Похідні тіофен-2-карбонової кислоти як інгібітори вірусів flaviviridae

Реферат: Запропоновані сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Запропоновані сполуки, композиції та способи придатні для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, зокрема інфекції гепатиту С. R 1 OH S O N R 3 L Het O R 2 (I) UA 108221 C2 (12) UA 108221 C2 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід включає нові інгібітори вірусів Flaviviridae, композиції, що містять зазначені сполуки, способи лікування, які включають введення зазначених сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Віруси, що становлять сімейство Flaviviridae, включають щонайменше три різних роди, включаючи пестивіруси, флавівіруси та гепацивіруси (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 3743). Пестивіруси викликають у тварин цілий ряд захворювань, що мають значні економічні наслідки, такі як вірусна діарея великої рогатої худоби (BVDV), вірус класичної чуми свиней (CSFV, холера свиней) та погранична хвороба овець (BDV), тоді як значимість цих захворювань у людей охарактеризована набагато гірше (Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавівіруси відповідальні за серйозні захворювання у людей, такі як лихоманка денге та жовта лихоманка, в той час як гепацивіруси викликають у людей вірусні інфекції гепатиту С. Інші значимі вірусні інфекції, що викликаються сімейством Flaviviridae, включають вірус Західного Нілу (WNV), вірус японського енцефаліту (JEV), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, енцефаліт долини Муррея, енцефаліт Сент-Луї, вірус омської геморагічної лихоманки та вірус Зика. Вірус гепатиту C (ВГС) є головною причиною хронічної хвороби печінки в усьому світі (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), тому основна увага противірусного дослідження на даний час спрямована на розвиток важливих способів лікування хронічних інфекцій ВГС у людини (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способів лікування ВГС приведений у огляді Bymock et al. у Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Противірусне лікування пацієнтів з хронічною інфекцією ВГС важко проводити через високе щоденне продукування вірусу у хронічно інфікованих пацієнтів та високу спонтанну мутабельність вірусу ВГС Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. В даний час є, головним чином, дві противірусні сполуки: рибавірин, що являє собою нуклеозидний аналог, та інтерферон-альфа (α) (ІФН), які застосовують для лікування хронічних інфекцій ВГС у людини. Рибавірин окремо не є ефективним для зниження рівня вірусної РНК, має значну токсичність та, як відомо, викликає анемію. Повідомлялось, що комбінація ІФН та рибавірину є ефективною для лікування хронічного гепатиту С Scott, L.J. et al., Drugs 2002, 62, 507-556), однак стійкий позитивний ефект спостерігався менше, ніж у половини пацієнтів, що отримували це лікування. В цілому, інфекції, що викликаються вірусами сімейства Flaviviridae, приводять до значної смертності, захворюваності та економічних втрат по всьому світу. Алкінілзаміщені тіофени, що мають активність проти вірусів Flaviviridae, були описані Чаном із співавторами (Chan, et al.), WO 2008058393; Вунбергом із співавторами (Wunberg, et al.), WO 2006072347 та Чаном із співавторами, WO 2002100851; але ні одна із зазначених сполук в даний час не є клінічно схваленим противірусним терапевтичним засобом. Таким чином, як і раніше існує потреба у розробці ефективних способів лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Запропоновані сполуки Формули I: або їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, де: 1 R вибраний з групи, що складається з необов’язково заміщеного С 1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного 1 UA 108221 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклілалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу, де кожен заміщений R 1 заміщений одним або більшою кількістю Q ; 1 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 10 10 10 10 11 10 11 10 11 12 10 11 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 10 11 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов’язково заміщеного С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеної С1-6 алкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкенілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкінілоксигрупи, необов’язково заміщеної С3-6 циклоалкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С6-12 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 314-членної гетероарилоксигрупи, необов’язково заміщеної 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, необов’язково заміщеного -С(О)С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного -С(О)С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилу, необов’язково заміщеного -С(О)-3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного 3-1011 12 10 13 11 12 13 10 членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 10 13 11 12 11 10 11 12 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 10 11 12 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу; 11 12 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 13 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С 1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково 14 14 заміщеного С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -CHO та -S(O)2R ; 14 кожен R незалежно являє собою необов’язково заміщений С1-12 алкіл; 1 10 11 12 13 де кожен заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 14 6 заміщений R незалежно заміщений одним або більшою кількістю Q ; 2 R вибраний з групи, що складається з необов’язково заміщеного С 1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С 6-18 арилалкілу; 2 2 де кожен заміщений R заміщений одним або більшою кількістю Q ; 2 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 20 20 20 20 21 20 21 20 21 22 20 21 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 20 21 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов’язково заміщеного С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеної С1-6 алкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкенілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкінілоксигрупи, необов’язково заміщеної С3-6 циклоалкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С6-12 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 314-членної гетероарилоксигрупи, необов’язково заміщеної 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, необов’язково заміщеного -С(О)С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного -С(О)С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилу, необов’язково заміщеного -С(О)-3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного 3-1021 22 20 23 21 22 23 20 членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 20 23 21 22 21 20 21 22 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 20 21 22 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 2 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу; 21 22 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 23 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково 24 24 заміщеного С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -CHO та -S(O)2R ; 24 кожен R незалежно являє собою заміщений С1-12 алкіл; 2 20 21 22 23 де кожен заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 24 6 заміщений R незалежно заміщений одним або більшою кількістю Q ; 3 R являє собою С4-12 циклоалкілалкілен або заміщений С4-12 циклоалкілалкілен; 3 3 де кожен заміщений R заміщений одним або більшою кількістю Q ; 3 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 30 30 30 30 31 30 31 30 31 32 30 31 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 30 31 31 32 31 32 31 32 31 32 31 32 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов’язково заміщеного С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеної С1-6 алкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкенілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкінілоксигрупи, необов’язково заміщеної С3-6 циклоалкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С6-12 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 314-членної гетероарилоксигрупи, необов’язково заміщеної 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, необов’язково заміщеного -С(О)С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного -С(О)С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилу, необов’язково заміщеного -С(О)-3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного 3-1031 32 30 33 31 32 33 30 членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 30 33 31 32 31 30 31 32 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 30 31 32 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу; 31 32 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 33 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С 1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково 34 34 заміщеного С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -CHO та -S(O)2R ; 34 кожен R незалежно являє собою необов’язково заміщений С1-12 алкіл; 3 30 31 32 33 де кожен заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 34 6 заміщений R незалежно заміщений одним або більшою кількістю Q ; L вибраний з групи, що складається з -О-, -S-, -S(O)- та -S(O)2-; Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил; 4 де кожен заміщений Het заміщений одним або більшою кількістю Q ; 4 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 40 40 40 40 41 40 41 40 41 42 40 41 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 40 41 41 42 41 42 41 42 41 42 41 42 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов’язково заміщеного С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеної С1-6 алкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 3 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкінілоксигрупи, необов’язково заміщеної С3-6 циклоалкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С6-12 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 314-членної гетероарилоксигрупи, необов’язково заміщеної 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, необов’язково заміщеного -С(О)С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного -С(О)С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилу, необов’язково заміщеного -С(О)-3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного 3-1041 42 40 43 41 42 43 40 членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 40 43 41 42 41 40 41 42 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 40 41 42 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу; 41 42 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 43 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково 44 44 заміщеного С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -СНО та -S(O)2R ; 44 кожен R незалежно являє собою необов’язково заміщений С1-12 алкіл; 4 40 41 42 43 де кожен заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 44 5 заміщений R незалежно заміщений одним або більшою кількістю Q ; 5 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 50 50 50 50 51 50 51 50 51 52 50 51 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 50 51 51 52 51 52 51 52 51 52 51 52 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов’язково заміщеного С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного С6-12 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеної С1-6 алкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкенілоксигрупи, необов’язково заміщеної С2-6 алкінілоксигрупи, необов’язково заміщеної С3-6 циклоалкілоксигрупи, необов’язково заміщеної С6-12 арилоксигрупи, необов’язково заміщеної 314-членної гетероарилоксигрупи, необов’язково заміщеної 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, необов’язково заміщеного -С(О)С1-6 алкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкенілу, необов’язково заміщеного -С(О)С2-6 алкінілу, необов’язково заміщеного -С(О)С3-6 циклоалкілу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилу, необов’язково заміщеного -С(О)-3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного -С(О)С6-12 арилалкілу, необов’язково заміщеного 3-1051 52 50 53 51 52 53 50 членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 50 53 51 52 51 50 51 52 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 50 51 52 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу та необов’язково заміщеного С6-18 арилалкілу; 51 52 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 53 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов’язково заміщеного С 1-12 алкілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкенілу, необов’язково заміщеного С2-12 алкінілу, необов’язково заміщеного С3-12 циклоалкілу, необов’язково заміщеного С6-14 арилу, необов’язково заміщеного 3-14-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 3-12-членного гетероциклілу, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероарилалкілу, необов’язково 54 54 заміщеного С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -СНО та -S(O)2R ; 54 кожен R незалежно являє собою необов’язково заміщений С1-12 алкіл; 5 50 51 52 53 де кожен заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 54 6 заміщений R незалежно заміщений одним або більшою кількістю Q ; 6 кожен Q незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, оксо-групи, оксиду, -NO2, 4 UA 108221 C2 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 60 60 60 61 60 61 60 61 62 60 61 -N(=O), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , 60 61 61 62 61 62 61 62 61 62 61 62 -NR S(O)2R , -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , С1-6 алкілу, С2-6 алкенілу, С2-6 алкінілу, С3-6 циклоалкілу, С6-12 арилалкілу, С6-12 арилу, 3-14-членного гетероарилу, С1-6 алкілоксигрупи, С2-6 алкенілоксигрупи, С2-6 алкінілоксигрупи, С3-6 циклоалкілоксигрупи, С6-12 арилоксигрупи, 3-14-членної гетероарилоксигрупи, 4-12-членної гетероциклілоксигрупи, -С(О)С1-6 алкілу, -С(О)С2-6 алкенілу, -С(О)С2-6 алкінілу, -С(О)С3-6 циклоалкілу, -С(О)С1-6 галогеналкілу, -С(О)С6-12 арилу, -С(О)-3-14-членного гетероарилу, 61 62 60 -С(О)С6-12 арилалкілу, 3-10-членного гетероциклілу, -ОН, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, 63 61 62 63 60 60 63 61 62 61 60 61 62 -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR та -OC(O)NR R ; 60 61 62 кожен R , R та R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С1-12 алкілу, С2-12 алкенілу, С2-12 алкінілу, С3-12 циклоалкілу, С1-12 галогеналкілу, С6-14 арилу, 3-14-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклілу, 3-18-членного гетероарилалкілу та С6-18 арилалкілу; 61 62 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10-членний гетероцикліл; 63 кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С1-12 алкілу, С2-12 алкенілу, С2-12 алкінілу, С3-12 циклоалкілу, С6-14 арилу, 3-14-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклілу, 64 64 3-18-членного гетероарилалкілу, С6-18 арилалкілу, -CN, -C(O)R , -СНО та -S(O)2R ; та 64 кожен R незалежно являє собою С1-12 алкіл. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, що включає введення ефективної кількості сполуки Формули I пацієнту, який цього потребує. Сполуку Формули I вводять суб’єкту, який цього потребує, наприклад, людині, інфікованій вірусами сімейства Flaviviridae. У іншому варіанті реалізації сполуку Формули I вводять суб’єкту, який цього потребує, наприклад, людині, яка інфікована вірусом ВГС. У одному з варіантів реалізації лікування приводить до зниження концентрації одного або більшої кількості вірусів у крові або до кліренсу вірусної РНК у пацієнта. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування та/або попередження захворювання, викликаного вірусною інфекцією, де вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним з групи, що складається з вірусу денге, вірусу жовтої лихоманки, вірусу Західного Нілу, вірусу японського енцефаліту, вірусу кліщового енцефаліту, вірусу Кунджин, вірусу енцефаліту долини Муррея, вірусу енцефаліту Сент-Луї, вірусу омської геморагічної лихоманки, вірусної діареї великої рогатої худоби, вірусу Зика та вірусу гепатиту С; шляхом введення суб’єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки Формули I для одержання лікарського засобу для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації вірусна інфекція Flaviviridae являє собою інфекцію ВГС. У іншому варіанті реалізації запропоновано сполуку Формули I для застосування для лікування вірусної інфекції Flaviviridae. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації, вірусна інфекція Flaviviridae являє собою гостру або хронічну інфекцію ВГС. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації, лікування приводить до зниження концентрації одного або більшої кількості вірусів у крові або до кліренсу вірусної РНК у пацієнта. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації, лікування приводить до зниження концентрації вірусу ВГС у крові або до кліренсу РНК ВГС у пацієнта. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування або попередження ВГС, що включає введення ефективної кількості сполуки Формули I пацієнту, який цього потребує. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування або попередження ВГС. У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули I та один або більше фармацевтично прийнятний носіїв або наповнювачів. Фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули I, може додатково містити один або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути вибрані без обмежень з: інтерферонів, рибавірину або його аналогів, інгібіторів NS3 протеази ВГС, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, ненуклеозидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, інгібіторів NS5A ВГС, агоністів TLR-7, інгібіторів циклофіліну, інгібіторів IRES ВГС, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВГС або їх сумішей. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування або попередження симптомів або дії інфекції ВГС у інфікованої тварини, який включає введення, тобто лікування, зазначеній тварині фармацевтичної комбінованої композиції або складу, що містить ефективну кількість сполуки Формули I та другої сполуки, що має властивості, направлені проти дії ВГС. 5 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки Формули I та їх фармацевтично прийнятні солі, а також всі їх рацемати, енантіомери, діастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи та аморфні форми. У іншому варіанті реалізації запропоновані способи та нові проміжні сполуки, описані у даній заявці, які підходять для одержання сполук Формули I. У інших варіантах реалізації запропоновані нові способи синтезу, аналізу, розділення, виділення, очищення, характеризації та дослідження сполук Формули I. Даний винахід включає комбінації аспектів та варіантів реалізації, а також кращих аспектів та варіантів реалізації, описаних у даній заявці. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС В даному розділі більш детально обговорюються конкретні варіанти реалізації винаходу, приклади яких проілюстровані структурами та формулами, що додаються. Незважаючи на те, що винахід описано перерахованими варіантами реалізації, слід розуміти, що винахід не обмежено цими варіантами реалізації. Навпаки, винахід включає всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть попадати у обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Всі документи, представлені у даному описі, включені у дану заявку у всій повноті шляхом посилання для всіх цілей. 1 У одному з варіантів реалізації Формули I R являє собою необов’язково заміщений С1-12 алкіл, необов’язково заміщений С2-12 алкеніл, необов’язково заміщений С2-12 алкініл або 1 необов’язково заміщений С3-12 циклоалкіл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений С1-С12 алкіл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту 1 реалізації R являє собою необов’язково заміщений С3-С7 вторинний або третинний алкіл. 1 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою проп-2-іл (ізопропіл) або 2метилпроп-2-іл (т-бутил). 2 У іншому варіанті реалізації Формули I R являє собою необов’язково заміщений С 1-12 алкіл, необов’язково заміщений С2-12 алкеніл, необов’язково заміщений С2-12 алкініл, необов’язково заміщений С3-12 циклоалкіл або необов’язково заміщений С6-18 арилалкіл. Згідно з іншим 2 аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений С3-12 циклоалкіл. 2 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений метилциклогексил або необов’язково заміщений метилциклогексеніл. Згідно з іншим аспектом 2 цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 4-метилциклогексил. Згідно 2 з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 42 метилциклогексеніл. Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 40 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 1 У іншому варіанті реалізації Формули I R являє собою необов’язково заміщений С1-С12 2 алкіл, а R являє собою необов’язково заміщений С3-12 циклоалкіл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. Згідно з іншим аспектом 6 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 цього варіанту реалізації L являє собою -О-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S(O)-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S(O)2-. Згідно з іншим аспектом цього 3 варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклоалкілметилен або необов’язково заміщений циклоалкілетилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації 3 R являє собою необов’язково заміщений циклопропілметилен. Згідно з іншим аспектом цього 3 варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклобутилметилен. Згідно з 3 іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 3 циклопентилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклогексилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту 3 реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклогептилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 5-10членний гетероарил, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. 1 У іншому варіанті реалізації Формули I R являє собою необов’язково заміщений С3-С7 2 3 вторинний або третинний алкіл, R являє собою необов’язково заміщений С6 циклоалкіл, а R являє собою необов’язково заміщений циклоалкілметилен або необов’язково заміщений циклоалкілетилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -О-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S(O)-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L 3 являє собою -S(O)2-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклопропілметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту 3 реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклобутилметилен. Згідно з іншим 3 аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 3 циклопентилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклогексилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту 3 реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклогептилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 5-10членний гетероарил, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. 1 У іншому варіанті реалізації Формули I R являє собою необов’язково заміщений С3-С7 2 третинний алкіл, R являє собою необов’язково заміщений метилциклогексил або необов’язково 3 заміщений метилциклогексеніл, а R являє собою необов’язково заміщений 3 циклогексилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 3 55 . Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою . 1 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 2-метилпроп-2-іл (т-бутил). Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -О-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації L являє собою -S(O)-. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14 7 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридазиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-піраніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піперидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піролідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідротіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піразиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-тетразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений азетидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(S)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(R)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Нфуро[2,3-b]фураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-імідазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 4Н-1,2,4-триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-піразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений хінолініл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піримідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-1,2,3-триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений імідазол[1,2-b]піридазиніл. Згідно з кращим 2 аспектом цього варіанту реалізації R являє собою . 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою . 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 40 2 Згідно з іншим кращим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою У іншому варіанті реалізації сполуки Формули I включають сполуки Формули II: 8 UA 108221 C2 5 або їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри, де: 2 R являє собою необов’язково заміщений 4-метилциклогексил або необов’язково заміщений метилциклогексеніл, а решта змінних визначені у Формулі I. 2 У одному з варіантів реалізації Формули II R являє собою: . 2 У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою: . 2 У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою 10 2 У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою 3 У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою 3 15 20 25 30 . У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою . У іншому варіанті реалізації Формули II Het являє собою Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридазиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-піраніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піперидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піролідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідротіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піразиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє 9 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 собою необов’язково заміщений 1Н-тетразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений азетидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран3-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(S)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(R)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-фуро[2,3b]фураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-імідазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 4Н-1,2,4-триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-піразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений хінолініл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піримідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-1,2,3триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений імідазол[1,2-b]піридазиніл. 3 У іншому варіанті реалізації Формули II R являє собою необов’язково заміщений циклоалкілметилен або необов’язково заміщений циклоалкілетилен. Згідно з іншим аспектом 3 цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклопропілметилен. Згідно 3 з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 3 циклобутилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклопентилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту 3 реалізації R являє собою необов’язково заміщений циклогексилметилен. Згідно з іншим 3 аспектом цього варіанту реалізації R являє собою необов’язково заміщений 3 циклогептилметилен. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Q являє собою ОН. 3 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 35 3 аспектом цього варіанту реалізації R являє собою . У іншому варіанті реалізації Формули II Het являє собою необов’язково заміщений 3 тетрагідрофураніл, а R являє собою необов’язково заміщений циклогексилметилен. Згідно з 3 іншим аспектом цього варіанту реалізації Q являє собою ОН. Згідно з іншим аспектом цього 3 варіанту реалізації R являє собою 40 45 . Згідно з іншим . Згідно з іншим аспектом цього варіанту 3 реалізації R являє собою . Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою тетрагідрофуран-3-іл. Згідно з іншим аспектом цього 2 варіанту реалізації R являє собою . 2 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою . 10 UA 108221 C2 2 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 2 Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації R являє собою 5 У іншому варіанті реалізації сполуки Формули I представлені Формулою III: 2 де R вибраний з групи, що складається з 10 15 20 25 30 35 або фармацевтично прийнятними солями або складними ефірами зазначених сполук, де решта перемінних визначена для Формули I. У іншому варіанті реалізації Формули III Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридазиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-піраніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піперидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піролідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідротіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піразиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Нтетразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений азетидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою 11 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(S)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(R)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-фуро[2,3-b]фураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-імідазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 4Н-1,2,4триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-піразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений хінолініл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піримідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-1,2,3-триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений імідазо[1,2b]піридазиніл. 2 У іншому варіанті реалізації Формули III R являє собою . Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил, де зазначений необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл або необов’язково заміщений 3-14-членний гетероарил містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 3-12-членний гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з O або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 5-10-членний гетероарил, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з O, S або N. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піридазиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-піраніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піперидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піролідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідротіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піразиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-тетразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений азетидиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран-3(S)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідрофуран3(R)-іл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тетрагідро-2Н-фуро[2,3-b]фураніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-імідазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 4Н-1,2,4-триазоліл. Згідно з 12 UA 108221 C2 5 10 іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Нпіразоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений хінолініл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений тіофеніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений піримідиніл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1Н-1,2,3-триазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. Згідно з іншим аспектом цього варіанту реалізації Het являє собою необов’язково заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. У іншому варіанті реалізації сполуку Формули I-III являє собою 13 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 ; або фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри зазначених сполук. Визначення Якщо не зазначено інше, наступні терміни та фрази, використовувані у даному описі, мають представлені нижче значення. Якщо конкретний термін або фраза конкретно не визначені, це не слід зв’язувати з відсутністю визначення або недостатньою ясністю визначення, навпаки, у цьому випадку терміни використовують у загальноприйнятому значенні. Якщо у даному описі використовують назви товарних знаків, тоді автори даної заявки незалежно включають продукт, що реалізують під товарним знаком, та активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(и) продукту, що реалізують під товарним знаком. Термін «лікування» та його граматичні еквіваленти, використовувані у контексті лікування захворювання, означають уповільнення або зупинку прогресування захворювання або ослаблення щонайменше одного симптому захворювання, більш краще ослаблення більше, ніж одного симптому захворювання. Наприклад, лікування вірусної інфекції гепатиту С може включати зниження концентрації вірусу гепатиту С у крові у людини, інфікованої ВГС, та/або зниження ступеню важкості жовтухи у людини, інфікованої ВГС. «Алкіл» являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні або четвертинні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-С20 алкіл), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто С1-С10 алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-С6 алкіл). Приклади підходящих алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил (Ме, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3 14 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3) та октил (-(СН2)7СН3). «Алкокси» означає групу, що має формулу –О-алкіл, у якій алкільна група, визначена вище, приєднана до вихідної молекули через атом кисню. Алкільний фрагмент алкоксигрупи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-С20 алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12 алкокси) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С 1-С6 алкокси). Приклади підходящих алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, метокси (-О-СН3 або –ОМе), етокси (-ОСН2СН3 або -OEt), т-бутокси (-О-С(СН3)3 або –OtBu) тощо. «Галогеналкіл» являє собою алкільну групу, визначену вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи заміщені на атом галогену. Алкільний фрагмент галогеналкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С 1-С20 галогеналкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12 галогеналкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С 1-С6 галогеналкіл). Приклади підходящих галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 тощо. «Алкеніл» являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу та щонайменше одне місце ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевий sp2 подвійний зв’язок. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-С20 алкеніл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто С2-С12 алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-С6 алкеніл). Приклади підходящих алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), циклопентеніл (-С5Н7) та 5-гексеніл (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2). «Алкініл» являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу та щонайменше одне місце ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевий sp потрійний зв’язок. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-С20 алкініл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто С2-С12 алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-С6 алкініл). Приклади підходящих алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, ацетиленіл (-С≡СН), пропаргіл (-СН2С≡СН) тощо. «Алкілен» відноситься до насиченого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного вуглеводневого радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, але не обмежуються ними, метилен (-СН2-), 1,1-етилен (-СН(СН3)-), 1,2-етилен (-СН2СН2-), 1,1пропілен (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропілен (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропілен (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) тощо. «Алкенілен» відноситься до ненасиченого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного вуглеводневого радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, але не обмежуються ними, 1,2-етилен (-СН=СН-). «Алкінілен» відноситься до ненасиченого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного вуглеводневого радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, але не обмежуються ними, ацетилен (-С≡С-), пропаргіл (-СН2С≡С-) та 4-пентиніл (-СН2СН2СН2С≡С-). «Алкілін» відноситься до насиченого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом, що містить два радикальних центри, отримані в результаті видалення трьох атомів водню від двох атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкілінова група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкілінові радикали включають, але не обмежуються ними, 1,2-етилін (-СН2СН=), 1,2-пропілін (-СН2С(СН3)=), 1,3пропілін (-СН2СН2СН=), 1,4-бутилін (-СН2СН2СН2СН=) тощо. «Арил» означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий в результаті видалення одного атому водню від одного атому вуглецю у вихідній ароматичній 15 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 системі кілець. Наприклад, арильна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, але не обмежуються ними, радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу тощо. «Арилен» відноситься до арилу, визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного арилу. Типові ариленові радикали включають, але не обмежуються ними, фенілен. «Арилалкіл» відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв’язаний з атомом вуглецю, як правило, з термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Типові аралкільні групи включають, але не обмежуються ними, бензил, 2фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл та т.д. Арилалкільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильний фрагмент містить від 6 до 14 атомів вуглецю. «Циклоалкіл» відноситься до насиченого або частково ненасиченого кільця, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю у моноциклі, від 7 до 12 атомів вуглецю у біциклі та приблизно до 20 атомів вуглецю у поліциклі. Моноциклічні циклоалкільні групи містять від 3 до 6 атомів у кільці, більш конкретно 5 або 6 атомів у кільці. Біциклічні циклоалкільні групи містять від 7 до 12 атомів у кільці, наприклад, розподілених у вигляді біцикло (4,5), (5,5), (5,6) або (6,6) системи, або 9 або 10 атомів у кільці, розподілених у вигляді біцикло (5,6) або (6,6) системи. Циклоалкільні групи включають вуглеводневі конденсовані, місткові або спіро- моно-, бі- та поліциклічні кільця. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, біцикло[3.1.0]гекс-6-ил тощо. «Циклоалкілен» відноситься до циклоалкілу, визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного циклоалкілу. Типові циклоалкіленові радикали включають, але не обмежуються ними, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен та циклогексилен. «Циклоалкілалкіл» відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв’язаних з атомом вуглецю, як правило, з термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений на циклоалкільний радикал, визначений вище. Типові циклоалкілалкільні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексенілметил, 2-циклогексилетан-1-іл, 2циклогексенілетан-1-іл, 2-циклопропілетан-1-іл, 2-циклопентилетан-1-іл та т.д. Циклоалкілалкільна група може містити від 4 до 26 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а циклоалкільний фрагмент визначений вище. «Циклоалкілалкілен» відноситься до циклоалкілалкілу, визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отриманих у результаті видалення одного атому водню алкільного фрагменту циклоалкілалкілу та видалення іншого атому водню циклоалкільного фрагменту циклоалкілалкілу. Необмежуючими прикладами циклоалкілалкіленових радикалів є: «Галоген» відноситься до F, Cl, Br або I. Використовуваний у даному описі термін «галогеналкіл» відноситься до алкільної групи, визначеної у даному описі, яка заміщена щонайменше одним атомом галогену. Приклади «галогеналкільних» груп з розгалуженим або лінійним ланцюгом, використовувані у даній заявці, включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил та тбутил, незалежно заміщені одним або більшою кількістю атомів галогену, наприклад, фтором, 16 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 хлором, бромом та йодом. Слід розуміти, що термін «галогеналкіл» включає такі замісники, як перфторалкільні групи, наприклад, -CF3. a a Використовуваний у даному описі термін «галогеналкокси» відноситься до групи -OR , де R являє собою галогеналкільну групу, визначену у даному описі. Як необмежуючі приклади галогеналкоксигрупи включають -О(СН2)F, -О(СН)F2 та -OCF3. «Гетероцикл» або «гетероцикліл» відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної групи, що містить від 1 до 14 атомів вуглецю та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, S, P або О, та включає системи, що складаються з одного кільця або декількох кілець, включаючи конденсовані, місткові та спіро- системи кілець. «Гетероцикл» або «гетероцикліл», використовувані у даному описі, включають як приклад, але не обмеження, гетероцикли, описані Лео А. Пакеттом (Paquette, Leo A.) у Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема у Розділах 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 до н.ч.), зокрема в розділах 13, 14, 16, 19 та 28; та у J. Am. Chem. Soc (1960) 82:5566. У одному з варіантів реалізації атом(и) вуглецю, азоту, фосфору або сірки у гетероциклічній групі можуть бути окислені з одержанням С(=О), N-оксиду, фосфінаноксиду, сульфінілу або сульфонілу. Як один з прикладів, заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені будь-якими замісниками, описаними у даній заявці, включаючи оксо-групи. Необмежуючий приклад карбоніл-заміщеного гетероциклілу являє собою: . Приклади гетероциклів включають як приклад, але не обмеження, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленим атомом сірки, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, азетидиніл, 2-піролідоніл, тетрагідрофураніл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, піраніл, морфолініл та біс-тетрагідрофураніл: «Гетероциклен» або «гетероциклілен» відноситься до «гетероциклу» або «гетероциклілу», визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані в результаті видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного гетероциклу, видалення двох атомів водню від двох атомів азоту вихідного гетероциклу або видалення атому водню від атому азоту та видалення атому водню від атому вуглецю вихідного гетероциклу. Необмежуючі приклади гетероцикленів або гетероцикліленів включають: «Гетероарил» відноситься до одновалентного ароматичного гетероциклілу, що містить щонайменше один гетероатом у кільці. Таким чином, «гетероарил» відноситься до ароматичної групи, що містить від 1 до 14 атомів вуглецю та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту, сірки або фосфору. У випадку системи з декількох кілець, наприклад, термін «гетероарил» включає конденсовані, місткові та спіро- системи кілець, що містять ароматичні та неароматичні кільця. У одному з варіантів реалізації атом(и) вуглецю, азоту або сірки гетероарильної групи можуть бути окислені з одержанням -С(=О), N-оксиду, сульфінілу або 17 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфонілу. Приклади гетероарилів включають як приклад, але не обмеження, піридил, тіазоліл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініли, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, βкарболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл та ізатиноїл. «Гетероциклілен» відноситься до гетероциклілу, визначеного у даній заявці, отриманого шляхом заміни атому водню при атомі вуглецю або гетероатомі у гетероциклі на відкриту валентність. Аналогічно, «гетероарилен» відноситься до ароматичного гетероциклілену. «Гетероциклілалкіл» відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв’язаних з атомом вуглецю, як правило, з термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений на гетероциклільний радикал (тобто являє собою гетероцикліл-алкіленовий фрагмент). Типові гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежуються ними, гетероцикліл-СН2-, 2-(гетероцикліл)етан-1-іл та т.д., де «гетероциклільний» фрагмент включає будь-яку гетероциклільну групу, описану вище, включаючи групи, описані у Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Спеціалісти у даній галузі також розуміють, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільного фрагменту гетероциклілалкілу за допомогою вуглецьвуглецевого зв’язку або зв’язку вуглець-гетероатом за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю та 1-6 гетероатомів, наприклад, алкільний фрагмент гетероциклілалкільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить від 1 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають як приклад, але не обмеження, 5-членні сірко-, кисень-, фосфор- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як піролідинілметил, 2-тетрагідрофуранілетан-1-іл та т.д., 6-членні сірко-, кисень- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як піперидинілметил, морфолінілметил, піперидинілетил, тетрагідропіранілетил тощо. «Гетероарилалкіл» відноситься до алкільної групи, визначеної у даному описі, у якій атом водню заміщений на гетероарильну групу, визначену у даному описі. Необмежуючі приклади гетероарилалкілу включають -СН2-піридиніл, -СН2-піроліл, -СН2-оксазоліл, -СН2-індоліл, -СН2ізоіндоліл, -СН2-пуриніл, -СН2-фураніл, -СН2-тієніл, -СН2-бензофураніл, -СН2-бензотіофеніл, -СН2-карбазоліл, -СН2-імідазоліл, -СН2-тіазоліл, -СН2-ізоксазоліл, -СН2-піразоліл, -СН2ізотіазоліл, -СН2-хіноліл, -СН2-ізохіноліл, -СН2-піридазил, -СН2-піримідил, -СН2-піразил, -СН(СН3)-піридиніл, -СН(СН3)-піроліл, -СН(СН3)-оксазоліл, -СН(СН3)-індоліл, -СН(СН3)ізоіндоліл, -СН(СН3)-пуриніл, -СН(СН3)-фураніл, -СН(СН3)-тієніл, -СН(СН3)-бензофураніл, -СН(СН3)-бензотіофеніл, -СН(СН3)-карбазоліл, -СН(СН3)-імідазоліл, -СН(СН3)-тіазоліл, -СН(СН3)ізоксазоліл, -СН(СН3)-піразоліл, -СН(СН3)-ізотіазоліл, -СН(СН3)-хіноліл, -СН(СН3)-ізохіноліл, -СН(СН3)-піридазил, -СН(СН3)-піримідил, -СН(СН3)-піразил тощо. Термін «гетероциклілокси» представляє гетероциклільну групу, приєднану до сусіднього атому через атом кисню. Якщо присутній атом сірки, тоді він може мати різні ступені окислення, а саме S, SO, SO 2 або SO3. Всі зазначені ступені окислення включені в межі даного опису. Якщо присутній атом фосфору, тоді він може мати різні ступені окислення, а саме a b c a b a b a b c POR R R , PO2R R або PO3R R , де кожен R , R та R незалежно вибраний з Н, С1-12 алкілу, С2-12 алкенілу, С2-12 алкінілу, С6-14 арилу, 3-12-членного гетероциклу, 3-18-членного гетероарилалкілу, С6-18 арилалкілу; або будь-які два разом (разом з атомами кисню або без них), утворюють 5-10-членний гетероцикл. Всі зазначені ступені окислення включені в межі даного опису. Термін «необов’язково заміщений» у відношенні конкретного фрагменту сполуки Формули згідно з даним винаходом, наприклад, «необов’язково заміщена арильна група» відноситься до фрагменту, що не містить замісників, що містить один або більше замісників. Термін «заміщений» у відношенні алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкокси, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу та т.д., наприклад, «заміщений алкіл», «заміщений алкілен», «заміщений арил», «заміщений арилалкіл», «заміщений гетероцикліл» та «заміщений карбоцикліл», означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у яких один або більше атомів водню незалежно заміщені на відмінний від водню замісник. 18 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Бівалентні групи також можуть бути заміщеними. Якщо не зазначено інше, типові замісники b b b b + b b включають, але не обмежуються ними, -Х, -R , -O , =O, -OR , -SR , -S , -NR 2, -N R 3, =NR , -CX3, b b b -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R , -OC(=O)R , -NHC(=O)R 2, b b b b b -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR 2, -S(=O)R , -OP(=O)(OR )2, b b b b b -P(=O)(OR )2, -P(=O)(O )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR )(O ), -C(=O)R , -C(=O)X, -C(S)R , -C(O)OR , b b b b b b b -C(O)O , -C(S)OR , -C(O)SR , -C(S)SR , -C(O)NR 2, -C(S)NR 2, -C(=NR )NR 2, де кожен Х b незалежно являє собою галоген: F, Cl, Br або I; а кожен R незалежно являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або фрагмент проліків. Алкіленові, алкеніленові та алкініленові групи також можуть бути заміщеними. Якщо не зазначено інше, коли термін «заміщений» використовують у відношенні груп, таких як арилалкіл, які містять два або більше фрагментів, які можуть бути заміщеними, тоді замісники можуть бути приєднані до арильного фрагменту, алкільного фрагменту або до обох фрагментів. Спеціалісти у даній галузі розуміють, що якщо фрагменти, такі як «алкіл», «арил», «гетероцикліл» та т.д., заміщені одним або більшою кількістю замісників, як альтернатива їх можна називати «алкіленовим», «ариленовим», «гетероцикліленовим» та т.д. фрагментом (таким чином, можна показувати, що щонайменше один з атомів водню у вихідному «алкільному», «арильному», «гетероциклільному» фрагменті заміщений зазначеним(и) замісником(ами)). Якщо фрагменти, такі як «алкіл», «арил», «гетероцикліл» та т.д. називають у даному описі «заміщеними» або якщо вони графічно зображені заміщеними (або необов’язково заміщеними, наприклад, якщо число замісників знаходиться у діапазоні від нуля до позитивного цілого числа), тоді слід розуміти, що терміни «алкіл», «арил», «гетероцикліл» та т.д. є взаємозамінними з «алкіленом», «ариленом», «гетероцикліленом» тощо. Спеціалістам у даній галузі очевидно, що сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у сольватованій або гідратованій формі. Ці форми включені у обсяг даного винаходу. Також, спеціалістам у даній галузі техніки очевидно, що сполуки можуть вступати у реакцію етерифікації. Складні ефіри та інші фізіологічно функціональні похідні включені в обсяг даного винаходу. В обсяг даного винаходу включені форми проліків сполуки, описаної у даній заявці. «Складний ефір» означає будь-який складний ефір сполуки, у якому будь-яка функціональна група -СООН у молекулі заміщена на функціональну групу -C(O)OR або у якому будь-яка функціональна група -ОН у молекулі заміщена на функціональну групу –OC(O)R, у якій фрагмент R складного ефіру являє собою будь-яку вуглецевмісну групу, яка утворює стабільний роти фіброзних фрагмент, що включає, але не обмежується ними, алкіл, роти, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, роти фібр, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені похідні. Термін «проліки», використовуваний у даному описі, відноситься до будь-якої сполуки, з якої при введенні у біологічну систему отримують лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції(ій), каталізуємої(их) ферментами хімічної(их) реакції(ій), фотолізу та/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції(ій). Проліки, таким чином, є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки. Приклади проліків включають роти фіброзни фрагменти, четвертинні амонійні фрагменти, гліколієві фрагменти тощо. Спеціалісти у даній галузі розуміють, що замісники та інші фрагменти сполук Формули I-III слід вибирати для одержання сполуки, яка є достатньо стабільною для фармацевтично корисної сполуки, яку можна вводити у склад фармацевтичної композиції з прийнятною стабільністю. Сполуки Формули I, які мають зазначену стабільність, розглядають в рамках даного винаходу. Спеціалістам у даній галузі очевидно, що сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або більше роти фіб центрів. У обсяг даного винаходу включені зазначені форми. Також, спеціалістам у даній галузі техніки очевидно, що сполуки можуть вступати у реакцію етерифікації. Складні ефіри та інші фізіологічно функціональні похідні включені у обсяг даного винаходу. На додаток, у обсяг даного винаходу включені форми проліків сполуки, описаної у даній заявці. Сполука Формули I-IIІ та її фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у вигляді різних роти фібро або псевдополіморфів. Використовуваний у даному описі термін «кристалічний поліморфізм» означає здатність кристалічної сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Поліморфізм,як правило, може виникати у результаті змін температури, тиску або обох параметрів. Поліморфізм також може виникати у результаті змін процесу кристалізації. Поліморфи можна розрізняти за допомогою різних фізичних характеристик, відомих у даній галузі, таких як рентгенівські дифрактограми, розчинність та температура плавлення. Кристалічний поліморфізм може виникати у результаті відмінностей у кристалічному упакуванні 19 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (пакувальний поліморфізм) або відмінностей в упакуванні у різних конформерах однієї молекули (конфірмаційний поліморфізм). Використовуваний у даному описі термін «пакувальний поліморфізм» означає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Псевдополіморфи згідно з даним винаходом можуть існувати внаслідок відмінностей у кристалічному упакуванні (пакувальний псевдополіморфізм) або внаслідок відмінностей в упакуванні у різних конформерах однієї молекули (конфірмаційний псевдополіморфізм). Даний винахід включає всі полі форми та псевдополіморфи сполук Формули I-II та їх фармацевтично прийнятних солей. Сполука Формули I-IIІ та її фармацевтично прийнятні солі також можуть існувати у вигляді аморфної твердої речовини. Використовуваний у даному описі термін «аморфна тверда речовина» являє собою тверду речовину, у якій відсутній подальший порядок розташування атомів у твердій речовині. Це визначення також застосовують, якщо розмір кристалу становить два нанометри або менше. Добавки, включаючи розчинники, можна застосовувати для створення аморфних форм згідно з даним винаходом. Даний винахід включає всі аморфні форми сполук Формули I-II та їх фармацевтично прийнятних солей. Конкретні сполуки, описані у даній заявці, містять один або більше хіральних центрів або інакше можуть існувати у вигляді декількох стереоізомерів. У обсяг даного винаходу включені суміші стереоізомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно збагачені суміші. Також у обсяг даного винаходу включені індивідуальні ізомери сполук, представлених формулами згідно з даним винаходом, а також будь-які їх повністю або частково рівноважні суміші. Даний винахід також включає індивідуальні ізомери сполук, представлених формулами, показаними вище, у вигляді сумішей з ізомерами, у яких один або більше хіральних центрів є оберненими. Термін «хіральний» відноситься до молекул, які мають властивість несумісності із своїм дзеркальним відображенням, при цьому термін «ахіральний» відноситься до молекул, які є сумісними із своїм дзеркальним відображенням. Термін «стереоізомери» відноситься до сполук, які мають один хімічний склад, але різне розподілення атомів або груп у просторі. «Діастереомер» відноситься до стереоізомеру, що містить два або більше центрів хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одна іншої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Суміші діастереомерів можна розділяти за допомогою аналітичних способів з високим розділенням, таких як електрофорез та хроматографія. «Енантіомери» відносяться до стереоізомерів сполуки, які є несумісними дзеркальними відображеннями один іншого. «Атропізомери» відносяться до стереоізомерів сполуки, отриманих в результаті загальмованого обертання навколо простих зв’язків, де стеричний бар’єр обертання є достатньо високим та дозволяє виділяти індивідуальний конформер. Атропізомери мають осьову хіральність. Атропізомери можна термічно приводити у рівновагу, а бар’єр взаємної конверсії можна вимірювати кінетично. Атропізомерія може існувати поряд з іншими формами роти фіб ізомерії. Таким чином, як показано нижче, зображений атом азоту є планарним, та сполуки Формули I здатні існувати у вигляді атропізомерів: У одному з варіантів реалізації даного винаходу сполуки існують у формі конформеру Формули Ia: Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані у даному описі, в цілому 20 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 представлені у McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (під ред. С.П. Паркера (S.P. Parker)) (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; та у Stereochemistry of Organic Compounds (Е. Ельєль та С. Уілен (Eliel, E. And Wilen, S.)) (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують у оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки визначення D та L або R та S використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її роти фібр(их) центру(ів). Визначення d та l або (+) та (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука, позначена (+) або d, є правообертальною. Конкретний стереоізомер також можна називати енантіомером, а суміш зазначених ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, цю суміш можна отримувати в результаті нестереоселективної або нестереоспецифічної хімічної реакції або процесу. Терміни «рацемічна суміш» та «рацемат» відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних частинок, що не має оптичної активності. Даний винахід включає сіль або сольват сполук, описаних у даній заявці, включаючи їх комбінації, такі як сольват солі. Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у сольватованих, наприклад, у гідратованих, а також у несольватованих формах, та даний винахід охоплює всі зазначені форми. Як правило, але не обов’язково, солі згідно з даним винаходом є фармацевтично прийнятними солями. Солі, включені у межі терміну «фармацевтично прийнятні солі», відносяться до нетоксичних солей сполук згідно з даним винаходом. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних солей включають солі приєднання неорганічних кислот, такі як хлорид, бромід, сульфат, фосфат та нітрат; солі приєднання органічних кислот, такі як ацетат, галактарат, пропіонат, сукцинат, лактат, гліколят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат та аскорбат; солі кислих амінокислот, такі як аспартат та глутамат; солі лужних металів, такі як сіль натрію та сіль калію; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; амонійну сіль; солі органічних основ, такі як сіль триметиламіну, сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль дициклогексиламіну та сіль N,N’-дибензилетилендіаміну; та солі основних амінокислот, такі як сіль лізину та сіль аргініну. Солі можуть являти собою у деяких випадках гідрати або сольвати у етанолі. Модифікатор «приблизно», використовуваний у відношенні кількості, включає зазначене значення, а також має значення, продиктоване контекстом (наприклад, включає похибку вимірювання конкретної кількості). Якщо сполука, описана у даній заявці, заміщена більше, ніж однією однаково позначеною 1 групою, наприклад, «R» або «R », слід розуміти, що групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група вибрана незалежно. Хвилясті лінії, , означають місце приєднання сусідніх підструктур, груп, фрагментів або атомів за допомогою ковалентного зв’язку. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть існувати у вигляді таутомерних ізомерів у конкретних випадках. Незважаючи на те, що може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структура, всі зазначені форми включені у обсяг винаходу. Наприклад, енамінові таутомери можуть існувати для пуринових, піримідинових, імідазольних, гуанідинових, амідинових та тетразольних систем, і всі їх можливі таутомерні форми включені в обсяг винаходу. Вибрані замісники, що входять до складу сполук Формули I-II, можуть бути присутніми в рекурсивному ступені. У цьому контексті «рекурсивний замісник» означає, що замісник може позначати інший варіант самого себе. Множинні згадування замісників можуть бути прямими або непрямими в рамках послідовності інших замісників. Внаслідок рекурсивної природи таких замісників, теоретично велику кількість сполук можна представляти в будь-якому конкретному варіанті реалізації. Спеціалісти в галузі медичної хімії розуміють, що загальне число зазначених замісників обґрунтовано обмежене бажаними властивостями сполуки. Зазначені властивості включають як приклад, але не обмеження, фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або log P, властивості, важливі для застосування, такі як активність у відношенні передбачуваної мішені, та практичні властивості, такі як простота одержання. Рекурсивні замісники можуть являти собою конкретний аспект даного винаходу. Спеціалісти в галузі 21 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 медичної хімії розуміють універсальність зазначених замісників. У разі якщо рекурсивні замісники присутні у варіанті реалізації винаходу, вони можуть позначати інший варіант самих себе 0, 1, 2, 3 або 4 рази. Сполуки Формули I-II також включають молекули, які містять ізотопи атомів, що складають 14 18 15 конкретні молекули. Необмежуючі приклади вказаних ізотопів включають D, T, C, Oта N. Захисні групи В рамках даного винаходу захисні групи включають фрагменти проліків та хімічні захисні групи. Захисні групи є доступними, загальновідомими та широко застосовними, і їх можна застосовувати для попередження побічних реакцій захищених груп під час синтезу, тобто у способі або шляху одержання сполук згідно з даним винаходом. Головним чином рішення, які групи захищати, коли вводити захист, та рішення про природу хімічної захисної групи «PG» залежить від хімії реакції, від проходження якої потрібно проводити захист (наприклад, кислотних, основних, окисних, відновних або інших умов) та передбачуваного напряму синтезу. PG групи не повинні бути, та, як правило, відрізняються, якщо сполука заміщена декількома PG. В цілому, PG застосовують для захисту функціональних груп, таких як карбоксил, гідроксил, тіоабо аміно-група, щоб, таким чином, запобігти побічним реакціям або іншим чином сприяти ефективності синтезу. Порядок зняття захисту для отримання вільних незахищених груп залежить від передбачуваного напряму синтезу та умов проведення подальших реакцій, зняття захисту можна проводити в будь-якому порядку, визначеному спеціалістом. Різні функціональні групи сполук згідно з даним винаходом можна захищати. Наприклад, захисні групи для -ОН груп (гідроксилу, карбонових кислот, фосфонових кислот або інших функціональних груп) включають «групи, що утворюють прості ефіри або складні ефіри». Групи, що утворюють прості ефіри або складні ефіри, можуть виступати як хімічні захисні групи у схемах синтезу, представлених у даному описі. Тим не менше, деякі групи для захисту гідроксилу або тіо груп, не є групами, що утворюють прості ефіри або складні ефіри, що зрозуміло спеціалістам у даній галузі, в їх число входять аміди, як описано нижче. Велике число захисних груп для гідроксилу та груп, що утворюють аміди, і відповідних реакцій хімічного розщеплення описано в Protective Groups in Organic Synthesis, Теодора У. Грін та Пітер Г.М. Вутс (Theodora W. Greene and Peter GM Wuts) (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) («Greene»). Також див. роботу Філіпа Дж. Кочієнскі (Kocienski, Philip J.); Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), вміст якої включений в дану заявку у всій повноті шляхом посилання. Зокрема, див. Розділ 1, Protecting Groups: An Overview, стор. 1-20, Розділ 2, Hydroxyl Protecting Groups, стор. 21-94, Розділ 3, Diol Protecting Groups, стор. 95-117, Розділ 4, Carboxyl Protecting Groups, стор. 118-154, Розділ 5, Carbonyl Protecting Groups, стор. 155-184. Захисні групи для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфокислоти та інші захисні групи для кислот див. Greene, нижче. Зазначені групи включають як приклад, але не обмеження, складні ефіри, аміди, гідразиди і т.д. Захисні групи, що утворюють прості ефіри та складні ефіри Групи, що утворюють складні ефіри, включають: (1) групи, що утворюють фосфонатні складні ефіри, такі як фосфонамідатні складні ефіри, фосфоротіоатні складні ефіри, фосфонатні складні ефірі та фосфоній-біс-амідати; (2) групи, що утворюють складні ефіри карбонових кислот, та (3) групи, що утворюють складні ефірі з сіркою, такі як роти фіб, сульфат та сульфінат. Метаболіти сполук згідно з даним винаходом Також в обсяг даного винаходу включені продукти метаболізму сполук, описаних у даній заявці, in vivo. Зазначені продукти можна отримувати, наприклад, в результаті окислення, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації і т.д. сполуки, що вводиться, головним чином, в результаті ферментативних процесів. Відповідно, винахід включає сполуки, отримані в результаті процесу, що включає взаємодію сполуки згідно з даним винаходом з ссавцем впродовж часу, достатнього для отримання продукту метаболізму. Зазначені продукти, як 14 3 правило, ідентифікують шляхом одержання роти фіброзн (наприклад, С або Н) сполуки згідно з даним винаходом, її парентерального введення в дозі, що підлягає виявленню (наприклад, більше приблизно 0,5 мг / кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечення достатнього часу для проходження метаболізму (як правило, приблизно від 30 секунд до 30 годин) та виділення продуктів конверсії з сечі, крові та інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяти, оскільки вони є міченими (інші продукти можна виділяти шляхом застосування антитіл, здатних зв’язувати епітопи, які виживають у метаболіті). Структури метаболітів визначають традиційним чином, наприклад, за допомогою МС або ЯМР аналізу. В цілому, аналіз метаболітів проводять аналогічно традиційним дослідженням метаболізму 22 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарських засобів, які добре відомі спеціалістам у даній галузі. Продукти перетворення, так як вони в іншому вигляді не присутні in vivo, підходять для діагностичних досліджень терапевтичного дозування сполук згідно з даним винаходом, навіть якщо вони самі по собі не мають активності проти інфекції. Визначення та замісники різних видів та підвидів сполук згідно з даним винаходом описані та проілюстровані у даній заявці. Спеціалісти у даній галузі повинні розуміти, що будь-яка комбінація означень та замісників, описаних вище, не повинна призводити до отримання недозволених частинок або сполук. «Недозволені частинки або сполуки» означають структури сполук, які порушують основні наукові принципи (наприклад, якщо атом вуглецю з’єднаний більше ніж чотирма ковалентними зв’язками), або сполуки, які є дуже нестабільними, щоб їх можна було виділяти та вводити до складу фармацевтично прийнятних дозованих форм. Фармацевтичні склади Сполуки згідно з даним винаходом готують у вигляді складів з традиційними носіями та наповнювачами, які вибирають у відповідності з традиційною практикою. Таблетки міститимуть інертні наповнювачі, роти фіб, наповнювачі, речовини, що зв’язують і т.д. Водні склади отримують у стерильній формі, та якщо вони призначені для доставки, відмінної від перорального введення, то, як правило, є ізотонічними. Всі склади можуть містити інертні наповнювачі, наприклад, представлені в Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), вміст якої включений в дану заявку у всій повноті шляхом посилання. Інертні наповнювачі включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатоутворюючі агенти, такі як ЕДТА, вуглеводи, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлоза, гідроксиалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота і т.д. рН складів знаходиться в діапазоні приблизно від 3 до 11, але, як правило, становить приблизно від 7 до 10. Незважаючи на те, що можна вводити активні інгредієнти окремо, може бути кращим вводити їх у вигляді фармацевтичних складів. Склади згідно з даним винаходом як для ветеринарного застосування так і для застосування до людини містять щонайменше один активний інгредієнт спільно з одним або більше прийнятними носіями та необов’язково з іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен(ні) бути «прийнятним(и)» з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами складу та фізіологічної безпеки для споживача. Склади включають ті склади, що підходять для вказаних нижче шляхів введення. Склади можуть бути відповідним чином представлені у вигляді стандартної дозованої форми, та їх можна отримувати за допомогою будь-яких способів, добре відомих в галузі фармацевтики. Способи та склади, в цілому, представлені в Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), вміст якої входить в цю заявку у всій повноті шляхом посилання. Вказані способи включають стадію взаємодії активного інгредієнта з носієм, який містить один або більше допоміжних інгредієнтів. В цілому, склади отримують шляхом рівномірної та ретельної взаємодії активного інгредієнта з рідкими носіями або дрібнодисперсними твердими носіями або обома видами носіїв, з наступним, за необхідності, наданням форми продукту. Склади згідно з даним винаходом, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих часток, таких як капсули, саше, таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді емульсії типу масло-у-воді або вода-в-маслі. Активний інгредієнтів також можна вводити у вигляді болюсу, лікарської кашки або пасти. Таблетку отримують шляхом пресування або лиття необов’язково із застосуванням одного або більше допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна отримувати шляхом пресування у відповідному пристрої активного інгредієнту у вільно-текучій формі, такій як порошок або гранули, необов’язково змішаній зі зв’язуючою речовиною, мастилом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево активною речовиною або диспергуючим агентом. Литі таблетки можна одержувати шляхом лиття у відповідному пристрої суміші порошкового активного інгредієнту, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть бути покриті оболонкою або являти собою таблетки, які можуть бути розділені, а також можуть мати склад, що забезпечує уповільнене або контрольоване вивільнення активного інгредієнту. Для введення в очі або в інші зовнішні тканини, наприклад, у рот або на шкіру, склади переважно застосовують у вигляді місцевої мазі або крему, які містять активний(і) інгредієнт(и) у кількості, що становить, наприклад, від 0,075 до 20% мас. / мас. (включаючи вміст активного(их) інгредієнту(ів) в діапазоні від 0,1% до 20% з кроком 0,1% мас. / мас., Наприклад, 0,6% мас./мас., 0,7% мас. / мас. І т.д.), переважно від 0,2 до 15% мас. / мас., найбільш переважно від 0,5 до 10% мас. / мас. При приготуванні як мазі, активні інгредієнти можна застосовувати з парафіновою основою мазі або основою мазі, що змішується з водою. Як альтернатива, активні 23 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгредієнти можна вводити до складу крему з кремовою основою типу масло-у-воді. За бажання водна фаза кремової основи може містити, наприклад, щонайменше 30% мас. / мас. Багатоатомного спирту, тобто спирту, що містить дві або більше гідроксильні групи, такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин і роти фібрознихий (включаючи ПЕГ400) та їх сумішей. Склади для місцевого введення можуть бажано включати сполуку, яка сприяє всмоктуванню або проникненню активного інгредієнту через шкіру або іншу уражену ділянку. Приклади зазначених речовин, що сприяють проникненню через шкіру, включають диметилсульфоксид та споріднені аналоги. Масляну фазу емульсій згідно з даним винаходом можна отримувати з відомих інгредієнтів відомим способом. Незважаючи на те, що фаза може містити виключно емульгатор (також відомий як емульгент), фаза бажано містить суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або маслом або і з жиром і з маслом. Переважно, рідкий емульгатор вводять разом з ліпофільним емульгатором, який виступає як стабілізатор. Також бажано вводити як масло так і жир. Спільно емульгатор(и) зі стабілізатором(ами) або без них утворюють так званий емульсійний віск, а віск спільно з маслом і жиром утворює так звану емульсійну основу мазі, яка утворює дисперсійну масляну фазу в складах у вигляді кремів. Емульгатори і стабілізатори емульсії, що підходять для застосування у складах згідно з даним винаходом, включають Tween® 60, Span® 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат і лаурилсульфат натрію. Вибір підходящих масел і жирів для складу заснований на досягненні бажаних косметичних властивостей. Крем повинен переважно являти собою нежирний продукт, що не залишає плям і змивається, з відповідною густиною для попередження витоків з туб або інших контейнерів. Моно- або двохосновні алкільні складні ефіри з лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як діізоадипат, ізоцетилстеарат, складаний діефір пропіленгліколя і кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженими ланцюгами, відому як Crodamol CAP, можна застосовувати, причому три останні є кращими складними ефірами. Ці ефіри можна застосовувати індивідуально або у комбінації залежно від необхідних властивостей. Як альтернатива застосовують роти фіброзн ліпіди, такі як білий м’який парафін та / або рідкий парафін або інші мінеральні масла. Фармацевтичні склади згідно з даним винаходом містять одну або більше сполук згідно з даним винаходом разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами і, можливо, з іншими терапевтичними агентами. Фармацевтичні склади, що містять активний інгредієнт, можуть бути представлені в будь-якій формі, придатній для передбачуваного способу введення. У разі перорального введення можна отримувати, наприклад, таблетки, пастилки, жувальні пастилки, водні або масляні суспензії, дисперсійні порошки або гранули, емульсії, тверді або м’які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального введення, можна отримувати відповідно до будь-якого способу, відомого в галузі одержання фармацевтичних композицій, та зазначені композиції можуть містити один або більше агент, включаючи роти фіброзн, ароматизатор, барвник та консервант, для одержання препарату, привабливого для споживача. Таблетки, що містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, який підходить для одержання пігулок, є прийнятними. Зазначені наповнювачі можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; роти фібр агенти та розпушувачі, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; агенти що зв’язують, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або камедь; та змащувачі, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути роти фіброзни або можуть бути покриті оболонкою за допомогою відомих способів, включаючи мікроінкапсулювання, для затримки розпадання та всмоктування в шлунково-кишковому тракті, і, таким чином, забезпечення уповільненої дію протягом тривалого періоду часу. Наприклад, можна застосовувати речовину для затримки часу дії, таку як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, індивідуально або разом з воском. Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з твердим інертним розчинником, наприклад, з фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м’яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водним або олійним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії згідно з даним винаходом містять активні речовини в суміші з наповнювачами, придатними для одержання водних суспензій. Зазначені наповнювачі 24 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають суспендуючий агент, такий як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та аравійська камедь, та диспергуючі агенти або зволожувачі, такі як природні фосфатиди (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду та жирної кислоти (наприклад, поліоксиетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду та роти фібрознихи аліфатичного спирту (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду та неповного складного ефіру, отриманого з жирної кислоти та ангідриду гекситу (наприклад, поліоксиетиленсорбітану роти фібр). Водна суспензія також може містити один або більше консервант, такий як етил або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше барвник, один або більше ароматизатор та один або більше роти фіброзн, такий як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можна отримувати шляхом суспендування активного інгредієнту в рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити згущувач, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, наприклад, представлені у даному описі, та ароматизатори можна додавати для одержання привабливого для споживача перорального препарату. Ці композиції можна зберігати шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Порошки та гранули, що диспергуються, згідно з даним винаходом, які підходять для одержання водної суспензії шляхом додавання води, містять активний інгредієнт у суміші з диспергуючим агентом або зволожувачем, суспендуючим агентом та одним або більше консервантом. Відповідні диспергуючі агенти або зволожувачі та роти фібро агенти представлені агентами, описаними вище. Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники, також можуть бути присутніми. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також можуть бути у формі емульсій типу масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як оливкова олія або арахісова олія, мінеральне масло, таке як рідкий парафін, або їх суміші. Відповідні емульгатори включають природні камеді, такі як аравійська камедь та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, складні ефіри або неповні складні ефіри, отримані з жирних кислот та ангідридів гекситу, такі як роти фібр роти фібр, та продукти конденсації вказаних неповних складних ефірів та етиленоксиду, такі як поліоксиетиленсорбітану роти фібр. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть містити підсолоджувачі, такі як гліцерин, сорбіт або сахароза. Зазначені склади також можуть містити заспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або барвник. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть знаходитися у формі стерильного ін’єкційного препарату, такого як стерильна ін’єкційна водна або масляна суспензія. Зазначені суспензії можна отримувати у відповідності з рівнем техніки із застосуванням придатних диспергуючих агентів або зволожувачів та роти фібро агентів, які згадані у даному описі. Стерильний ін’єкційний препарат також може являти собою стерильний ін’єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такому як розчин в 1,3-бутандіолі, або препарат можна отримувати у вигляді ліофілізованого порошку. У число прийнятних носіїв та розчинників, які можна застосовувати, входять вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Додатково, стерильні жирні масла традиційно можна застосовувати як розчинники або середовище для суспендування. Для цих цілей можна застосовувати будь-які легкі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Також, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можна аналогічно застосовувати для отримання ін’єкційних препаратів. Кількість активного інгредієнта, яку можна змішувати з речовиною-носієм для одержання стандартної лікарської форми залежить від носія, пацієнта, що піддається лікуванню, та конкретного способу введення. Наприклад, склади з уповільненим вивільненням, призначені для перорального введення людині, можуть містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, змішаної з відповідною та придатною кількістю носія, яка може становити приблизно від 5 до 95% композиції (маса/маса). Фармацевтичну композицію можна отримувати для забезпечення кількостей для введення, які легко піддають вимірюванню. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно від 3 до 500 мкг активного інгредієнту на мілілітр розчину для того, щоб могла відбуватися інфузія відповідного об’єму зі швидкістю, що становить приблизно 30 мл / год. Склади, що підходять для введення в очі, включають очні краплі, де активний інгредієнт розчинений або суспендований в підходящому носії, зокрема у водному розчиннику активного інгредієнта. Активний інгредієнт переважно присутній в зазначених складах в концентрації, яка становить від 0,5 до 20%, переважно від 0,5 до 10%, зокрема приблизно 1,5% мас. / мас. 25 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Склади, що підходять для місцевого введення в рот, включають жувальні пастилки, що містять активний інгредієнт в ароматизованій основі, як правило, в сахарозі та в аравійській камеді або у трагакантовій камеді; пастили, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин або сахароза та аравійська камедь; та розчини для полоскання роту, що містять активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. Склади для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв з відповідною основою, що містить, наприклад, кокосову олію або саліцилат. Склади, що підходять для внутрішньо легеневого або назального введення, мають частинки з розміром в діапазоні, наприклад, від 0,1 до 500 мкм (включаючи розмір в діапазоні від 0,1 до 500 мкм з кроком, що становить 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм та т.д.), які вводять шляхом швидкої інгаляції через носовий канал або шляхом інгаляції через рот, в результаті чого частинки досягають альвеолярних мішечків. Відповідні склади включають водні або масляні розчини активного інгредієнту. Склади, що підходять для введення у вигляді аерозолю або сухого порошку, можна отримувати у відповідності з традиційними способами, та їх можна доставляти з іншими терапевтичними агентами, наприклад, із сполуками, що застосовують в даний час для лікування або попередження інфекцій, описаних у даній заявці. Склади, що підходять для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреїв, що містять додатково до активного інгредієнту відповідні носії, відомі у даній галузі техніки. Склади, що підходять для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні ін’єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які роблять склад ізотонічним з кров’ю передбачуваного споживача; та водні й неводні стерильні суспензії, які можуть містити роти фібро агенти та загусники. Склади представлені в контейнерах, що містять одиничну дозу, або в контейнерах, що містять декілька доз, наприклад, у герметичних ампулах та пробірках, і їх можна зберігати у висушеному при заморожуванні (ліофілізованому) стані, який вимагає виключно додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін’єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини та суспензії для негайної ін’єкції одержують зі стерильного порошку, гранул та таблеток, описаних раніше. Переважними стандартними дозованими складами є склади, що містять денну дозу або стандартну денну під-дозу, наприклад, представлену вище, або відповідну частку дози активного інгредієнту. Слід розуміти, що додатково до інгредієнтів, конкретно згаданих вище, склади згідно з даним винаходом можуть містити інші агенти, традиційні у даній галузі, що відносяться до розглядуваного типу складу, наприклад, агенти, що підходять для перорального введення, можуть включати ароматизатори. Сполуки згідно з даним винаходом також можна вводити до складу для контрольованого вивільнення активного інгредієнту для забезпечення менш частого дозування або для покращення фармакокінетичного або токсикологічного профілю активного інгредієнту. Відповідно, у винаході також запропоновані композиції, що містять одну або більше сполук згідно з даним винаходом, які забезпечують уповільнене або контрольоване вивільнення. Ефективна доза активного інгредієнту залежить щонайменше від природи стану, що вимагає лікування, токсичності, застосування сполуки для профілактики (в менших дозах) або проти активної вірусної інфекції, спосіб введення та фармацевтичного складу, дозу визначає лікар із застосуванням традиційних досліджень із збільшенням дози. Ефективна доза, як передбачається, становить приблизно від 0,0001 до 100 мг / кг маси тіла в день; як правило, приблизно від 0,01 до 10 мг / кг маси тіла в день; більш конкретно, приблизно від 0,01 до 5 мг / кг маси тіла в день; найбільш конкретно приблизно від 0,05 до 0,5 мг / кг маси тіла в день. Наприклад, передбачувана денна доза для дорослої людини з масою тіла, що становить приблизно 70 кг, знаходиться в діапазоні від 1 мг до 1000 мг, переважно від 5 мг до 500 мг, і може включати одну або декілька доз. У іншому варіанті реалізації у даній заявці описані фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Шляхи введення Одну або більше сполук згідно з даним винаходом (яку далі називають активним інгредієнтом) вводять за допомогою будь-якого шляху, придатного для стану, що вимагає лікування. Відповідні шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи трансбукальний та під’язиковий), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом’язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний та епідуральний) і т.д. Має бути очевидно, що кращий спосіб можна змінювати, наприклад, у 26 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежності від стану споживача. Перевагою сполук згідно з даним винаходом є те, що вони є перорально біодоступними, і їх можна дозувати перорально. Комбінована терапія, включаючи комбіновану терапію ВГС У іншому варіанті реалізації сполуки згідно з даним винаходом можна об’єднувати з одним або більше активним агентом. Необмежуючі приклади підходящих комбінацій включають комбінації однієї або більше сполук згідно з даним винаходом та одного або більше інтерферонів, рібавірину або його аналогів, інгібітору NS3 протеази ВГС, інгібітору NS5a, інгібітору альфа-глюкозидази 1, гепатопротектору, антагоністу мевалонатдекарбоксилази, антагоністу ренін-ангіотензинової системи, інших протифіброзних агентів, нуклеозидного або нуклеотидного інгібітору NS5B полімерази ВГС, ненуклеозидного інгібітору NS5B полімерази ВГС, інгібітору NS5A ВГС, агоністу TLR-7, інгібітору циклофіліну, інгібітору IRES ВГС, підсилювача фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВГС. Більш конкретно, одну або більше сполук згідно з даним винаходом можна об’єднувати з однією або більше сполуками, вибраними з групи, що складається з 1) інтерферонів, наприклад, пегільованого рІФН-альфа 2b (PEG-Intron), пегільованого рІФНальфа 2а (Pegasys), рІФН-альфа 2b (Intron A), рІФН-альфа 2а (Roferon-A), інтерферону альфа (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, субаліну), інтерферону альфакон-1 (Infergen), інтерферону альфа-n1 (Wellferon), інтерферону альфа-n3 (Alferon), інтерферону-бета (Avonex, DL-8234), інтерферону-омега (omega DUROS, Biomed 510), альбінтерферону альфа-2b (Albuferon), ІФН альфа XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, глікозильованого інтерферону альфа2b (AVI-005), PEG-Infergen, пегільованого інтерферону лямбда (PEGylated IL-29) та белерофону, 2) рибавірину та його аналогів, наприклад, рибавірину (Rebetol, Copegus) та тарибавірину (Viramidine), 3) інгібіторів NS3 протеази ВГС, наприклад, боцепревіру (SCH-503034, SCH-7), телапревіру (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 та ITMN-191 (R-7227), 4) інгібіторів альфа-глюкозидази 1, наприклад, целгосивіру (MX-3253), Miglitol та UT-231В, 5) гепатопротекторів, наприклад, емериказану (IDN-6556), МЕ-3738, GS-9450 (LB-84451), силібіліну та MitoQ, 6) нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, наприклад, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, валопіцитабіну (NM-283) та МК-0608, 7) ненуклеозидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, наприклад, філібувіру (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (несбувіру), GSK625433, BILN-1971, XTL-2121 та GS-9190, 8) інгібіторів NS5A ВГС, наприклад, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) та BMS-790052, 9) агоністів TLR-7, наприклад, іміквімоду, 852А, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 та SM-360320, 10) інгібіторів циклофіліну, наприклад, DEBIO-025, SCY-635 та NIM811, 11) інгібіторів IRES ВГС, наприклад, MCI-067, 12) посилювачів фармакокінетики, наприклад, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 та рокситроміцину, 13) інших лікарських засобів для лікування ВГС, наприклад, тимозину альфа 1 (Zadaxin), нітазоксаніду (Alinea, NTZ), BIVN-401 (віростату), PYN-17 (алтирексу), KPE02003002, актилону (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, цивациру, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT033i, ANA 971, NOV-205, тарвацину, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS791325, бавітуксимабу, MDX-1106 (ONO-4538), оглуфаніду, FK-788 та VX-497 (меримеподібу), 14) антагоністів мевалонатдекарбоксилази, наприклад, статинів, інгібіторів HMGCoA синтази (наприклад, гімеглузину), інгібіторів синтезу скваленів (наприклад, зарагозової кислоти), 15) антагоністів рецепторів ангіотензину II, наприклад, лозартану, ірбесартану, олмесартану, кандесартану, валсартану, телмісартану, епросартану, 16) інгібіторів ангіотензинперетворюючих ферментів, наприклад, каптоприлу, зофеноприлу, еналаприлу, раміприлу, квінаприлу, периндоприлу, лізиноприлу, беназеприлу, фосиноприлу, 17) інших протифіброзних агентів, наприклад, амілориду, і 18) антагоністів ендотеліну, наприклад, босентану та амбрисентану. У іншому варіанті реалізації у даній заявці описані фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації щонайменше з одним додатковим активним агентом та фармацевтично прийнятним носієм або 27 UA 108221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наповнювачем. У іншому варіанті реалізації у даній заявці запропонована комбінація фармацевтичного агенту з двома або більше терапевтичними агентами в стандартній лікарській формі. Таким чином, також існує можливість об'єднання будь-якої сполуки згідно з даним винаходом з одним або більше іншими активними агентами в стандартній лікарській формі. Комбіновану терапію можна проводити в одночасному або послідовному режимі. При послідовному проведенні комбінацію можна вводити за два або більше введень. Спільне введення сполуки згідно з даним винаходом з одним або більше іншими активними агентами, в цілому, відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки згідно з даним винаходом та одного або більше інших активних агентів, в результаті чого в організмі пацієнта присутні терапевтично ефективні кількості сполуки згідно з даним винаходом та одного або більше інших активних агентів. Спільне введення включає введення стандартних дозувань сполук згідно з даним винаходом до або після введення стандартних дозувань одного або більше інших активних агентів, наприклад, введення сполуки згідно з даним винаходи у секундному, хвилинному або годинному інтервалі відносно введення одного або більше активних агентів. Наприклад, стандартну дозу сполуки згідно з даним винаходом можна вводити спочатку, а потім через кілька секунд або хвилин вводити стандартну дозу одного або більше інших активних агентів. Як альтернатива, стандартну дозу одного або більше інших активних агентів можна вводити спочатку, а потім вводити стандартну дозу сполуки згідно з даним винаходом через кілька секунд або хвилин. У деяких випадках може бути бажаним початкове введення стандартної дози сполуки згідно з даним винаходом з наступним, через кілька годин (наприклад, через 1-12 годин), введенням стандартної дози одного або більше інших активних агентів. У інших випадках може бути бажаним первісне введення стандартної дози одного або більше інших активних агентів з наступним, через кілька годин (наприклад, через 1-12 годин), введенням стандартної дози сполуки згідно з даним винаходом. Комбінована терапія може забезпечувати «синергію» та «синергічний ефект», тобто ефект, що досягається при спільному застосуванні активних інгредієнтів, який більше суми ефектів, що досягаються у результаті окремого застосування сполук. Синергічний ефект може досягатися, якщо активні інгредієнти: (1) спільно входять до складу, або їх вводять одночасно у об'єднаному складі; (2) доставляють по черзі або паралельно у вигляді окремого складу; або (3) вводять згідно з деякими іншими схемами. У разі доставки у вигляді почергової терапії синергічного ефекту можна досягати, якщо сполуки вводять або доставляють послідовно, наприклад, у роздільних таблетках, пігулках або капсулах або шляхом різних ін'єкцій через різні шприци. У цілому, за почергової терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнту вводять послідовно, тобто серіями, тоді як у комбінованій терапії ефективні дози двох або більше активних інгредієнтів вводять разом. У іншому варіанті реалізації у даному винаході запропоновані способи лікування ВГС у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I-III або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру. Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації сполука Формули I-III містить щонайменше 70% одного діастереомеру, 80% одного діастереомеру, 90% одного діастереомеру або найбільш переважно 95% одного діастереомеру. У іншому варіанті реалізації у даному винаході запропоновані способи лікування ВГС у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I-III або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру та щонайменше одного додаткового активного терапевтичного агенту. Згідно з кращим аспектом цього варіанту реалізації сполуку Формули I-III містить щонайменше 70% одного діастереомеру, 80% одного діастереомеру, 90% одного діастереомеру або найбільш переважно 95% одного діастереомеру. У іншому варіанті реалізації у даному винаході запропоновані способи лікування ВГС у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I-III або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру та щонайменше одного додаткового активного терапевтичного агента, вибраного з групи, що складається з однієї або більшої кількості сполук згідно з даним винаходом, одного або більше інтерферону, рибавірину або його аналогів, інгібітору NS3 протеази ВГС, інгібітору NS5a, інгібітору альфа-глюкозидази 1, гепатопротектору, антагоністу мевалонатдекарбоксилази, антагоністу ренін-ангіотензинової системи, інших протифіброзних агентів, нуклеозидного або нуклеотидного інгібітору NS5B полімерази ВГС, ненуклеозидного інгібітору NS5B полімерази ВГС, інгібітору NS5A ВГС, агоністу TLR-7, інгібітору циклофіліну, інгібітору IRES ВГС, посилювача фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВГС. Згідно з кращим 28