Макроциклічні інгібітори вірусів flaviviridae

Реферат: Запропоновані сполуки Формули І UA 115664 C2 (12) UA 115664 C2 R R X 2 R 1 1 A 2 3 A 1 NH N A R6a O R6b O L1 R4a R4b N H R5a R5b Формула І та їх фармацевтично прийнятні солі. Запропоновані сполуки, композиції та способи можна застосовувати для лікування вірусних інфекцій, зокрема інфекцій гепатиту С. UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Дана заявка заявляє пріоритет відповідно до § 119(e) розділу 35 Зведення Законів США за попередньою заявкою на патент США під серійним номером 61/657,562, поданою 8 червня 2012 р., яка повністю включена у даний документ шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ У даній заявці запропоновані нові сполуки, що інгібують віруси, композиції, що містять такі сполуки, та терапевтичні способи, що включають введення таких сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ РНК-віруси, що включають сімейство Flaviviridae, включають щонайменше три різних роди, включаючи пестивіруси, флавівіруси та гепацивіруси (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 3743). У той час як пестивіруси викликають багато які економічно значимі захворювання у тварин, такі як вірусна діарея великої рогатої худоби (BVDV, ВДВРХ), класична вірусна чума свиней (CSFV(ВКЧС), холера свиней) та погранична хвороба овець (BDV, ПХО), їх значимість у відношенні захворювань у людей вивчена у меншому ступені (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавівіруси викликають значимі захворювання у людини, такі як лихоманка денге та жовта лихоманка, а гепацивіруси викликають інфекції вірусу гепатиту С у людей. Інші значимі вірусні інфекції, що викликаються сімейством Flaviviridae, включають вірус Західного Нілу (WNV, ВЗН), вірус японського енцефаліту (JEV, ВЯЕ), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, енцефаліт долини Муррея, енцефаліт Сент-Луїс, вірус омської геморагічної лихоманки та вірус Зика. Вірус гепатиту С (ВГС) є лідируючою причиною хронічних захворювань печінки у світі (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), тому однією з важливих задач, на яких зосереджені сучасні дослідження, спрямовані на боротьбу з вірусами, є покращення способів лікування хронічних ВГС-інфекцій у людини (Di Besceglie, A.M. та Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Огляд ряду засобів лікування ВГС приведений Dymock et al. у Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Вірологічне вилікування пацієнтів з хронічною ВГС-інфекцією важкодосяжне через величезні кількості вірусів, що утворюються щоденно у організмі пацієнта з хронічною інфекцією, та високу частоту спонтанних мутацій у вірусу ВГС (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. У даний час існують головним чином дві противірусні сполуки: рибавірин, нуклеозидний аналог, та інтерферон-альфа () (ІФН), які застосовують для лікування хронічних ВГС-інфекцій у людей. Рибавірин сам по собі неефективний для зниження рівнів вірусної РНК, має значну токсичність, а також відомо, що він викликає анемію. Повідомлялось, що комбінація ІФН та рибавірину дозволяє ефективно контролювати хронічний гепатит С (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), однак стійкий позитивний ефект спостерігається менше ніж у половини пацієнтів, що отримують таке лікування. Відповідно, існує потреба у розробці більш ефективних терапевтичних засобів проти ВГС. Макроциклічний сангліферин та його похідні мають імуномодулюючі властивості та унікальним чином зв’язують циклофіліни з пептидил-проліл-цис-транс-ізомеразною активністю (PPIази) (WO 97/02285; WO 98/07743; J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 3849-3859; J. Org. Chem. 2000, 65, 9255-9260; Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2443-2446). Зазначені циклофіліни являють собою пептидил-проліл цис/транс ізомерази (ППІази), які регулюють згортання білку in vivo та інгібують вірус гепатиту С (Lin et al., WO2006/138507). Однак ні один з сангліферинів або їх похідних поки що не доступний для противірусної терапії у людини. Таким чином, існує нагальна потреба у розробці макроциклічних сангліферинів, що мають противірусну активність у відношенні вірусів Flaviviridae та, зокрема, активність проти ВГС. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У одному варіанті реалізації запропонована сполука, представлена формулою I: 1 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або фармацевтично прийнятна сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки, де: A являє собою зв’язок, -O-, -S(O)n-, -NH-, -N((C1-C4)алкіл)- або (C1-C2)алкілен; 1 A являє собою (C1-C5)алкілен, (C2-C5)алкенілен, (C2-C5)алкінілен, арилен, гетероарилен, циклоалкілен, гетероциклоалкілен, арил(C1-C2)алкілен, гетероарил(C1-C2)алкілен, 3 1 циклоалкіл(C1-C2)алкілен або гетероциклоалкіл(C1-C2)алкілен, де sp -атом вуглецю у A 3 2 необов’язково замінений на -O-, -S(O)n-, -NH- або -N((C1-C4)алкіл)-, та при цьому sp або sp 1 атом вуглецю у A необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (C1-C8)алкілу, (C2-C8)алкенілу, (C2-C8)алкінілу, арилу, гетероциклоалкілу, циклоалкілу, арил(C1-C4)алкілу, циклоалкіл(C1-C4)алкілу, 9 9 9 9 гетероциклоалкіл(C1-C4)алкілу, арилгетероциклоалкіл(C1-C4)алкілу, -OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R 9 та -N(R )2, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; 2 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 CH(R )-циклоалкіл, арилен, циклоалкілен, (C 1-C3)алкілен, (C2-C3)алкенілен або (C2-C3)алкінілен, 2 причому зазначена група арилену, гетероарилену, гетероциклоалкілену або циклоалкілену у A необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з 9 9 9 9 9 -OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -N(R )2, галогену, галоген(C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкокси групи, ціано групи та (C1-C8)алкілу, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; 1 11 10 10 L являє собою -O-C(O)-, -O-CH2-, -NR -C(O)-, -NR -CH2-, -NH-C(R )2- або -NH-S(O)2-, де 10 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл або 11 циклоалкіл; та R являє собою (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл або циклоалкіл; 1 X являє собою зв’язок, -O-, -NH-, -N((C1-C4)алкіл)- або гетероциклоалкілен; 1 2 R та R незалежно являють собою H, (C 1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C2-C4)алкініл, галоген, ціано групу або -C(O)-(C1-C4)алкіл; або 1 2 R та R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-, -C(=S)- або –C(=N(C1-C4)алкіл)-; 3 R являє собою H або (C1-C4)алкіл, який необов’язково містить як замісник галоген, ціано групу, гідроксил або (C1-C4)алкокси групу; 4a 4b R та R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, арил, арил(C1-C4)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл(C1-C4)алкіл, циклоалкіл або циклоалкіл(C1-C4)алкіл, де 4a 4b кожен R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з ціано групи, -COOH, галогену, гідроксилу, (C1-C8)алкокси групи, аміно групи, моно(C1-C8)алкіламіно групи, ди(C1-C8)алкіламіно групи, арилу та гетероарилу, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; 5a 5b R та R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C1C8)алкокси групу, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, арил(C1-C4)алкілен, циклоалкіл(C15a 5b C4)алкіл або гетероциклоалкіл(C1-C4)алкіл, де кожен R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з -N3, ціано групи, -COOH, галогену, гідроксилу, аміно групи, моно(C 1-C8)алкіламіно групи, ди(C1-C8)алкіламіно групи, (C1C8)алкокси групи, арилу та гетероарилу, або 5a 5b R та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a): (a), причому один або більша кількість атомів вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково 2 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замінені на атом азоту, кисню або сірки, та при цьому атом кільця Формули (a) необов’язково містить один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з оксо групи, =N(C 1C4)алкокси групи, галогену, гідроксилу, -NH2, (C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси 9 9 9 групи, -OC(O)R , -C(O)2R , та -S(O)2R ; 6a 6b R та R незалежно являють собою H, гідроксил, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C29 C8)алкініл, (C1-C8)алкокси групу, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси)арил, гетероциклоалкіл, 9 9 9 9 6a 6b циклоалкіл, -SR , -S(O)R , -S(O)2R та -N(R )2, де кожен з R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано групи, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси групи, галоген(C1-C4)алкокси групи, арилу, циклоалкілу, 9 гетероциклоалкілу, моно(C1-C8)алкіламіно групи, ди(C1-C8)алкіламіно групи, -NHS(O)R , 9 6a NHC(O)R та (C1-C8)алканоїлу, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; або R 6b та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a); 8 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C28 C4)алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, де R необов’язково містить як 9 9 замісники -OR, -N(R )2, -CON(R )2 або ціано групу; 9 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл або (C2-C4)алкініл; кожен n незалежно приймає значення 0, 1 або 2; та m приймає значення 1, 2, 3, 4 або 5. У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить Сполуку Формули I або фармацевтично прийнятну сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин. У одному аспекті цього варіанту реалізації фармацевтична композиція додатково містить один або більшу кількість додаткових фармацевтичних агентів. У ще одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування вірусної інфекції сімейства Flaviviridae, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або фармацевтично прийнятної солі, ізотопу, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, таутомеру, ефіру або проліків зазначеної сполуки ссавцю, який цього потребує. У одному аспекті цього варіанту реалізації лікування приводить до зниження вірусного навантаження або кліренсу вірусної РНК у пацієнта. У ще одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування вірусної інфекції Coronaviridae, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або фармацевтично прийнятної солі, ізотопу, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, таутомеру, ефіру або проліків зазначеної сполуки ссавцю, який цього потребує. У одному аспекті цього варіанту реалізації лікування приводить до зниження вірусного навантаження або кліренсу вірусної РНК у пацієнта. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визначення Якщо не зазначено інше, мається на увазі, що використовувані у даному тексті терміни та словосполучення приймають наступні значення: “Алканоїл” являє собою RC(O)-; “алканоїлокси” являє собою RC(O)O-; та “алканоїламіно” являє собою RC(O)NR’-; де R являє собою алкільну групу згідно із приведеним тут визначенням, та R’ являє собою водень або алкіл. “Алкеніл” відноситься до лінійної або розгалуженої гідрокарбільної групи, яка містить 2 щонайменше одну ділянку ненасиченості, тобто подвійний вуглець-вуглецевий sp -зв’язок. У деяких варіантах реалізації алкеніл являє собою C 2-C20 алкенільну групу, C2-C10 алкенільну групу C2-C6 алкенільну групу. Приклади алкенільних груп включають наступні, але не обмежуються ними: вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), циклопентеніл (-C5H7) та 5-гексеніл (CH2CH2CH2CH2CHCH2). “Алкенілен” відноситься до ненасиченого радикалу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два одновалентних радикальних центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають 1,2-етенілен (-CHCH-), але не обмежуються ним. “Алкокси” являє собою RO-, де R являє собою алкіл у відповідності з приведеним тут визначенням. Необмежуючі приклади алкокси-груп включають метокси, етокси та пропокси групу. “Алкілен” відноситься до гідрокарбільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом. У 3 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 одному варіанті реалізації алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C 1-C20 алкіл). У деяких варіантах реалізації алкіл являє собою C1-C10 алкілову групу або C1-C6 алкілову групу. Приклади алкільних груп включають, але не обмежені перерахованими: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл та децил. “Алкілен” відноситься до насиченого радикалу, що має розгалужений або лінійний ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що включає два одновалентних радикальних центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкіленових радикалів включають, але не обмежуються перерахованими: метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2), пропілен (-CH2CH2CH2-) та бутилен (-CH2CH2CH2CH2-). “Алкініл” відноситься до вуглеводню, що містить звичайні, вторинні або третинні атоми вуглецю, який містить щонайменше одну ділянку ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевий потрійний sp-зв’язок. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкініл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто C2-C12 алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкініл). Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: ацетиленову (-CCH) та пропаргілову групу (-CH2CCH). “Аміно” відноситься до –NH2. “Алкіленаміно” відноситься до аміногрупи, заміщеної однією або більшою кількістю алкільних груп. “Моно(алкіл)аміно” або “(алкіл)аміно” являє собою RNH-, та “ді(алкіл)аміно” або “(алкіл)2аміно” являє собою R2N-, де кожна з груп R являє собою алкіл у відповідності з приведеним тут визначенням, та групи R є однаковими або різними. Приклади алкіламіно-груп включають, але не обмежуються перерахованими: метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно та метилетиламіно. “Алкінілен” відноситься до ненасиченого радикалу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два одновалентних радикальних центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: ацетилен (-CC-), пропаргілен (-CH2CC-) та 4-пентинілен (-CH2CH2CH2CC-). “Арил” відноситься до будь-якого моноциклічного або біциклічного вуглецевого кільця, що містить до 7 атомів у кожному кільці, де щонайменше одне кільце є ароматичним, або до ароматичної системи кілець, що включає від 5 до 14 атомів вуглецю, яка включає карбоциклічну ароматичну групу, конденсовану з 5- або 6-членних циклоалкільних груп. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються перерахованими: феніл, нафтил, тетрагідронафтил та інданіл. “Арилалкіл” відноситься до алкілу згідно із приведеним тут визначенням, що містить як замісник арильний радикал. “Арилен” відноситься до арилу у відповідності з приведеним вище визначенням, що включає два одновалентних радикальних центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від двох різних атомів вуглецю вихідного арилу. Типові ариленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: фенілен, наприклад, 45 50 55 та нафтилен, наприклад, . “Арилалкілен” відноситься до арилалкілу у відповідності з приведеним вище визначенням, що включає два одновалентні радикальні центри, отриманого шляхом видалення одного атому водню з арильного радикалу та видалення іншого водню від алкілового радикалу цієї групи. “Циклоалкіл” відноситься до гідрокарбільної групи, яка містить щонайменше одну насичену або частково ненасичену кільцеву структуру, та зв’язаної через вуглець у кільці. Циклоалкільні групи включають вуглеводневі моно-, бі- та поліциклічні кільця, конденсовані, місткові або спірокільця. У різних варіантах реалізації цей термін відноситься до насиченого або частково ненасиченого C3-C12 циклічного фрагменту, приклади якого включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил та циклооктил. “Циклоалкілалкіл” відноситься до алкілового фрагменту, що містить як замісник циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілалкільних груп включають циклопропілметил, 4 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклобутилметил, циклопентилетил та циклогексилметил. “Циклоалкілалкілен” відноситься до алкіленового фрагменту, що містить як замісник циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілалкільних груп включають циклопропілметилен, циклобутилметилен, циклопентилетилен та циклогексилметилен. “Циклоалкілен” відноситься до циклоалкілу у відповідності з приведеним тут визначенням, що включає два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного циклоалкілу. Приклади циклоалкілів включають, але не обмежуються перерахованими: циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен та циклогексилен. “Діалкіламіноалкіл” відноситься до алкільного фрагменту, що містить як замісник діалкіламіно-групу, де діалкіламіно група відповідає приведеному тут визначенню. «Ефір» (складний) позначає будь-який ефір сполуки, у якій функціональна група –COOH молекули замінена функціональною групою –C(O)OR, або у якій будь-яка з функціональних груп –OH молекули замінена функціональною групою –OC(O)R, де фрагмент R ефіру являє собою будь-яку вуглець-вмісну групу, яка утворює стабільний ефірний фрагмент, включаючи наступні, але не обмежуючись ними: алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіларил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх замішені похідні. “Гало” відноситься до хлору (-Cl), брому (-Br), фтору (-F) або йоду (-I). “Галоалкокси” відноситься до алкокси групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, заміщеної одним або більшою кількістю галогенових радикалів. “Галоалкоксиалкіл” відноситься до алкілового фрагменту, що містить як замісник галоалкокси-групу у відповідності з приведеним тут визначенням. “Галоалкіл” відноситься до алкеніленової групи, у якій один або більша кількість атомів водню алкеніленової групи замінена атомом галогену. Приклади галоалкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: -CF3, -CHF2, -CFH2 та -CH2CF3. “Гетроциклоалкіл” відноситься до насиченої або частково ненасиченої моноциклічної, біциклічної або трициклічної групи, що включає від 2 до 14 атомів вуглецю у кільці та, на додаток до атомів вуглецю у кільці, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з P, N, O та S. Гетероциклічна група може бути приєднана через атом вуглецю або через гетероатом, та, у випадку, коли вона містить замісники, замісник може бути зв’язаний з атомом вуглецю або гетероатомом. Приклади гетероциклілів включають азетидиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, циннолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридипіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідроізохінолініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепеніл, піперазиніл, піперидиніл, піридин-2-оніл, піролодиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензоімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метилендіоксибензоїл, тетрагідрофураніл та тетрагідротієніл та їх N-оксиди. “Арилгетероциклоалкіл” відноситься до гетероциклоалкільної групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений арильною групою. “Арилгетероциклоалкілалкіл” відноситься до алкільної групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений гетероциклоалкільною групою, та у якій атом водню гетероциклоалкільної групи замінений арильною групою. “Гетроциклоалкілалкіл” відноситься до алкільної групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений гетероциклоалкільною групою. “Гетроциклоалкілалкілен” відноситься до алкеніленової групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений гетероциклоалкільною групою. “Гетроциклоалкілен” відноситься до гетероциклоалкілу, у відповідності з приведеним вище визначенням, що включає два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідної гетероциклоалкільної групи. “Гетероарил” відноситься до моноциклічного, біциклічного або трициклічного кільця, що включає до 7 атомів у кожному кільці, де щонайменше одне кільце є ароматичним та містить від 5 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 до 4 гетероатомів у кільці, вибраних з групи, що складається з N, O та S. Необмежуючі приклади гетероарилів включають піридил, тієніл, фураніл, піримідил, імідазоліл, піраніл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, піридазиніл, піразиніл, хінолініл, ізохінолініл, бензофураніл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, бензотієніл, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, ізоіндоліл, бензотриазоліл, пуринил, тіанафтеніл та піразиніл. Гетероарильна група може бути приєднана через ароматичне кільце, або, якщо гетероарил є біциклічним або трициклічним, та одне з кілець не є неароматичним або не містить гетероатомів, через неароматичне кільце або кільце, що не містить гетероатомів. Також передбачається, що «гетероарил» включає N-оксидні похідні будь-якого гетероарилу, що містить азот. “Гетероарилалкіл” відноситься до алкільної групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений гетероарильною групою. “Гетероарилалкілен” відноситься до алкеніленової групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, у якій атом водню замінений гетероарильною групою. “Гетероарилен” відноситься до гетероарилу, у відповідності з приведеним вище визначенням, що включає два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідної гетероарильної групи. Необмежуючими прикладами гетероариленових груп є: . “Гідроксиалкокси” відноситься до алкокси групи, у відповідності з приведеним тут визначенням, яка містить як замісник гідроксильну групу (-OH). Прикладом гідроксиалкокси групи є гідроксиетокси група. “Гідроксиалкіл” відноситься до алкільної групи, яка містить як замісник щонайменше одну гідроксильну групу. Приклади гідроксиалкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл та гідроксибутил. «Проліки” відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні у біологічну систему перетворюється у лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, у результаті спонтанної хімічної реакції (реакцій), що каталізується ферментом хімічної реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції (реакцій). Таким чином, проліки являють собою ковалентно модифікований аналог терапевтично активної сполуки. Необмежуючі приклади проліків включають складноефірні фрагменти, фрагменти четвертинних ефірів, гліколеві фрагменти та т.п.. Термін «необов’язково заміщений» (що необов’язково містить замісники) відноситься до групи, у якій всі замісники являють собою водень або один або більша кількість атомів водню замінена неводневими замісниками. Також допускається присутність декількох замісників на одному атомі там, де це хімічно можливо (Наприклад, діоксо-заміщення з утворенням -S(O)2-, гемінальні замісники, спіро-циклоалкільні або гетероциклоалкільні кільця та т.д.). У деяких варіантах реалізації «один або більша кількість» замісників складає від одного до трьох замісників. Дане розкриття включає, де це застосовне, допустимі ізомери, такі як таутомери, рацемати, енантіомери, діастереомери, атропоізомери, ізомери конфігурації подвійних зв’язків (E- та/або Z-), цис- та транс- конфігурацій у малюнку замісників у кільці та варіанти, які містять різні ізотопи. “Фармацевтично прийнятний” позначає підходящий для застосування у фармацевтичних препаратах, що вважається в цілому безпечним для такого застосування, офіційно схвалений регуляторним органом національного або державного уряду для такого застосування або приведений у Фармакопеї США для застосування у тварин та, зокрема, у людини. “Фармацевтично прийнятний носій” відноситься до розріджувача, ад’юванта, допоміжної речовини або носія, або іншого інгредієнту, який є фармацевтично прийнятним та з яким вводять сполуку відповідно до даного винаходу. “Фармацевтично прийнятна сіль” відноситься до солі, яка може посилювати бажану фармакологічну активність. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі 6 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приєднання кислот, утворені з неорганічними або органічними кислотами, солі з металами та солі амінів. Приклади кислот приєднання, утворені з неорганічними солями, включають солі з хлороводневою кислотою, бромоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою та фосфорною кислотою. Приклади кислот приєднання, утворені з органічними солями, включають такі солі з такими кислотами як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексаноєва кислота, гептаноєва кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, o-(4-гідроксибензоїл)-бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метил-біцикло[2,2,2]окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4’-метиленбіс(3-гідрокси-2-нафтойна) кислота, 3фенілпропіонова кислота, триметил-оцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсульфонова кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідрокси-нафтоєві кислоти, саліцилова кислота, стеаринова кислота та муконова кислота. Приклади солей металів включають солі з іонами натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію, заліза та цинку. Приклади амінних солей включають солі з аміаком та органічними нітрогенними основами, достатньо сильними для утворення солей з карбоновими кислотами. Передбачається, що сполука даної формули (наприклад, Сполука Формули I, яка також включає формули I, II, II-a, II-b, II-c та/або III) включає сполуки згідно з даним описом та фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, суміші стереоізомерів або таутомери таких сполук. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть включати один або більшу кількість асиметричних центрів, та можуть бути отримані у формі рацемічних сумішей або окремих енантіомерів або діастереоізомерів. Число стереоізомерів, присутніх у будь-якій даній n сполуці даної формули, залежить від числа присутніх центрів асиметрії (існує 2 можливих стереоізомерів, де n - це число центрів асиметрії). Окремі стереоізомери можуть бути отримані шляхом розділення рацемічної або нерацемічної суміші проміжної сполуки на деякій підходящій стадії синтезу або перерозчинення сполуки з використанням звичайних засобів. Окремі стереоізомери (включаючи окремі енантіомери та діастереоізомери), а також рацемічні та нерацемічні суміші стереоізомерів включені у обсяг даного розкриття, та передбачається, що структури, приведені у даному описі, представляють кожну з цих форм, якщо інше не зазначено спеціально. «Ізомери» являють собою різні сполуки з однаковою молекулярною формулою. Ізомери включають стереоізомери, енантіомери та діастереомери. «Стереоізомери» - це ізомери, які відрізняються тільки розташуванням атомів у просторі. Стереоізомери включають енантіомери та діастереомери. «Енантіомери» являють собою пару стереоізомерів, які являють собою дзеркальні зображення один іншого, що не суміщаються. Суміш 1:1 енантіомерів являє собою «рацемічну» суміш. Термін "(±)" застосовується для позначення рацемічної суміші, де це застосовне. «Діастереоізомери» являють собою стереоізомери, що включають щонайменше два асиметричних атоми, які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Абсолютна стереохімія зазначена у відповідності з системою RS Кана-Інгольда-Прелога. У випадку, коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія кожного хірального атому може бути зазначена як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких позначена як (+) або (-) в залежності від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони обертають площину поляризованого світла на довжині хвилі D-лінії натрію. Деякі зі сполук існують у вигляді таутомерних ізомерів або “таутомерів”. Таутомерні ізомери існують у рівновазі один з іншим. Наприклад, сполуки, які містять амід, можуть існувати у рівновазі з імідокислотними таутомерами. Незалежно від того, який таутомер показаний, та незалежно від природи рівноваги між таутомерами, спеціаліст у даній галузі розуміє, що сполука містить і амідний і імідокислотний таутомери. Відповідно, розуміють, що сполуки, які містять амід, включають їх імідні таутомери. Аналогічно, зрозуміло, що сполуки, які містять імідокислоти, включають їх амідні таутомери. “Терапевтично ефективна кількість” відноситься до кількості сполуки, яка при введенні суб’єкту для лікування захворювання достатня для забезпечення лікування захворювання. “Терапевтично ефективна кількість” може бути різною в залежності від сполуки, захворювання та її важкості, віку, маси та інших параметрів суб’єкта, якого лікують. Термін «лікування» та його граматичні еквіваленти, при використанні у контексті лікування захворювання, позначає уповільнення або зупинку прогресування захворювання або 7 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 полегшення щонайменше одного симптому захворювання, у більш переважному випадку, полегшення більше, ніж одного симптому захворювання. Наприклад, лікування інфекції вірусу гепатиту С може включати зниження вірусного навантаження ВГС у інфікованого ВГС суб’єкта, та/або зниження важкості жовтухи, присутньої у інфікованої ВГС людини. Передбачається, що будь-яка приведена у даному тексті формула або структура, включаючи Формули I, II, II-a, II-b, II-c або III, також включає немічені форми та мічені ізотопами форми сполук. «Ізотоп» може мати структури, представлені приведеними у даному тексті формулами, за тим виключенням, що один або більша кількість атомів замінена атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки згідно з даним описом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та 2 3 11 13 14 15 хлору, такі як, не обмежуючись перерахованими: H (дейтерій, D), H (тритій), C, C, C, N, 18 31 32 35 36 125 F, P, P, S, Cl та I. Різні мічені ізотопами сполуки згідно з даним описом, наприклад, ті 3 13 14 сполуки, у які введені радіоактивні ізотопи, такі як H, C та C. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути корисні у дослідженнях метаболізму, вивченні кінетики реакцій, методиках детектування або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (PET) або однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (SPECT), включаючи дослідження розподілу лікарського засобу або субстрату у тканинах, або при лікуванні пацієнтів радіоактивними засобами. Даний опис також включає сполуки Формули I, II, II-a, II-b, II-c або III, у яких від 1 до n атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, замінений/замінені на дейтерій, причому n являє собою число атомів вуглецю у молекулі. Такі сполуки демонструють підвищену стійкість до метаболізму та, відповідно, корисні для збільшення часу напівжиття будь-якої Сполуки Формули I, II, II-a, II-b, II-c або III при введенні ссавцю. Див., наприклад, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують з використанням засобів, добре відомих у техніці, наприклад, шляхом застосування вихідних матеріалів, у яких один або більша кількість атомів водню замінені дейтерієм. Терапевтичні сполуки, які містять дейтерій як мітку або замісник, згідно з даним описом можуть мати покращені DMPK-властивості (метаболізм та фармакокінетика лікарського засобу), у відношенні розподілу, метаболізму та виведення (AДМЕ). Заміна більш важкими ізотопами, таким як дейтерій, може давати деякі терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним часом напівжиття in vivo, більш низьким 18 необхідним дозуванням та/або покращеним терапевтичним індексом. F-мічену сполуку можна застосовувати для PET або SPECT-досліджень. Мічені ізотопами сполуки згідно з даним описом та їх проліки звичайно можна отримати шляхом проведення процедур, розкритих у схемах або у прикладах та прикладах одержання, описаних нижче, замінивши легко доступним міченим ізотопом реагентом реагент без ізотопної мітки. Передбачається, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник у Сполуці Формули I, II, II-a, II-b, II-c або III. Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема дейтерію, може визначатися коефіцієнтом ізотопного збагачення. Передбачається, що у сполуках згідно з даним описом, будь-який атом, не позначений як конкретний ізотоп, представляє будь-який стабільний ізотоп цього атому. Якщо не зазначено інше, якщо деяке положення позначене як «Н» або «водень», мається на увазі, що це положення відповідає водню у його переважному у природі ізотопному складі. Відповідно, у сполуках згідно цьому опису будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (D), представляє дейтерій. Сполука Відповідно до даного винаходу запропонована сполука, представлена формулою I: Формула I або фармацевтично прийнятна сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, 1 1 2 1 1 2 3 4a 4b 5 6a 6b ефір або проліки зазначеної сполуки, де L , A , A , X , R , R , R , R , R , R та R , R приймають визначені вище значення. У одному варіанті реалізації запропонована сполука Формули I: 8 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Формула I або її фармацевтично прийнятна сіль, де: A являє собою зв’язок, -O-, -S(O)n-, -NH-, -N((C1-C4)алкіл)- або (C1-C2)алкілен; 1 A являє собою (C1-C5)алкілен, (C2-C5)алкенілен, (C2-C5)алкінілен, арилен, гетероарилен, циклоалкілен, гетероциклоалкілен, арил(C1-C2)алкілен, гетероарил(C1-C2)алкілен, 3 1 циклоалкіл(C1-C2)алкілен або гетероциклоалкіл(C1-C2)алкілен, де sp -атом вуглецю у A 3 2необов’язково замінений на -O-, -S(O)n-, -NH- або -N((C1-C4)алкіл)-, та при цьому sp або sp 1 атом вуглецю у A необов’язково містить як замісники одну або більшу кількість груп, вибраних з галогену, (C1-C8)алкілу, (C2-C8)алкенілу, (C2-C8)алкінілу, арилу, гетероциклоалкілу, циклоалкілу, арил(C1-C4)алкілу, циклоалкіл(C1-C4)алкілу, гетероциклоалкіл(C1-C4)алкілу, 9 9 9 9 9 арилгетероциклоалкіл(C1-C4)алкілу, -OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R та -N(R )2; 2 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 CH(R )-циклоалкілен, арилен, циклоалкілен, (C1-C3)алкілен, (C2-C3)алкенілен або (C22 9 C3)алкінілен, де A необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з OR , 9 9 9 9 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -N(R )2, галогену, галоген(C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкокси групи, ціано групи та (C1-C8)алкілу; 1 10 10 10 L являє собою -O-C(O)-, -O-CH2-, -NR -C(O)-, -NR -CH2-, -NH-C(R )2- або -NH-S(O)2-, де 10 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл або циклоалкіл; 1 X являє собою зв’язок, -O-, -NH-, -N((C1-C4)алкіл)- або гетероциклоалкілен; 1 2 R та R незалежно являють собою H, (C 1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C2-C4)алкініл, галоген, ціано або -C(O)-(C1-C4)алкіл; або 1 2 R та R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-, -C(=S)- або –C(=N(C1-C4)алкіл)-; 3 R являє собою H або (C1-C4)алкіл, який необов’язково містить як замісник галоген, ціано групу, гідроксил або (C1-C4)алкокси групу; 4a 4b R та R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, арил, арил(C1-C4)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл(C1-C4)алкіл, циклоалкіл або циклоалкіл(C1-C4)алкіл, де 4a 4b кожен з R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з ціано групи, -COOH, галогену, гідроксилу, аміно групи, моно(C 1-C8)алкіламіно групи, ди(C 1C8)алкіламіно групи, арилу та гетероарилу; 5a 5b R та R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C1C8)алкокси групу, арил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, арил(C 1-C4)алкіл, циклоалкіл(C1-C4)алкіл 5 або гетероциклоалкіл(C1-C4)алкіл, де R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з -N3, ціано групи, -COOH, галогену, гідроксилу, аміно групи, моно(C 1C8)алкіламіно групи, ди(C1-C8)алкіламіно групи, арилу та гетероарилу, або 5a 5b R та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a): (a), де атом вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково містить як замісники один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з SO, SO2, O та N, та при цьому атом вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з галогену, гідроксилу, -NH2, (C1-C4)алкілу та (C1-C4)алкокси групи; 6a 6b R та R незалежно являють собою H, гідроксил, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C29 C8)алкініл, (C1-C8)алкокси групу, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси)арил, гетероциклоалкіл, 9 9 9 9 6a 6b циклоалкіл, -SR , -S(O)R , -S(O)2R та -N(R )2, де кожен з R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з галогену, гідроксилу, ціано групи, (C 1-C4)алкілу, (C1C4)алкокси групи, арилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, моно(C 1-C8)алкіламіно групи, ди(C1 9 UA 115664 C2 9 5 10 15 9 C8)алкіламіно групи, -NHS(O)R , -NHC(O)R та (C1-C8)алканоїлу; 6a 6b або R та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a); 8 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C28 C4)алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, де R необов’язково містить як 9 9 замісники -OR, -N(R )2, -CON(R )2 або ціано групу; 9 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл або (C2-C4)алкініл; кожен n незалежно приймає значення 0, 1 або 2; та m приймає значення 1, 2, 3, 4 або 5. 1 У одному аспекті цього варіанту реалізації A являє собою етенілен, пропенілен, бутенілен, етилен, пропілен, бутилен, оксипропілен, оксипропенілен, піразолілен, фенілен або піримідинілен. 2 8 8 У іншому аспекті цього варіанту реалізації A являє собою -CH(R )-хінолінілен, -CH(R )8 8 8 8 ізохінолінілен, -CH(R )-нафтиридинілен, -CH(R )-циннолінілен, -CH(R )-хіноксалінілен, -CH(R )8 8 фенілен, -CH(R )-нафтилен або -CH(R )-галофенілен. У різних аспектах цього варіанту 2 реалізації A вибраний з групи, що складається з , , , , , 25 30 35 40 45 , , , 20 , , , , , та , 5 1 8 де лівий зв’язок лінкеру A приєднаний до X . У деяких варіантах реалізації R являє собою метил. 1 1 2 У деяких варіантах реалізації X являє собою -O-, -NH- або –N(CH3)-; R та R , взяті разом з 3 атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-; та R являє собою H. У 1 1 2 інших варіантах реалізації X являє собою -O-, -NH- або –N(CH3)-; R та R , взяті разом з атомом 3 4a вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-; R являє собою H; один з R та 4b 5a 5b R являє собою H, а інший являє собою метил; та один з R та R являє собою H, а інший являє собою ізопропіл. 1 1 2 У одному варіанті реалізації X являє собою -O-, -NH- або –N(CH3)-; R та R , взяті разом з 3 атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-; R являє собою H; один з 4a 4b 5a 5b R та R являє собою H, а інший являє собою метил; один з R та R являє собою H, а інший 2 8 8 являє собою ізопропіл; A являє собою -CH(R )-гетероарилен, та R являє собою метил. 1 1 2 У іншому варіанті реалізації X являє собою -O- або -NH-; R та R , взяті разом з атомом 3 4a вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють -C(=O)-; R являє собою H; R являє 4b 5 8 собою H; R являє собою метил; R являє собою ізопропіл; та R являє собою метил. 6a 6b У одному варіанті реалізації один з R та R являє собою H; а інший являє собою H, 9 6a 6b гідроксил, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси), (C1-C8)алкіл або (C1-C8)алкокси групу, де R або R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідроксилу, (C1-C4)алкокси групи, галоген(C1-C4)алкокси групи, гетероциклоалкілу, (C16a C4)алканоїлу або ді(C1-C4)алкіламіно групи. У іншому варіанті реалізації R являє собою H; та 6b R являє собою H, (C1-C8)алкіл або (C1-C8)алкілен, що містить як замісник гетероциклоалкілен, (C1-C4)алканоїл або ді(C1-C4)алкіламіно групу. 1 1 У одному варіанті реалізації L являє собою -O-C(O)-. У іншому варіанті реалізації L являє 1 собою -O-CH2-. У ще одному варіанті реалізації L являє собою -N(CH3)-C(O)-. У ще одному 1 1 варіанті реалізації L являє собою -NH-CH2-. У деяких варіантах реалізації L являє собою -NHS(O)2-. 1 У іншому аспекті цього варіанту реалізації X являє собою 4 - 7-членний гетероциклоалкіл. У конкретному варіанті реалізації гетероциклоалкілен, який містить у кільці атом N, який зв’язаний 10 UA 115664 C2 1 2 з C(R )(R )-, та необмежуючі приклади включають: та . У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули II: 5 Формула II або фармацевтично прийнятна сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки, де: 1 A являє собою , 10 , , , , або ; 2 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 CH(R )-циклоалкілен, арилен або циклоалкілен; 1 15 20 25 30 35 X являє собою зв’язок, -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, або ; 4a R являє собою H, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу, гідроксил(C1-C8)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C8)алкіл або (C1-C8)алкіл; 5 R являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C8)алкілен, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси(C1-C8)алкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 6a 6b R та R незалежно являють собою H, гідроксил, (C1-C8)алкілен, (C2-C8)алкеніл, (C29 C8)алкініл, (C1-C8)алкокси групу, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси) групу, арил, гетероциклоалкіл, 9 9 9 9 6a 6b циклоалкіл, -SR , -S(O)R , -S(O)2R та -N(R )2, де кожен з R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано групи, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси групи, галоген(C1-C4)алкокси групи, арилу, циклоалкілу, 9 гетероциклоалкілу, моно(C1-C8)алкіламіно групи, ді(C1-C8)алкіламіно групи, -NHS(O)R , 9 6a NHC(O)R та (C1-C8)алканоїлу, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; або R 6b та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a); або 6a 6b R та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a): (a), причому один або більша кількість атомів вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково замінений на атом азоту, кисню або сірки, та при цьому атом у кільці Формули (a) необов’язково містить один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з оксо групи, =N(C 1C4)алкокси групи, галогену, гідроксилу, -NH2, (C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси 9 9 9 групи, -OC(O)R , -C(O)2R , та -S(O)2R ; 7a 7b R та R незалежно являють собою H, -OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; 8 R являє собою H або (C1-C4)алкіл; та 11 UA 115664 C2 9 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкілен, галоген(C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл або (C2-C4)алкініл. У деяких варіантах реалізації Формули II, A , 5 , 1 являє собою , 1 , або , 2 , де лівий зв’язок лінкеру A зв’язаний з A ; 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 2 1 CH(R )-циклоалкілен арилен або циклоалкілен, де лівий зв’язок лінкеру A зв’язаний з X ; 2 1 10 X являє собою зв’язок, -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, або ; 4a R являє собою H, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; 5 R являє собою H або (C1-C4)алкіл; 6a 6b R та R незалежно являють собою H,-OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл, ; або 6a 15 20 6b R та R разом утворюють , , , або ; 7a 7b R та R незалежно являють собою H,-OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; та 8 R являє собою H або (C1-C4)алкіл. 4a 5 У деяких варіантах реалізації Формули II, R являє собою метил; R являє собою ізопропіл; 8 2 R являє собою метил; та A являє собою , , , , , , , , або . 4a 5 У деяких варіантах реалізації Формули II, R являє собою метил; R являє собою ізопропіл; 8 2 R являє собою метил; та A являє собою 25 , , або . 4a 5 8 У одному варіанті реалізації R являє собою метил; R являє собою ізопропіл; R являє 12 UA 115664 C2 2 собою метил; та A являє собою , 5 , , , або . Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: Формула (II-a) 1 Сполука № A R 6a R a-1 (ПРИКЛАД 3) a-2 (ПРИКЛАД 5) a-3 (ПРИКЛАД 5) a-4 a-5 (ПРИКЛАД 4) a-6 (ПРИКЛАД 12) a-7 (ПРИКЛАД 13) -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CHCH2-CH=CHCH2-CH=CHCH2 a-8 (ПРИКЛАД 15) -CH=CHCH2 H a-9 (ПРИКЛАД 16) -CH=CHCH2 H a-10 (ПРИКЛАД 14) -CH=CHCH2 H H Метил H Метил Пропіл Метил H H Метил Метил H Метил H Метил a-11 H a-12 (ПРИКЛАД 11) -CH=CHCH(CH3) -CH3 H a-13 (ПРИКЛАД 11) a-14 (ПРИКЛАД 9) 10 6b -CH=CHCH(CH3)-CH2CH2CH2 H Пропіл -CH3 H 1 2 де лівий зв’язок лінкеру A зв’язаний з A . 2 Лінкер A у приведених вище сполуках може бути замінений різними позиційними ізомерами. Необмежуючі приклади таких сполук включають сполуки, що мають наступні формули: 13 UA 115664 C2 , , та , причому сполуки приведених вище формул мають ті ж комбінації або схеми розташування замісників, що приведені у таблиці для Сполук з a-1 до a-14. Також включені сполуки, що мають наступні формули: 5 Формула (II-a2) 1 Сполука № A R H Метил H Метил Пропіл Метил 6a R a2-1 a2-2 a2-3 a2-4 a2-5 a2-6 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CHCH2-CH=CHCH2 a2-7 -CH=CHCH2 H a2-8 -CH=CHCH2 H a2-9 -CH=CHCH2 H a2-10 -CH=CHCH2 H a2-11 (Приклад 2) a2-12 a2-13 a2-14 H H Метил Метил H Метил Метил 2 H -CH3 H Пропіл -CH=CHCH(CH3)-CH=CHCH(CH3)-CH2CH2CH21 10 6b H -CH3 H де лівий зв’язок лінкеру A зв’язаний з A . 2 Лінкер A у приведених вище сполуках може бути замінений різними позиційними ізомерами. Необмежуючі приклади таких сполук включають сполуки, що мають наступні формули: 14 UA 115664 C2 5 , , та , причому сполуки приведених вище формул мають ті ж комбінації або схеми розташування замісників, що приведені у таблиці для Сполук з a2-1 до a2-14. 4a 5 У іншому аспекті цього варіанту реалізації R являє собою метил; R являє собою ізопропіл; 8 2 R являє собою метил; та A являє собою , , , або . Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: Формула (II-b) 10 Сполука № b-1 (ПРИКЛАД 6) 1 A R 6a R H H b-2 Метил H b-3 H H b-4 (ПРИКЛАД 1) Метил H H Метил H H H H b-8 (ПРИКЛАД 7) Метил H b-9 H H b-10 (ПРИКЛАД 10) Метил H b-5 (ПРИКЛАД 8) b-6 b-7 -CH=CH-(CH3)3-CH=CH-(CH3)3 У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули II-c: 15 6b UA 115664 C2 5 10 15 20 Формула II-c або фармацевтично прийнятна сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки, де: 6a 6b R та R незалежно являють собою H, гідроксил, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C29 C8)алкініл, (C1-C8)алкокси групу, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси)арил, гетероциклоалкіл, 9 9 9 9 6a 6b циклоалкіл, -SR , -S(O)R , -S(O)2R та -N(R )2, де кожен з R та R необов’язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано групи, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси групи, галоген(C1-C4)алкокси групи, арилу, циклоалкілу, 9 гетероциклоалкілу, моно(C1-C8)алкіламіно групи, ди(C1-C8)алкіламіно групи, -NHS(O)R , 9 6a NHC(O)R та (C1-C8)алканоїлу, якщо така необов’язкова заміна є хімічно припустимою; або R 6b та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a); або 6a b R та R6 разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a): (a), причому один або більша кількість атомів вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково замінені на атом азоту, кисню або сірки, та при цьому атом у кільці Формули (a) необов’язково містить один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з оксо групи, =N(C1C4)алкокси групи, галогену, гідроксилу, -NH2, (C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси 9 9 9 групи, -OC(O)R , -C(O)2R та -S(O)2R ; 9 кожен R незалежно являє собою H, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл або (C2-C4)алкініл. 6a 6b У одному варіанті реалізації описаних тут сполук R та R незалежно являють собою H,-OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу, (C1-C8)алкілен, галоген(C1-C8)алкілен, гідрокси(C1-C8)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C8)алкілен, галоген(C1-C4)алкокси(C1-C8)алкілен, , 25 або , У одному варіанті реалізації описаних тут сполук R , , , , , 16 6a та R 6b . разом утворюють , , , , UA 115664 C2 , , , , , , , , , , або , 6a 5 , b У деяких варіантах реалізації R та R6 разом утворюють У одному варіанті реалізації Сполука являє собою , , , , , , , . або . або фармацевтично прийнятну сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки. У іншому варіанті реалізації Сполука являє собою 10 або фармацевтично прийнятну сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки. У ще одному варіанті реалізації Сполука являє собою 17 UA 115664 C2 або фармацевтично прийнятну сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки. У одному варіанті реалізації Сполука являє собою 5 10 або фармацевтично прийнятну сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки. У деяких варіантах реалізації запропонована сполука Формули III: Формула III або фармацевтично прийнятна сіль, ізотоп, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер, ефір або проліки зазначеної сполуки, де 1 L являє собою -O-CH2-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -NH-CH(CF3)- або -NH-S(O)2-; 1 A являє собою 15 20 25 , , , , або ; 2 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 CH(R )-циклоалкілен, арилен або циклоалкілен; 1 X являє собою -O-, -N(CH3)- або -NH-; 4a R являє собою H, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; 5 R являє собою H або (C1-C4)алкіл; 6a 6b 9 R та R незалежно являють собою H, гідроксил, -CH2CH2CR (=N(C1-C4)алкокси) групу, (C1C8)алкіл або (C1-C8)алкокси групу, що необов’язково містить один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідроксилу, (C1-C4)алкокси групи, галоген(C1C4)алкокси групи, гетероциклоалкілу, (C1-C4)алканоїлу або ді(C1-C4)алкіламіно групи; або 6a 6b R та R разом утворюють спіроцикл, що має Формулу (a): 18 UA 115664 C2 5 10 (a), причому один або більша кількість атомів вуглецю у кільці Формули (a) необов’язково замінені на атом азоту, кисню або сірки, та при цьому атом у кільці Формули (a) необов’язково містить один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з оксо групи, галогену, 9 9 9 гідроксилу, -NH2, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси групи, -OC(O)R , -C(O)2R , та -S(O)2R ; 7a 7b R та R незалежно являють собою H, -OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; та 8 R являє собою H або (C1-C4)алкіл. 1 У деяких варіантах реалізації Формули III L являє собою -O-CH2-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-CH2або -NH-S(O)2-; 1 A являє собою 15 , , , або ; 2 8 8 8 A являє собою -CH(R )-арилен, -CH(R )-гетероарилен, -CH(R )-гетероциклоалкілен, 8 CH(R )-циклоалкілен, арилен або циклоалкілен; 1 X являє собою -O-, -N(CH3)- або -NH-; 4a R являє собою H, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; 5 R являє собою H або (C1-C4)алкіл; 6a 6b R та R незалежно являють собою H,-OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкілен, , або 20 6a 25 6b R та R разом утворюють , , або ; 7a 7b R та R незалежно являють собою H,-OH, (C1-C4)алкокси групу, галоген(C1-C4)алкокси групу або (C1-C8)алкіл; та 8 R являє собою H або (C1-C4)алкіл. 1 4a 5 У одному варіанті реалізації L являє собою -NH-CH2-; R являє собою метил; R являє 8 2 собою ізопропіл; R являє собою метил; та A являє собою , , , 30 , , , , , , або . 1 4a 5 У одному варіанті реалізації L являє собою -NH-S(O)2-; R являє собою метил; R являє 8 2 собою ізопропіл; R являє собою метил; та A являє собою 19 UA 115664 C2 , , , , , , , , або . 2 У різних аспектах цього варіанту реалізації A вибраний з , 5 , , , , та . 1 4a 5 У одному варіанті реалізації L являє собою -N(CH3)-C(O)-; R являє собою метил; R являє 8 2 собою ізопропіл; R являє собою метил; та A являє собою , 10 , , , або . 1 4a 5 У одному варіанті реалізації L являє собою -O-CH2-; R являє собою метил; R являє 8 2 собою ізопропіл; R являє собою метил; та A являє собою , 15 , , , , або . 1 4a У одному аспекті цього варіанту реалізації L являє собою -NH-CH2-; R являє собою метил; 5 8 R являє собою ізопропіл; та R являє собою метил. Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: , , , 20 , UA 115664 C2 та . 1 4a У одному аспекті цього варіанту реалізації L являє собою -NH-S(O)2-; R являє собою 5 8 метил; R являє собою ізопропіл; та R являє собою метил. Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: 5 та . 1 4a У одному аспекті цього варіанту реалізації L являє собою -N(CH3)-C(O)-; R являє собою 5 8 метил; R являє собою ізопропіл; та R являє собою метил. Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: , 10 , , та . 1 4a У одному аспекті цього варіанту реалізації L являє собою -O-CH2-; R являє собою метил; 5 8 R являє собою ізопропіл; та R являє собою метил. Необмежуючі приклади таких сполук включають наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: , 15 , , , , та . Спеціалісту у даній галузі зрозуміло, що замісники та інші фрагменти сполук загальних формул слід вибирати таким чином, щоб отримані сполуки були достатньо стабільними для одержання фармацевтично корисних сполук, які можна використовувати для одержання фармацевтичних композицій з прийнятною стабільністю. Сполуки, що мають таку стабільність, 21 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 вважаються такими, що входять у обсяг даного винаходу. Для спеціаліста у відповідній галузі зрозуміло, що будь-яка комбінація описаних вище визначень та замісників не повинна давати неефективних (нереалізуємих) молекул або сполук. Одержання макроциклічних сполук Сполука відповідно до даного винаходу, така як сполука Формули I, II, II-a, II-b, II-c або III, може бути отримана у відповідності з описаними нижче схемами, але слід розуміти, що можуть також використовуватися модифікації приведених способів або інші способи. Як показано на Схемі 1, макроциклічні сполуки M спеціалісти синтезують з п’яти ключових компонентів A-E, послідовно об’єднуючи їх один з іншим та використовуючи відповідним чином захисні групи (PG1-PG8). Лінії, що перетинаються пунктиром, позначені номерами 1-5, що називаються тут Зв’язком 1, Зв’язком 2 і т.д., відповідно, являють собою 5 зв’язків для об’єднання Компонентів AE. Порядок, у якому утворюються конкретні зв’язки, може бути різним, та залежить від вибору захисних груп та необхідних хімічних умов. Звичайно як кінцевий етап макроциклізації використовуються зв’язки 3, 4 або 5. Схема 1 Для ілюстрації, Зв’язки з 1 по 5 можуть бути отримані як описано нижче: Зв’язки 1 та 2 являють собою амідні зв’язки. Ці зв’язки утворюють між відповідними кислотою та аміном з використанням стандартних агентів для реакції сполучення пептидів (EDC/HOBT, DCC, PyBOP, PyBROP, HATU, HBTU, COMU та т.д.), відомих спеціалісту у даній галузі. Кислоту та амін, що є партнерами по сполученню, об’єднують з агентом сполучення у органічному розчиннику, наприклад, ДХФ, дихлорметані, ацетонітрилі і т.д., у присутності основи, наприклад, DIPEA, триетиламіну і т.д., при кімнатній температурі або трохи підвищеній температурі. У випадку, коли будь-який з цих етапів вибраний як останній етап макроциклізації, кращими будуть умови макролактамізації. Підходящі умови макролактамізації включають умови, описані у наступних джерелах, але не обмежуються ними: Davies, J. S. J. Peptide Sci. 2003, 9, 471-501. Зв’язок 4 звичайно являє собою зв’язок вуглець-вуглець або зв’язок гетероатом-вуглець, де гетероатом являє собою O, S або N. Якщо Зв’язок 4 являє собою зв’язок вуглець-вуглець, тоді кращими є стандартні процедури утворення зв’язку вуглець-вуглець, що звичайно включає опосередковані металами реакції крос-сполучення. У кращому випадку зв’язок вуглець-вуглець 2 утворюють з використанням сполучення за Хеком між sp -галогенідною групою та кінцевим 2 алкеном, сполучення Судзукі між sp -галогенідною групою та вініл- або арил-боронатом або метатезису із замиканням кільця (RCM) між двома алкенами. Також можуть бути проведені реакції Штілле між вінілстананом та арил- або вінілгалогенідом, як описано у Journal of American Chemical Society 2000, 122, 3830 Nicolaou et al. У кожному з приведених вище прикладів арильна група або вінілгалогенідна група може також являти собою арил або вінілтрифлат. Наприклад, якщо Y у A являє собою алкен, переважно, -CH=CH2, та A1 у B містить кінцевий 22 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкен або Me-CH=CH-, здійснюють реакцію крос-мататезису. Змішують два компоненти у розчиннику, наприклад ацетонітрилі, толуолі та додають каталізатор метатезису, наприклад, Граббса I, Граббса II або Ховейди-Граббса I, Ховейди-Граббса II, з наступним нагріванням. Якщо ця суміш являє собою кінцеву процедуру для замикання макроциклічного кільця, кращими будуть умови RCM (наприклад, умови з більш сильним розведенням для виключення димеризації). Відповідні приклади умов RCM можна знайти у Journal of American Chemical Society 2003, 125, 3849 Sedrani et al. та Journal of American Chemical Society 2000, 122, 3830 Nicolaou et al. Типова процедура RCM включає нагрівання (звичайне або мікрохвильове) ациклічного попереднику у розчиннику, такому як толуол або 1,2-дихлоретан, у присутності каталізатору RCM, наприклад, Граббса I, Граббса II або Ховейди-Граббса I, Ховейди-Граббса II. У альтернативному варіанті, якщо зв’язок 4 утворюють за рахунок реакції сполучення Хека, вініл- або арилгалогенід або трифлат A та алкеновий компонент B змішують у полярному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або толуолі, у присутності каталізатору на основі паладію (II), наприклад, паладій(OAc)2, ліганду фосфіну, наприклад, P(o-толуолу)3, P(t-бутилу)3 та т.д., та основи, наприклад, триетиламіну. Реакційну суміш нагрівають або звичайним чином, або у мікрохвильовому реакторі. У альтернативному варіанті, якщо Зв’язок 4 утворюють за рахунок реакції сполучення Сузукі, вініл- або арилгалогенід або трифлат A та вініл- або арилборонат B змішують у підходящому розчиннику, наприклад, циклопентилметиловому ефірі, толуолі, ДМФА, ДМЕ та т.д.., у присутності каталізатора на основі паладію (наприклад, паладій (II)Cl 2(p-NMe2Ph)2 та K3PO4 або тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), та основи, такої як карбонат калію). Реакційну суміш нагрівають або звичайним чином, або у мікрохвильовому реакторі. У такій реакції сполучення також можна міняти реакційноздатні функціональні групи на двох вихідних матеріалах, таким чином, що A буде являти собою арил- вінілборонат, а B буде містити вінілабо арилгалогенід або трифлат. У альтернативному варіанті Зв’язок 4 може являти собою зв’язок вуглець-кисень, та у цьому випадку можуть використовуватися типові умови алкенілування або нуклеофільного ароматичного заміщення між гідроксильною групою та алкілгалогенідом або арил- (або гетероарил) галогенідом. Реагент, що містить гідроксил, змішують з алкіл- або гетероарилгалогенідом (переважно йодидом або бромідом), у інертному розчиннику, наприклад, CPME, ДМФА, ТГФ та т.д., у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, гідроксиду цезію, гідриду натрію, NaHMDS та т.д., та нагрівають. У альтернативному варіанті Зв’язок 4 може являти собою зв’язок вуглець-азот, та у цьому випадку можна застосовувати типові умови алкенілювання, нуклеофільного ароматичного заміщення або реакції Бухвальда між аміногрупою та алкілгалогенідом або гетероарилгалогенідом. Наприклад, амін та алкіл- або гетероарил-галогенід змішують та нагрівають у інертному розчиннику, наприклад, CPME, у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, гідриду натрію та т.д. Альтернативна процедура утворення зв’язку вуглецьазот полягає у здійсненні відновного амінування між аміном та карбоніл-вмісною сполукою. Звичайно амін та альдегід або кетон змішують у інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, діоксані, та обробляють через деякий час ацетоксиборогідридом натрію або іншим відновлюючим агентом. Зв’язок 5 звичайно являє собою амідний (X 1 являє собою NH або заміщений N) або складноефірний зв’язок (X1 являє собою O). При утворенні амідного зв’язку можна застосовувати стандартні процедури сполучення, описані для Зв’язків 1-3. Часто цей етап є кінцевим етапом замикання макроциклу. Відповідно, процедури типу макролактамізації більш ефективні для замикання. Підходящі умови макролактамізації включають описані у наступних джерелах, але не обмежуються ними: Davies, J. S. J. Peptide Sci. 2003, 9, 471-501. При утворенні складноефірного зв’язку можна використовувати реагенти сполучення (Наприклад, EDC, DCC, PyBOP, HATU, COMU), або, якщо цей етап є заключним в утворенні макроциклу, кращими будуть процедури макролактонізації (Наприклад, Шиіна (Shiina), Ямагучі (Yamaguchi)). Приклад методу макролактамізації можна знайти у Journal of American Chemical Society 2002, 124, 4257 Paquette et al. або Chemical Reviews 2006, 106(3), 911-939. Звичайно кислоту та спирт змішують у полярному розчиннику, наприклад, ДМФА, ацетонітрилі та т.д. у присутності агенту сполучення та основи, наприклад, DIPEA, DMAP. 1 2 Зв’язок 5 може також являти собою ефірний зв’язок, де R та R обидва є водневими або алкільними групами. У цьому прикладі описані вище для Зв’язку 4 процедури формування зв’язку вуглець-кисень використовуються для зв’язування 2 компонентів. Зв’язок 5 може також 1 2 являти собою амінний зв’язок, де R та R обидва є водневими або алкільними групами, процедури для зв’язування амін-вмісного компоненту та карбоніл-вмісного компоненту також 23 UA 115664 C2 5 10 15 20 25 описані вище для Зв’язку 4. Зв’язок 3 являє собою C-N, C-O, або S(O)2-N. Підходящі реакції утворення зв’язку для Компоненту С Компоненту В включають наступні методи. 1 1 Коли утворюваний зв’язок у Сполуці 3 являє собою L , що являє собою -OC(O)- (тобто X 1 являє собою O у C, та Z/Z являє собою -CO2H або -CO-галоген у B), його утворення здійснюють з використанням стандартних процедур утворення складних ефірів із застосуванням описаних вище реагентів сполучення. Якщо цей етап є завершальним у утворенні макроциклу, кращими будуть процедури макролактонізації, як описано вище. 1 У альтернативному варіанті, якщо Зв’язок 3 являє собою L , що являє собою -N(алкіл)C(O)1 1 (тобто X являє собою N(алкіл) у C, та Z/Z являє собою CO2H або CO-галоген у B), цей етап здійснюють з використанням стандартних процедур для утворення ефіру із застосуванням описаних вище реагентів сполучення. Якщо цей етап є завершальним в утворенні макроциклу, кращими будуть процедури макролактамізації, описані вище. 1 У альтернативному варіанті, якщо Зв’язок 3 являє собою L , що являє собою -NHS(O)21 1 (тобто X являє собою -NH- у C, та Z/Z являє собою -S(O)2OH або -S(O)2-галоген у B), цей зв’язок отримують з використанням стандартних процедур утворення аміду із застосуванням описаних вище реагентів сполучення, або якщо цей етап є кінцевим в утворенні макроциклу, кращими будуть процедури макролактамізації, описані вище. 1 У альтернативному варіанті, якщо Зв’язок 3 являє собою L , що являє собою -NH-CH21 1 (тобто X являє собою -NH- у C, та Z/Z являє собою кетон або альдегід у B), цей етап здійснюють з використанням стандартних процедур відновного амінування, як описано вище. 1 У альтернативному варіанті, якщо Сполука 3 являє собою L , що являє собою -O-CH21 1 (тобто X являє собою O у C, та Z/Z містить відхідну групу, таку як галогенід або трифлат, у B), цей етап здійснюють з використанням стандартних процедур нуклеофільного алкілування, описаних вище. У приведених нижче схемах представлені загальні приклади та послідовності одержання макроциклічних сполук M із загальних попередників A-E. Схема 2: метод RCM 30 Схема 2 (продовження): метод RCM 24 UA 115664 C2 2 5 10 15 20 25 30 8 Спочатку видаляють захист зі Сполук A-E (PG -PG ) з використанням умов, описаних в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley та Sons, Inc., у результаті чого отримують Сполуки 1a-1f. У багатьох випадках оптимальні захисні групи та способи їх видалення будуть наступними. 1 1 2 Для Сполуки E типовою захисною групою PG для кислоти (коли R та R являють собою C=O) є метиловий або трихлоретиловий ефір. Метиловий та трихлоретиловий естери можна видалити за допомогою основи, наприклад, LiOH у полярному розчиннику, наприклад, водному ТГФ і т.д.. Трихлоретиловий естер також можна вилучити шляхом обробки цинком та ацетатом амонію в 2 4 полярному розчиннику, наприклад, ТГФ. Зазвичай, PG та PG являють собою групи, чутливі до дії кислот, наприклад, BOC, та їх видаляють з використанням HCl у діоксані або TMSOTf у 3 5 діоксані, дихлорметані. Зазвичай PG та PG являють собою складноефірні групи, що 6 видаляються гідроксидами лужних металів у водному ТГФ або діоксані. Зазвичай PG являю собою групу, чутливу до дії кислоти, наприклад, BOC для аміну, та її видаляють як описано для 2 PG ; або силіловий ефір для гідроксильної групи, який видаляють обробкою HF.піридином або 8 TBAF в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані. Зазвичай PG являє собою 2 амінозахисну групу, наприклад, BOC та її видаляють як описано для PG , або силіловий ефір 6 гідроксильної групи, який видаляють як описано для PG , або ацетат-захисну групу, яку видаляють шляхом обробки гідроксидами лужних металів у водному ТГФ або діоксані. Сполучення Сполуки 1f з кислотою 1a один здійснюють з використанням умов, описаних вище для Зв'язку 1, у результаті чого отримують Сполуку 1g. Потім зі Сполуки 1g видаляють 4 захисну групу PG з використанням умов, описаних в Greene та Wuts та проводять реакцію її сполучення з кислотою 1c з одержанням 1h, використовуючи умови, описані вище для Зв'язку 2. В альтернативній послідовності одержання 1h, спочатку проводять сполучення аміну 1b з кислотою 1c з використанням умов, описаних для Зв'язку 2 вище, у результаті чого утворюється 3 1i; видаляють захисну групу PG в 1i з використанням умов, описаних в Greene та Wuts, та нарешті здійснюють сполучення з аміном 1f з використанням умов, описаних для Зв’язку 1 вище, у результаті чого утворюється 1h. Схема 3: метод RCM 25 UA 115664 C2 6 5 10 15 Зі Сполуки 1h видаляють захисну групу PG з використанням умов, описаних в Greene та Wuts, а потім здійснюють її сполучення з B з використанням умов, описаних вище для Зв'язку 3, у результаті чого утворюється 1j. Також показаний альтернативний шлях одержання 1j. Здійснюють сполучення компонента B з 1d з використанням способу, описаного вище для 5 Зв'язку 3. Потім захисну групу PG видаляють з використанням умов, описаних в Greene та Wuts та здійснюють сполучення продукту з дипептидом, отриманим з 1g після видалення захисної 4 1 групи PG , у результаті чого отримують 1j. Потім видаляють захисну групу PG зі Сполуки 1j з використанням умов, описаних в Greene та Wuts, та здійснюють сполучення цієї кислоти з 1e з використанням умов, описаних для Зв’язку 5, у результаті чого утворюється проміжна сполука 1k. В альтернативній послідовності одержання 1k з проміжної сполуки 1h спочатку видаляють 1 захисну групу PG , а потім здійснюють сполучення з 1e, як описано для Зв'язку 5; та потім 6 видаляють захисну групу PG як описано в Greene та Wuts, а потім здійснюють сполучення з B з використанням умов, описаних для Зв'язку 3, у результаті чого утворюється 1k. Потім продукт 1k піддають макроциклізації із замиканням кільця (RCM) як описано вище для Зв'язку 4, у результаті чого утворюється Сполука M. Схема 4: Макролактамізація/макролактонізація Зв’язок 5 20 26 UA 115664 C2 5 10 Здійснюють сполучення Сполуки A зі Сполукою B, використовуючи умови, описані вище для Зв'язку 4, у результаті чого отримують 2a. Зазвичай у цій послідовності Сполука B захищена, наприклад, кислота являє собою складний ефір, сульфонова кислота – сульфонатний ефір, а кетон або альдегід – ацеталь, наприклад. Потім видаляють захист зі Сполуки 2a як описано в Greene та Wuts, у результаті чого отримують кислоту 2b. Здійснюють сполучення кислоти 2b з продуктом видалення захисної групи з 1h (отриманим з 1h шляхом видалення захисної групи 6 PG як описано в Greene та Wuts), у результаті чого отримують попередник 2c. Видалення з 2c 8 1 обох захисних груп PG та PG здійснюють з використанням умов, описаних в Greene та Wuts, а потім продукт циклізують з використанням умов, описаних вище для макролактонізації для Зв'язку 5, у результаті чого отримують Сполуку M. Схема 5: Макролактамізація/макролактонізація Зв’язок 5 15 20 Зі Сполуки 2a видаляють захисну групу PG 8, як описано в Greene та Wuts, у результаті чого отримують 3a, яку потім піддають сполученню, за умов, описаних вище для Зв'язку 5, з 1 продуктом видалення захисної групи PG з 1h, (отриманим з 1h шляхом видалення захисної 1 групи PG , як описано в Greene та Wuts), у результаті чого отримують попередник 3b. 6 1 Видалення з 3b обох захисних груп PG та Z/Z , за необхідності, здійснюють з використанням 27 UA 115664 C2 умов, описаних в Greene та Wuts, а потім Продукт циклізують з використанням умов, описаних вище для макролактамізації або макролактонізації для Зв'язку 3, у результаті чого отримують Сполуку M. 5 10 15 20 Схема 6: Подальше перетворення сполук M в M1-M5 Кінцевий макроцикл M зі Схем 4-6 часто містить на бічних ланцюгах функціональні групи або захисні групи, які далі необхідно видаляти для одержання кінцевої сполуки M. Наприклад, якщо M містить C=C після RCM Сполуку M перемішують у розчиннику, такому як етанол, метанол та т.д., у присутності каталізатора паладію на вугіллі в атмосфері газоподібного водню, отримуючи 4a 4b 5 1 2 1 в результаті відновлену Сполуку M1. Захисні групи на R , R , R , A , A та/або X видаляють з використанням умов, описаних в Greene та Wuts, у результаті чого отримують Сполуку M2. Іншим видом перетворень є клік-хімія, яка дає триазол M3. Це перетворення здійснюють шляхом обробки алкіну або азиду в M, у розчиннику (наприклад, ДМФА) алкіном або азидом, у залежності від конкретної ситуації, у присутності CuI, у результаті чого утворюється M3. Звільнену від захисної групи Сполуку M2 можна після зняття захисту перетворити в додатковий макроцикл M, наприклад: Обробка M2, що містить OH, алкілгалогенідом у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, у розчиннику, наприклад, ДМФА, ацетонітрил, дає алкільований продукт M4. M2, що містить кетонну групу, обробляють у розчиннику (наприклад, ДМФА, метанолі та т.д.) аміном, а потім додають ацетоксиборогідрид натрію, у результаті чого утворюється аміно-вмісний продукт M5. Схема 7: Одержання кислот, складних ефірів, кетонів та альдегідів B 25 30 Численні кислотні, складноефірні, кетонні, альдегідні, сульфокислотні або галогенідні компоненти B з кінцевим алкеном, Me-CH=C-, або вініл/амілборонат або галогенід в A1 присутні у продажу або описані в літературі, та їх можна безпосередньо використовувати в описаних вище схемах. Додатково, у наведених нижче схемах представлені приклади способів, які спеціаліст може використовувати для одержання додаткової B. Схема 8: Одержання кислот, складних ефірів, кетонів та альдегідів B 28