - додатково про н-бутильну ізобутильну або третбутильну групи В усіх випадках краща метильна або етильна групи У випадку (Сг - С4 )-алкенільного залишку в значеннях R16 R і/або R мова йде про ВІНІльний, алільний або бут-3-енільний залишок, кращим є ВІНІЛЬНИЙ залишок ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу кращими є такі сполуки загальної формули (1), у котрих R3 означає атом кисню або два атоми водню, і/або R6 означає атом водню або (Сі - С4 )-алкільний залишок, який знаходиться у а- або [3- положенні, коли R і R7 являють собою атоми водню, або, проте, R6 означає атом водню, хлору або брому або (С1-С4 )-алкільного залишку, коли R і R7 разом являють собою додатковий зв'язок, і/або R161 R , кожний, означають атом водню, метильну групу або один із цих обох замісників означає (Сі - Q)алкільну або вшільну групу, а другий із цих обох замісників являє собою атом водню, або обидва разом утворюють (Сг Сз)-алкіліденову) групу, і/або R' І К , незалежно друг від друга, озна 45382 чають атом водню або метильну групи, і/або •171' р172' к і к , кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок, і/або R21 означає атом водню або (Сі - Сз) алкільний залишок, а також 21' R означає атом водню або гідроксильну групу, причому ІНШІ замісники можуть мати усі указані у формулі (1) значення ВІДПОВІДНО ДО винаходу кращими є нижчевказані сполуки 14,17-етано- ї 9-норпрегна~4,9-дієн-3,20-діон; 14,17-етано-19-норпрегяа-4,6-діЄн-3,20-діан; 14,17-етано-19-норпрегна~4,15~дїєн-3,20-діон; 14,17-етано- 19-норпрегна-4,б, 15-триєн-3,20-дюк; і4Д?-етано-19-норпрегяа -4,9,15-триєн-3,20~дшн; 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегн-4-єн-3,20-дюн, 21 -метил- 14 Д 7-етано-19-нсрпреша-4,9-дїен-3,20-дюн; 21 -метил- 14,1?-етано-19-норпрегка-4,б- дієн- 3,20-діон, 21 -метил- І4,17-етано-ї9~норпрегна-4,15-дієн~3,20-дюн, 21 -метил- 14Д7-етано-19-норпреша-4,9Д5-триєщ~3,20~дюн, 14,17 - етено-19-норпрегк-4-єн-3,2 0-дзон, 14,17-етено-19~норпрегна~4, б~дієн-3,20-діш, 14,17 -єтєно-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-діон, 21 -метил- 14,17-етет-19-норпрегн-4-єн-3,20-дісн; 21 -метил- 14,17-етено-19-норпреша~4,6 -дієн- 3,20-діон; 21 -метил- 14Д7-етено-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-діон, 21 -метил- І4Д7-етено-19-норпрегна-4,8,П-триєн-3,20-дюн; 21-гідрсжа-14,17-єтено-19-норпрєгн-4-ен-3, 20-дІон, 21-гідройсі-14Д7-етеко-19-норпрегаа-4,9-дієн-3,20-дюн; 17 -метил-14Д7-етеко-19-норпрегн:-4-ен-3,20-діон, 8 17'-метші-14,1?-єтено-19~корпрегна-4,6 -дієн- 3,20-діон, 172-метиж-14,І7-етено-19-шрпрегн-4-ен-3,20-дюн, г 4 , 9 Д І є н ~ 3 , 20-діон, 15 g 16 {/_ -диметі5Л-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; 6 -метил- 14,17-етано-19-ворпрегна-4,6-дієн;-3,20-дюн, 6-х.тор-14,17-етано-ї9-шрпрегаа-4,8-дієн-3,20-діон, 6 а-метил-14Д?-етано-19-норпрегк-4-ен-3,20-дІон, в, 21-диметш-14Д7-етано-І9-норпрегна-4,6-діш-3,20-діон; 15 |3,16 а -диметил-14Д7-егаш~19~норпрегн-4-ен~3,20-дюн, 6 -хлор- 21 -метил- 14Д?-етано-18-норпрегна-4,6-ді€н-3,20~дюн, 16 а -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дюн, !б а -метил-14Д7-етана-19-норпрегна-4,6-Ж1ен-3,20-дтн; 16 а --метил-14Д7-етано-13--норпрегка-4,9-дієи-3 ,20-дюн, 16 21 R означає водень або (Сі - Сз)-алкіл У вищевказаних сполуках формул (III), (IV), (V) і (VI) стоїть К, коли мова йде про кетальну захисну групу, і означає 1, 2-етандилбіс(оксі) - або 2,2диметил-1,3-пропандил-біс (оксі) групу Відновлення таким чином отриманих сполук загальних формул (6), (7), (8) і (9), як також ВІДПОВІДНИХ ПОХІДНИХ що заміщені в положеннях 15, 16, к або К , у відомих умовах відновлення по Бірху (див наприклад, J Fried, J A Edwards "Органічні реакції в хімії стероїдів", Nostrand Remhold Company, 1972, с 1 - 60) призводить до ВІДПОВІДНИХ 3-метоксі- Д2, Д5 (10) -похідних Шляхом уведення у взаємодію з розведеними неорганічними кислотами і при необхідності наступного окислювання 20-пдроксильноі групи стандартними способами, як, наприклад, за допомогою піридинійдихромату, вищевказані сполуки можна перетворювати в Д 4-3-кетони загальної формули (1) З-Метоксі- Д2, Д5 (Ю)-ПОХІДНІ, проте, також ВІДПОВІДНО до стандартних способів (див , наприклад, D Burn і V Petrow, J Che Soc , 364 (1962)) можна перетворювати в Д5(10)-3-кетони, що шляхом бромування-депдробромування і можливо наступного окислювання 20-пдроксильноі групи 20 можна переводити в запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу Д4, Д9 - 3-кетони загальної формули (1) (див , наприклад, J Fried, J A Edwards" "Органічні реакції в хімії стероїдів", Nostrand Remhold Company, 1972, с 265 - 374) Кеталізація Д4, Д9-3кетонів стандартними способами призводить до Д5(10) Д9 (11)-3-кеталям, що у м'яких кислих умовах, наприклад, за допомогою водяного розчину оцтової кислоти, можна розщеплювати до Д 5(10), А9(11)-3-кетонів Декон'югацію Д4, Д9-3-кетонів можна при необхідності також здійснювати шляхом обробки за допомогою кислот, наприклад, як водяна соляна кислота, при добавці агента розчинення, як, наприклад, ацетон Взаємодія отриманих декон'юпрованих ДІЄНОНІВ з окислювачами (див , наприклад, патент ФРН 2748250-С 2), як, наприклад, 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохшон, у придатних розчинниках, наприклад, у дихлорметані, після вилучення можливо ще наявних захисних груп, призводить до Д4, Д9, Д11-3-кетонам загальної формули (1) Наступні стадії діють по усім правилами уведення залишків R6, R і R7, 6,7-подвійний зв'язок уводять крізь бромування простого дієнольного ефіру і наступне відщеплення бромоводню (див .наприклад, J Fried, J A Edwards "Органічні реакції в хімії стероїдів", Nostrand Remhold Company, 1972, с 265 - 374) або також шляхом взаємодії з хлоранілом або 2,3-дихлор-5,6-диціано-пбензохшоном Бромування простого дієнольного ефіру можна здійснювати, наприклад, ВІДПОВІДНО ДО методики, описаної в Steroids, 1, 233 (1965) Відщеплення бромоводню проводять шляхом нагрівання 6бром-сполуки з основними засобами, як, наприклад, бромід ЛІТІЮ або карбонат ЛІТІЮ, В апротонних розчинниках, як диметилформамід, при температурах 50 - 150°С, або, проте, тим, що 6-бромсполуки нагрівають у КОЛІДИНІ або лутидині Для з'єднання з 6,7-метиленовою функцією, її уведення здійснюють також виходячи з дієнону за рахунок взаємодії з д и метил сул ьфоксоній метил ідом, причому тут, утворюється суміш а- і [3 ізомерів (співвідношення залежить від використовуваних субстратів і складає приблизно 1 1), що можна розділяти, наприклад, шляхом колоночної хроматографії Сполуки, у котрих R7 означає алкіл, одержують із 4,6-дієн-З-онов шляхом 1,6-приєднання ВІДПОВІДНО до відомих способів (J Fried, J A Edwards "Органічні реакції в хімії стероїдів", Nostrand Remhold Company, 1972, с 75 - 82, A Hosomi і Н Sakurai, J Am Chem Soc, 99, 1673 (1977)) При цьому як правило 7-алкільні функції уводять за допомогою діалкіл-мідь-літієвих сполук Сполуки, у котрих R6 означає атом хлору, а fi1 7 R і R утворюють загальний додатковий зв'язок, одержують також виходячи з 4,6-дієн-З-онов Для цієї ЦІЛІ спочатку епоксидують 6,7-подвійний зв'язок при застосуванні органічних над кислот, як, наприклад, м-хлорнадбензойна кислота, у дихлорметані, при необхідності у присутності розчину пдрокарбоната натрію (див W Adam, J - С Liu і О Rodriguez, J Org Chsm , 38, 2269 (1973)) Розкриття цього епоксиду і вилучення утвореної пер 22 21 45382 винної 7а-пдроксильноі групи здійснюють, наприщих результатів (селективне гідрування екзоклад, шляхом уведення у взаємодію з газоподібметиленової функції) досягають шляхом трансним хлороводнем в крижаній оцтовій кислоті (див , ферт-пдрування (Е A Brande, R P Lmstead і Р між іншим, заявку на патент ФРН 11 53 965 і заявW D Mit-chell, J Chem Soc , 3578 (1954)) Якщо 6ку на патент ФРН40 06 165) метиленове похідне в придатному розчиннику, як, наприклад, етанол, нагрівають в присутності до6-Метиленову групу можна уводити, напринора водню, як, наприклад, цикло-гексен, і каталіклад, виходячи з 3-амшо-3,5-дієнового похідного затора на основі благородного металу, наприклад, шляхом уведення його у взаємодію з формаліном як платина або паладій, то одержують 6- а метилу спиртових розчинах при утворенні 6 аьні ПОХІДНІ із дуже гарними виходами Незначні пдроксиметильної групи і наступного відщеплення КІЛЬКОСТІ 6 р-метильних сполук можна ізомеризуводи в кислих умовах, наприклад, за допомогою вати за допомогою кислоти (див , наприклад, D розчину хлороводню в суміші діоксану з водою Burn, D N Kirk V Petrow, Tetrahedron, 21, 1619 Відщеплення води, проте, також можна здійснюва(1965)) ти таким чином, що спочатку уводять вилучену групу і потім елімінують У якості вилучених груп Алкілуванння 17-ацетильних похідних до гопридатні, наприклад, мезилат, тозилат або бензомологічних кетонів можна здійснювати не тільки, ат, (див заявку на патент ФРН 34 02 329, єврояк вже описано, при використанні сполук з аромапейську заявку на патент 150157, патент США 4 тичним А-кільцем, але і також при подальшому 534 288 (80), К Nickisch, S Beier, D Bittler, W протіканні синтезу при використанні придатним Elcer, R Laurent, W Losent, Y Nishino, E Schillmчином захищених похідних ger R Wiechert, J Med Cheir, 34, 2464 (1991)) 21-ОН-Замісники уводять в придатним чином Інша можливість одержання сполук із метиленозахищені 20-кетосполуки відомими способами, вою групою в положенні 6 складається в прямій такими, як пряме окислювання аколята (див , навзаємодії 4 (5)-ненасичених 3-кетонів з ацеталями приклад, К Vedejs, D A Engler і J T Telschow, J формальдепда в присутності ацетата натрію, наOrg Chem , 43, 188 (1978), і J С Anderson і S С приклад, за допомогою оксіхлорида фосфору або Svith, Symett, 107 (1990)) або перетворення еноляпентахлорида фосфору в придатних розчинниках, та у ВІДПОВІДНИЙ йодид, заміщення йодида ацетаяк, наприклад, хлороформ (див, наприклад, К том і гідроліз ацетата Утворені при цьому у випаAnnen, H Hofmeister, H Laurent і R Wiechert, Synдку необхідності, суміші діастереомерів можна thesis, 34, (1982)) Додаткова можливість для уверозділяти шляхом хроматографії Після уведення дення 6-метиленовоі групи складається в переусіх залишків відщеплюють ще наявні захисні грутворенні Д4-3-кетона в простий дієнольний ефір, пи стандартними способами уведення його у взаємодію з диметилформамідом Отримані сполуки загальної формули (1), де і оксіхлоридом фосфору з одержанням альдепда і R3 означає кисень, у бажаному випадку, шляхом відновлення отриманого альдепда за допомогою уведення у взаємодію з пдроксиламшпдрохлорикомплексних борогидридів із наступним відщепдом в присутності третинних амінів при темпераленням води за допомогою неорганичних кислот турах від -20°С до +40°С, можна переводити в оквідомими способами (див міжнародна заявка сіми (загальна формула (1), де R3 означає N-OH, 90/12027) причому гідроксильна група може знаходитися в сін- або анти-положенні) Сполуки з метиленовою групою в положенні 6 можна використовувати для одержання сполук Вилучення 3-оксо-группи з одержанням цільозагальної формули (1), у котрих R6 означає метил, вого продукту загальної формули (1), де R3 означає два атоми водню, можна здійснювати, наприfi 7 клад, ВІДПОВІДНО до методики, указаної в заявці на a R і R разом утворюють додатковий зв'язок патент ФРН 2805490, шляхом відбудовного розДля цієї ЦІЛІ використовують, наприклад, опищеплення тюкеталя саний D Burn, D N Kirk і V Petrov у Tetrahedron, 21, 1619 (1965) спосіб, ВІДПОВІДНО до якого ізомеНижченаведені приклади служать для більш ризації подвійного зв'язку досягають шляхом наблизького пояснення винаходу грівання сполук із метиленовою групою в полоПриклад 1 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20женні 6 в етанолі в присутності 5%-ного паладіюдюн на-вупллі як каталізатора, що попередньо оброба) 3-Метоксі-19-норпрегна-1 3,5(10) 14 16лений або за допомогою водню, або шляхом напентаен-20-он грівання в невеликій КІЛЬКОСТІ циклогексену Ізоме84,2 г 3-Метоксі-19-нор-17 а-прегна-1,3,5(10), ризацію можна здійснювати також за допомогою 15-тетраен-20-ш-17 р-ола (J Med Chem, II, 924 попередньо необробленого каталізатора, якщо в (1968)) у 875 мл 86%-ной мурашиної кислоти нареакційну суміш додати невелику КІЛЬКІСТЬ ЦИКЛОгрівають при перемішуванні при температурі гексена Утворенню незначних кількостей гідрова110°С Через 2 години охолоджують шляхом доних продуктів можна запобігати за рахунок додадавання 1000 мл води Тверду речовину, що випавання надлишку ацетата натрію ла в осад, відфільтровують, висушують і хроматоОдержання 6-метил-4,6-дієн-3-онов, проте, таграфують на силікагелі за допомогою суміші кож можна здійснювати прямим способом (див , К етилацетату з гексаном Одержують 47,8г цільової Annen, H Hofmeister, H Laurent і R Wiechertc, Lieсполуки І а) Температура плавлення 152 - 155°С bigsAnn Chem, 712 (1983)) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 6 Сполуки, у котрих R означає а -метильну фу1,22(с, ЗН, Н-18), 2,35 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3нкцію, можна одержувати з 6-метиленових сполук ОСНз), 6,08 (м, 1Н, Н-15), 6,68 (д, J = 3 гц, 1Н, Ншляхом гідрування в придатних умовах Найкра4), 1 45382 24 23 6,74 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,23 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-4), 6,04 (с, 2Н, Н-171 і Н-172) 1Н, Н-1), 7,27 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-16) Приклад 2 14,17-Етено-19-норпрегна-4,6-діен3,20-дюн б) З-Метоксі-14,17-етено-19-норпрегна1,3,5(10) -триєн-20-он а) З-Етоксі 14,17-етено-19-норпрегна-3,5-дієн20-он Розчин 200 г описаної в прикладі 1а) речовини в 2,5л бензолу під тиском етилена 300 бар нагріДо розчину 2,02г описаної в прикладі 1д) сповають протягом 240 годин при температурі 160°С луки в 80мл тетрапдрофурана при перемішуванні Після охолодження реакційну суміш концентрують додають 6,1мл етанолу, 6,1мл триетилаотоформіі залишок хроматографують на силікагелі за допоата і 145мг п-толуолсульфокислоти Після витримогою суміші етилацетата з гексаном Одержують мування протягом двох годин при кімнатній темпе175 г цільової сполуки 16) ратурі додають 2,5мл триетиламіна, розбавляють 1 розчином пдрокарбоната натрію і суміш екстрагуН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = ють етилацетатом Органічну фазу промивають 0,91 (с, ЗН, Н-18), 2,22 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3водой і концентрованим розчином хлорида натрію, ОСНз), 6,07 і 6,14 (2д, J = 6 гц, по 1Н, Н-171 і Нсушать над сульфатом натрію і концентрують 172), 6,65 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9,3 гц, Одержують 3,3г сполуки 2а) у вигляді безбарвної 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) олії, що без подальшого очищення, уводять у взав) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-3-метоксіємодію в наступній стадії 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн До розчину 25г описаної в прикладі 16) сполуки в 175мл дихлорметану, при кімнатній температурі і при перемішуванні, добавляють 75 мл етиленгліколю, 63 мл триметилортоформіату і 1,25г птолуолсульфокислоти Через 90 хвилин додають 15мл триетиламша і ЮОмл дихлорметана і реакційну суміш тричі промивають концентрованим розчином пдрокарбоната натрію Органічну фазу сушать над карбонатом калію, відфільтровують і концентрують Одержують 31г цільової сполуки 1в) 1Н-НМР (дейтерований хлороформ), 5 (м д ) = 0,98 (с , ЗН, Н-18), 1,37 (с, ЗН, Н-21) , 3,78 (с, З ЗН,3-ОСНз), 3,95-4,05 (м, 4Н, - 20-ОСН2 СН 2 О-), 5,97 і 6,01 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,65 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) г) 20,20-/1,2-Етандилбіс (оксі) /-З-метоксі-14,17етено-19-норпрегна-2,5 (Ю)-дієн До 2,2 л рідкого аміаку при температурі -70°С додають розчин 31 г описаної в прикладі 1в) сполуки в суміші з 400 мл тетрапдрофурана і 70мл трет -бутанола До цієї суміші, при перемішуванні, додають порціями 16г ЛІТІЮ Лишають нагріватися до -40°С, через 5,5 годин додають краплями 350мл етанола, потім суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі Одержують 23,1г кристалічної сполуки 1г), що без подальшого очищення уводять у взаємодію в наступній стадії 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,96 (с, ЗН, Н-18), 1,33 (с, ЗН, Н-21), 3,55 (с, ЗН, 3ОСНз ), 3,88-4,03 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН 2 О-), 4,634,67 (м, 1Н, Н-2), 5,93 і 6,07 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) д) 14,17-Етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дюн Розчин 2,7г описаної в прикладі 1г) сполуки в ЗОмл тетрапдрофурана і 150мл ацетону при перемішуванні змішують із 7,8мл 4 н соляної кислоти Через дві години, розчинник видаляють і залишок перекристалізовують із дмзопропілового ефіру Одержують 1,72г сполуки 1д) Температура плавлення 139-143°С 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,92 (с, ЗН, Н-18), 2,18 (с, ЗН, Н-21), 5,88 (уш с, б) 14,17-Етено-19-корпрегна-4,6-діен-3,20-дюн Розчин 3,3г описаної в прикладі 2а) сполуки в 41 мл дюксана і Юмл водизмішують із 16мл 10%ного розчину ацетата натрію і потім, при 0°С і приперемішуванні, із 890мг 1,3-дибром-5,5диметилпдантоша Через 15 хвилин реакційну суміш виливають у воду з льодом і екстрагують етилацетатом Органічну фазу промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і фільтрують суспензію з 2,4г карбоната ЛІТІЮ І 3,4Г броміда ЛІТІЮ В 120МЛ диме тилформаміда Суміш нагрівають при 150°С при ВІДГОНЦІ етилацетата Через одну годину охолоджують, розбавляють реакційну суміш водою і екстрагують етилацетатом Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать надсульфатом натрію, відфільтровують і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші з н-гексана і етилацетата Одержують 880мг сполуки 26) Т пл 150 -152°С, ІоГ д = + 172,3 (СНСІ3, с = 0,510) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,95 (с, ЗН, Н-18), 2,19 (с, ЗН, Н-21), 5,82 (уш с, 1Н, Н-4), 5,92 і 6,04 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,20-6,32 (м, 2Н, Н-6 і Н-7) Приклад 3 7 [3-Метил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дюн Суспензію з 1,9г юдида МІДІ -(1) в 25мл діетилового ефіру при 0°С по краплях змішують із 8,5мл 1,6 М розчину метиллія в діетиловому ефірі Після перемішування на протязі ЗО хвилин при 0°С додають 40мл тетрапдрофурана і потім при -40°С додають краплями 1,23мл ефірата трифторида бору і після цього додають краплями розчин із 340мг описаної в прикладі 26) сполуки з 15мл тетрапдрофурана Лишають нагріватися протягом 4-х годин до кімнатної температури, перемішують ще 72 години і реакційну суміш виливають у ЮОмл концентрованого розчину хлорида амонію Суміш екстрагують чотириразово етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 46мг сполуки 3) Т пл 133-135°С 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,94 (с, ЗН, Н-18), 1,07 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 7-СН3 ), 2,20 (с, ЗН, Н-21), 5,83 (уш с, 1Н, Н-4), 6,05 (с, 2Н, 25 45382 26 Н-171 і Н-172) ваного розчину щавлевої кислоти і інтенсивно Приклад 4 14,17-Етено-19-норпрегна-4,9-діенперемішують протягом ЗО хвилин Додають 100 мл 3,20-дюн 1н розчину гідроксиду натрію і 100 мл дихлормеа) 14,17-Етено-19-норпрегн-5 (10)-ен-3,20-дюн тана, перемішують протягом п'яти хвилин, лишаДо суспензії 3,0г описаної в прикладі 1г) споють відстоюватися, відфільтровують, залишок луки в 60мл ацетону при перемішуванні і при кімпромивають дихлорметаном, промивають об'єднатній температурі додають краплями розчин 2,1г нані органічні фази концентрованим розчином дипдрата щавлевої кислоти в ЗОмл води Через 2 хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, години змішують із 150мл концентрованого розчивідфільтровують і концентрують Залишок хроману пдрокарбоната натрію і тричі екстрагують етитографують на силікагелі за допомогою суміші лацетатом Об'єднані органічні фази промивають етилацетата з гексаном Одержують 1,93 г сполуки концентрованим розчином хлорида натрію, сушать 56) у вигляді піни над сульфатом натрію, відфільтровують і концент1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = рують Залишок хроматографують на силікагелі за 0,85 і 0,88 (с, 6Н , кеталь-СНз), 1,08 (с, ЗН, Н-18), допомогою суміші етилацетата з гексаном Одер2,18 (с, ЗН, Н-21), 3,42-3,70 (м, 4Н, кеталь-ОСН2), жують 1,51 г цільової сполуки 4а) 5.98 і 6,07(2д, и = 6гц, кожний, 1Н, Н-171 і Н-172) Т пл 96 - 110°С, /а/ д = + 231,6° (СНСІ3, с = в) 3,3-/2,2-Диметил-1,3-пропандмлбіс (оксі) / 0,505) 21 -йод- 14Д7-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = До розчину 1,9 мл N1.03 (с, ЗН, Н-18), 2,20 (с, ЗН, Н-21), 2,72 і 2,82 (уш циклогексилізопропіламшу в 10 мл тетрапдрофу2д, J = 20 гц, кожний 1Н, Н-4), 6,04 і 6,10 (2д, J = 6 рана при температурі -40° С додають краплями 3,9 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) мл 1,6 М розчину н-бутиллітія в гексані Після перемішування протягом 15 хвилин додають крапб) 14,17-Етено-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-дюн лями розчин 1,93г описаної в прикладі 56) речовиРозчин 500мг описаної в прикладі 4а) сполуки ни в 15 мл тетрапдрофурана Після в 6,5 мл піридину при перемішуванні змішують із перемішування протягом ЗО хвилин при -30°С роз530 мг піридинійбромід-перброміду, перемішують чин охолоджують до -50°С і потім крізь тефлонову протягом години при кімнатній температурі і потім трубку нагнітають охолоджений до -50°С розчин із ще 2 години при 50°С Після охолодження реак1,37 г йоду в 10 мл тетрапдрофурана Реакційну ційну суміш перемішують у 20 мл 6н соляної киссуміш протягом двох годин нагрівають до кімнатлоти і тричі екстрагують етилацетатом Об'єднані ної температури, після чого виливають у конценторганічні фази промивають водою і концентроварований розчин хлорида амонію і екстрагують ним розчином хлорида натрію, сушать над сульетилацетатом Органічну фазу промивають концефатом натрію, відфільтровують і концентрують нтрованим розчином тюсульфата натрію і конценЗалишок хроматографують на силікагелі за допотрованого розчину пдрокарбоната натрію, сушать могою суміші етилацетата з гексаном Одержують над сульфатом натрію і концентрують Одержують 0,31 г сполуки 46) Т пл 152 - 158°С, /а/ д = -200° 2,6 г сполуки 5в) у вигляді світложовтої смоли, що (СНСІз, с = 0,496) без подальшого очищення уводять у взаємодію в 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = наступній стадії 1.04 (с, ЗН, Н-18), 2,20 (с, ЗН, Н-21), 5,72 (уш с, 1 2 1 ЗН, Н-4), 6,03 (с, 2Н, Н-17 і Н-17 ) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,88(с, 6Н, кеталь -СНз), 1,08(с ,3Н, Н-18), 3,42Приклад 5 21 -Пдроксі-14,17-етено-193,70 (м, 4Н, кеталь-ОСН2), 3,90 і 3,99 (2д, J=12 гц, норпрегн-4-ен-3,20-дюн кожний, 1Н, Н-21), 6,07-6,18 (м, 2НД-17^ і Н-172) а) 3,3, 20,20 -Біс/ 2,2-диметил-1,3пропандилбіс (оксі) /- 14,17-етено-19-норпрегн-5 г) 21- (Ацетилоксі) -3,3-/2,2-диметил-1,3(10)-єн пропандилбіс (оксі) /-14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он До розчину 3,2 г описаної в прикладі 1д) сполуки в ЗО мл толуолу при перемішуванні додають Розчин 2,6 г описаної в прикладі 5в) речовини 2,08 г 2,2-диметилпропан-1,3-дюла, 2,7 мл тримев 10 мл диметилформаміда змішують із 4,9 г ацетилортоформіата і 190 мг п-толуолсульфокислоти тата калію, перемішують протягом 80 хвилин при Через 2 години змішують із 5 мл триетиламшу, температурі 80°С, після охолодження виливають у розбавляють етилацетатом, промивають п'ятираводу і екстрагують етилацетатом Органічну фазу зово водою і одноразово концентрованим розчипромивають концентрованим розчином хлорида ном хлорида натрію, сушать над сульфатом нанатрію, сушать над сульфатом натрію і конценттрію, відфільтровують і концентрують Залишок рують Одержують 1,99 г сполуки 5г) у вигляді хроматографують на силікагелі за допомогою субезбарвної смоли, що без подальшого очищення міші етилацетата з гексаном Одержують 3,85 г уводять у взаємодію в наступній стадії сполуки 5а) у вигляді піни 1Н-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,88 (с, 6Н, кеталь-СНз), 1,08 (с, ЗН, Н-18), 2,17 (с, 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = ЗН, ацетилоксі-СНз), 3,42-3,72 (м, 4Н, кеталь0,72, 0,88, 0,94, 1,07 і 1,19 (5с, 15Н, кеталь-СН31 НОСН2), 4,67 і 4,85 (2д, J = 15 гц, кожний 1Н, Н-21), 18), 1,43(с, ЗН, Н-21), 3,17-3,78(м, 8Н, кеталь-ОСН2 ), 5,88 і 5,95 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) 5.99 і 6,12 (2д, и = 6гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) б) 3,3-/2,2 -Диметил -1,3-пропандмлбіс (оксі) /д) 21- (Ацетилоксі) -14,17-етено-19-норпрегн-5 14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он (10) -ен-3,20-дюн Розчин із 3,85 г описаної в прикладі 5а) сполуРозчин 1,99 г описаної в прикладі 5г) речовини ки в 50 мл дихлорметану змішують із 11 гр силікав 10 мл тетрапдрофурана змішують із 100 мл 70%геля (0,063 - 0,2 мм) і 1,1 мл водяного концентроной оцтової кислоти і перемішують на протязі 60 27 45382 28 хвилин при кімнатній температурі і потім протягом дять у взаємодію ВІДПОВІДНО ДО описаної в прикла60 хвилин при температурі 40°С Реакційну суміш ді 5ж) методиці Одержують 159 мг сполуки 66) Т виливають у воду, нейтралізують розчином пдропл 143 - 146°С, /а/ д = -71,4° (СНСІз, с = 0,505) 1 ксида натрію і тричі екстрагують етилацетатом Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 1,04 (с, ЗН, Н-18), 3,33(уш с, 1Н, ОН), 4,24 і 4,43 Об'єднані органічні фази промивають концен(уш 2д, J = 16 гц, кожний, 1Н, Н-21), 5,72 (уш с, трованим розчином хлорида натрію, сушать над 1Н, Н-4), 5,95 і 6,10 (2д, J = 6 гц, кожний, 1Н, Н-171 сульфатом натрію і концентрують Залишок хроі Н-172) матографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном Одержують 1,15 г сполуки Приклад 7 21-Метил-14,17-етено-19-норпрегн4-ен-3,20-дюн 5Д) а) 3 -Метоксі- 21 -метил- 14,17-етено-19Т пл 126 - 128°С /а/ д = 199,6° (СНСІз), с = норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он 0,500) До розчину 1,5 мл дмзопропіламіна в 15 мл те1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = трапдрофурана при температурі -20°С додають 0,90 (с, ЗН, Н-18), 2,18 (с, ЗН, ацетилоксі-СНз), краплями 6,6 мл 1,6 М розчину н-бутиллітія в гек4,67 і 4,84 (2д, J = 16 гц, кожний 1Н, Н-21), 6,02 і сані, потім перемішують ще ЗО хвилин при 0°С , 1 2 6,14 (2д, и = 6гц, кожний, 1Н, Н-17 і Н-17 ) після чого додають краплями при температурі є) 21 -(Ацетилоксі)-14,17-етено-19-норпрегн-430°С, розчин із 2,4 г описаної в прикладі 16) речоен-3,20-дюн вини і 0,78 мл 1,3-диметилімідазолін-2-она в 46 мл Розчин 500 мг описаної в прикладі 5д) речовитетрапдрофурана і перемішують ще ЗО хвилин при ни в 25 мл ацетону змішують з 1 мл 4н соляної -30°С Потім додають краплями 0,66 мл метилюкислоти, перемішують протягом ЗО хвилин при дида і нагрівають до 0°С Реакційну суміш уводять кімнатній температурі і потім концентрують досуха при перемішуванні у концентрований розчин хлоОдержують 500 мг сполуки 5е) у вигляді піни, що рида амонію, розбавляють водою, екстрагують без подальшого очищення уводять у взаємодію в тричі етилацетатом, об'єднані органічні фази пронаступній стадії мивають концентрованим розчином хлорида на1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = трію, сушать над сульфатом натрію і концентру0,93 (с, ЗН, Н-18), 2,18(с, ЗН, ацетолоксі-СНз), 4,68 ють Залишок кристалізують із дмзопропілового і 4,83 (2д, J = 16 гц, кожний 1Н, Н-21), 5,86(уш с, ефіру Одержують 2,12 г сполуки 7а) Т пл 94°С, 1 1Н, Н-4), 6,02 і 6,10 (2д, J = 6 гц, кожний, 1Н, Н-17 , /а/= + 170,8° (СНСІз, с = 0,505) Н-172) 1 ж) 21 -Гідроксі-14,17-етено-19-норпрегн-4-енН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 3,20-дюн , 0,89 (с, ЗН, Н-18), 1,08(т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз), 6,05 і 6,12 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Розчин 500 мг описаної в прикладі 5е) речовиН-171 і Н-172), 6,64, (J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = ни в 15 мл метанола змішують із 1,8 мл 10%-ного 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, ІН.Н-1) водяного розчину карбонату калію, перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі і б) 21 -Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-20потім виливають у воду Підкислюють за допомоол-3-он гою 1н соляної кислоти до рН = 5, екстрагують 1,9 г Описаної в прикладі 7а) речовини увотричі етилацетатом, об'єднані органічні фази продять у взаємодію ВІДПОВІДНО до описаної в прикламивають концентрованим розчином хлорида наді 1г) методиці Сирий продукт хроматографують трію, сушать над сульфатом натрію, відфільтрона силікагелі за допомогою суміші етилацетата з вують і концентрують Залишок хроматографують гексаном Одержують 750 мг проміжного продукту, на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з що перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в пригексаном Одержують 282 мг сполуки 5ж) Т кладі 1д) методиці Після хроматографії на силікапл 160 - 163°С, /а/ д = + 162,3° (СНСІз, с = 0,510) гелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном 1 одержують 317 мг сполуки 76) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 1 0,95 (с, ЗН, Н-18), 3,32(т, J = 5 гц, 1Н, ОН), 4,23 і Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 4,42 (2дд, J = 16 гц і 5 гц, кожний, 1Н, Н-21), 0,89(0,92) (с, ЗН, Н-18), 1,05 (1,03), (т, J = 7,5 гц, 5,87(уш с, 1Н, Н-4), 5,87 і 6,10 (2с, J = 6 гц, кожЗН, Н-22), 3,70( дд, J = 8 і 3 гц, 1Н, Н-20), 5,83 ний, 1Н, Н-171 і Н-172) (5,85)(уш с, Ш, Н-4), 5,89 і 5,94 (5,96 і 6,02) (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) (сигнали другого Приклад 6 21-Пдроксі-14 17-етено-19діастереомеру вказані у дужках) норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн а) 21 -(Ацетилоксі)-14 17-етено-19-норпрегна,в) 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен4)9-дієн-3 20-дюн 3,20-дюн 540 мг Описаної в прикладі 5д) речовини увоДо суспензії 1,67 г піридинійдихромата в 15 мл дять у взаємодію ВІДПОВІДНО до описаної в прикладиметилформаміда при перемішуванні додають ді 46) методиці Одержують 292 мг сполуки 6а) Т розчин 300 мг описаної в прикладі 76) сполуки в 40 пл 182 - 184°С, /а/ д =-106,6° (СНСІз, с = 0,495) мл дихлорметану Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім змішують Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = із 50 мл етилацетата, перемішують наступний час і 1,04 (с, ЗН, Н-18), 2,19 (с, ЗН, ацетилоксі-СНз), після цього відфільтровують Фільтрат промива4,69 і 4,83 (2д, J = 16 гц, кожний, 1Н, Н-21), ють п'ятиразове водою і після цього концентрова5,72(уш с, 1Н, Н-4), 6,02 і 6,10 (2д, J = 6 гц, кожним розчином хлорида натрію, сушать над сульний, 1Н, Н-171 і Н-172) фатом натрію, відфільтровують і концентрують б) 21 -Гидроксі-14,17-етено-19-норпрегна-4,9Залишок очищають за допомогою високоефективдієн-3,20-дюн ної рідинної хроматографії (ВЕРХ) Одержують 270 мг Описаної в прикладі 6а) речовини уво 29 45382 ЗО 100 мг сполуки 7в) Т пл 140 - 149°С, /а/ д = Приклад 9 21 -Метил- 14,17-етено-19+147,0°С(СНС1 3 , с = 0,510) норпрегна-4,9,11-триєн-3,20-дюн 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = а) 3,3 -/2,2-Диметил-1,3-пропандмлбіс (оксі) / 0,90 (с, ЗН, Н-18), 1,06-(т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 5,86 21 -метил- 14,17-етено- 19-норпрегна-5 (10), 9 (11) 1 2 (уш с, 1Н, Н-4), 6,02 (с, 2Н, Н-17 і Н-17 ) -дісн-20-он Приклад 8 21 -Метил- 14,17-етено-19До розчину 3,5 г описаної в прикладі 8г) сполунорпрегна-4,9 -діен- 3,20-дюн ки в ЗО мл дихлорметана при перемішуванні додають 2,87 г 2,2-диметилпропан-1,3-дюлу, 1,4 мл а) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (ока) /-З-метоксі-31 триметилортоформіата і 100 мг пметил- 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн толуолсульфокислоти Через 3 години розбавляДо розчину 21,3 г Описаної в прикладі 7а) споють дихлорметаном, промивають водою і конценлуки в 250 мл толуолу при кімнатній температурі і трованим розчином хлорида натрію, сушать над при перемішуванні додають 62 мл етиленгліколю, сульфатом натрію, відфільтровують і концентру52 мл триметилортоформіата і 1,0 г пють Залишок хроматографують на силікагелі за толуолсульфокислоти Нагрівають протягом 8 годопомогою суміші етилацетата з гехсаном Одердин при температурі 60°С Після охолодження жують 3,84 г сполуки 9а) у вигляді піни додають 15 мл триезтиламша і 250 мл етилацета1 ту і суміш промивають тричі концентрованим розН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = чином пдрокарбоната натрію Органічну фазу су0,82 (2с, 6Н, кеталь-СНз), 1,09 (с,3 Н, Н-18), 1,09 шать над карбонатом калію, відфільтровують і (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 3,42-3,52 (м, 2Н, кетальконцентрують Одержують 27 г сполуки 8а), що без ОСН2), 3,57-3,68 (м, 2Н, кеталь-ОСН2), 5,45-5,53 подальшого очищення уводять у взаємодію в на(м, 1Н, Н-11), 6,03 і 6,12 (2д, J = 6 гц, кожний Н, Нступній стадії 171 і Н-172) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = б) 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-5 (10), 0,94 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 0,96(с, ЗН, Н-18), 3,78 9 (11) -діен--3,20-дюн (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,95-4,18 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2О), 500 мг Описаної в прикладі 9а) сполуки за до5,98 (с, 2Н, Н-171 і Н-172), 6,64д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), помогою ультразвука розчинюють у 25 мл 70%-ной 6,72 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Ноцтової кислоти і 5 мл тетрапдрофурана і потім перемішують 4 години при кімнатній температурі 1) Після ЦЬОГО при перемішуванні нейтралізують конб) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-3-метоксі- 21 центрованим розчином пдрокарбоната натрію, метил-14,17- етено-19-норпрегна-2,5 (10) -діен екстрагують тричі етилацетатом, об'єднані органі27 г Описаної в прикладі 8а) речовини уводять чні фази промивають концентрованим розчином у взаємодію ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1г) хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, методиці, одержують 18,9 г сполуки 86) 1 відфільтровують і концентрують Одержують 480 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = мг сполуки 96), що без подальшого очищення уво0,93 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 0,95 (с, ЗН, Н-18), 3,56 дять у взаємодію в наступні стадії (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,93-4,10 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2-О-), 1 4,62-4,67 (м, 1Н, Н-2), 5,92 (с, 2Н, Н-171 і Н-172) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,87 (с, ЗН, Н-18), 1,08(т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 2,91 в) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) / -21 -метил(уш с, 2Н, Н-4), 5,53-5,60 (м, 1Н, Н-11), 6,07 і 6,13 14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-он (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172) Розчин із 18,2 г Описаної в прикладі 86) речовини в 700 мл тетрапдрофурана при перемішув)21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11ванні змішують із 250 мл концентрованого розчину триєн-3,20-дюн хлорида амонію і 18 мл концентрованого розчину 480 мг Описаної в прикладі 96) сполуки розчищавлевої кислоти і перемішують протягом 6 годин няють у 40 мл дихлорметана і змішують із 600 мг Потім розбавляють водою і екстрагують тричі ети2,3-дихлор-5,6-диціан-п-бензохшона Перемішують лацетатом Об'єднані органічні фази промивають 4 години при кімнатній температурі, відфільтровуконцентрованим розчином хлорида натрію, сують, фільтрат промивають концентрованим розчишать над сульфатом натрію, відфільтровують і ном пдрокарбоната натрію, концентрованим розконцентрують Залишок хроматографують на силічином тюсульфата натрію і знову концентрованим кагелі за допомогою суміші етилацетата з гексарозчином пдрокарбоната натрію, сушать над суном Одержують 11,0 г сполуки 8в) у вигляді піни льфатом натрію, відфільтровують і концентрують 20 /а/ д = + 169,6°(СНСІз, с = 0,510) Залишок хроматографують на силікагелі за допо1 могою суміші етилацетата з циклогексаном ОдерН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = жують 206 мг сполуки 9в) Т пл 117-119°С,/а/ д 0,92 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 0,97 (с, ЗН, Н-18), 2,71 = - 278,8° (СНСІз, С = 0,500) і 2,82 (2д, уш, J = 20 гц, кожний, 1Н, Н-4), 3,95-4,12 1 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН 2 О-), 5,87-5,98 (м, 2Н, Н-171 і Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Н-172) 0,97 (с, ЗН, Н-18), 1,11 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 5,80 (уш с, ЗН, Н-4), 5,99 і 6,08 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, г) 21 -Метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9Н-171 і Н-172), 6,04 (д, J = 12 гц, 1Н, Н-11) 6,44 (д, J дієн-3,20-дюн = 12 гц, 1Н, Н-12) 1 1 г Описаної в прикладі 8в) речовини перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 46) Приклад 10 17 -Метил- 14,17-етено-19методиці Одержують 3,75 г сполуки 8г) Т пл 145норпрегн-4-ен-3,20-дюн 20 146°С, /а/ д = -180,1° (СНСІз, с = 0,510) а) 3-Метоксі-16-метил-19-норпрегна-1,3,5 (10) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = ,14,16-пентаен- 20-он 1,03 (с, ЗН, Н-18), 1,08(т, J= 7,5 гц, ЗН, Н-22), Суспензію з 15,2г йодида МІДІ- (1) у 50 мл діе5,72(уш с, ЗН, Н-4), 6,03(с, Н-171 і Н-172) тилового ефіру при 0°С по краплях змішують із 90 31 45382 32 мл 1,6 М розчину метиллітія в діетиловом ефірі ють у 125 мл тетрапдрофурану Додають 765 мг Після перемішування протягом ЗО хвилин при 10%-ного паладія-на-вутіллі, в апаратуру уводять 70°С додають краплями 12 мл триетиламша і поводень і струшують аж до припинення поглинання тім 11 мл триметилхлорсилану Потім додають водню Після фільтрації розчину через целіт фількраплями розчин із 15 г описаної в прикладі 1а) трат концентрують у вакуумі Одержують 2,9 г сполуки в 220 мл тетрапдрофурана сполуки 12 а) у вигляді піни 1 Перемішують ще 2 години при -70°С, потім Н-ЯМР (дейтерованийй хлороформ) 5 (м д ) додають 100 мл концентрованого розчину хлорида = 0,88(0,92), (с, ЗН, Н-18) 0,99(1,10) (д = 7,5 гц, ЗН, амонію, лишають нагріватися до кімнатної темпе171-СНз), 2,08(2,11) (с, ЗН, Н-21), 3,78(с, ЗН, 3ратури, струшують з 400 мл етилацетату, відфільОСНз), 6,62 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9,3 тровують тверді складові частини і водяну фазу гц,1-Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) (сигнали друекстрагують знову етилацетатом Об'єднані оргагого диастереомеру подані у дужках) нічні фази промивають чотириразово напівконцен6) (171R)-171 -Метил-14,17-етано-19-норпрегатрованим розчином хлорида амонію, сушать над 5(10)-ен-3,20-дюн сульфатом натрію, відфільтровують і концентру2,9 г Описаної в прикладі 12а) сполуки переють Залишок розчиняють у 500 мл ацетонітрилу творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в), при обробці ультразвуком До розчину додають 1г) і 8в) методикам Одержують 209 мг сполуки 10,9 г ацетата паладія- (11) і нагрівають протягом 12,), 310 мг обох С-171-епімерів 20,20-/1,220 годин при 80°С Після охолодження додають етандмлбіс (оксі) / -171-метил- 14,17-етано-19400 мл етилацетата, відфільтровують під вакуунорпрегн-4-ен-З-она в суміші (171S)-171-метилмом крізь целіт і концентрують Залишок хромато14,17-етано-19-норпрегн-5(10)-ен-3,20-д юном, а графують на силікагелі за допомогою суміші етитакож 1,36 г обох С-171-епімерів 20,20-/1,2лацетата з н-гексаном Одержують 5,03 г сполуки етандмлбіс (оксі) /-171-метил- 14,17-етано-1910а) Т пл 166-167°С,/а/ д = + 459,2 о (СНСІз,с = норпрегн-5 (10) -ен-3-она 0,505) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1 0,90 (с, З Н, Н-18), 1,07 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 171-СНз), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 2,06(с, ЗН, Н-21) 1,22 (с, ЗН, Н-18), 2,37 і 2,40 (2с, 6Н, 16-СН3 і Н21), 3,80 (с, ЗН, 3-ОСНз), 5,92 (д, J = 2 гц, 1Н, Нз) (171R)-171-метил-14,17-Етано-19-норпрегн15), 6,68 (д, J = 3 щ, 1Н, Н-4), 6,75 (дд, J= 9,3 гц, 4-ен-3,20-дюн 1Н, Н-2), 7,25 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) 190 мг сполуки 126) перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1д) методиці Одержують б) З-Метоксі-171 -метил-14,17-етено-19105 мг сполуки 12в) норпрегна-1,3,5(10) -триен-20-он 1 5,0 г Описаної в прикладі 10а) сполуки переН ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д )= творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 16) 0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,05 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 171-СН3), методиці Одержують 3,38 г сполуки 106) у вигляді 2,07 (с, ЗН, Н-21), 5,81 (уш с, 1Н, Н-4) піни Приклад 13 (1713)-171-Метил-14,17-етано-191 норпрегн-4-ен-3,20-дюн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д )= 0,85 (с, ЗН, Н-18), 1,74 (уш с, 171-СНз), 2,20 (с, ЗН, 300 мг Описаної в прикладі 126) суміші обох СН-21), 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз), 5,67 (уш с, Н-172), 171-епімерів 20,20-/1,2-етандмлбіс (оксі) /-Пометил6,66 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она з (171S)-171Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) метил-14,17-етано-19-норпрегн-5(10)-ен-3,20дюном уводять у взаємодію ВІДПОВІДНО ДО описав) 17 -Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-енної в прикладі 1д) методиці Одержують 77 мг спо3,20-дюн луки 12в) і 122 мг сполуки ІЗ) 500 мг Описаної в прикладі 106) сполуки пере1 творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в), Н-НМР (дейтерованийй хлороформ) 5 (м д ) 1г) і 1д) методикам Одержують 344 мг сполуки = 0,68 (дд, J = 6 гц і 13 гц, 1Н, Н-172), 0,92 (с, ЗН, Юв) Т пл 137°С, /а/ д = + 109,6° (СНСІз, с = Н-18), 0,96 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 171-СНз), 2,08 (с, ЗН, 0,500) Н-21), 5,82 (уш с, 1Н, Н-4) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Приклади 14 і 15 0,86 (с, ЗН, Н-18), 1,70 (уш с, 171-СНз), 2,16 (с, ЗН, 14 (171Р)-171-Метил-14,17-етано-192 Н-21), 5,58 (уш с, 1Н, Н-17 ), 5,84 (уш с, 1Н, Н-4) норпрегна-4,9-діен-3,20 -дюн Приклад 11 171 -Метил-14,17-етено-1915 (171S)-171 -Метил-14,17-етано-19норпоегна-4,6-дієн-3,20-дюн норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн 1,30 г Описаної в прикладі 126) суміші обох С-171-епімерів 20,20-/1,2250 мг Описаної в прикладі Юв) сполуки переетандмлбіс (оксі) /-171-метил- 14,17-етано-19творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 2а) і норпрегн-5(10)-ен-3-она уводять у взаємодію ВІД26) методикам Одержують 102 мг сполуки 11) Т ПОВІДНО до описаних у прикладах 46) і 1д) методипл 132-136° С 1 кам Одержують 200 мг сполуки 14) і 120 мг сполуН-ЯМР (дейтерованийй хлороформ) 5 (м ки 15) д)= 0,89 (с, ЗН, Н-18), 1,69 (ущ с, 171-СНз), 2,17 (с, ЗН, Н-21), 5,47 (уш с, 1Н, Н-172), 5,80 (уш с, 14) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м 1Н, Н-4), 6,17-6 ЗО (м 2Н, Н-бі Н-7) д)= 1,04 (с, ЗН, Н-18), 1,06 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 1711 СНз), 2,07 (с, ЗН, Н-21), 5,65 (уш с, 1Н, Н-4) Приклад 12 (17 Р)-17 -Метил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дюн 15) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м а) З-Метоксі-171 -метил -14,17-етано-19д ) = 0,76 (дд, J = 5 гц і 12 гц, 1Н, Н-172), 0,95 (д, J норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он 2,75 г Описанної = 7,5 гц, ЗН, 171-СНз), 1,01(с, ЗН, Н-18), 2,09 (с, в прикладі 106) сполуки при струшуванні розчиняЗН, Н21), 5,66 (уш с, 1Н, Н-4) 33 45382 34 Приклад 16 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9ють етилацетатом, органічну фазу промивають дієн-3,20-дюн водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтроа) З-Метоксі-16 фенілсульфоніл-14,17-етеновують і концентрують Залишок хроматографують 19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн-20-он на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з Суміш із 14,7 г Описаної в прикладі 1а) речогексаном Одержують 0,22 г сполуки 16д) вини і 24,0 г фенілвшілсульфона в 100 мл бензолу 1 нагрівають протягом 10 днів при температурі Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 155°С Після охолодження реакційну суміш конце1,01 і 1,07 (2с, ЗН, Н-18), 1,12 і 1,15 (2д, J = 6 гц, нтрують і залишок хроматографують на силікагелі ЗН, Н-21), 3,88-4,00 (м, 1Н, Н-20), 5,67 (уш с, 1Н, спочатку за допомогою дихлорметана і потім за Н-4) допомогою суміші етилацетата з гексаном Одерє) 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн жують 14,9 г сполуки 16а) Т пл 178-179°С До розчину 220 мг описаної в прикладі 16д) 1 сполуки в 20 мл дихлорметану при охолодженні Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = льодом додають 360 мг піридинійхлорхромату 0,84 (с, ЗН, Н-18), 2,30 (с, ЗН, Н-21), 3,77 (с, ЗН, 3Суміш перемішують 2 години при кімнатній темпеОСНз), 4,58 (дд, J = 8,4 гц, 1Н, Н-16), 6,48 і 6,50 ратурі і потім відфільтровують Фільтрат концент(2д, J = 5 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,64 (д, J= З рують і залишок хроматографують на силікагелі за гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J допомогою суміші етилацетату з гексаном Одер= 9 гц, 1Н, Н-1), 7,52-7,87 (м, 5Н, SO2C6H5) жують 130 мг сполуки 16е) у вигляді піни /а/20д = б) З-Метоксі-14,-17-етано-19-норпрегн-1,3,5 255,3° (СНСІз, с = 0,600) (10) -триєн-20-ол 1 120 г Безводного нікелю Ренея багаторазово Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = промивають етанолом і, нарешті, суспендують у 1,04 (с, ЗН, Н-18), 2,12 (с, ЗН, Н-21), 5,67 (уш с, 900 мл етанолу До цієї суспензії додають 6,95 г ЗН, Н-4) описаної у прикладі 16а) речовини і протягом 16 Приклад 17 14,17-Етано-19-норпрегна-4,6часів кип'ятять з оберненим холодильником Після дієн-3,20-дюн охолодження нікель Ренея видаляють шляхом а) 14,17-Етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дюн декантації реакційної суміші, додатково 5,50 г Описаної з прикладі 16в) сполуки перепромивають багаторазово етанолом і об'єднані творюють ВІДПОВІДНО до описаних в прикладах Ід) органічні фази концентрують Залишок хроматогі 16е) методикам Одержують 2,80 г сполуки 17а) рафують на силікагелі з допомогою суміші етилаТ пл 140 - 145°С, /а/20д = + 67,6° (СНСІз, с = цетата з циклогексаном Одержують 1,40 г 30,550) 1 метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10)-триєнН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 20-оназт пл 140 - 142°С и 2,70 г сполуки 166) Т 0,94 (с, ЗН, Н-18), 2,10 (с, Н-21), 5,83 (уш с, 1Н, Нпл 90- 100°С 4) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = б) 14,17-Етано-19-норпрегна-4,6 -дієн- 3,200,88 і 0,92 (2с, ЗН, Н-18), 1,12 і 1,18 (2д, J = 6 гц, дюн ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,95 ( к, J = 6 гц, 326 мг Описаної в прикладі 17а) сполуки пере1Н, Н-20), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 2а) і 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) 26) методикам Одержують 160 мг сполуки 176) Т пл 126 - 132°С, /а/ д = + 31,8° (СНСІз, с = 0,575) в) 3-Метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-2 5 (10) 1 -дієн-20-ол Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,96 (с, ЗН, Н-18), 2,11 (с, ЗН, Н-21), 5,78 (уш с, 5,50 г Описаної в прикладі 166) сполуки пере1Н, Н-4), 6,14-6,23 (м, 2Н, Н-6 і Н-7) творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1г) методиці Одержують 5,50 г сполуки 16в) Приклад 18 21 -Метил14,17-Етано-191 норпрегн-4-ен-3,20-дюн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 6 (м д ) = 0,87 і 0,90 (2с, ЗН, Н-18), 1,10 і 1,16 (2д, J = 6 гц, а) З-Метоксі- 21 -метил- 14,17-Етано-19ЗН, Н-21), 3,55 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,87-3,98 (м, 1Н, Ннорпрегна-1,3,5(10) -триєн-20-он 20), 4,65 (м, 1Н, Н-2) 133 г Описаної в прикладі 16) сполуки розчиняють при струшуванні в 2 л етилацетата Додаг) 14,17-Етано-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-ол-Зють 13 г 10%-ного паладія-на-вупллі, поміщають в он апаратуру з атмосферою водню і струшують аж до 1,70 г описаної в прикладі 16в) сполуки переприпинення поглинання водню Після фільтрації творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 4а) розчину крізь целіт фільтрат концентрують Після методиці Одержують 0,80 г сполуки 16г) Т пл кристалізації з етилацетатом одержують 129 г 103-117°С 1 сполуки 18а) Т пл 146 - 147°С, /а/ д = + 66,7° Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = (СНСІз, С = 0,490) 0,87 і 0,90 (2с, ЗН, Н-18), 1,11 і 1,16 (2д, J = 6 гц, 1 ЗН, Н-21), 2,69 і 2,78 (2д, J = 20 гц, кожний 1Н, НН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 4), 3,85-3,98 (м, 1Н, Н-20) 0,90 (с, ЗН, Н-18), 2,23 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3ОСНз), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9,3 д) 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-дієн-20-ол-3гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) он До розчину 0,16 мл брому в 10 мл піридину б) З-Метоксі-21 -метил -14,17-етано-19при охолодженні льодом і при перемішуванні донорпрегна-1,3,5 (10) -триен-20-он дають краплями розчин 0,80 г описаної в прикладі5,00 г Описаної в прикладі 18а) сполуки пере16г) сполуки в 10 мл піридину Через 3 години реатворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 7а) кційну суміш виливають у 2н соляну кислоту і методиці Одержують 4,4 г сполуки 186) у вигляді встановлюють рН-значення, рівне 4 - 5 Екстрагупіни /а/20 Е = + 71,3° (СНСІз, с = 0,545) 35 45382 36 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 210 мг Описаної в прикладі 21а) сполуки уво0,89 (с, ЗН, Н-18), 1,03 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 2,40дять у взаємодію (перетворюють) ВІДПОВІДНО ДО 2,50 (м, 2Н, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 6,63 (д, J указаних у прикладах 7а) і 1д) методикам Одер3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, жують 108 мг сполуки 216) 1 и = 9гц, 1Н, Н-1) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = в) 3-Мето кс 1-21 -метил14,17-етано-191.01 (д, J = 6 гц, 6Н, Н-22, Н-221), 1,05 (с, ЗН, Н-18), норпрегна-2,5 (10) -дієн-20-ол 5,68 (уш с, 1Н, Н-4) 2,70 г Описаної в прикладі 186) сполуки переПриклад 22 6 -Метил- 14,17-етано-19творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1г) норпрегна-4,6-діен-3,20-дюн методиці Одержують 1,75 г сполуки 18в) Т пл а) 6-Метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен137-143°С 3,20-дюн 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 6,10 г Описаної з прикладі 17а) сполуки ВІДПО0,86 (с, ЗН, Н-18), 0,98 (т, J = 17 гц, ЗН, Н-22), 3,55 ВІДНО до описаної в прикладі 2а)методиці перетво(с, ЗН, 3-ОСНз), 4,66 (уш с, 1Н, Н-2) рюють у ВІДПОВІДНИЙ простий дієнольний ефір, що у виглядісирого продукту розчиняють у 60 мл диг) 21 -Метил-14,17-Етано-19-норпрегн-4-ен-20метилформаміду і при 0°С змішують із розчином ол-3-он 356 мг Описаної в прикладі 18в) сполуки пере5.2 мл оксіхлорида фосфору з ЗО мл диметилфотворюють ВІДПОВІДНО до методики, описаної в прирмаміда Через годину реакційну суміш додають кладі 1д) Одержують 300 мг сполуки 18г) краплями до концентрованого розчину пдрокарбоната натрію і екстрагують етилацетатом Органічну Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = фазу промивають водою і концентрованим розчи0,91 (с, ЗН, Н-15), 0,98 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 3,55ном хлорида натрію, сушать над сульфатомнат3,63 (м, 1Н, Н-20), 5,81 (уш с, 1Н, Н-4) рію, відфільтровують і концентрують Одержують д) 21 -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен5,27 г 6-формільноісполуки у вигляді сирого про3,20-дюн дукту, що розчиняють у 14 мл етанолу і 28 мл ди300 мг Описаної в прикладі 18г) сполуки переметилформаміду і порціями змішують із 0,66 г ботворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 14е) ропдрида натрію Через годину додають краплями методиці Одержують 200 мг сполуки 18д) Т пл 7,5 мл 2 н сірчаної кислоти Через 15 хвилин реак123 - 128°С, /а/20д = + 63,8° (СНСІз, с= 0,525) 1 ційну суміш розбавляють за допомогою 120 мл Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) (м д ) = води, нейтралізують концентрованим розчином 0,93 (с, ЗН, Н-18), 1,00 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 5,82 пдрокарбоната натрію і екстрагують етилацета(уш с, 1Н, Н-4) том Органічну фазу промивають водою і концентПриклад 19 21 -Метил- 14,17-етано-19рованим розчином хлорида натрію, сушать над норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн сульфатом натрію, відфільтровують і концентру770 мг Описаної у прикладі 18в) сполуки переють Одержують 4,31 г сполуки 22а) у вигляді ситворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 4а), рого продукту 46) і 16е) методикам Одержують 170 мг сполуки 2О 1 19) Т пл 130°С,/а/ д = -251,2° (СНСІз, с = 0,470) Н-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,93 (с, ЗН, Н-18), 2,12 (с, ЗН, Н-21), 4,94 і 5,18 (уш 2с, кожний, 1Н, 6 - = СН2), 6,11 (уш с, 1Н, Н-4) 1,02 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 1,05 (с, ЗН, Н-18), 5,68 (уш с, 1Н, Н-4) б) 6 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4, 6дієн-3,20-дюн Приклад 20 21 -Метил14,17-етано-19норпрегна-4,6 -дієн -3,20-дюн 1,05 г 5%-ного паладія-на-вупллі в 50 мл метанолу протягом ЗО хвилин кип'ятять з оберненим 370 мг Описаної в прикладі 18г) сполуки перехолодильником і потім змішують із розчином 2,15 г творюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах 2а), описанної в прикладі 22а) сполуки у 90 метанола і 26) і 16е) методикам Одержують 120 мг сполуки протягом 90 хвилин кип'ятять з оберненим холо20) Т пл 155 - 158°С, /а/ д= + 20,0° (СНСІз, с = дильником Каталізатор відфільтровують і, після 0,490) 1 концентрування, залишок хроматографують на Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гек0,96 (с ЗН, Н-18), 1,02 (т, J = гц, ЗН, Н-22), 5,78 (уз саном Одержують 88 мг сполуки 226) с, 1Н, Н-4), 6,15-6,23 (м, 2Н, Н-6 і Н-7) 1 Приклад 21 21,21 -Диметил-14,17-етано-19Н-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = норпрегна-4 9-дієн-3,20-дюн 0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,83 (уш с, 1Н, 6-СНз), 2,12 (с, а) 3,3/2,2-Диметил-1,3-пропандмлбіс (оксі) /-21ЗН, Н-21), 5,93 і 5,99 (уш 2с, 2Н, Н-4 і Н-7) метил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 (II) -діенПриклад 23 6 а -Метил-14,17-етано-1920-он норпрегн-4-ен-3,20-дюн 18,3 г Описаної в прикладі 18в) сполуки увоРозчин 2,15 г Описаної в прикладі 22а) сполудять у взаємодію ВІДПОВІДНО до вказаних у приклаки в ЗО мл етанолу змішують із 3 мл циклогексану і дах 4а),46),9а) і 7в) методикам Одержують 1,0 г 0,25 г 10%-ного паладія-на-вупллі і протягом 75сполуки 21а) хвилин кип'ятять з оберненим холодильником 1 Каталізатор відфільтровують і залишок після конН-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = центрування хроматографують ка силікагелі за 0,85 і 0,90 (2с, 6Н, кеталь-СНз), 1,03 (т, J = 7 гц, допомогою суміші етилацетата з гексаном ОдерЗН, Н-22), 1,09 (с, ЗН, Н-18), 3,42-3,52 (м, 2Н, кежують 140 мг сполуки 223 таль-ОСН2), 3,57-3,68 (м, 2Н, кеталь-ОСН2), 5,50 1 5,5 5 (м, 1Н, Н-11) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,12 (д, J = 7 гц, ЗН, 6-СНз), 2,12 6) 21,21 -Диметил-14,17-етано-19-норпрегна(с, ЗН, Н-21), 5,86 (уш с, 1Н, Н-4) 4,9-дієн-3,20-дюн 1 37 45382 38 Приклад 24 21 -Пдроксі-14,17-етано-191Н, Н-4) норпрегн-4-ен-З 20-дюн Приклади 26 і 27 4,9 г Описаної в прикладі 17а) сполуки пере26 (21R) - 21 -Гідроксі-21 -метил- 14,17-етанотворюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах 9а), 19-норпрегна-4,9-дієн-3,20 -дюн 5в), 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують 253 мг 27 (21SJ-21 -Гідроксі-21 -метил-14,17-етаносполуки 24) /а/2Од= +65,9° (СНСІз, с = 0,525) 19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 2,00 г Описаної в прикладі 21а) сполуки пере0,95 (с, ЗН, Н-18), 3,35 (т, J = 5 гц, 1Н, 21-ОН), 4,24 творюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах 5в), і 4,27 (2д, J = 5 гц, кожний, 1Н, Н-21), 5,27 (уш С, 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують 640 мг суміші 1Н, Н-4) 21-епімерів, що розділяють шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з Приклад 25 21 -Пдроксі-14Д7-етано-19гексаном, одержуючи 210 мг сполуки 26) і 230 мг норпргна-4,9-діен-3,20-дюн сполуки 27) 26 /а/2Од= -1,6° (СНСІз, с = 0,495) 805 мг Описаної в прикладі 16е) сполуки пере1 творюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах 9а), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 5в), 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують 110 мг 1,03 (с, ЗН, Н-18), 1,32 (д, J = 6 гц, ЗН, Н-22), 3,60 сполуки 25) /а/ 20 д =-232,8° (СНСІз, с = 0,500) (д, J = 6 гц, 1Н, 21-ОН), 4,37-4,46 (м, 1Н, Н-21), 1 5,68 (уш с, 1Н, Н-4) 27 /а/20д = -1,0° (СНС13, с = Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,475) 1.04 (с, ЗН, Н-18), 3,32 (т, J = 5 гц, 1Н, 21-ОН), 4,23 і 4,27 (2д, J = 5 гц, кожний, 1Н, Н-21 ), 5,68 (уш с, 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1,07 (с, ЗН, Н-18), 1,29 (д, J = 6 гц, ЗН, Н-22), 3,40 л- (д, J = 7 гц, 1Н, 21-ОН), 4,33-4,44 (м, 1Н, Н-21), Х|' 5,68 (уш с, 1Н, Н-4) Приклад 28 16 а -Метил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дюн а) Метиловий ефір 3-метоксі-20-оксо-14,17етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-16 а карбонової кислоти 19,4 г Описаної в прикладі 1а) сполуки, 37 мл свіжеперегнаного метилакрилату і 200 мг гідрохінону в запаяній трубці витримують протягом 7 днів при 120°С Після охолодження і відгонки усіх летючих компонентів при зниженому тиску, залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном Одержують 21,0 г сполуки 28а) Т пл 145 - 146°С, /а/ д = +216,4° (СНСІз, с = 0,505) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,96 (с, ЗН, Н-18), 2,29 (с, ЗН, Н-21), 3,60 (с, ЗН, СО2СНз), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,84 (дд, J = 9,5 і 4.5 гц, Н-16), 6,15 і 6,27 (2д, J = 6 гц, кожний, 1Н, Н-171 і Н-172), 6,64 (д, и = 3гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 гц і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,19 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) б) Метиловий ефір 20,20-/1,2-етандилбіс(оксі)/3-метоксі-14,17-етено-19- норпрегна-1,3,5 (10) триєн-16 а -карбонової кислоти 20,8 г Описаної в прикладі 28а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 1в) методиці Одержують 17,0 г сполуки 286) Т пл 128 - 130°С, /а/20д = +141,2° (СНСІз, с = 0,505) 1 Н-ЯМР (дейтирований хлороформ) 5 (м д ) = 1,03 (с, ЗН, Н-18), 1,32 (с, ЗН, Н-21), 3,38 (дд, J = 9,5 і 4,5 гц, 1Н, Н-16), 3,60 (с, ЗН, СО2 СН3), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,82-4,18 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН 2 О-), 6,00 і 6,23 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) в) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-3-метоксі14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триен-16 а метанол Розчин 8,2 г Описаної в прикладі 286) сполуки в 150 мл тетрапдрофурану додають краплями до охолодженої до 0°С суспензії 2,84г літійалюмшійпдриду в 100 мл тетрапдрофурана Після перемі шування протягом двох годин при кімнатній температурі повільно змішують із 5 мл води Через наступні 20 хвилин відфільтровують крізь целіт, додатково промивають дихлорметаном, сушать над сульфатом натрію і концентрують Одержують 7.1 г сполуки 28в) Для аналітичних цілей продукт кристалізують із пентану Т пл 162 - 164°С, /а/2 д = +104,2° (СНСІз, с =0,520) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1,05 (с, ЗН, Н-18), 1,48 (с, ЗН, Н-21), 3,18-3,44 (м, 2Н, 16-СН2ОН), 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН3) 4,01-4,12 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2О-), 5,95 і 6,04 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,62 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) г) 20,20-/1,2-Етандилбіс (оксі) /-З-метоксі-14,17етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-16 а метанол 7,8 г Описаної в прикладі 28в) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 16а) методиці Одержують 7,4 г сполуки 28г) Т пл 190 -193° С, /а/д = +5,5° (СНСІз, с = 0,505) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1.05 (с, ЗН, Н-18), 1,43 (с, ЗН, Н-21), 3,54 (м, 1Н, 16-СН2ОН), 3,37 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,69-4,10 (м, 5Н, 20-ОСН2СН2 О- і 16 -СН2 ОН), 6,62 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,70 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) д) 16а (Бромметил) -20,20-/1,2-етандмлбіс (оксі) /-3-метоксі- 14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн 6,8 гОписаної в прикладі 28г) сполуки, 7,2 г тетрабромметану і 5,7 трифенілфосфшу в 250 мл дихлорметана перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі Після концентрування, залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном Одержують 2,2 г сполуки 28д) Т пл 176 - 177°С, /а/20д = -21,7° ( СНСІз, с = 0,505) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1.02 (с, ЗН, Н-18), 1,30 (с, ЗН, Н-21), 3,34 (дд, J = 10 гц і 12 гц, 16-CH2Br), 3,73 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,824.06 (м, 5Н, 20-ОСН2СН2 О- і 16-СН2 Вг), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 (дд, J = 9 гц і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) е) 20,20-/1,2-Етандіілбіс (оксі) /-3 -метоксі- 16 39 45382 40 метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн 4,02 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2О-), 6,61 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1,78 гр Описаної в прикладі 28д) сполуки пе1Н, Н-1) ретворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 1г) методиці Одержують 1,1 г сполуки 28е) г) 20,20-/1,2-Етандилбіс (оксі) /-1бд(етил-3метоксі-14Д7-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн Т пл 174 - 178°С, /а/20д = +41,4° (СНСІз, с = 0,50) 1,0 г Описаної в прикладі 29в) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 1г) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 ( м д ) методиці Одержують 1,07 г сполуки 29г), що уво= 0,99 (с, ЗН, Н-18), 1,06 (д, J = 7 гц, 16-СНз), 1,25 дять у взаємодію далі у вигляді сирого продукту (с, ЗН, Н-21), 3,56 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,78-4,01 (м, 4Н, 1 20-ОСН2 СН 2 О-), 4,64 (м, 1Н, Н-2) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 3,54 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,75-4,01 (м, 4Н, 20ж) 16 а -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-енОСН2СН2О-), 4,63 (м, 1Н, Н-2) 3,20-дюн 1,05 г Описаної в прикладі 28е) сполуки перед) 16 а (-Етил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ентворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 1д) 3,20-дюн методиці Одержують 0,7 г сполуки 28ж) 0,97 г Описаної в прикладі 29г) сполуки переТ пл 172 - 173°С, /а/20д = + 52,7°(СНСІз, с = творюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі Ід) 0,485) методиці Після хроматографії на силікагелі за 1 допомогою суміші етилацетауа з гексаном одерН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = жують 0,56 г сполуки 29д), що кристалізують із 0,96 (с, ЗН, Н-18), 0,96 (д, J = 7 гц, 16-СНз), 2,09 (с, дмзопропілового ефіру Т пл 145 - 147°С, /а/20д = ЗН, Н-21), 5,81 (т, J = 1 гц, Н-4) +42,9° (СНСІз, с =0,515) Приклад 29 16 а -Етил-14,17-етано-191 норпрегн-4-ен-3,20-дюн Н-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,96 (т, J = 7 гц, ЗН, 16-етил-СНз), 0,96 (с, ЗН, На) 20,20-/1,2-Етандилбіс (оксі) /-3-метоксі18), 2,10 (с, ЗН, Н-21), 5,81 (т, J = 1 гц, 1Н, Н-4) 14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн- 16 акарбальдепд Приклад З О 16 а -Етеніл-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дюн 2,7 г Описаної у прикладі 28г) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до указаної в прикладі 7в) а) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-16 -етеніл-3методиці Одержують 2,4 г сполуки 29а) метоксі-14,17-етано-19-норпрегна- 2,5 (10) -дієн 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,5г Описаної в прикладі 296) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1г) 1.02 (с, ЗН, Н-18), 1,34(с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3методиці Одержують 0,5 г сполуки 30а), що без ОСНз), 3,82-4,16 (м, 4н, 20-ОСН2СН2О-), 6,61 (д, J очищення уводять у взаємодію далі = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J =9 гц і 3 гц, 1Н, Н-2), 1 7.20 (д, и=9гц, 1Н, Н-1), 9,88 (д, J =2 гц, СНО) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1,02 (с, ЗН, Н-18), 1,23 (с, ЗН, Н-21), 3,56 (с, ЗН, 3б) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-16 -етеніл-3ОСНз), 3,82-4,02 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2О-), 4,64 (м, метоксі-14Д7-етано-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн 1Н, Н-2), 4,93-5,07 (м, 2Н, ВІНІЛ-СН 2 ), 6,08 (м, 1Н, 10,7 г Метилтрифенілфосфонійброміду сувшіл-СН) спендують у 70 мл тетрапдрофурана і при 0°С по краплях змішують у цілому з 18 мл 1,6 М розчину б) 16 а -Етеніл-14,17-етано-19-норпрегн-4-енн-бутиллітію в гексані Після перемішування протя3,20-дюн гом 20 хвилин при температурі 0°С і протягом 1 0,49 г Сполуки 30а) перетворюють ВІДПОВІДНО часу при кімнатній температурі додають краплями до описаної в прикладі 1д) методиці Після хромарозчин 2,6 г описаної в прикладі 29а) сполуки в 40 тографії на силікагелі за допомогою суміші етиламл тетрапдрофурана Через 2 години відфільтроцетате з гексаном одержують 0,27 г сполуки 306) вують тверді компоненти і концентрують Залишок Т пл 171°С,/а/2Од =+26,7° (СНСІз, с = 0,515) 1 розподіляють між водою і етилацетатом, органічну Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = фазу промивають водяним концетрованим розчи1,00 (с, ЗН, Н-18), 2,08 (с, ЗН, Н-21), 5,03-5,13 (м, ном хлорида натрію, сушать над сульфатом на2Н, ВІНІЛ-СН 2 ), 5,72-5,87 (м, 2Н, вшіл-СН і Н-4) трію, відфільтровують і концетрують Після хромаПриклад 31 16 -Метилен- 14,17-етано-19тографії на силікагелі за допомогою суміші норпрегн-4-ен-3,20-дюн етилацетата з гексаном одержують 1,6 г сполуки а) 20,20-/ 1,2-Етандмлбіс (оксі) /-З-метоксі-16296) /а/20д = +13,7° (СНСІз, с = 0,510) метилен-14,17-етано-19- норпрегна-1,3,5 (10) 1 триєн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1.03 (с, ЗН, Н-18), 1,38 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 327,86 г Описаної в прикладі 29а) сполуки розОСНз), 3,84-4,03 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2О-), 4,96-5,08 чиняють у 268 мл тетрапдрофурана і при темпе(м, 2Н ВІНІЛ-СН2),6,02-6,17 (м, 1Н вшіл-СН ), 6,62 ратурі 0°С змішують із 26,6 г гексаметилдисилазі(д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), да калію Через 1 годину додають краплями 17,8 мл 7.21 (д, и=9гц, 1Н, Н-1) в) 20,20-/1, 2-Етандилбіс (оксі) /-16 ос-етил-3нонафлілфторида (1,1,2,2,3,3,4,4,4метоксі-14,17-етано-19-норпрегна -1,3,5 (10) нонафторбутан-сульфонілфторида) Після перетриєн мішування протягом трьох годин при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляють між 1,0 г Описаної в прикладі 296) сполуки переводою і етилацетатом і органічну фазу промиватворюють ВІДПОВІДНО до указаної у прикладі 16а) ють концентрованим розчином пдрокарбоката наметодиці Одержують 1,0 г сполуки 29в) 1 трію і розчином хлорида натрію Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,91 (т, J = 7 гц, ЗН, 16-етил-СНз), 1,00 (с, ЗН, НПісля висушування органічної фази над суль13), 1,30 (с, ЗН, Н-21), 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН3), 3,70фатом натрію відфільтровують, концентрують і 41 45382 42 залишок обробляють 546 мл диметилформамщом норпрегна-4,6-діен-3,20-дюн Після додавання 111,5 мл триетиламшу, 2,0 г біс600 мг 20,20/1,2-Етандилбіс(оксі)/-16(трифенілфосфш) -паладій- (11) -хлорида і 19,5 мл метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она з мурашиної кислоти нагрівають протягом 7 годин прикладу 32а) перетворюють ВІДПОВІДНО ДО описапри 80°С і потім витримують на протязі ночі при них у прикладах 2а), 26) і 1д) методикам Після кімнатній температурі Після розподілу між етилахроматографії на силікагелі за допомогою суміші цетатом і водою органічну фазу промивають конетилацетату з гексаном і кристалізації продукту з центрованим розчином хлорида натрію, сушать дмзопропілового ефіру одержують 70 мг сполуки над сульфатом натрію, відфільтровують і концент33) 1 рують Залишок хроматографують на силікагелі за Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = допомогою суміші етилацетата з гексаном Одер1.10 (с, ЗН, Н-18), 2,21 (с, ЗН, Н-21), 4,86 (уш с, жують 5,33 г сполуки 31а) /а/20д= +21,1° (СНСІ3, с 1Н, 16-метилен), 4,92 (уш с, 1Н, 16-метилен),5,78 = 0,530) (уш с, 1Н, Н-4), 6,10-6,26 (м, 2Н, Н-6 і Н-7) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Приклад 34 16 а -Метил- 14,17-етано-190,99 (с, ЗН, Н-18), 1,44 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3норпрегна-4,6-дієн-3,20-дюн ОСНз), 3,87-4,07 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН2О-), 4,90 (уш а) 20,20- /1,2-Етандмлбіс (оксі)/ -З-МІТОКСІ-16 а / с, 1Н, 16-метилен), 5,15 (уш с, 1Н, 16-метилен), [ (метил -сульфоніл) оксі метил ] -14,17-етано-196,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, норпрегна-1,3,5 (10) -триєн Н-2), 7,23 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) 11,7 г Описаної в прикладі 286) сполуки, розб) 16 -Метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-енчиненої в суміші з 15 мл -піридину і 110 мл ди3,20-дюн хлорметану, при температурі 0°С повільно змішують з 4,7 мл хлоранпдрида метан-сульфокислоти 510 мг Описаної в прикладі 31 а) сполуки пеПісля витримування протягом 24-х годин при кімретворюють ВІДПОВІДНО до описаних з прикладах натній температурі змішують із концентрованим, 1г) і Ід) методикам Одержують 440 мг сполуки охолодженим льодом, розчином пдрокарбоната 316) що настоюють з дмзопропіловим ефіром натрію Органічну фазу промивають тричі за доН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = помогою концентрованого, охолодженого льодом 1,09 (с, ЗН, Н-18), 2,22 (с, ЗН, Н-21), 4,83 (уш с, розчину пдрокарбоната натрію, сушать над суль1Н, 16-метилен), 4,90 (уш с, 1Н, 16-метилен), 5,82 фатом натрію і відфільтровують При зниженому (уш с, 1Н, Н-4) тиску видаляють усі летючі компоненти ОдержуПриклад 32 16-Метилен-14,17-етано-19ють 14,3 г сполуки 34а), що уводять у взаємодію норпрегна-4,9-дієн-3,20 -дюн далі без очищення а) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) / -16 -метилен1 14,17-етано-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-ок Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 6.8 г Описаної в прикладі 31а) сполуки пере1.11 (с, ЗН, Н-18), 1,31(с, ЗН, Н-21), 3,02 (с, ЗН, творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 г) і SO2 СНз), 3,68 (с, ЗН, 3-ОСНз ) 3,82-4,06 (м, 4Н, 8в) методикам Після хроматографії на силікагелі 20-ОСН2 СН2О-), 4,12 (дд, J = 9 і 10 гц, 1Н,16-СН2), за допомогою суміші етилацетата з гексаном оде4,80 (дд, J = 4 і 10 гц, 1Н, 16-СН2),6,62 (д, J = 3 гц, ржують 4,9 г сполуки 32а) Крім того, одержують 1Н, Н-4), 6,70 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J = 600 мг 20,20-/1,2-етандилбіс (оксі) / -16 9 гц, 1Н, Н-1) метиленен~14,17-етано-19- норпрегн-4-ен-З-она б) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-З-метоксі-16 а1 метил-14,17-етано-19-норпрегна-1 ,3,5 (10) -триєн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для сполуки 32а) 5 (м д)= 0,98 (с, ЗН, Н-18), 1,41 (с, ЗН, 14,3 г Описаної в прикладі 34а) сполуки суН-21), 2,68 і 2,78 (уш 2д, J = 20 гц, кожний 1Н, Нспензують у 20 мл тетрапдрофурана і змішують із 4), 3,84-4,05 (м, 4Н, 20-ОСН2СН2 О-), 4,89 (уш с, 150 мл ЇМ розчину триетилборопдрида ЛІТІЮ в тет1Н, 16-метилен), 5,12 (уш с, 1Н, 16-метилен), рапдрофурані Після нагрівання протягом 5,5 го1 дин в атмосфері аргону лишають стояти протягом Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для 20,2015 годин при кімнатній температурі і розподіляють /1,2-етандмлбіс (оксі) /-16-метилен-14,17-етано-19між етилацетатом і концентрованим розчином норпрегн-4-ен-З-она 5 (м д ) = 1,00 (с, ЗН, Н-18), хлорида амонію Органічну фазу промивають кон1,42 (с, ЗН, Н-21), 3,84-4,04 (м, 4Н, 20-ОСН2 центрованим розчином пдрокарбоната натрію, СН2О), 4,88 (уш с, 1Н, 16-метилен), 5,13 (уш с, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і 1Н, 16-метилен), 5,82 (уш с, 1Н, Н-4) б) 16концентрують Після хроматографії на силікагелі Метилен- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20за допомогою суміші етилацетату з гексаном одедюн ржують 6,0 г сполуки 346) Т пл 132-134°С 4.9 г Описаної в прикладі 32а) сполуки пере1 творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 46) і Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1д) методикам Після хроматографії на силікагелі 1,01 (с, ЗН, Н-18), 1,19 (д, J = 7,5 гц, 16-СНз), 1,30 за допомогою суміші етилацетату з гексаном і на(с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,83-4,04 (м, 4Н, стоюванні продукту з дмзопропіловим ефіром оде20-ОСН2 СН2О-), 6,62 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 ржують 1,52 г сполуки 326) (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) Т пл 141 °С (при розкладанні), /а/20д = -358,8° в) З-Метоксі-16 а -метил-14,17-етано-19(СНСІз, с = 0,515) норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 5,96 г Описаної в прикладі 346) сполуки пере1,19 (с, ЗН, Н-18), 2,22 (с, ЗН, Н-21), 4,84 (уш с, творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1д) 1Н, 16-метилен), 4,90 (уш с, 1Н, 16-метилен), 5,68 методиці Одержують 5,58 г сполуки 34в) у вигляді (уш с, 1Н, Н-4) сирого продукту Т пл 115-116°С,/а/ 2 0 д =+51,3° ( СНСІз, с = 0,530) Приклад 33 16-метилен-14Д7-етано-19 45382 44 43 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,93 (с, ЗН, Н-18), 0,99 (д, J = 7,5 гц, 16-СНз), 2,11 0,99 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 16-СНз), 1,04 (т, J = 7 гц, ЗН, (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 6,62 (д, J = 3 гц, Н-22), 1,08 (с, ЗН, Н-18), 5,69 (уш с, 1Н, Н-4) 1Н, Н-4), 6,71 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = Приклад 37 21-Пдроксі-16 а -метил-14,179 гц, Ш, Н-1) етано-19-норпегн-4-ен-3,20-дюн г) З-Метоксі-1 б -метил-14,17-етано-191,25 г Описаної в прикладі 34д) сполуки перенорпрегна-1,3,5 (10) - триен-20-ол 5,53 г Описаної творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1д), в прикладі 34в) сполуки розчиняють у суміші з 90 9а), 7в), 5в), 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують мл метанола і 130 мл дихлорметана і порціями 73 мг сполуки 37) /а/203 = +56,4° (СНСІз, с = 0,250) 1 змішують із 2,37 г боропдрида натрії Після витриН-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = мування протягом двох годин при кімнатній темпе0,97 (д, J = 7,5 гц,, ЗН, 16-СНз), 0,98 (с, ЗН, Н-18), ратурі змішують із водою, підкислють за допомо4,22 (уш с, 2Н, Н-21), 5,82 (уш с, 1Н, Н-4) гою 2н соляної кислоти і водяної фази екстрагують Приклад 38 172-Метил14,17-етано-19ДВІЧІ дихлорметаном Після промивання органічної норпрегн-4-ен-3,20-дюн фази водою, концентрованим розчином пдрокара) 17 а -Етиніл-З-метоксі-15-метилестрабоната натрію і концентрованого розчину хлорида 1,3,5(10), 15-тетраен-17-ол натрію її сушать над сульфатом натрію, відфільтПри температурі 0°С і в продовж ЗО хвилин у ровують і концентрують Після хроматографії на 500 мл тетрапдрофурана пропускають ацетилен силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гекПотім додають краплями 230 мл 1,6 М розчину нсаном одержують 4,28 г сполуки 34 г) бутиллітія в гексані Через наступні ЗО хвилин до1 дають краплями розчин 12,1 г З-метоксі-15-метилН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = естра-1,3,5(10), 15-тетраен-17-она (див заявку на 0,98 (с, ЗН, Н-18), 1,04 (1,13) (д, J = 7,5 гц,16-СНз), патент ФРН 4326240-А 1) у 250 мл тетрапдрофу1,24 (1,22) (д, J = 6,5 гц, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3рана Через ЗО хвилин реакційну суміш розподіляОСНз), ють між напівнасиченим розчином хлорида натрію 3,88-3,98 (м, 1Н, Н-20), 6,62 (д, J = 3 гц, 1Н, Ні етилацетатом, органічну фазу промивають напів4), 6,71 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, насиченим і насиченим розчином хлорида натрію, 1Н, Н-1) (сигнали другого діастереомеру указані в сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і дужках) концентрують При цьому речовина кристалізуєтьд) З-Метоксі-16 а -метил-14,17-етано-19ся У цілому одержують 12,12 г сполуки 38а) /а/20д норпрегна-2,5 (10)-дієн-20-ол = -191,4° (СНСІз, с=0,500) 4,26 г Описаної в прикладі 34 г) сполуки пере1 творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1г) методиці Одержують 4,45 г сполуки 34в) у вигляді сирого продукту 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,94 (с, ЗН, Н-18), 1,02 (д, J = 7,5 гц, 16-СНз), 1,20 (д, J = 6,5 гц, ЗН, Н-21), 3,53 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,843,96 (м, 1Н, Н-20), 4,64 (уш с, 1Н, Н-2) (дані ЯМР подані тільки для основного діастереомеру) є) 16 а -Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6дієн-3,20-дюн 2 г Описаної в прикладі 34д) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1д), 2а), 26) і 7в) методикам Одержують 446 мг сполуки 34е) Т пл 165°, /а/ 20 д = +16,4° (СНСІз, с = 0,525) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,98 (, ЗН, Н-18), 1,00 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 16-СНз), 2,11 (с, ЗН, Н-21), 5,78 (уш с, 1Н, Н-4), 6,08-6,22 (м, 2Н, Н-6 і Н-7) Приклад 35 16 а -Метил-14,17-етано-19норпрегна-4,9-діен-3,20-дюн 2,5 г Описаної в прикладі 34д) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 4а),46) і 7в) методикам Одержують 410 мг сполуки 35) Т пл 125 - 126°С, /а/ 20 д = -300,7° (СНСІз, с = 0,530) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,98 (д, J=7,5 гц, ЗН, 16-СНз), 1,07 (с, ЗН, Н-18), 2,11 (с, ЗН, Н-21), 5,68 (уш с, 1Н, Н-4) Приклад 36 16 а 21-Диметил-14-17-етано-19норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн 3,2 г Описаної в прикладі 34д) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 4а) ,46) ,9а) ,7а) ,7в) і 1д) методикам Одержують 308 мг сполуки 36) /а/ 20 д = -274,3° (СНСІз, с = 0,535) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) =0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,90 (уш с, ЗН, 15-СНз), 2,66 (с, 1Н, 17-етиніл), 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз), 5,40 (уш с, 1Н, Н-16), 6,64 (д, и = 3гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9 i З гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) б) З-Метоксі-172 -метил- 14,17-етено-19норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он 12,10 г Описаної в прикладі 38а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1а) і 16) методикам Одержують 8,95 г сполуки 386) Т пл 123,5 - 125°С, /а/ д = -207,5° (СНСІз, с = 0,520) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,86 (с, ЗН, Н-18), 1,88 (уш с, ЗН, 172 -СНз), 2,21 (с, ЗН, Н-21), 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз), 5,66 (уш с, 1Н, Н-171), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9 гц і З гц, 1Н, Н-2), 7,22 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) в) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-З-метоксі-172метил-14,17-етено-19-норпрегна-2,5 (10) -діен 1,50 г Описаної в прикладі 38) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в) і 1г) методикам Одержують 1,65 г неочищеної сполуки 38в) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,92 (с, ЗН, Н-18), 1,32 (с, ЗН, Н-21), 1,80(уш с, ЗН, 17 -СНз), 3,56 (с ЗН 3-ОСНз), 3,83-4,02 (м, 4Н, 20ОСН-, СН2О-), 4,65 (уш с, 1Н, Н-2), 5,53 (уш с, 1Н, Н-171) г) 172-Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен3,20-дюн 270 мг Описаної в прикладі 38в) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1д) методиці Одержують (ВІДПОВІДНО ДО ВЕРХ) 126 мг сполуки 38г) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 45 45382 46 0,90 (с, ЗН, Н-18), 1,82 (уш с, ЗН, 172-СНз), 2,18 (с, етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн ЗН, Н-21), 5,63 (уш с, 1Н, Н-171), 5,85 (уш с, 1Н, а) (172R)-172, 21-Диметил-20,20/1,2Н-4) етандмлбіс(оксі)/ -14,17-етано-19-норпрегн-5 (10) ен-3-он Приклад 39 172 -Метил-14,17-етено-19норпрегна-4 9-діен-3,20-дюн 3,65 г Описаної в прикладі 40а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних в прикладах 7а), 1,41 г Описаної в прикладі 38в) сполуки пере1в), 1г), і 8в) методикам Одержують 2,33 г сполутворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 4а) і ки 43а) і поряд із нею 0,63 г (172R) -172 2146) методикам ВІДПОВІДНО ДО ВЕРХ, одержують диметил-20,20-/1,2-етандмлбіс(оксі) /-14,17-етано178 мг сполуки 39) 19-норпрегн-4-ен-3-она /5/20д = - 306,2° (СНСІз, с = 0,510) 1 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Н-ЯМР (дейтерованний хлороформ) 5 (м д ) 2 0,98 (с, ЗН Н-18),1,73 (уш с, ЗН, 17 -СНз), 2,18 (с, = 0,86 (т, J = 7,7 гц, ЗН, Н-22), 0,99 (с, ЗН, Н-18), ЗН Н-21), 5,67 і 5,73 (уш 2с, кожний, 1Н, Н-4 і Н1,00 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), 2,67 і 2,78 (д, J = 20 гц, кожний 1Н, Н-4), 3,90-4,08 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН2О-) Приклад 40 (172 R)-172 -Метил-14,17-етано19-норпрегн-4-ен-3,20-дюн а) (172 Н)-3-Метоксі-172 б) (172R)-172,21 -Ди метил-14,17-етано-19-метил-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) норпрегна-4,9-дієн-3, 20-дюн 2,33 г Описаної в тр'иєн-20-он прикладі 43а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО ДО описаних у прикладах 46) і 1д) методикам Одер7,95 г Описаної в прикладі 386) сполуки пережують 0,8 г сполуки 436) і поряд із ним 0,48 г творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 12а) (172R)-172,21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна-5 методиці Одержують 6,97 г сполуки 40а) (10), 9 (II) -дієн-3,20-дюна /а/20д для сполуки 436) Т пл 107,5-109,5°С 1 285,4° (СНСІз, с = 0,515) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1 0,94 (с, ЗН, Н-18), 1,07 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для спо2,11 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 6,61 (д, J = луки 436) 5 (м д ) = 1,00 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), З гц, 1Н, Н-4),6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,23 (д 1,05 (с, ЗН, Н-18), 1,08 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), и = 9гц, 1Н, Н-1) 5,67 (уш с, 1Н, Н-4) 1 б) (17^)-20,20-/1,2-Етандмлбіс(оксі)/-3-метоксіН-ЯМР (дейтерований хлороформ) для 2 2 17 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн (17 R)-172 ,21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна5 (10), 9 (11)-дієн-3,20-дюна 5 (м д ) = 0,86 (с, ЗН, 3,5г Описаної в прикладі 40а) сполуки переН-18), 1,00 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 1,04 (д, J = 7,5 творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в) і гц, ЗН,172-СНз), 2,88 (уш с, 2Н, Н-4), 5,59-5,68 (м, 1г) методикам Одержують 4,0 г неочищеної спо1Н, Н-11) луки 406), що без очищення уводять у взаємодію далі Приклад 44 (172R) -172,21-Диметил-14Д7етано-19-норпрегна-4,9,11-триєн -3,20-дюн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,99 (с, ЗН, Н-18), 0,99 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), 0,45 г Описаної в прикладі 436) сполуки 2,11 (с, ЗН, Н-21), 3,55 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,83-4,00 (172R)-172 ,21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна(м, 4Н, 20-ОСНз СН 2 0-), 4,64 (уш с, 1Н, Н-2) 5 (10), 9 (11) -дієн-3,20-дюна перетворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 9в) методиці в) (172 R)-172 -Метил-14,17-етано-19-норпрегн4-ен-3,20-дюн Одержують 0,16 г сполуки 44) /а/2 д = -48,1° (СНСІз, с = 0,455) 0,27 г Описаної в прикладі 406) сполуки пере1 творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1д) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = методиці Одержують 0,14 г сполуки 40в) 1,00 (с, ЗН, Н-18), 1,02 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), 1 1,03 (т, J = 7,5 гц, ЗН, Н-22), 5,76 (уш с, ЗН, Н-4), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) 6,44 (д, J = 12 гц, 1Н, Н-11), 6,48 (д, J = 12 гц, 1Н, 0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,05 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172 -СНз), Н-12) 2.05 (с, ЗН, Н-21), 5,79 (уш с, 1Н, Н-4) Приклад 4 (17^)-172-Метил-14,17-етано-19Приклад 45 (172R)-172,21 -Диметил-14,17норпрегна-4 6-діен-3,20-дюн етано-19-норпрегна-4, 6-діен-3,20-дюн 1,1 г Описаної в прикладі 406) сполуки пере0,62 г Описаної в прикладі 43а) сполуки (172R)2 творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1д), 17 ,21-диметил-20,20-/1,2-етандмлбіс (оксі) /-14,172а) і 26) методикам Одержують 0,21 г сполуки 41) етано-19-норпрегн-4-ен-3-она перетворюють ВІД/а/ д = +117,3° (СНСІз, с = 0,450) ПОВІДНО до описаних у прикладах 2а),26) і 1д) ме1 тодикам Одержують 0,13 г сполуки 45) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м, д ) = 1 0,98 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), 0,99 (с, ЗН, Н-18), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,93-1,02 (м, 9Н2, 17 -СНз, Н-18 і Н-22), 5,76 (уш с, 2.08 (с, ЗН, Н-21), 5,68 (уш с, 1Н, Н-4), 6,11-6,27 1Н, Н-4), 6,12-6,24 (м, 2Н, н-6 і Н-7) (м, 2Н, Н-6 і Н-7) Приклад 42 (172R)-172 -Метил-14,17-етано-19Приклад 46 14,17-Етано-19-норпрегна-4,15норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн діен-3,20-дюн 1,4 г Описаної в прикладі 406) сполуки переа) 15 [3, 16 [3 -Дипдро-3-метоксі /1,3/ дюксоло творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 4а) і /41,51 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10)46) методикам Одержують 0,56 г сполуки 42) Т триєн-2, 20 -дюн пл 118-120°С, /а/20д = - 270,5° (СНСІз, с = 0,495) 56 г Описаної в прикладі 1а) сполуки змішують 1 з 90,5 мл вшіленкарбоната і 50мг пдрохшона і виН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = тримують в атмосфері аргону при температурі 1.06 (с, ЗН, Н-18), 1,09 (д, J = 7,5 гц, ЗН, 172-СНз), лазні 170°С протягом 18 годин Після вилучення 2.09 (с, ЗН, Н-1), 5,66 (уш с, 1Н, Н-4) усіх летючих компонентів у високому вакуумі, заПриклад 43 (172R)-172, 21-Диметил-14Д7 47 45382 48 1 лишок хроматографують на силікагелі за допомоН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (мл) = 0,91 (с, ЗН, Н-18), 2,23 (с, ЗН, Н-21), 3,79 (с, ЗН, 3гою суміші етилацету з гексаном Після кристаліОСНз), 6,62 і 6,13 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-15 і зації із суміші дмзопропілового ефіру з ацетоном Н-16), 6,66 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9,3 гц, одержують 56,04 г сполуки 46а) Т пл 217 /20 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) 217,0°С, /аҐ\ = -219,8° (СНСІз, с = 0,495) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (і\ Д) = д) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-3-метоксі0,94 ( с, ЗН, Н-18), 2,30 (с, ЗН, Н-21), 3,79 (с, ЗН, 314 17-етано-19-норпрегна-2,5 (10), 15-триен ОСНз), 4,99 і 5,76 (2Н, J = 8 гц, Н-15 і Н-16) 6,31 і 4,5 г Описаної в прикладі 46г) сполуки пере6,40 (2д, J = 6 гц, кожний, 1Н, Н-171 і Н-172), 6,66 творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в) і (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, І = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 1г) методикам Одержують 5,33 г сирої сполуки 7,18 (д, и = 9гц, 1Н, Н-1) 46д) б) 15 [3, 16 р-Дипдро-3-метоксі /1,3/ дюксоН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = ло/41,51 15,16/-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) 0,98 (с, ЗН, Н-18), 1,32 (с, ЗН, Н-21), 3,56 (с, ЗН, 3-триєн-2 ,20-дюн ОСНз), 3,93-4,07 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН 2 О-), 4,65 (уш с, 1Н, Н-2), 5,94-6,03 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, 56 г Описаної в прикладі 46а) сполуки переН-15 і Н-16) творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 12а) методиці Одержують 56 г сполуки 46а) Т пл 223 є) 14,17-Етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20- 224°С, /а/ д = -111,2° (СНСІз, с = 0,515) дюн 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 2,0 г Описаної в прикладі 4бд) сполуки пере0,94 (с, ЗН, Н-18), 2,20 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 3творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі Ід) ОСНз), 4,68 і 5,48 (2дд, J = 1,5 і 9 гц, кожний 1Н, Нметодиці Одержують 1,32 г сирої сполуки 46е) Т 171 і Н-172), 6,64 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73(дд, J = пл 131 - 133°С, /а/20д = +32,0° (СНСІз, с = 0,505) 1 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,19 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = в) 15 а,16 а-Дипдроксі-3-метоксі-14,17-етано0,93 (с, ЗН, Н-18), 2,2Q-(c,3H, Н-21), 5,85 (уш с, 19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-он 1Н, Н-4), 6,05 і 6,19 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16) 50 г Описаної в прикладі 466) сполуки разом із 26 г карбонату калію в суміші з 250 мл метанолу, Приклад 47 14,17-Етано-19-норпрегна-4,6,15500 мл тетрапдрофурана і 150 мл води протягом 6 триєн-3,20-дюн 1,2 г Описаної в прикладі 46е) годин кип'ятять Після наступного вилучення розсполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у чинників виливають у 2 л води з льодом, відфільтприкладах 2а) і 26) методикам Одержують 0,54 г ровують під вакуумом і осад на фільтрі промивасполуки 47) ють за допомогою 1 л води Одержують 45,80 г Т пл 138 - 140°С, /а/20д = -28,7° (СНСІз, с = сполуки 46в) 0,480) 1 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Н-ЯМР ( дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,91 (с, ЗН, Н-18), 2,18 (с, ЗН, Н-21), 3,78 (с, ЗН, 30,94 (с, Н, Н-18), 2,21 (с, ЗН, Н-21), 5,79 (уш с, 1Н, ОСНз), 3,84-3,93 і 4,62-4,71 (2м, кожний 1Н, Н-171 і Н-4), 6,14-6,34 (м, 4Н, Н-6, Н-7, Н-15 і Н-16) Н-172), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9,3 Приклад 48 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-15гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) триен-3,20-дюн г) З-Метоксі-14,17-етано-19-норпрегна3,33 г Описаної в прикладі 46д) сполуки пере1,3,5(10) 15-тетраен-20-он творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 8в) і 46) методикам Одержують 1,08 г сполуки 48) 45,7 г Описаної в прикладі 46в) сполуки розчи/а/д = - 272,4° (СНСІз, с = 0,475) няють у 1,5 л дихлорметана і при 0°С змішують із 1 150 мл триметилортоформіата, а також 6 г піридиН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) нійпаратолуолсульфоната Після витримування = 1,01 (с, ЗН, Н-18), 2,21 (с, ЗН, Н -21), 5,70 (уш с, протягом 6 годин при кімнатній температурі суміш 1Н, Н-4),6,06 і 6,23 (2Д, и = 6гц, 2Н, Н-15 і Н-16) фільтрують крізь колонку із силікагелем і фільтрат Приклад 49, 21 -Пдроксі-14,17-етано-19концентрують Залишок після випарювання опранопрегна-4,9,15-триен-3 20-дюн цьовують за допомогою 1 л ацетанпдриду і кип'яа) 3,3-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-14,17-етано-19тять протягом 5 годин Після концентрування, занорпрегна-5 (10), 9 (11), 15-триєн-20-он лишок розподіляють між концентрованим 1,0 г Описаної в прикладі 48) сполуки перетворозчином пдрокарбоната натрію і дихлорметаном рюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1в) метоПісля промивання органічної фази концентровадиці Одержують 0,29 г сполуки 49а), а також 0,7 г ним розчином хлорида натрію її сушать над сульвідповідної 3,20-біскеталю 1 фатом натрію, відфільтровують і концентрують, Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = залишок хроматографують на силікагелі за допо0,82 (с, ЗН, Н-18), 2,22 (с, ЗН, Н-21), 4,00 (с, 4Н, 3могою суміші етилацетата з гексаном Одержують ОСН2 СН 2 О-), 5,51 (уш с, 1Н, Н-11-), 6,04 і 6,22 6,75 г сполуки 46г) Усі полярні фракції після хро(2д, и = 6гц, 2Н, Н-15 і Н-16) матографії об'єднують і концентрують Залишок б) 21 -Гідроксі-14,17-етано-19-норпрегна-4,9, разом із 20 г карбонату калію в 800 мл метанолу 15-триен-3,20-дюн кип'ятять протягом трьох годин і виливають у 2 л 0,28 г Описаної в прикладі 49а) сполуки переводи з льодом, відфільтровують під вакуумом і творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 5в), осад на фільтрі промивають за допомогою 0,5 л 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують 11 мг сполуки води Одержують 27,5 г описаної в прикладі 46в) 496) сполуки, із якої за методикою приклада 46г) одер1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = жують подальші 4,50 г сполуки 46г) /а/20д = +0,5° 1,00 (с, ЗН, Н-18), 4,33 і 4,42 (2д, J = 20 гц, 2Н Н(СНСІз, с = 0,505) 21), 5,70 (уш с, 1Н, Н-4), 6,12 і 6,15 (2д, J = 6 гц, 49 45382 50 0,95 (с, ЗН, Н-18), 1,38 (д, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 4,432Н, Н-15 і Н-16) Приклад 50 21 -Метил- 14,17-етано-194,56 (м, 1Н, Н-21), 5,68 (уш с, 1Н, Н-4), 6,15 і 6,22 норпрегна-4,15-дієн-3,20-дюн (2д, J = 6ru, 2H, Н-15 і Н-16) а) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-21-метил-14Д754 /а/ д = -218,4° (СНСІз, с = 0,515) 1 етано-19-норпрегна-4,15-діен-3-он Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 6,6 г Описаної в прикладі 46г) сполуки пере0,98 (с, ЗН, Н-18), 1,38 (д, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 4,41творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 7а), 4,52 (м, 1Н, Н-21), 5,71 (уш с, 1Н, Н-4), 6,10 і 6,18 8а), 1г) і 8в) методикам Одержують 0,605 г сполу(2д, и = 6гц, 2Н, Н-15 і Н-16) ки 50а), а також 3,70 г 20,20-/1,2-етандмлбіс (оксі) /Приклад 55 16-Метил-14,17-етано-1921-метил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 15-дієннорпрегна-4,15-дієн-3,20-дюн 3-она а) Метиловий ефір 3-метоксі-20-оксо-14,171 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для споетено-19-норпрегна-1,3,5(10) 15-тетраен-16луки 50а) 5 (м д ) = 0,93 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 0,99 карбонової кислоти (с, ЗН, Н-18), 3,98-4,15 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН2О-), 20 г Описаної в прикладі 1а) сполуки, 20 мл 5,83 (уш с, 1Н, Н-4), 5,96 (с, 2Н, Н-15 і Н-16) метилового ефіру пропюлової кислоти і 50 мг пд1 рохшона витримують у запаянній трубці в атмосН-ЯМР (дейтерований хлороформ) для 20,20фері аргону протягом 34 годин при температурі /1,2-Етандмлбіс (оксі) /-21 -метил-14,17-етано-19лазні 110°С Після охолодження, вилучення летюнорпрегна-5 (10) ,15-дієн-З-она чих компонентів і хроматографії залишка на силі5 (м д ) = 0,94 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 0,96 (с, кагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаЗН, Н-18), 2,70 і 2,80 (2д, J = 20 гц, 2Н, Н-4), 3,96ном одержують 12,66 г сполуки 55а) 4,14 (м, 4Н, 20-ОСНз СН2О-), 5,94 і 6,01 (2д, J = 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16) Т пл 149 - 149,5°С, /5/ 20 д = -8,3° (СНСІз, с = 0,505) б) 21-Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4151 дієН-3,20-дюн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (мд 1,30 (с, ЗН, Н-18, 2,28 (с, ЗН, Н-21), 3,73 і 3,78 (2с, 142 мг Описаної в прикладі 50а) сполуки перекожний ЗН, 3-ОСНз і СО 2 СН3), 6,65 (д, J = 3 гц, 1Н, творюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі 1д) Н-4), 6,73 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 6,76 і 7,02 (2д, J методиці Одержують 127 мг сполуки 506) = 6 гц, кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 7,20 (д, J = 9 гц, Т пл 1 4 0 - 1 4 1 °С, /а/20д = +25,4°С (СНСІз, с = 1Н, Н-1), 7,58 (с, 1Н, Н-15) 0,495) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Метиловий ефір 0,90 (с, ЗН, Н-18), 1,07 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 5,85 б) 20,20-/ 1,2-Етандмлбіс (оксі) /-3-метоксі(уш с, 1Н, Н-4), 6,05 і 6,20 (2д, J = 6 гц, 2Н, Н-15 і 14 17-етено-19-норпрегна-1Д5(10К 15-тетраен-16Н-16) карбонової кислоти Приклад 51 21 -Метил- 14,17-етано-1910,83 г Описаної в прикладі 55а) сполуки пенорпрегна-4,6,15-триен-3,20-дюн ретворюють ВІДПОВІДНО до описаної в прикладі їв) методиці Одержують 11,46 г сполуки 556) 460 мг Описаної в прикладі 50а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 2а), Т пл 147 - 147,5°С, /5/ 20 д = -14,7° (СНСІз, с = 26) і 1д) методикам Одержують 210 мг сполуки 0,530) 1 51) Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Т пл 153,5 - 154,5°С, /а/20д= -37,9° (СНСІз, с = 1,28 (с, ЗН, Н-18), 1,55-(с, ЗН, Н-21), 3,73 і 3,78 (2с, 0,490) кожний ЗН, 3-ОСНз і С0 2 СН 3 ), 3,95-4,11 (м, 4Н, 1 20-ОСН2 СН 2 О-), 6,64 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 6,67 і 6,80 (2д, J = 6 гц, 0,93 (с, ЗН, Н-18), 1,08 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 5,80 кожний 1Н, Н-171 і Н-172), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1), (уш с, 1Н, Н-4), 6,16-6,36 (м, 4Н, Н-6 і Н-7 і Н-15 і 7,50 (с, 1Н, Н-15) Н-16) Приклад 52 21 -Метил- 14,17-етано-19в) Метиловий ефір 20,20-/1,2-Етандмлбіс(оксі) норпрегна-4,9-15-триєн-3,20-дюн 3,7 г 20,20-/1,2/-З-метоксі-14 , 17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) Етанд млбіс(оксі)/-21 -метил-14,17-етано-19,15-тетраен-16-карбоновой кислоти норпрегна-5(10),15-дієн-3-она з приклада 50а) пе2,50 г Описаної в прикладі 556) сполуки в суретворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах міші з 250 мл метанолу і 250 мл етилацетату у 46) і 1д) методикам Одержують 2,1 г сполуки 52) присутності 100 мг 10%-ного паладія-на-вупллі 1 пдрирують при нормальному тиску аж до поглиН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 ( м д ) нання 1 еквівалента водню Після відфільтрову1,00 (с, ЗН, Н-18), 1,08 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-22), 5,70 вання каталізатора, концентрування і хроматог(уш с, 1Н, Н-4), 6,06 і 6,24 (2д, J = 6 гц, 2Н, Н-15 і рафії на силікагелі за допомогою суміші Н-16) етилацетата з гексаном одержують 1,99 г сполуки Приклади 53 і 54 55в) 53 (21R) -21 -Гідроксі-21 -метил-14,17-етано1 19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-дюн Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 0,97 (с, ЗН, Н-18), 1,54 (с, ЗН, Н-21), 3,73 і 3,78 (2с, 54 (21S) - 21-Гідроксі-21-метил-14Д7-етанокожний ЗН, 3-ОСНз і СО 2 СН 3 ), 3,90-4,06 (м, 4Н, 19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-дюн 20-ОСН2СН2О-), 6,64 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, 1,72 г Описаної в прикладі 52) сполуки переJ = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 6,92 (с, 1Н, Н-15), 7,21 (д, J = творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 9а), 9 гц, 1Н, Н-1) 5в), 5г), 1д) і 5ж) методикам Одержують 198 мг сполуки 53) і 250 мг сполуки 54) г) 20,20/1,2-Етандилбіс (оксі) /-3-метоксі-14Д7етано-19-норпрегна-1,3,5(10), 15 -тетраен-16 53 /а/ д= -290,0° (СНСІз, с = 0,520) 1 метанол Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 51 45382 52 2,52 г Описаної у прикладі 55в) сполуки, роз20°С реакційну суміш розподіляють між водою і чиненої в 40 мл тетрапдрофурана, змішують із 157 етилацетатом, органічну фазу промивають послімг хлорида цинку При температурі -78°С додають довно розчином аміаку, водою і концентрованим краплями 24 мл 1,2 М розчину дмзобутилалюмінійрозчином хлорида натрію, сушать над сульфатом пдриду в толуолі Потім витримують протягом 3,5 натрію, відфільтровують, концентрують і залишок годин при цій температурі, змішують із водою, підхроматографують на силікагелі за допомогою сувищують температуру до кімнатної і екстрагують міші етилацетату з гексаном Одержують 5,47 г етилацетатом, органічну фазу промивають концесполуки 56а) 1 нтрованим розчином хлорида натрію, сушать над Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = сульфатом натрію, відфільтровують і концентру1,18 (д, J = 7 гц, ЗН, 15-СНз), 1,20 (с, ЗН, Н-18), ють Після хроматографії на силікагелі за допомо1,30 (с, ЗН, Н-21), 3,14 (д, J = 5 гц, 1Н, Н-16), 3,62 гою суміші етилацетату з гексаном одержують 1,46 (с, ЗН, СО2СН3), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСН3), 3,79-4,13 (м, г сполуки 55г) 4Н, 20-ОСН2СН2О-), 5,98 і 6,30 (2д, J = 6 гц, кож1 ний 1Н, Н-171 і Н-172), 6,64 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = 6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J = 9 гц, 1Н, 0,98 (с, ЗН, Н-18), 1,39 (с, ЗН, Н-21), 3,24-3,32 (м, Н-2), 1Н, 16-СН2), 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз), 3,94-4,13 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН 2 О-), 4,18-4,26 (м, 1Н, 16-СН2), 6,00 б) 15(3, 16а-Диметил-14,17-етено-19-норпрегн(уш с, 1Н, Н-15), 6,64 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,71 4-ен-3,20-дюн (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) 2,0 г Описаної в прикладі 56а) сполуки перед) 16-/ (Ацетилоксі) -метил/ -20,20-/1,2творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах Етандмлбіс (оксі)/ -3-метоксі-14,17-етано-1928в), 34а), 346), 1г) і 1д) методикам Одержують норпрегна-1,3,5 (10), 15-тетраен 303 мг сполуки 566), /5/ д = 99,8 (СНСІ 3 , с = 0,510) 1 1,475 г Описаної в прикладі 55г) сполуки в 60 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = мл піридина при температурі 0°С по краплях змі0,88 і 1,05 (2д, J = 7 гц, кожний ЗН, 15-СНз і 16шують із 1,3 мл ацетил-хлорида Після витримуСНз), 1,04 (с, ЗН, Н-18), 2,14 (с, ЗН, Н-21) 5,85 (уш вання 1,5 години при кімнатній температурі вилис, 1Н, Н-4), 6,01 і 6,20 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Нвають в охолоджений льодом концентрований 171 і н-172) розчин пдрокарбоната натрію і екстрагують етиПриклад 57 15(3, 16а-Диметил-14,17-етано-19лацетатом Органічну фазу промивають послідовнорпрегн-4-ен-3,20-дюн но концентрованим розчином пдрокарбоната на1,48 г Описаної в прикладі 56а) сполуки перетрію і розчином хлорида натрію, сушать над творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах сульфатом натрію, відфільтровують і концентру28в),34а),34б),55в),1г) і 1д) методикам Одержують ють Одержують 1,85 г сирої сполуки 55 д) 223 мг сполуки 57) 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д) = Т пл 212 - 214°С, /а/20д = +21,1° (СНСІ3, с = 0,97 (с, ЗН, Н-18), 1,33 (с, ЗН, Н-21), 2,09 (с, ЗН, 0,505) 1 ацетат), 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН3, 3,92-4,12 (м, 4Н, 2=Н-НМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = ОСН2СО2-О), 4,74 і 4,82 (2д, J = 1,5 і 20 гц, кожний 0,97 і 1,01 (2д, J = 7 гц, кожний ЗН, 15-СН3 і 161Н, 16-СН2), 5,95 (уш с, 1Н, Н-15), 6,64 (д, J = 3 гц, СНз), 1,08 (с, ЗН, Н-18), 2,09 (с, ЗН, Н-21), 5,82 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 и 3 гц, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J= (уш с, 1Н, Н-4) 9 гц, 1Н,н-1) Приклад 58 21, 51, 15(3, 16(3 -тетрапдрофуро 1 /З , 4 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20є) 16 -Метил- 14Д7-етано-19-норпрегна-4Л5дюн дієн- 3,20-дюн 1,73 г Сирої сполуки 55д) перетворюють ВІДа) 15(3 16р-Дипдро-3-метоксі/2Н, 5Н/фуро/3 , ПОВІДНО до описаних у прикладах 1г) і 1д) методи41 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10)кам Одержують 34 мг сполуки 55е) і 92 мг описатриєн-21, 51, 20-трион ної в прикладі 316) сполуки 10,0 г Описаної в прикладі 1а) сполуки і 10,0 г 1 малеїнового ангідриду перемішують протягом 18 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = годин в атмосфері аргону при температурі 95°С 0,96 (с, ЗН, Н-18), 1,77 (уш с, ЗН, 16-СНз), 2,17 (с, Після вилучення надлишкового малеїнового анпдЗН, Н-21), 5,62 (уш с, 1Н, Н-15), 5,84 (уш с, 1Н, Нрида у високому вакуумі залишок кристалізують із 4) дмзопропілового ефіру Одержують 9,8 г сполуки Приклад 56 15(3, 16а-Диметил-14,17-етено-1958а) норпрегн-4-ен-3,20-дюн 20 а) Метиловий ефір 20,20-/1,2-етандилбіс(оксі)/Т пл 186 - 187°С (при розкладанні), /а/ д = З-метоксі-15(3 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна+197,0° (СНСІз, с = 0,500) 1,3,5 (10) -триєн-1б а-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = До 30,47 г йодида МІДІ- (1) у 420 мл діетилово1,00 (с, ЗН, Н-18), 2,35 (с, ЗН, Н-21), 3,57 і 4,47 (2д, го ефіру при температурі 0°С додають краплями J = 8 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16), 3,79 (с, ЗН, 3200 мл 1,6 М розчину метиллітія в діетиловому ОСНз), 6,41 і 6,49 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-17'і Нефірі Після витримування протягом ЗО хвилин при 172), 6,66 (д, J= 3 гц, 1Н, Н-4), 6,73 (дд, J = 9 і 3 гц, цій температурі розбавляють за допомогою 500 мл 1Н, Н-2), 7,18 (д, и = 9гц, 1Н, Н-1) тетрапдрофурана Після охолодження до -50°С б) 20,20-/1,2-Етандмлбіс (оксі) /-14,17-етено-19додають краплями розчин 7,0 г описаної в прикланорпрегна-1,3,5(10)-триєн-15а, 16а -диметанол ді 556) сполуки в 200 мл тетрапдрофурана Після 5,45 г Описаної в прикладі 58а) сполуки перенагрівання до 0°С витримують протягом 4-х годин творюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах при цій температурі Після додавання концентро34г),7в) 1в), і 28в) методикам Одержують 4,13 г ваного розчину хлориду амонію при температурі сирої сполуки 586) 45382 54 53 1 2 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = Н-17 і Н-17 ) 1 1 1,01 (с, ЗН, Н-18), 1,42 (с, ЗН, Н-21) 3,48-3,58 і Приклад 59 2 , 5 , 15(3 16(3- Тетрапдрофуро 1 3,60-3,69 (2м, кожний по 1Н, СН2ОН), 3,78 (с, ЗН, /З , 4 15,16 /-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,203-ОСНз), 3,93-4,10 (м, 6Н, СН 2ОН і 20-ОСН 2СН дюн 1 5,96 і 6,04 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, Н-17 і Н0,4 г Описаної в прикладі 58в) сполуки пере2О-), 2 17 ), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, творюють ВІДПОВІДНО до указаних у прикладах 1Н, Н-2), 7,19 (д, и = 9гц, 1Н, Н-1) 55в), 1г) і 1д) методикам Одержують 0,234 г спо1 1 луки 59) в) 20,20-/1,2-Етандмлбю (оксі)/-З-метоксі-2 , 5 , 1 1 20 + 15(3, 16р-тетрапдрофуро /З , 4 15,16/-14,17Т пл 187 - 189°С, /а/ д= 72,8°, (СНСІ3, с = етено-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн 0,520) 4,1 г Описаної в прикладі 586) сполуки в суміші Приклад 60 14,17, етано-18а-гомо-19- норпрез 70 мл дихлорметана і 14 мл піридина прохологна 4,15, дієнЗ,20 -дюн джують до 0°С и по краплях змішують у цілому з а) З-Метоксі-14, 17-етано-18а-гомо-193,34 мл хлорангідриду метансульфокислоти Після норпрегна-1,3 5(10)-тетраен-20-он перемішування протягом трьох годин при кімнатній 34,0 г З-Метоксі-15-метил-18а-гомоестратемпературі реакційну суміш змішують із концент1,3,5(10), 15-тетраен-17-она (див заявку на патент рованим розчином пдрокарбоната натрію Через ФРН А 1 - 3710728) перетворюють ВІДПОВІДНО ДО 20 хвилин розподіляють між водою і етилацетаописаних у прикладах 38а), 1а), 58а) і 18а) метотом, органічну фазу промивають концентрованим дикам і потім опрацьовують за допомогою 2н розрозчином пдрокарбоната натрію і розчином хлочину пдроксида натрію в тетрапдрофурані 2,0 г рида натрію, сушать над сульфатом натрію, відотриманої дикарбонової кислоти у вигляді сирого фільтровують, концентрують і хроматографують продукту розчиняють у 20 мл піридину, змішують із на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з 2,2 гтетраацетату свинця і нагрівають протягом 10 гексаном Одержують 0,81 г сполуки 58в) годин при 70°С Після ЦЬОГО реакційну суміш вносять у 4 н соляну кислоту Осад відфільтровують і Т пл 148 - 150°С, /а/20д = +135,0°(СНСІ3, с = хроматографують на силікагелі за допомогою су0,480) 1 міші Н-гексана з етилацетатом Одержують 90 мг Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 ( м д ) сполуки 60а) 1,19 (с, ЗН, Н-18), 1,30 (с, ЗН, Н-21), 3,34-3,83 (м, 1 4Н, 15-СН2 і 16-СН2), 3,79 (с, ЗН, 3-ОСН3), 3,85Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 4,08 (м, 4Н, 20-ОСН2 СН2О-У 6,12 і 6,18 (2д, J = 6 0,62 (т, J = 7 гц, ЗН, Н-18а), 2,25 (с, ЗН, Н-21), 3,78 гц, кожний, 1Н, Н-171 і Н-17і), 6,63 (д, J = 3 гц, 1Н, (с, ЗН, 3-ОСНз ), 6,10 і 6,26 (2д, J = 6 гц, кожний, Н-4), 6,72 (дд, J = 9 і 3 гц, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-15 і Н-16), 6,65 (д, J = 3 гц, 1Н, Н-4), 6,72 (дд, 1Н, Н-1) J = 9,3 гц, 1Н, Н-2), 7,19 (д, J = 9 гц, 1Н, Н-1) г) 2 1 , 51, 15(3, 16(3 - Тетрагидрофуро /З1, 4 1 , б) 14,17-Етано-18а-гомо-19-норпрегна-41515,16/ -14,17-етено-19-норпрегн-_4 -ен-3,20-дюн дієн-3 20-дюн 0,41 г Описаної в прикладі 58в) сполуки пере115 мг Описаної у прикладі 60а) сполуки перетворюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 г) і творюють ВІДПОВІДНО до описаних у прикладах 1 в), Ід) методикам Одержують 0,23г сполуки 58г) 1г) і 1д) методикам Одержують 18 мг сполуки 606) Т пл 163 - 165°С, /а/20д = + 149,8° (СНСІ3, с = 1 0,485)/ Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м д ) = 1 0,63 (т, J = 8 гц, ЗН, Н-18а), 2,23 (с, ЗН, Н-21), 5,86 Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (мд (уш с, 1Н, Н-4), 6,03 і 6,24 (2д, J = 5 гц, кожний 1Н, 1,08 (с, ЗН, Н-18), 2,17 (с, ЗН, Н-21), 3,33-3,46 і Н-15 і Н-16) 3,60-3,76 (2м, кожний 2Н, 15-СН2 і 16-СН2), 5,88 (уш с, 1Н, Н-4), 6,21 і 6,27 (2д, J = 6 гц, кожний 1Н, 1 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71