Похідні (індол-3-іл)гетероциклу як агоністи рецептора канабіноїду cb1

1. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу загальної формули І 2 (19) 1 3 83893 4 R3 і R4 є незалежно Н, (С1-6)алкілом або (С37)циклоалкілом, причому алкільні групи, як варіант, заміщені ОН, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілтіо, (С14)алкілсульфонілом, CN або галогеном; або R3 разом з R4 і N, до якого він приєднаний, утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з О і S, і, як варіант, заміщене ОН, (С1-4)алкілом, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілоксі-(С1-4)алкілом або галогеном; або R3 разом з R5 утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з О і S, і, як варіант, заміщене ОН, (С1-4)алкілом, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілоксі-(С1-4)алкілом або галогеном; або R3 разом з R, якщо він присутній у Х2 або Х3, утворюють 5-8-членне кільце; R5 є Н або (С1-4)алкілом; або R5 разом з R3 утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з О і S, і, як варіант, заміщене ОН, (С1-4)алкілом, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілоксі-(С1-4)алкілом або галогеном; R5' є Н або (С1-4)алкілом; R6 репрезентує 1-3 замісники, незалежно вибрані з Н, (С1-4)алкілу, (С1-4)алкілокси, CN і галогену; R7 є Н, (С1-4)алкілом, (С1-4)алкілокси, CN або галогеном; або R7 з'єднаний з R2 для утворення 6-членного кільця, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з О і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця; або її фармацевтично прийнятні солі. 2. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 є Н або разом з R7 утворює 6-членне кільце, яке, як варіант, містить гетероатом, вибраний з О і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця. 3. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу за п. 1 або п. 2, яка відрізняє ться тим, що R, R5 , R5' і R6 є H. 4. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R1 є циклогексилом або тетрагідропіранілом. 5. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що гетероцикл є 1,2,4-оксадіазолом (Х1 є N, Х2 є О, Х3 є N), 1,2,4тіадіазолом (X1 є N, Х2 є S, Х3 є N) або тіазолом (X1 є S, Х2 є CR, Х3 є N). 6. Похідна (індол-3-іл)гетероциклу за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з таких сполук: 7-хлор-3-(5-{[N-етил-N-(2метоксіетил)аміно]метил}-[1,2,4]-тіадіазол-3-іл)-1(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-{5-[(піролідин-1-іл)метил]-[1,2,4]тіадіазол-3-іл}-1-(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Ніндол; 7-хлор-3-(5-{[N-етил-N-(2гідроксіетил)аміно]метил}-[1,2,4]-тіадіазол-3-іл)-1(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-(4-{[N-(2-гідроксіетил)-Nізопропіламіно]метил}-[1,3]-тіазол-2-іл)-1(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-(4-{[N-етил-N-(2гідроксіетил)аміно]метил}-[1,3]-тіазол-2-іл)-1(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-(4-{[N-(2-метоксіетил)-Nметиламіно]метил}-[1,3]-тіазол-2-іл)-1(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-{5-[(2,2-диметилпіролідин-1-іл)метил][1,2,4]оксадіазол-3-іл}-1-(тетрагідропіран-4іл)метил-1Н-індол; або їх фармацевтично прийнятні солі. 7. Фармацевтична композиція, яка містить похідну (індол-3-іл)гетероциклу, вказану в будь-якому з пп. 1-6, у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними добавками. 8. Застосування похідної (індол-3-іл)гетероциклу, вказаної в п. 1, у приготуванні медикаменту, призначеного для лікування болю. Винахід стосується похідних (індол-3-іл)гетероциклу, фармацевтичних композицій, що містять їх, і застосування похідних (індол-3-іл)гетероциклу у терапії, зокрема, у лікуванні болю. Лікування болю часто супроводжується побічними ефектами існуючих методів лікування. У випадках помірних і жорстоких болів звичайно використовують опіоїди. Ці агенти є дешевими і ефективними, але породжують серйозні і потенційно небезпечні побічні ефекти, найчастіше пригнічення респіраторної діяльності і ригідність м'я зів. Крім того, припустимі дози опіоїдів обмежуються такими явищами, як нудота, блювання, констипація, свербіння і ішурія, які часто викликають у пацієнта бажання терпіти біль, але не страждати від цих важких побічних ефектів. Ці побічні ефекти часто потребують тривалої госпіталізації пацієнта. Опіоїди швидко породжують залежність і у багатьох країнах їх застосування суворо обмежено. Тому існує потребу у нових анальгетиках, які мають кращий профіль побічних ефектів порівняно з існуючими препаратами і мають таку ж анальгетичну дію. Є свідоцтва того, що агоністи канабіноїду є потенційними анальгетичними і антизапа-льними агентами. Це стосується двох типів рецепторів канабіноїду, а саме, рецептора СВ1, локалізованого у центральній нервовій системі і експресованого також у периферійних нейронах і, у меншій мірі, в інших периферійних тканинах, і рецептора СВ2, локалізованого, головним чином, в імунних клітинах [Howlett, A. C. et al.: International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors. Pharmacol. Rev. 54, 161-202, 2002]. В той час, як рецептор СВ2 бере участь у модулюванні імунної дії канабіноїдів, агоністи рецептора канабіноїду, зокрема, ті що діють, як рецептор СВ1, вважаються корисними у лікуванні болю [див. Iversen, L, Chapman, V. Current Opinion in Pharmacology, 2, 50-55, 2002, і посилання там]. WIN 55,212-2, мезилатна сіль (R)-(+)-[2,3дигідро-5-метил-[(морфолініл)-метил]піроло-[1,2,3dе]-1,4-бензоксазиніл]-(1-нафталініл)метанону була описана у [патенті США 4939138 (Sterling Drug Inc.)] як анальгетик. Ця сполука є прототипом аміноалкіліндолів [Eissenstat, М.А. et al., J. Med. 5 83893 Chem. 38, 3094-3105, 1995], які є потужними агоністами рецептора кана-біноіду СВ1 і мають антиноцицептичну дію з ефективністю, еквівалентною дії морфіну, показану на тваринних моделях гострого болю, постійного запального болю і нейропатичного болю. Головними структурними особливостями аміноалкіліндолів з канабіміметичними властивостями [Adam, J., Cowley, P. Expert Opin. Then Patents, 12, 1475-1489, 2002] є наявність аміноалкільного замісника у 1-й позиції індольного компонента і додатковий великий замісник у 3-й позиції індольного кільця, прикладом якого є ароїльна група у аміноалкіліндолах, описана у [патенті США 4939138 (Steriypg Drug Inc.) і у WO02060447 (University of Connecticut)], або заміщеної амідогрупи у сполуках, описаних у [WO0158869 (BristolMyers Squibb)]. Нещодавно у [WO0236590 (Amrad Operations PTY Ltd.)] були описані похідні 1(аміноалкіл)індолу, які мають заміщене оксадіазол-5-ільне кільце у 3-й позиції і є активними як модулятори рецептора канабіноїду і тому можуть бути використані як анальгетики. Отже, існує потреба в агоністах канабіноїду з поліпшеними якостями, наприклад, з вищою розчинністю у воді, придатні для застосування як терапевтичні агенти. Згідно з цим, винахід стосується похідних (індол-3-іл)-гетероциклу загальної формули І в якій А репрезентує 5-членне ароматичне гетероциклічне кільце, де X1, X2 і X3 незалежно вибрані з N, O, S і CR; ReH або (С1-4)алкілом; або R, якщо вона присутня у X2 або X3, разом з R3 може утворювати 5-8-членне кільце; R1 є 5-8членним насиченим карбоциклічним кільцем, яке, як варіант, містить гетероатом, вибраний з O i S; R2 є H, CH3 або CH2-CH3; або R2 з'єднана з R7 для утворення 6-членного кільця, яке, як варіант, містить гетероатом, вибраний з O і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця; R3 і R4 є незалежно H, (С1-6)алкілом або (С37)циклоалкілом, причому алкільні групи, як варіант, заміщені OH, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілтіо, (С14)алкілсульфонілом, CN або галогеном; або R3 разом з R4 і N, до яких вона приєднана, утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S, і, як варіант, заміщене OH, (С1-4)алкілом, (С14)алкілокси, (С 1-4)алкілокси-(С 1-4)алкілом або галогеном; або 6 R3 разом з R5 утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S, і, як варіант, заміщене OH, (С1(С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілокси-(С14)алкілом, 4)алкілом або галогеном; або R 3 разом з R, якщо вона присутня у X2 або X3, утворюють 5-8-членне кільце; R5 є H або (С1-4)алкілом; або R5 разом з R3 утворюють 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S, і, як варіант, заміщене OH, (С1(С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілокси-(С14)алкілом, 4)алкілом або галогеном; R51 є H або (С1-4)алкілом; R6 репрезентує 1-3 замісники, незалежно вибрані з H, (С1-4)алкілу, (С1-4)алкілокси, CN і галогену; R7 є H, (С1-4)алкілом, (С1-4)алкілокси, CN або галогеном; або R7 з'єднана з R2 для утворення 6членного кільця, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця; або її фармацевтично прийнятної солі як агоністів рецептора канабіноїду СВ1, які можуть бути використані для лікування болю, наприклад, периопераційного болю, хронічного болю, нейропатичного болю, ракового болю і болю і спазмів, пов'язаних з множинним склерозом. Гетероцикл А у формулі І репрезентує 5членне ароматичне гетероциклічне кільце з 1-3 гетероатомами, вибраними з N, O і S. Це означає, що щонайменше одна з X1, X2 і X3, у гетероциклі А, не може бути CR. Прикладами є гетероцикли, отримані з тіофену, фурану, триазолу, тіазолу, тіадіазолу, оксазолу, оксадіазолу і їх ізомерів, включаючи ізотіазол, ізотіадіазол, ізоксазол і ізоксадіазол. Бажаними гетероциклами є 1,2,4оксадіазол (Xn є N, X2 є O, X3 є N), 1,2,4-тіадіазол (X1 , є N, X2 є S, X3 є N) і тіазол (X1 є S, X2 є CR, X3 є N). У формулі І R, якщо вона присутня у X2 або X3 , може разом з R3 утворювати 5-8-членне кільце, утворюючи разом з кільцем А біциклічну кільцеву систему, яка включає 5-8-членне N-вмісне кільце, злите з 5-членним ароматичним гетероциклічним кільцем А. Прикладами є злиті кільцеві системи, побудовані з 5,6-дигідро-4Н-піроло[3,4d]ізоксазолу, 4,5,6,7-тетрагідро-оксазоло[5,4с]піридину, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло[5,4с]піридину, 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-ізоксазоло[5,4с]азепіну, 5,6-дигідро-4Н-піроло[3,4-d]тіазолу і 5,6дигідро-4Н-піроло[3,4-d]ізотіазолу. Термін (С1-4)алкіл у визначенні формули І означає розгалужену або нерозгалужену алкільну груп у, яка має 1-4 атоми карбону, наприклад, бутил, ізобутил, третинний бутил, пропіл, ізопропіл, етил і метил. У (С1-4)алкілокси (С1-4)алкіл є таким, що був визначений вище. Термін галоген означає F, Cl, Br або І. Термін 5-8-членне насичене карбоциклічне кільце у R1 формули 1, репрезентує циклопентильне, циклогексильне, циклогептильне або циклооктильне кільце. Ці кільця можуть мати гетероатом, вибраний з O і S, і утворювати насичене гетероциклічне кіль 7 83893 це, наприклад, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіопіраніл або тетрагідротієніл. Бажаними карбоциклічними кільцями є циклогексил і тетрагідропіраніл. У формулі І R2 може бути з'єднана з R7 з утворенням 6-членного кільця, яке, як варіант, містить гетероатом, вибраний з O і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця. У цих заміщених (індол3-іл)ом 5-членних гетероциклах згідно з винаходом індол-3-ільна група є частиною трициклічної злитої кільцевої системи, тобто 2,3-дигідропіроло[3,2,1ij]хінолінової системи (R7 і R2 разом утворюють CH2-CH2-), 2,3-дигідропіроло-[1,2,3-dе]-1,4бензоксазинової системи (R7 і R2 разом утворюють -O-CH2-) або 2,3-дигідропіроло[1,2,3-dе]-1,4бензотіазинової системи (R7 і R2 разом утворюють -S-CH2-). У формулі І R3 разом з R4 і N, до яких вона приєднана, можуть утворювати 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S. Прикладами такого кільця є піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, азепін-1-іл, морфолін-4-іл і тіоморфолін-4-іл. Бажаними є піролідин-1-іл, піперидин-1-іл і морфолін-4-іл. У формулі І R3 разом з R5 можуть утворювати 4-8-членне кільце, яке, як варіант, містить додатковий гетероатом, вибраний з O і S. Зрозуміло, що N, з яким з'єднана R3, і атом карбону, з яким з'єднана R5, є частиною 4-8-членного кільця. Прикладами таких кілець є піролідин-2-іл, піперидин-2-іл, азепін-2-іл, морфолін-3-іл і тіоморфолін-3-іл. Бажаними є похідні (індол-3-іл)-гетероциклу формули І, в якій R2 є H або R2 разом з R7 утворюють 6-членне кільце, яке, як варіант, містить гетероатом, вибраний з O і S і приєднаний до 7-ї позиції індольного кільця. Бажаними є також похідні (індол-3-іл)гетероциклу згідно з винаходом, де R, R5, R5' і R6 є H. Також бажаними є похідні (індол-3-іл)гетероциклу формули І, де R1 є циклогексилом або тетрагідропіранілом. Більш бажаними є похідні (індол-3-іл)гетероциклу формули І, де гетероциклом є 1,2,4оксадіазол (X1 є N, X2 є O, X3 є N), 1,2,4-тіадіазол (X1 є N, X2 є S, X3 є N) або тіазол (X1 є S, X2 є CR, X3 є N). Особливо бажаними є такі похідні (індол-3-іл)гетероциклу: 7-хлор-3-(5-{[N-етил-N-{2-метоксиетил)аміно]метил}-[1,2,4]-тіадіазол-3-іл)-1-(тетрагідропіран4-іл)метил-1Н-індол; - 7-хлор-3-{5-[(пірол ідин-1-іл)метил]-[1,2,4]тіадіазол-3-іл}-1 -(тетрагідропіран-4-іл)метил-1Ніндол; 8 7-хлор-3-{5-{[N-етил-N-(2-гідроксиетил)аміно]метил}-[1,2,4]-тіадіазол-3-іл)-1-(тетрагідропіран4-іл)метил-1Н-індол; - 7-хлор-3-(4-{[N-{2-гідроксиетил)-N-ізопропіламіно]метил}-[1,3]-тіазол-2-іл)-1-(тетрагідропіран-4іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-(4-{[метил-N-(2-гідроксиетил)аміно]метил}-[4,3]-тіазол-2-іл)-1-(тетрагідропіран-4іл)метил-1Н-індол; 7-хлор-3-(4-{[N-2-метоксиетил)-N-метиламіно]метил}-[1,3]-тіазол-2-іл)-1-(тетрагідропіран-4іл)метил-1Н-індол; - 7-хлор-3-{5-[(2,2-диметил-піролідин-1-іл)метил]-[1,2,4]оксадіазол-3-іл}-1-(тетрагідропіран-4іл)метил-1Н-індол; або їх фармацевтично прийнятні солі. Похідні (індол-3-іл)-гетероциклу згідно з винаходом можна приготувати методами, взагалі відомими в органічній хімії. Похідні (індол-3-іл)-гетероциклу формули І можуть бути, наприклад, приготовлені з сполук формули II, де Y є відщеплюваною групою, наприклад, галогеновою або алкілсульфонатною групою, нукпеофільним зміщенням відщеплюваної групи аміном формули NHR3R4. Сполуки формули II, в якій Y є алкілсульфонатною групою, можуть бути приготовлені з сполук формули II, в яких Y є гідрокси, реакцією з алкілсульфонілгалогенідом у присутності основи, наприклад, триетиламіну. (Індол-3-іл)-гетероцикли формули І, в яких R5 ' є гідроген, можуть бути приготовлені з сполук формули III відновлювальним амінуванням, використовуючи амін формули NHR3R4 у присутності відновлювана, наприклад, триацетоксиборгідриду натрію. Відомо, що сполуки формули II, в яких Y є гідрокси, a R5' є гідрогеном, може бути підданий взаємному перетворенню з сполуками формули III, окисленню і відновленню з використанням придатних окислювачів і відновлювачів, як це описано у [Burke D.S., Danheiser, R. L Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidising and Reducing agents (Wiley: New York, 1999)]. Подібним чином сполуки формули II, в яких Y є гідрокси, a R5 і R5' є обидві гідрогеном, сполуки формули III, в яких R5 є гідрогеном, можуть бути приготовлені з сполук формули IV, в яких R8 є гідрогеном або (С1-4)алкілом, відновленням придатними відновлювачами. Сполуки формули II, в яких Y є гідрокси, a R5' є (С1-4)алкілом, можуть бути приготовлені з сполук формули III нуклеофільним доданням з використанням (С14)алкілметалевого реагенту наприклад, алкільного реагенту Гриньяра або алкіллітію. 9 83893 10 Сполуки формули І, формули II, формули III або формули IV можуть бути приготовлені з сполук формул V-XII включно добре відомими методами конструювання гетероциклічних кілець, описаними у [Katritzky, A. R., Comprehensive heterocyclic chemistry (First Edition, Per-gamon Press, 1984, зокрема, у Volume 4, Part 3, Fi vemembered rings with one oxygen, sulfur or nitrogen atom і Volume 6, Part 4B, Fi ve-membered rings with two or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms)] Сполуки формул V-XII включно, де R1, R2, R6 і R7 є такими, що були визначені вище, a R6 є H або (С1-4)алкілом, можуть бути приготовлені за описаними у літературі процедурами або їх відомими модифікаціями. Наприклад, сполуки формули Vl можуть бути приготовлені з сполук формули V або її активованими похідними реакцією з амонієм у придатному для цього розчиннику. Сполуки формули VII можуть бути приготовлені з сполук формули Vl за допомогою тіонувальних реагентів, наприклад, пентасульфіду фосфору або реагенту Ло усона. В іншому варіанті, сполуки формули VII можуть бути приготовлені з сполук формули VIII реакцією з тіоацетамідом у розчиннику, наприклад, ДМФ. Сполуки формули VIII можуть бути приготовлені з сполук формули Vl дегідратацією, наприклад, з використанням трифлуороцтового ангідриду у присутності основи, наприклад, триетиламіну. Сполуки формули X можуть бути приготовлені з сполук формули IX реакцією з гідроксиламіном у придатному для цього розчиннику. Сполуки формули Xl, в яких Y є NH2, можуть бути приготовлені з сполук формули V або їх активованих похідних реакцією з ціанідним аніоном з утворенням оксоацетонітрилу, з подальшим відно вленням нітрилу до первинного аміну відновлювачем, наприклад, гідрогеном (газ) у присутності каталізатора, наприклад, паладію на карбоні. Сполуки формули XII можуть бути приготовлені з сполук формули VIII реакцією з гідроксиламіном у придатному для цього розчиннику. Сполуки формули V і сполуки формули Xl можуть бути приготовлені ацилуванням сполук формули XIII. Наприклад, сполуки формули V, де R8 є гідрогеном, можуть бути приготовлені ацилуванням сполук формули XIII трифлуороцтовим ангідридом у розчиннику, наприклад, ДМФ, з подальшим гідролізом водним гідроксидом натрію при підвищеній температурі. Сполуки формули X', в яких Y є хлором, можуть бути приготовлені ацилуванням сполук формули XIII хлорацетилхлоридом у присутності основи, наприклад, піридину. Сполуки формули IX можуть бути приготовлені з сполук формули XIII формілуванням, наприклад, з застосуванням реакції Вільсмейера [див. Jutz, Adv. Org. Chem. 9, pp. 1, 225-342, 1978)]. В іншому варіанті сполуки формули V можуть бути приготовлені з сполук формули XIV за процедурами, описаними у [Wijngaarden et al. (J. Med. Chem. 36, 3693-3699, 1993) або Hwu et al. (J. Org. Chem. 59, 1577-1582, 1994)] або згідно з модифікаціями цих процедур. 11 83893 12 Сполуки формули XIII можуть бути приготовлені за процедурами, описаними у літературі або їх модифікаціями, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули XIII можуть бути приготовлені алкілуванням сполук формули XV через обробку основою, наприклад, гідридом натрію, з подальшою реакцією з алкілувальним агентом R1R2CHY, де Y є відщеплюваною групою, наприклад, галогеновою або алкілсульфонатною. Сполуки формули XV можна отримати з комерційно доступних реактивів за відомими процедурами або їх модифікаціями. В іншому варіанті, сполуки формули XIII можуть бути приготовлені з сполук формули XIV синтезом індолу Фішера або його модифікаціями [Chem. Rev. 69, 227-250, 1969]. Сполуки формули XIV можуть бути приготовлені за описаними у літературі процедурами або їх модифікаціями, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули XIV, де R2 разом з R7 утворюють 6-членне карбоциклічне кільце, можуть бути приготовлені з сполук формули XVI відновленням таким відновлювачем, як боргідрид натрію, у присутності каталізатора, наприклад, хлориду нікелю (II). Сполуки формули XVI можуть, наприклад, бути приготовлені реакцією сполучення, зокрема, реакцією 2-хлорхіноліну з реагентом Гриньяра у присутності нікелевого (II) каталізатора. Сполуки формули XIV, в яких R2 разом з R7 утворюють 6членне кільце, яке містить оксиген або сульфур, можна приготувати реакцією сполуки формули XVII, в якій Z є OH або SH, з сполукою формули XVIII, в якій Y є відщеплюваною групою, з отриманням тіоетеру і з подальшим відновленням нітрогрупи до аміну, і відновлювальною циклізацією. Відновлення і циклізацію можна, наприклад, здійснити, використовуючи гідроген (газ) у присутності каталізатора наприклад, паладію на вугіллі. Сполуки формули XVII і сполуки формули XVIII можуть бути отримані з комерційно доступних реагентів за описаними у літературі процедурами або їх модифікаціями, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули XVIII, в яких Y є бромом, можуть бути приготовлені з сполук формули XIX з застосуванням бромінувального агента, наприклад, брому, у розчиннику, наприклад, метанолі. Сполуки формули І, формули II, формули III або формули IV в іншому варіанті можуть бути приготовлені з сполук формули XX реакцією сполучен ня, каталізованою перехідним металом, як це описано у [Hegedus, L. S. Transition Metals in Synthesis of Complex Organic Molecules (Second Edition, University Science: Sausalito 1999)]. Наприклад, сполуки формули III можуть бути приготовлені реакцією сполук формули XX, де Y1 є галогеном, з сполуками формули XXI, в яких Y2 є борною кислотою або естером борної кислоти, використовуючи реакцію Сузуки [Chem. Rev. 95, 2457-2483, 1995)] або її модифікацію. Сполуки формули XX і сполуки формули XXI можуть бути отримані з комерційно доступних реагентів за описаними у літературі процедурами або їх модифікаціями, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули XX, де Y1 є бромом, можуть бути приготовлені бро-мінуванням сполуки формули XIII бромом у розчиннику, наприклад, ДМФ. Зрозуміло, що нітроген індолу може бути тимчасово захищений під час описаного вище перетворення захисною групою, наприклад, арилсульфонільною групою, з видаленим захисту і алкілуванням на подальшій стадії синтезу. Зрозуміло також, що такі захисні групи можуть бути використані для модифікування стабільності інтермедіатів і реактивності індольного кільця з підвищенням електрофільнос ті. Придатні для цього захисні групи описані у [Kocienski, P.J.: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart; New York, 1994]. Фахівцю зрозуміло, що різні похідні (індол-3іл)-гетероциклу формули І можна отримати відповідними реакціями перетворення функціональних груп, що відповідають певним замісникам R3-R7. Наприклад, сполуки формули І, де R3 або R4 є C1C6-лінійними, розгалуженими або циклічними алкільними групами, як варіант, заміщеними гідроксилом, (С1-4)алкілокси, (С1-4)алкілтіо, (С14)алкілсульфонілом або ціано, можуть бути приготовлені реакцією сполуки формули І, в якій R3 або R4 є гідрогеном, з С1-6-алкілгалогенідом або функ 13 83893 ціоналізованим С1-6-алкілгалогенідом у присутності основи, наприклад, карбонатом калію. Похідні (індол-3-іл)-гетероциклу формули І і їх солі можуть мати щонайменше один центр хіральності і, отже, існувати як стереоізомери, включаючи енантіомери і діастереомери. Винахід включає зазначені стереоізомери і кожний з індивідуальних R- і S-енантіомерів сполук формули І і їх солей, суттєво вільних, тобто таких, що з'єднані менш, ніж з 5%, бажано, 2%, найкраще з 1% іншого енантіомеру, і суміші таких енантіомерів у будь-яких пропорціях, включаючи рацемічні суміші, що містять суттєво рівні кількості двох енантіомерів. Методи асиметричного синтезу або хіральної сепарації для отримання чистих стереоізомерів є добре відомими; прикладами можуть бути хіральна індукція або початкове застосування комерційно доступних хіральних субстратів, або розділення стереоізомерів, наприклад, хроматографією на хіральному середовищі, або кристалізація з хіральним контр-іоном. Фармацевтично прийнятні солі можна отримати обробкою вільної основи сполуки формули І неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлорною, гідробромною, фосфорною і сульфуровою кислотами, або органічною кислотою наприклад, аскорбіновою, лимонною, винною, молочною, малеїновою, малоновою, мурашиною, гліколевою, бурштиновою, пропіоно-вою, оцтовою і метансульфоновою кислотами. Сполуки винаходу можуть існувати як сольвати, утворені з фармацевтично прийнятними розчинниками наприклад, водою, етанолом тощо. Взагалі сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим. Винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, які містять похідні (індол-3-іл)гетероциклу загальної формули, або їх фармацевтично прийнятні солі у суміші з фармацевтично прийнятними добавками і, як варіант, з іншими терапевтичними агентами. Термін "прийнятний" означає сумісність з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливість для пацієнта. Композиції включають, наприклад, придатні для перорального, під'язичного, підшкірного, внутрішньовенного, епідурального, інтратекального, внутрішньом'язового, трансдермального, пульмонарного, локального або ректального введення пацієнту, в одиничних дозах. Бажаним способом введення є внутрішньовенний. Для перорального введення, активний інгредієнт може мати форму дискретних одиниць, наприклад, таблеток, капсул, порошків, гранул, розчинів, суспензій тощо. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом для парентерального введення можуть постачатись у вигляді одно- або багатодозових контейнерів, і призначатись, наприклад, для ін'єкцій у заздалегідь визначених кількостях, наприклад, у герметичних ампулах, можуть зберігатись замороженому сухому (ліофілізованому) стані і бути приготовленими для негайного використання лише доданням стерильного рідкого носія, наприклад, води. У суміші з фармацевтично прийнятними добавками, наприклад, як це описано, наприклад, у 14 [Gennaro, A. R. et al., Remington: Science and Practice of Pharmacy (20th Edition, Lippin-cott Williams & Wilkins, 2000, зокрема, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)], активний агент може бути упресований у тверді дозовані одиниці, наприклад, пігулки, таблетки або введений у капсули, супозиторії або накладки. У фармацевтично прийнятних рідинах активний агент може бути застосований у вигляді рідкої композиції, наприклад, як препарат для ін'єкцій у формі розчину, суспензії, емульсії або спрею, наприклад, носового. Для виготовлення твердих дозованих одиниць використовують звичайні добавки, наприклад, наповнювачі, забарвлювані, полімерні зв'язуючі тощо. Взагалі можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні добавки, які не заважають дії активних сполук. Придатними для цього носіями, з якими можна вводити пацієнту активний агент як тверду композицію згідно з винаходом, можуть бути лактоза, крохмаль, похідні целюлози тощо або їх суміші у придатних для цього кількостях. Для парентерального введення можуть бути використані водні суспензії, ізотонічні сольові розчини і стерильні розчини для ін'єкцій, які містять фармацевтично прийнятні диспергуючі і/або зволожуючі агенти, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь. Винахід включає також згадані вище фармацевтичн композиці у комбінації з пакувальним матеріалом, придатним для даної композиції, з доданням інструкцій з застосування композиції згідно з описаним вище. Було виявлено, що похідні (індол-3-іл)гетероциклу згідно з винаходом є агоністами рецептора СВ1, як це було визначено в аналізі рпертера СВ1 людини з використанням клітин CHO. Способи визначення зв'язування рецептора, а також біологічної активності in vitro модуляторів рецептора канабіноіду, є добре відомими. Взагалі експресований рецептор вводять у контакт з сполукою, що досліджується, і виміряють зв'язування або стимуляцію, або пригнічення функціональної реакції. Для вимірювання функціональної реакції ізольовану ДНК, що кодує ген рецептора СВ1, бажано, людського, експресують у придатних для цього клітинах. Такими клітинами можуть бути клітини яєчника китайського хом'яка (CHO), але для цього можуть бути використані і інші клітини, бажано, клітини ссавців. Методи конструювання клітинних ліній, що експресують рекомбінатний СВ1, добре відомі [Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, останнє видання]. Експресування рецептора здійснюють експресуванням ДНК, яка кодує бажаний протеїн. Відомими є також методи лігування додаткових послідовностей і конструювання придатних для цього експресійних систем. Частини або цілі ДНК, що кодують бажаний протеїн, можуть бути створені синтетично з застосуванням стандартних твердофазних методів, бажано, з включенням рестрикційних сайтів для полегшення лігування. Можуть бути додані контрольні елементи, що забезпечують транскрипцію і трансляцію кодуючих послідовностей ДНК. Як відомо, існують 15 83893 експресійні системи, сумісні з різноманітними хазяями, включаючи, прокаріоти, наприклад, бактерії і еукаріоти, наприклад, дріжджі, клітини рослин, комах, ссавців, плазунів то що. Клітини, що експресують рецептор, вводять у контакт з випробуваною сполукою, для спостереження зв'язування, або стимуляції або пригнічення функціональної реакції. В іншому варіанті для вимірювання зв'язування з сполукою можуть бути використані ізольовані клітинні мембрани, що містять експресований рецептор СВ1 (або СВ2). Для вимірювання зв'язування можуть бути використані радіоактивно або флюоресцентно мічені сполуки. Найбільш часто використовують радіомічений зразок канабіноїду [3Н]СР55940, який має приблизно однакову спорідненість до сайтів зв'язування СВ1 і СВ2. Інші аналізи пов'язані з скринінгом сполукагоністів канабіноїду СВ1 через визначення реакції другого месенджера, наприклад, вимірювання опосередкованих рецептором змін у шляха х метаболізму сАМР-або МАР-кінази. Такі методи передбачають експресування рецептора СВ1 на поверхні клітини хазяїна і піддання цієї клітини дії сполуки, що випробується. Після цього виміряють реакцію другого месенджера. Рівень другого месенджера може бути знижений або підвищений залежно від дії сполуки, що випробується, на зв'язування з рецептором. Крім того, для прямого вимірювання, наприклад, рівнів сАМР у клітинах, можуть бути використані клітини, які на додаток до трансфекування ДНК, що кодує рецептор, трансфековані також другою ДНК, яка кодує ген репортера, якспресія якого корелює з активуванням рецептора. Взагалі експресію гену репортера можна контролювати будь-яким реакційним елементом, що реагує на зміну рівня другого месенджера. Придатними для цього генами репортера є, наприклад, LacZ, лужна фосфатаза, люцифераза світлячка і протеїн зеленої флюоресценції. Принципи таких трансактиваційних аналізів є добре відомими і описані, наприклад, у [Stra-towa, Ch, Німміег, А. і Czernilofsky, A. P., Сип. OpIn. Biotechnol. 6, 574 (1995)]. Для бажаної активності агоніста сполуки значення EK60 для рецептора СВ1 має становити менше