Заміщені 1,2,3,4-тетрагідро-2-дибензофуранаміни та 2-аміноциклогепта[b]бензофурани, фармацевтична лікарська форма та спосіб підвищення активації 5-нт1f рецептора у ссавця

1 Заміщені 1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранаміни та 2амшоциклогепта[Ь]бензофурани формули І 2СПОСІБ складу якої входить феніл, заміщений феніл або гетероцикл 5 Сполука за п 1, де X - - C ( O ) R 6 6 Сполука за п 5, fleR6--NHR8 7 Спосіб підвищення активації 5 - H T I F рецептора у ссавця, який включає введення ссавцю, який потребує згаданої активації, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 8 Спосіб за п 7, де згаданим ссавцем є людина 9 Фармацевтична лікарська форма, до складу якої входить ефективна КІЛЬКІСТЬ сполуки формули О Д Д ? 2 R та R , незалежно, - водень, Сі-С4алкіл, бензил або а-метил-4-нітробензил, X - нітро, галоген, -ОН, -NH 2 , -CN, -NHC(O)R 3 , C(O)R 6 , -NHSO 2 R 7 або -SO 2 NHR 1 0 , R - Сі-Сєалкіл, Сг-Сєалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил, феніл ( d С4алкілен), тієнілметил або гетероцикл, R6 - гідрокси, аміно, Сі-Сєалкокси, бензилокси, фенокси або -NHR 8 , R7 - Сі-Сєалкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або Сі-С4алкілом, R8 - Сі-Сєалкіл, Сг-Сєалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил або гетероцикл, та 1П R - Сі-Сєалкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або Сі-С4алкілом, m - 1 або 2, та їх фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука за п 1, де m - 1 3 Сполука за п 1, де X - - N H C ( O ) R 3 4 Сполука за п 3, де R3 вибирають з групи, до ? 2 R та R , незалежно, - водень, Сі-С4алкіл, бензил або а-метил-4-нітробензил, 3 X - нітро, галоген, -ОН, -NH 2 , -CN, -NHC(O)R , 6 7 10 C(O)R , - N H S O 2 R a 6 o - S O 2 N H R , R - Сі-Сєалкіл, Сг-Сєалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил, феніл ( d С4алкілен), тієнілметил або гетероцикл, R6 - гідрокси, аміно, Сі-Сєалкокси, бензилокси, фенокси або -NHR 8 , R7 - Сі-Сєалкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або Сі-С4алкілом, R8 - Сі-Сєалкіл, Сг-Сєалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил або гетероцикл, та 1П R - Сі-Сєалкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або Сі-С4алкілом, m - 1 або 2, або її фармацевтично прийнятих солей у поєднанні з придатним фармацевтичним носієм, розріджувачем або наповнювачем ю 00 48245 Серед теорій щодо патофізіології мігрені домінуючу роль з 1938 року відіграє робота Грехема (Graham) та Вулфа (Wolff) (Arch Neurol Psychiatry, 39, 737 - 63 (1938)) Згадані автори висунули припущення про те, що причиною мігрені була вазодилатація позачерепних судин Ця точка зору підтримувалась свідченнями про те, що алкалоїди ріжків та суматриптан, гідрофільний 5-НТі агоніст, який не пересікає гематоенцефалічного бар'єру, скорочують гладкі м'язи краніальної судинної сітки і є ефективними при лікуванні мігрені (Хемфрі (Humphrey) та ІНШІ, Ann NY Acad Sci , 600, 587 600 (1990)) Московіч (Moskowitz) у своїй недавній роботі показав, однак, що поява мігрені не залежить від змін у діаметрі судин (Cephalalgia, 12, 5 7, (1992)) Московіч висунув припущення проте, що невідомі на цей час пускові механізми болю стимулюють ганглії трійчастого нерву, які шервують судинну сітку краніальної тканини, що викликає виділення вазоактивних нейропептидів з аксонів до згаданої судинної сітки Після цього згадані виділені нейропептиди активують цілий ряд явищ, наслідком яких є біль Це нейрогенне запалення блокується суматриптаном та алкалоїдами ріжків механізмами залучення 5-НТ рецепторів, які, як гадають, є тісно спорідненими з рецепторами 5НТю підтипу, які локалізуються на волокнах судинної сітки трійчастого нерву (Neurology, 43 (доповнення 3), S16 - S20 (1993)) Серотонін (5-НТ) демонструє різнобічну фізіологічну активність, яка опосередковується, щонайменше, чотирма класами рецепторів, найрізноманітнішим з-посеред яких виявляється 5-НТі Ген людини, що експресує 5-НТі п'ятого підтипу, який одержав позначення 5-HT-IF, було виділено Као (Као) та співробітниками (Proc Natl Acad Sci USA, 90, 408 - 412 (1993)) Згаданий 5-HTiF рецептор демонструє фармакологічний профіль, який відрізняється від будь-якого досі описаного серотонерпчного рецептору Висока спорідненість суматриптану до цього підтипу, К, = 23нМ, дозволяє висунути припущення щодо ролі згаданого 5-HTIF рецептору у мігрені Цей винахід надає нові 5-HTIF агоністи, які пригнічують транссудацію пептидів внаслідок стимулювання згаданих гангліїв трійчастого нерву і є, внаслідок цього, придатними для лікування та запобігання мігрені та пов'язаних з нею розладів Цей винахід надає нові 8-заміщені-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамши та 9-заміщені-2амшоциклогепта[Ь]бензофурани Формули І Д ? 2 R та R , незалежно, - водень, С1-С4 алкіл, бензил або а-метил-4-нітробензил, X- нітро, галоген, -ОН, -NH2, -CN, -NHC(O)R3, C(O)R6, -NHSO2R7 або -SO2NHR10, R3 - С-і-Сб алкіл, Сг-Сб алкеніл, Сз-Cs циклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил, феніл(Сі-С4 алкілен), тієнілметил або гетероцикл, R6 - гідрокси, аміно, С-і-Сє алкокси, бензилокси, фенокси або -NHR8, R7 - С-і-Сб алкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або С1-С4 алкіл, R8 - С-і-Сб алкіл, Сг-Сб алкеніл, Сз-Cs циклоалкіл, феніл, заміщений феніл, нафтил або гетероцикл, та 10 R - С-і-Сб алкіл, феніл або феніл, монозаміщений галогеном або С1-С4 алкіл, m - 1 або 2, та їх фармацевтичне прийнятні солі Додатковим варіантом втілення цього винаходу є спосіб підвищення активації згаданого 5-HTIF рецептору шляхом введення сполуки Формули І Активація згаданого 5-HTIF рецептору становить спосіб лікування різноманітних розладів, які пов'язують зі зменшеною нейротрансмісією серотоніну у ссавців До цих розладів належить депресія, мігрень, запобігання мігрені, булімія, передменструальний синдром або синдром пізньої лютеальної фази, алкоголізм, паління, панічний страх, тривога, посттравматичний синдром, втрата пам'яті, старече недоумство, соціальні фобії, дефіцит уважності (пперактивність), деструктивні порушення поведінки, порушення регулювання нервових імпульсів, граничні розлади особистості, нав'язливі компульсивні розлади, синдром хронічної втомленості, передчасна еякуляція, ускладнення з ерекцією, нервова анорексія, розлади сну, аутизм, мутизм, алергічний риніт, симптоми простуди, біль або трихотиломанія У будь-якому з цих способів застосовується сполука Формули І На додаток до цього, цей винахід надає фармацевтичні лікарські форми, до складу яких входить ефективна для активації 5-HTIF рецептору КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І, у поєднанні з придатним фармацевтичним носієм, розріджувачем або наповнювачем Цей винахід надає також спосіб використання сполуки Формули І дія виготовлення медикаменту для запобігання або лікування мігрені або пов'яза 5 48245 них з нею розладів На додаток до цього, цей винахід надає фармацевтичну лікарську форму, адаптовану для запобігання або лікування мігрені, до складу якої входить сполука Формули І Крім того, цей винахід включає спосіб запобігання або лікування мігрені, який включає введення ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І Загальні ХІМІЧНІ терміни, які використано у вищенаведених формулах, мають своє звичайне значення Наприклад, згаданий термін "алкіл" включає такі групи, як метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил-, 3-пентил-, неопентил, гексил і т ін Згаданий термін "алкокси" включає метокси, етокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, гексилокси і т ін Згаданий термін "алкілтю" включає метилтю, етилтю, ізопропілтю, бутилтю, третбутилтю, гексилтю і т ін Згаданий термін "алкеніл" включає аліл, 1-бутен-4-іл, 2-метил-1-бутен-4-іл, 2бутен-4-іл, 1-пентен-5-іл, 4-метил-2-пентен-5-іл, 2пентен-5-іл, З-пентен-5-іл, 1-гексен-6-іл, 2-гексен6-іл, З-гексен-6-іл, 4-гексен-6-іл і т ін Згаданий термін "ацил" включає формул, ацетил, пропаноїл, бутаноїл та 2-метилпропаноіл Згаданий термін "циклоалкіл" включає такі групи, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил Згаданий термін "феніл(Сі-С4 алкілен)" включає такі групи, як бензил, фенетил, 1-феніл-2-метилпропіл, фенпропіл та фенбутіл Згаданий термін "(С1-С4 алкіл)сульфоніл" включає метансульфоніл, етансульфоніл, пропансульфоніл, ізопропансульфоніл, бутансульфоніл і т ш Згаданий термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод Згаданий термін "заміщений феніл" означає фенільну групу, заміщену одним замісником, який вибирають з групи, до складу якої входить галоген, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, С1-С4 алкілтю, нітро, ціано, ДІ(С-І-С4 алкіл)аміно, трифторметил, трифторметокси, феніл, С1-С4 ацил, бензоїл або ( d С4 алкіл)сульфоніл або двома-трьома замісниками, які незалежно вибирають з групи, до складу якої входить галоген, нітро, С1-С4 алкіл або С1-С4 алкокси Згаданий термін "гетероцикл" означає факультативно заміщений фурил, ТІЄНІЛ, піридиніл, піридиніл-ІЧ-оксид, піроліл, N-метилпіроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, ХІНОЛІНІЛ, ІЗОХІНОЛІНІЛ, бензофураніл, бен ЗО[Ь]ТІЄНІЛ або 1Н-ШД0ЛІЛ, зв'язаній через будьякий доступний атом вуглецю КІЛЬЦІ Факультативне заміщення цих гетероциклів 1-3 замісниками, які вибирають з групи, до складу якої входить галоген, С1-С4 алкіл або С1-С4 алкокси, може відбуватись на доступних атомах вуглецю кільця Згаданий термін "а-метил-4-нітробензил" означає рацемічну форму, а також окремі R-(+)- та 3-(-)-енантюмери Згаданий термін "алкоксикарбоніл" означає ефірну складову, атом кисню якої несе С1-С4 алкіл або Сз-Сє циклоалкіл Згаданий термін "арилоксикарбоніл" означає ефірну складову, атом кисню якої несе феніл, бензил, нафтил, заміщений феніл або гетероциклічну трупу Згадані сполуки за цим винаходом мають асиметричний вуглець, який у наступних формулах помічено зірочкою Кожна зі згаданих сполук за цим винаходом, як така, існує не тільки у вигляді рацемату, але і як окремі d-та 1-енантюмери О Згадані сполуки за цим винаходом включають не тільки di-рацемати, але і їхні ВІДПОВІДНІ ОПТИЧНО активні d-та 1-енантюмери Особливо придатними хіральними проміжними речовинами для одержання згаданих сполук за цим винаходом є ті сполуки, у яких X є бром або -NH2 У той час, як усі сполуки за цим винаходом є придатними, як 5-HTIF агоністи, певним класам надається перевага У наступних параграфах наведено опис таких класів, яким надається перевага aa) R1 - водень, ab) R1 - С-і-Сб алкіл, ac) R1 - етил, ad) R1 - метил, ae) R2 - водень, af) R2 - Сі-С6 алкіл, ag) R2 - етил, ah) R2 - метил, аі)Х--ОН, aj)X--NHC(O)R 3 , ak)X--C(O)R , al)X--NHSO 2 R 7 , am)X-SO 2 NHR 1 0 , an) R3 - С-і-Сб алкіл, ao) R3 - C2-C6 алкеніл, ар) R3 - Сз-Сє циклоалкіл, aq) R3 - циклобутил, 48245 аг) R - циклопропіл, 3 as) R - феніл, 3 at) R - феніл, монозаміщений галогеном, 3 au) R - феніл, монозаміщений фтором, 3 av) R - феніл, монозаміщений хлором, 3 aw) R - 4-фторфеніл, 3 ах) R - 2-хлорфеніл, 3 ay) R - феніл, монозаміщений С1-С4 алкокси, 3 az) R - феніл, монозаміщений С1-С4 алкілом, 3 ba) R - феніл, монозаміщений метилом, 3 bb) R - 2-метилфеніл, 3 ч be) R - феніл, заміщений галогеном, 3 bd) R - 2-хлор-4-фторфеніл, 3 be) R - гетероцикл, 3 bf) R - фурил, факультативно заміщений d С4 алкілом, С1-С4 алкокси або галогеном, 3 bg) R - 2-фурил, bh) R3 - 3-фурил, bi) R3 - ТІЄНІЛ, факультативно заміщений С1-С4 алкілом або С1-С4 алкокси, bj) R3 2-ТІЄНІЛ, bk) R3 - 3-тієніл, bl) R3 - піридиніл, факультативно заміщений галогеном С1-С4 алкілом або С1-С4 алкокси, bm) R - 3-піридиніл, bn) R3 - 4-піридиніл, bo) R3 - 6-галоген-З-піридиніл, bp) R6 - гідрокси, bq) R6 - С-і-Сб алкокси, br) R6 - бензилокси, bs) R6 - фенокси, bt) R6 - -NHR8 bu) R6 - -NHR8, де R8 - Ci-C6 алкіл, bv) R6 - -NHR8 де R8 - феніл, bw) R - -NHR , де R - заміщений феніл, bx) R6 - -NHR8, де R8 - гетероцикл, by) R7 - диметиламшо, bz) R7 - Ci-C6 алкіл, ca) R7 - феніл, cb) R7 - заміщений феніл, cc) m - 1 , cd) m - 2, ce) Згадана сполука є рацематом, cf) Згадана сполука є 1 -енантюмером, eg) Згадана сполука є d-енантюмером, сп) Згадана сполука є вільною основою, сі) Згадана сполука є сіллю, cj) Згадана сполука є хлористоводневою сіллю, ск) Згадана сполука є фумаратною сіллю, сі) Згадана сполука є оксалатною сіллю Слід розуміти, що наведені вище класи можуть сполучатись з утворенням додаткових переважних класів Згадані сполуки за цим винаходом є придатними у способі підвищення активації 5-HTIF рецептору для лікування різноманітних порушень, які є пов'язані зі зниженням нейротрансмісм серотоніну у ссавців Перевага надається тому, щоб згаданий ссавець, як ш підлягає лікуванню шляхом введення сполук за цим винаходом, був людиною Оскільки сполуки за цим винаходом є амінами, вони є основними за своєю природою і, ВІДПОВІДНО, реагують з будь-якою з численних неорганічних або органічних кислот з утворенням фармацевтичне прийнятної солі, утвореної доданням кислоти 8 Оскільки деякі з вільних амінів згаданих сполук за цим винаходом є, як правило, маслами при кімнатній температурі, перевага надається перетворенню вільних амінів на їх фармацевтично прийнятні солі, утворені доданням кислоти, для спрощення маніпулювання та введення, оскільки останні є, як правило, твердими при кімнатній температурі До кислот, які, традиційно, застосовуються для утворення таких солей, належать неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т ш , та органічні кислоти, наприклад, р-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, рбромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і т ін До прикладів таких фармацевтично прийнятних солей, таким чином, належить сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, монопдрогенфосфат, дипдрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропюнат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропюлат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4дюат, гексин-1,6-дюат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідрокс и бензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропюнат, фенілбутират, цитрат, лактат, р-пдроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталш-2-сульфонат, манделат і т ш Переважними фармацевтично прийнятними солями є солі, утворені з хлористоводневою кислотою, щавлевою кислотою та фумаровою кислотою Наведеними далі групами ілюструються сполуки, які передбачаються у межах обсягу цього винаходу N,N-flHMeTHn-8-riflpoKCH-N-1,2,3,4-TeTpariflpo-2дибензофуранамш N,N-flHMeTHn-8-aMiHO-1,2,3,4-TeTpariflpo-2дибензофуранамшу пдрохлорид ^^діетил-8-фтор-1,2,3,4-тстрапдро-2дибензофуранамш N,N-e™>8-xnop-1,2,3,4-TeTpaoflpo-2дибензофуранамшу сульфат ^метил-^бензил-8-бром-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш ^^дипропіл-8-йодо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшу гідро бромід N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)ацетамід N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)пропан амід (-)-N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)гексанаміду фосфат N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)акриламід N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензо-фур-8-ил)циклобутанаміду ацетат N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)циклогексанамід N-(N,N-flHMe™i-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)бензамід 48245 N-(N-MeTHn-N-i3onpomn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2 амшодибензо-фур-8-ил)нафт-1 -иламіду деканоат І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)нафт-2-иламід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)фенілацетамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-3-метокситієн-2їлацетамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)пірол-2-карбоксамід І\І-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-5-метилоксазол-2карбоксаміду акрилат N-(N,N-flHMe™-|-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)оксазол-4-карбоксамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)ізоксазол-3-карбоксамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)піразол-3-карбоксаміду форміат М-(1,2,3,4-тетрапдро-2-амшодибензофур-8ил)піра-зол-4-карбоксамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)імідазол-2-карбоксаміду малонат І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)імідазол-4-карбоксамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-1,2,3-триазол-4карбоксаміду фумарат М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-5-хлорпіримідин-2карбоксамід І\І-(М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)піримідин-4карбоксамідбутин-1,4-дюат N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)піразин-2-карбоксаміду бензоат І\І-(М-гексил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)піридазин-3-карбоксамід N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)піридазин-4-карбоксамід4-хлорбензоат І\І-(М-метил-М-фенетил-1,2,3,4-тетрапдро-2амінодибензофур-8-ил)хінолш-2-карбоксаміду фталат N-(N-i3o6yTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензофур-8-ил)хінолш-4-каірбоксамід-ртолуолсульфонат М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амінодибензо-фур-8-ил)хінолш-5-карбоксаміду метансульфонат N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензо-фур-8-ил)ізохінолш-1-карбоксаміду дихлорацетат N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензо-фур-8-ил)ізохюлін-3-карбоксаміду трифторацетат М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)бензо[Ь]фуран-2карбоксаміду цитрат N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TCTpariflpo-2амшодибензо-фур-8-ил)бензо[Ь]фуран-3карбоксамідутартрат 10 (+)-N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)бензо[с]фуран-4карбоксамід N-(N-MeTHn-N-6yTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амщодибензофур-8-ил)-5-бромбензо[Ь]тієн-2карбоксамід М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)бензо[Ь]тієн-3-карбоксамід (-)-N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)бензо[с]тієн-4-карбоксаміду ппурат М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)бензо[Ь]тієн-6карбоксаміднафталш-1-сульфонат N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензо-фур-8-ил)-6-етоксишдол-2карбоксамід М-(ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-7-фторшдол-3карбоксамід N-(N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амінодибензо-фур-8-ил)шдол-5-карбоксамід М'-метил-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензо-фуранамш-8-карбоксамід М'-1зобутил-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-гексил-М,І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-пропеніл-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-циклопропіл-М-метил-М-бензил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід (+)-М'-циклогексил-М,М-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-феніл-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(4-фторфеніл)-М-бутил-М-етил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(нафт-1-ил)-М,ІЧ-диметил-1,2,3,4-тетрапдро2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(фур-2-ил)-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрапдро2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(TieH-3-Hi)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4-TeTpariflpo2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(TpHflHH-4-in)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(6-хлорпіридин-3-іл)-І\І,І\І-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(трол-2-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрагідро2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(оксазол-4-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(ізоксазол-3-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(mpa3on-3-in)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(імідазол-2-іл)-ІЧІ\І-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М'-(триазол-4-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(nipHMiflHH-2-in)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(nipa3HH-2-in)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід N'-(nipHfla3HH-4-in)-N,N-flHMeTHn-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід 48245 12 11 М-(І\І,І\І-диметил-2N'-(xiHoniH-3-in)-N, N-диметил-і,2,3,4амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)2тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід пропілоксазол-4-карбоксамід М'-(ізохінолін-5-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4N-(N,N-flHMeTHn-2тетрапдро-2-дибензофуранамін-З-карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)1зоксазол-3І\Г-(бензофур-2-ил)-М,І\І-диметил-1,2,3,4карбоксамід тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М-(І\І,І\І-диметил-2N'-(6eH3o[b]TieH-6-in)-N,N-flHMe™n-1,2,3,4амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)піразол-3тетрапдро-2-дибензофуранамш-8-карбоксамід карбоксаміду форміат М'-(індол-2-іл)-М,М-диметил-1,2,3,4-тетрагідро2-дибензофуранамш-8-карбоксамід М-(2-амшоциклогепта[Ь]бензофур-9ил)піразол-4-карбоксамід І\І-(М,І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшодибензо-фур-8-ил)метансульфонамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)імідазол-2І\І-(М,І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2карбоксаміду малонат амшодибензо-фур-8-ил)етансульфонамід М-(І\І,І\І-диметил-2І\І-(І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)імідазол-4амшодибензо-фур-8-ил)бензолсульфонамід карбоксамід І\І-(М,І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-3N-(N,N-flHMeTHn-2хлорбензолсульфонамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)-1,2,4-триазол3-карбоксаміду фумарат І\І-(М,І\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензо-фур-8-ил)-4N-(N,N-flHMeTHn-2метилбензолсульфонамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)піримідин-2карбоксамід І\І,І\І-диметил-9-пдрокси-2амшоциклогепта[Ь]бензофуран М-(І\І,І\І-диметил-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)піримідин-4М,ІЧ-диметил-9-аміно-2карбоксамідбутин-1,4-дюат амшоциклогепта[Ь]бензофурану пдрохлорид N-(N-i3onponin-N-6eH3Hn-2М,ІЧ-діетил-9-фтор-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)піразин-2амшоциклогепта[Ь]бензофуран карбоксаміду бензоат ІЧ-етил-9-хлор-2амшоциклогепта[Ь]бензофурану сульфат N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)піридазин-3І\І-метил-І\І-бензил-9-бром-2карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофуран М-(2-амшоциклогепта[Ь]бензофур-9І\І,І\І-дипропіл-9-йодо-2ил)піридазин-4-карбоксамід-4-хлорбензоат амшоциклогепта[Ь]бензофурану гідро бромід М-(М-метил-М-фенетил-2|\|-(М,І\І-диметил-2аміноциклогепта[Ь]бензо-фур-9-ил)хінолш-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)ацетамід карбоксаміду фталат N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)пропанамід М-(М-диметил-2-амшоциклогепта[Ь]бензофур9-ил)хшолш-4-карбоксамід-р-толуолсульфонат (-)-N-(N,N-flHMeTHn-2N-(N,N-flH6y™>2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)гексанаміду фосфат аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)2-метилхінолш6-карбоксаміду метан сул ьфонат І\І-(М,І\І-диметил-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)акриламід аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)ізохінолш-1N-(N,N-flHMeTHn-2карбоксамідутрифторметансульфонат амшоциклогепта[Ь]бензофур-9ил)циклобутанаміду ацетат N-(N,N-flHMeTHn-2аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)ізохінолш-3N-(N,N-flHMeTHn-2карбоксамідутрифторацетат амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)циклогексанамід М-(І\І,І\І-диметил-2І\І-(М,І\І-диметил-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензамід аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)ізохінолш-6карбоксаміду цитрат N-(N-MeTHn-N-i3onpomn-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бен-зофур-9-ил)нафт-1-иламіду деканоат амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензо[Ь]фуран2-карбоксаміду манделат І\І-(М,І\І-диметил-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)нафт-2-иламід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)5М-(М-диметил-2-амшоциклогепта[Ь]бензофурфторбензо[Ь]фуран-3-карбоксамідутартрат 9-ил)фенілацетамід (+)-N-(N,N-flH6eH3Hn-2М-(М-диметил-2-амшоциклогепта[Ь]бензофурамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензо[Ь]фуран9-ил)тієн-2-ілацетамід 4-карбоксамід N-(N,N-flHMeTHn-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)пірол-2карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензо[Ь]тієн-2карбоксамід N-(N,N-flHMeTHn-2N-(N,N-flHMeTHn-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)оксазол-2карбоксаміду акрилат амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензо[Ь]тієн-3карбоксамід 48245 14 13 (-)-|\|-(М,І\І-диметил-2І\І-(М,І\І-диметил-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)бензо[Ь]тієн-4ил)метансульфонамід карбоксаміду ппурат г\І-(І\І-ізопропіл-2-аміноциклогепта[Ь]бензофурN-(N,N-flHMeTHn-29-ил)-4-метоксишдол-2-карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9ил)етансульфонамід N-(N,N-flHMeTHn-2аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)шдол-3N-(N,N-flHMeTHn-2карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9ил)бензолсульфонамід І\І-(М,І\І-диметил-2аміноциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)шдол-7І\І-(М,І\І-диметил-2карбоксамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)-3г\Г-метил-М,г\І-диметил-2хлорбензолсульфонамід амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід Г\І-(Г\І,Г\І-диметил-2І\Г-етил-М,І\І-диметил-2амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-ил)-4амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід метилбензолсульфонамід N'-i3onponin-N,N-flHMeTHn-2Згадані сполуки за цим винаходом, де X - ніт6 10 амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід ро, ціано, C(O)R або -SO2NHR , одержують за новим способом, опис якого наведено на Реакційг\Г-пропеніл-М,г\І-диметил-2ній Схемі І X' - нітро, ціано, C(O)R6 або амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід SO2NR9R10, R1* та R2*, незалежно, С Г С 4 алкіл, г\Г-циклопропіл-М,М-диметил-2бензил, або, разом з азотом, з яким вони з'єднані, амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід утворюють фталімідну групу, R6 - гідрокси, С-і-Сє (+)-г\Г-циклогексил-М,М-диметил-2алкокси, бензилокси або фенокси, R9 - азотна заамшоциклогепта[Ь]бензофур-9хисна група, R10 та m відповідають визначенню, илкарбоксамід яке було наведено перед тим Азотні захисні груг\Г-феніл-М,г\І-диметил-2пи, придатні для цих реакцій, є добре ВІДОМІ досвіамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід дченому фахівцю (Грін (Greene), Protective Groups М'-(4-фторфеніл)-М,г\І-диметил-2in Organic Synthesis, друге видання, видавництво амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід Wiley Interscience, Нью-Йорк (1991)) Переважними І\І-(нафт-1-ил)-І\І,І\І-диметил-2захисними групами є бензил та 4-метоксибен-зил амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід г\Г-(фур-2-ил)-М,г\І-диметил-2base - основа амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід ВІДПОВІДНИЙ 4-амшокетон та пдрохлорид пдроксиламшу об'єднують у відповідному розчинниМ'-(тієн-3-іл)-М,М-диметил-2ку, у типовому випадку, нижчому алканолі, наприамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід клад, метанолі або етанолі Одержану суміш г\Г-(піридин-4-іл)-М,г\І-диметил-2обробляють ВІДПОВІДНОЮ основою, у типовому виамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід падку піридином або триетиламіном, і одержану г\Г-(6-хлорпіридин-3-іл)-М,г\І-диметил-2реакційну суміш нагрівають у колбі зі зворотним амшоциклогепта[Ь] бензофур-9-илкарбоксамід холодильником доки не прореагує увесь вихідний г\Г-(пірол-2-іл)-М,г\І-диметил-2амінокетон Одержаний оксим можна у подальшоамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід му використовувані безпосередньо або очищати г\Г-(оксазол-4-іл)-М,г\І-диметил-2шляхом кристалізації або хроматографування амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід Одержаний оксим та заміщений фторбензол об'г\Г-(ізоксазол-3-іл)-М,г\І-диметил-2єднують у відповідному розчиннику, наприклад, амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід тетрапдрофурані, диметилформаміді або Nг\Г-(піразол-3-іл)-М,г\І-диметил-2метил-пірилідиноні Одержану суміш після цього амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід обробляють ВІДПОВІДНОЮ основою, наприклад, гідг\Г-(імідазол-2-іл)-М,г\І-диметил-2ридом натрію або калію, і одержану реакційну суамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід міш нагрівають у межах температур, від, приблизг\Г-(триазол-4-іл)-М,г\І-диметил-2но, 50°С до, приблизно, 70°С, до вичерпання амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід згаданого оксиму Перевага надається застосуг\Г-(піримідин-2-іл)-г\І,М-диметил-2ванню гідриду калію у тетрапдрофурані Цей етап, амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід за переважним варіантом, здійснюють у присутног\Г-(піразин-2-іл)-М,г\І-диметил-2сті краун-ефіру, у типовому випадку 18-краун-6 амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід Одержаний О-заміщений оксим (II) виділяють звиг\Г-(піридазин-4-іл)-г\І,І\І-диметил-2чайною екстрактивною обробкою, і він може бути амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід очищений, у разі необхідності або бажання, крисГ\Г-(ХІНОЛІН-3-ІЛ)-М,Г\І-ДИМЄТИЛ-2талізацією або хроматографічними засобами амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід Г\Г-(ІЗОХІНОЛІН-5-ІЛ)-Г\І,М-ДИМЄТИЛ-2Після ЦЬОГО О-заміщений оксим обробляють амшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід кислотою, у переважному варіанті, мурашиною кислотою, або сумішшю кислот, з метою одержаг\Г-(бензофур-2-ил)-М,г\І-диметил-2ний сполук Формули І Згадана реакція може здійамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід снюватись у межах температур, приблизно, від М'-(бензо[Ь]тієн-6-іл)-М,М-диметил-2кімнатної температури, приблизно, до температуамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід ри перегонки згаданої реакційної суміші Одержану г\Г-(індол-2-іл)-М,г\І-диметил-2сполуку виділяють шляхом нормальної екстрактиамшоциклогепта[Ь]бензофур-9-илкарбоксамід 16 15 48245 вної обробки або вона може бути очищена шляхом розчиннику, однак його розчинність повинна бути кристалізування або хроматографічними засобадостатньою для забезпечення проходження реак9 10 9 ми Сполуки Формули І, де X' - -SO2NR R та R ції з потрібною швидкістю До придатних розчиназотна захисна група, позбавляються захисту за ників належать ефіри, наприклад, тетрапдрофустандартних умов з метою одержання вторинних ран, діоксан, тетрапдропіран та діетиловий ефір сульфонамідів за цим винаходом Переважним згаданим реакційним розчинником є тетрапдрофуран Основи, придатні для згаданого Згадані О-заміщені оксими Формули II є новипроцесу, повинні бути здатними до депротонуванми сполуками і являють собою додатковий варіант ня згаданого оксиму і, крім того, одержані спряжені втілення цього винаходу з основою кислоти не повинні перешкоджати проЗгаданий процес одержання О-заміщених окходженню реакції До придатних основ належать симів, опис якого було наведено перед тим, є ногідрид натрію та гідрид калію, останній з них надавим і являє собою варіант втілення за цим винається перевага ходом Згаданий процес одержання О-заміщених оксимів Формули III У разі, якщо до згаданої реакційної суміші додається краун-ефір, у переважному варіанті, 18краун-6, перевага надається його застосуванню у межах від 0,01 еквіваленту до 0,1 еквіваленту Етап депротонування може здійснюватись при температурі, приблизно, від 0°С до температури перегонки згаданого розчиннику Згаданий етап депротонування здійснюється при температурі, приблизно, від 0°С до кімнатної температури Особлива перевага надається тому, щоб згаданий етап депротонування здійснювався при температурі, приблизно, 0°С Згаданий етап депротонування завершується, як правило, у межах від, приG та G , незалежно, - С1-С4 алкіл, бензил, аблизно, 15 хвилин, до, приблизно, 24 годин, однак, метил-4-нітробензил або -СЬЬСЬЬ-Арил, де Арил у типовому випадку, він завершується у межах від феніл, феніл, монозаміщений галогеном або 1-(d15 хвилин до 1 години Особлива перевага надаСє алкіл)піразол-4-ілом, ється тому, щоб цей етап здійснювався у присутm -1 або 2, ності краун-ефіру W - від 1 до 3 замісників, які незалежно вибирають з-посеред нітро, ціано, C(O)R6*, Досвідченому фахівцю зрозуміло, що згаданий SO2NR9*R10 або трифторметилу, оксим може додаватись до розчину або суспензії R6* - С-і-Сб алкіл, С-і-Сб алкокси, бензилокси, згаданої основи у згаданому реакційному розчинфенокси, Сз-Cs циклоалкіл, феніл, нафтил, феніл, нику, згадана основа може додаватись до розчинмонозаміщений галогеном або С1-С4 алкокси, або нику або суспензії згаданого оксим у згаданому гетероцикл, реакційному розчиннику, або згаданий оксим та R9* - С-і-Сб алкіл або азотна захисна група, та основа можуть одночасно додаватись до згадано10 го реакційного розчиннику Будь-який з цих варіанR - С-і-Сб алкіл, феніл або феніл, монозамітів передбачається цим винаходом щений галогеном або С1-С4 алкілом, Після ЦЬОГО ДО згаданої реакційної суміші, до включає складу якої входить аніон оксиму, може додаваa) обробку оксиму ВІДПОВІДНОЮ ОСНОВОЮ, фатись згаданий галогенід арилу, або ж, якщо це культативно, у присутності краун-ефіру, з метою зручно або бажано, згадана аніонна суміш може одержання ВІДПОВІДНОГО аніону, та додаватись до згаданого галогеніду арилу b) обробку згаданого аніону галогенідом арилу Після ЦЬОГО реакція у згаданій реакційній суФормули IV міші відбувається при температурі від, приблизно, halo кімнатної температури до, приблизно, температури перегонки згаданого реакційного розчиннику доти, доки згадані субстрати не буде вичерпано Для завершення згаданої реакції необхідно від, приблизно, 15 хвилин до, приблизно, 2 днів, але вона, як правило, завершується впродовж, приблизно, 1 - 2 годин Заміщений оксим виділяють шляхом нормальної екстрактивної обробки, і він може очищатись хроматографічними засобами де галогеном є фтор, хлор, бром або йод, a W або кристалізацією відповідає визначенню, яке було наведено перед Галогеном, замісником галогеніду арилу (IV), тим може бути фтор, хлор, бром або йод Перевага Азотні захисні групи, придатні для цих реакцій, надається тому, щоб галогеном-замісником був є добре ВІДОМІ досвідченому фахівцю (Грин фтор або хлор, і особлива перевага надається (Greene), Protective Groups in Organic Synthesis, тому, щоб це був фтор Згаданий замісник "W" друге виданая, видавництво Wiley Interscience, представляє від одного до трьох електроноакцепНью-Йорк (1991)) торних замісників Досвідченому фахівцю добре Згаданий оксим та основу об'єднують у придаВІДОМІ такі замісники, які є електроноакцепторнитному апротонному розчиннику Згаданий оксим не ми До типових класів електроноакцепторних заміповинен бути повністю розчинним у згаданому 17 48245 сників належать нітро, ціано, алкоксикарбонш, арилоксикарбоніл та трифторметил До переважних електроноакцепторних замісників належать нітрота ціано У разі, якщо це зручно або бажано, усі згадані реактиви можуть об'єднуватись у єдиній реакційній суміші для одержання цільових О-заміщених оксимів Досвідченому фахівцю зрозуміло, однак, що можливість здійснення згаданого процесу таким чином обмежується природою електроноакцепторних замісників галогеніду арилу Сполуки Формули І, де X - нітро, є також придатними проміжними речовинами для одержання інших сполук за цим винаходом, як ілюструється R1*, FT*, m, R3Ta R7 відпоРеакційною Схемою відають визначенню, яке було наведено перед тим Згадані сполуки Формули І, де X - нітро, пдрогенізуються над каталізатором з благородного металу, у переважному варіанті, платиною на вуглеці, і процес гідрогенізації відбувається при, приблизно, температурі довколишнього середовища під початковим тиском, приблизно, 40фунтів/дюйм2 (4,219кг/см2) впродовж, приблизно, 1 - 24 годин у придатному розчиннику, наприклад, нижчому алканолі або тетрапдрофурані, з метою одержання ВІДПОВІДНИХ амінопохідних Формули V Згадані сполуки Формули V є новими і представляють собою додаткові варіанти втілення цього винаходу Сполуки, де X - R3C(O)NH- або R7SO2NH-, одержують внаслідок реакції аніліну з ВІДПОВІДНОЮ карбоновою кислотою або сульфонілхлоридом, бромідом або ангідридом, факультативно, у присутності каталізатору ацилювання, наприклад, диметиламшопіридину, у присутності відповідної основи До придатних основ належать аміни, які, у типовому варіанті, застосовуються, лк акцептори кислоти, наприклад, піридин або триетиламш, або комерційне доступні основи, зв'язані з полімером, наприклад, полівшілпіридин У альтернативному варіанті, сполуки, де X R3C(O)NH-, одержують шляхом реагування з ВІДПОВІДНОЮ карбоновою кислотою у присутності типових реактивів сполучення пептиду, наприклад, г\І,г\Г-карбоніддіімідазолу (CDI), N,N'дициклогексилкарбодмміду (DCC) та пдрохлориду 1-(3-диметиламшопропіл)-3-етилкарбодиміду (EDC) Було писано форму EDC на полімерному носи (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 1993)), яка є дуже придатною для одержання згаданих сполук за цим винаходе Згадані продукти цих реакцій виділяють га очищають, як було описано перед тим Згадані сполуки Формули V є також придатними для одержання сполук за цим винаходом, де X - гідрокси, ціано та галоген, як описано у Реакційній Схемі III R1*, R2* та m відповідають визначенню, яке було наведено перед тим Згаданий первинний амін Формули V додають до мінімальної КІЛЬКОСТІ холодної водної мінеральної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти або сірчаної кислоти Критичне ю умовою для згаданих амінових складових є повне протонування згаданою кислотою, у той час, як відповідна сіль 18 повинна розчинятись у згаданій кислот у такій КІЛЬКОСТІ, яка б забезпечувала проходження реакції у будь-який даний час Після цього до згаданої реакції додається розчин нітриту натрію Утворення солі діазонію є швидким процесом Для одержання сполук, де X* - хлор або бром, згадану сіль діазонію додають до концентрованого розчину ВІДПОВІДНОГО хлориду або броміду МІДІ у хлористоводне, або бромистоводневій кислоті, ВІДПОВІДНО У альтернативному варіанті, свіжоодержану сіль діазонію додають до сумі лі металевої МІДІ у хлористоводневій або бромистоводневій кислоті Сполуки, де X* - йод, можуть бути одержані шляхом додання солі діазонію безпосередньо до розчину йодиду натрію або калію Сполуки, де X* гідрокси, одержують шляхом додання солі діазонію безпосередньо до киплячого розчину розбавленої сірчаної кислоти Необхідні продукти цих перетворень можуть бути виділеними шляхом нормальної екстрактивної обробки з наступним очищенням, у разі необхідності або бажання, шляхом кристалізації або хроматографуванням з ВІДПОВІДНОГО розчиннику Сполуки, де X* - ціано, можуть бути одержані спочатку обробкою суміші солі діазонію холодним водним розчином карбонату калію або натрію Після цього одержаний розчин обробляють ціанідом МІДІ і потрібний продукт виділяють, як було описано перед тим Сполуки, де X* - фтор, одержують спочатку обробкою згаданої суміші солі діазонію фтороборною кислотою або, у переважному варіанті, тетрафтороборатом натрію Одержана фтороборатна сіль осаджується зі згаданої реакційної суміші Після ЦЬОГО згадану сіль фільтрують, промивають водою та сушать Згадані тетрафтороборатні солі сполук, де X* - діазо, є новими і представляють собою додатковий варіант втілення цього винаходу Після ЦЬОГО згадану висушену фтороборатну сіль нагрівають з метою одержання відповідної фторозаміщеної сполуки Згадані фтороборатні солі можуть також реагувати з диметилсульфоксидом з наступним пдролізуванням для одержання сполук за цим винаходом, де X - гідрокси Згадані 4-заміщені циклогексанони, необхідні для одержання сполук за цим винаходом, де m - 1 , є доступними завдяки способам, добре відомим у цій галузі техніки, як ілюструється на Реакційній Схемі IV Згаданий 1,4-циклогександіонмонокеталь відновне амінується ВІДПОВІДНИМ аміном за стандартних умов для одержання ВІДПОВІДНОГО 4аміноциклогексанонкеталю Після цього згаданий кеталь позбавляється захисту у середовищі водної кислоти або, у переважному варіанті, мурашиної кислоти, для одержання ВІДПОВІДНОГО 4аміноциклогексанону Сполуки за цим винаходом, де R1 = R2 = Н, одержують з 4-(1-фталімідил)циклогексанону, який є доступним завдяки способам, добре відомим у цій галузі техніки, див , наприклад, Кінг (King) та І Н Ш І ( J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y , 3 6 , 1 9 1 8 (1993)) Скорочено, 4-аміноциклогексанол спочатку реагує з N-карбетоксифталімідом і одержаний 4-(1-фталімідил)циклогексанол обробляють хлорхроматом піридинію для одержання необхідного 19 кетону Після ЦЬОГО одержаний 4-(1фталімідил)циклогексанон реагує, як описано на Реакційній Схемі І, для одержання ВІДПОВІДНИХ 8заміщених-1,2,3,4-тетрапдро-2-(1фталімідил)дибензофуранів Формули І Після цього згаданий фталімід видаляють шляхом реагування з гідразином на будь-якому прийнятному етапі згаданого реакційного шляху для одержання 1 2 сполук за цим винаходом, де R = R = Н Сполуками за цим винаходом, де m = 2, є 2амшо-циклогепта[Ь]бензофурани Ці сполуки одержують, по суті, як було описано перед тим Згадані 4-аміноциклогептанони, необхідні для синтезування сполук за цим винаходом, де m = 2, можуть бути одержані, як описано на Реакційній 1 2 Схемі V R * та R * відповідають визначенню, яке було наведено перед тим ВІДПОВІДНИЙ 4-аміноциклогексанон у відповідному розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі, обробляють ВІДПОВІДНОЮ кислотою Льюісу, наприклад, трифторидом бору, впродовж від, приблизно, 20 хвилин до, приблизно, однієї години при кімнатній температурі Після цього до згаданого розчину додають етилдіазоацетат і одержану суміш перемішують впродовж від, приблизно, 1 години до, приблизно, 24 годин при кімнатній температурі Одержаний 2-етоксикарбоніл-5аміноциклогептанон виділяють шляхом розбавлення згаданої реакційної суміші водним розчином карбонату натрію та екстрагуванням за допомогою розчиннику, який не змішується з водою, наприклад, діетилового ефіру Після ЦЬОГО продукт згаданої реакції безпосередньо розчиняють у диметилсульфоксиді, до складу якого входить хлорид натрію та вода Згадану реакційну суміш нагрівають до, приблизно, 170°С впродовж від, приблизно, 1 години до, приблизно, 24 годин з метою декарбоксилювання Згаданий необхідний 4-аміноциклогептанон виділяють шляхом розбавлення згаданої реакційної суміші водою та екстрагування ВІДПОВІДНИМ розчинником, наприклад, діетиловим ефіром Продукт згаданої реакції може очищатись засобами хроматографування на колонках, у разі необхідності, перед подальшим реагуванням Після обробки пдроксиламіном одержаний 4аміноциклогептаноноксим піддають таким же самим умовам реагування, як описано на Реакційній Схемі І Наслідком асиметрії згаданого циклогептанону, однак, є утворення двох таких ізомерів 48245 20 -о Ізомер В Ізомери А та В можуть відокремлюватись шляхом кристалізації або хроматографування на будь-якому придатному етапі під час синтезування згаданих сполук за цим винаходом Сполуки за цим винаходом, де X - бром, є придатними проміжними речовинами для введення різноманітних замісників у 8 положення ядра 1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу та відповідне 9 положення ядра 2-амшоциклогепта[Ь]бензофурану Наприклад, згаданий бромзаміщений субстрат може бути використано для одержання сполук за цим винаходом, це X - -СООН, як описано у Реакційній Схемі VI R1** та R2** - С1-С4 алкіл або бензил Розчин сполуки брому у відповідному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані або діетиловому ефірі, обробляють алкіллітієм, наприклад, пбутил- або трет-бутиллітієм, при температурі, приблизно, -70°С впродовж, приблизно, однієї години, для здійснення галоген-металевого обміну Після цього одержаний розчин насичують дюксидом вуглецю для одержання відповідної карбонової кислоти Сполуки за цим винаходом, де R6 - -NHR8, одержують шляхом реагуванню ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот зі сполукою формули R8-NH2 за умов сполучення аміду, опис яких було наведено перед тим Сполуки Формули І, де X - -С(О)ОН, є новими і також являють собою варіанти втілення цього винаходу Досвідченому фахівцю зрозуміло, що згадані карбонові кислоти та карбоксаміди можуть також одержуватись з ВІДПОВІДНИХ сполук Формули І, де X - ціано Карбонові кислоти одержують нагріванням ціанової сполуки у водній кислоті Карбоксаміди одержують нагріванням згаданої ціанової сполуки у відповідному розчиннику, наприклад, хлороформі або ксилолі, у присутності поліфосфорної кислоти Сполуки цього винаходу, де X - R6C(O)- та R1 та R2, незалежно, водень є доступними шляхом підданий ВІДПОВІДНИХ 2-дибензиламшових сполук впливу умов каталітичного пдрогенізування над каталізатором з благородного металу, наприклад, паладієм на вуглеці, або над нікелем Ренея Згадані реакції, у типовому варіанті, здійснюють у нижчому алканолі або тетрапдрофурані при температурах від кімнатної до, приблизно, 60°С впродовж, приблизно, від 1 години до 24 годин та під тиском водню, приблизно, бОфунтів/дюйм (4,219кг/см2) Сполуки, де будь-який з або обидва R1 та R2 є воднем, можуть бути додатково функцюналізованими для одержання інших сполук за цим винаходом шляхом відновного алкілування За цих умов, 21 48245 згаданий первинний або вторинний амін реагує з ВІДПОВІДНИМ альдегідом або кетоном для одержання ВІДПОВІДНОГО іміну або єнаміну Після цього згаданий ІМІН або єнамін відновлюється до необхідної сполуки шляхом каталітичного пдрогенізування або шляхом відновлення за допомогою ВІДПОВІДНОГО гідридного відновного реактиву у присутності кислоти У переважному варіанті, згадане перетворення здійснюють шляхом прямого алкілування Згаданий вихідний первинний або вторинний амін та основу об'єднують у згаданому реакційному розчиннику з наступним доданням згаданого алкілувального агенту Згаданим реакційним розчинником може бути будь-який нереактивний розчинник, який, у типовому варіанті, застосовують для алкілування подібного типу, наприклад, ацетонітрил, диметилформамід або І\І-метил-2-піролідинон Вибір згаданого розчиннику обмежується розчинністю згаданих субстратів Основа повинна бути у достатній мірі основною для нейтралізування кислоти, яка утворюється під час проходження реакції, однак не настільки основною, щоб депротонувати ІНШІ ділянки субстрату, на яких утворюються ІНШІ продукти На додаток до цього, згадана основа не повинна у скільки-небудь значній мірі конкурувати зі згаданим субстратом за згаданий алкілувальний агент Основами, які, як правило, використовують для цих реакцій, є карбонат натрію або карбонат калію Згадану реакційну суміш, у типовому випадку, перемішують при температурі від кімнатної до 80°С впродовж, приблизно, від 8 годин до 3 днів Одержані продукти алкілування виділяють шляхом концентрування згаданої реакційної суміші під зниженим тиском з наступним розподілом утвореного залишку між водою та ВІДПОВІДНИМ органічним розчинником, наприклад, етилацетатом, діетиловим ефіром, дихлорметаном, етиленхлоридом, хлороформом або тетрахлоридом вуглецю Виділений продукт може очищатись хроматографічними засобами, кристалізуванням з ВІДПОВІДНОГО розчиннику, утворенням солі або поєднанням згаданих способів Конкретний алкілувальний агент до застосування визначається за його комерційною доступністю або можливістю його синтезування з комерційно доступних вихідних матеріалів Переважні алкілувальні агенти для синтезування сполук за цим винаходом вибираються з-посеред ВІДПОВІДНИХ хлоридів, бромідів, йодидів або метансульфонатів Алкілувальні агенти, відщеплюваною групою у яких є хлор, одержують з ВІДПОВІДНОГО спирту за допомогою стандартних способів, у переважному варіанті, шляхом обробки згаданого спирту нерозбавленим тюнілхлоридом при температурі довколишнього середовища Алкілувальні агенти, відщеплюваною групою у яких є метансульфонілокси, одержують шляхом обробки розчину ВІДПОВІДНОГО спирту у відповідному безводному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані, діетиловому ефірі, р-дюксані або ацетонітрилі, який вміщує основу Згадана основа повинна бути у достатній мірі лужною для нейтралізування кислоти, яка утворюється під час проходження реакції, однак не настільки лужною, щоб депротонувати ІНШІ ДІЛЯНКИ субстрату, на яких утворюються ІНШІ продукти На додаток 22 до цього, згадана основа не повинна у скількинебудь значній мірі конкурувати зі згаданим субстратом за згаданий сульфонувальний агент і повинна бути достатньо розчинною у згаданому реакційному розчиннику Основами, які традиційно використовуються у згаданих реакціях, є третинні аміни, наприклад, піридин, триетиламін або Nметилморфолін Після ЦЬОГО ДО згаданої реакційної суміші додають з охолодженням сульфонувальний реактив Згаданим сульфонувальним реактивом може бути метансульфогалогенід, наприклад, хлорид, або метансульфоанпдрид Реакція у згаданій реакційній суміші відбувається впродовж 1 - 24 годин при температурі довколишнього середовища Одержаний продукт виділяють шляхом концентрування згаданої реакційної суміші під зниженим тиском з подальшим розподілом одержаного залишку між водою та ВІДПОВІДНИМ органічним розчинником, наприклад, дихлорметаном, етиленхлоридом, хлороформом або тетрахлоридом вуглецю Виділений продукт застосовують безпосередньо на етапі алкілування Згадані сполуки за цим винаходом мають хіральний центр і, як такі, існують, як рацемічні суміші або окремі енантюмери Як згадувалось перед тим, усі рацемати та окремі енантюмери є частиною цього винаходу Окремі енантюмери можуть розділятись фракціонованою кристалізацією солей згаданих рацемічних основ та енантюмерно чистих кислот, наприклад, дитолуїлвинної кислоти У альтернативному варіанті, згадані окремі енантюмери можна одержати шляхом застосування хіральної допоміжної речовини під час одержання згаданої сполуки, як описано у наведеній далі Реакційній Схемі VII 1,4-циклогександюн моно-(2,2-диметилпропан1,3-дюл)кеталь відновлювально амінують за стандартних умов енантюмером а-метил-(4нітрофеніл)етиламшу (Реакційна Схема VII ілюструє застосування Р-(+)-енантюмеру) Згаданий кеталь видаляють, як було описано перед тим, і одержаний аміноциклогексанон піддають впливу умов реагування, опис яких наведено для Реакційної Схеми І, з метою одержання діастереоізомерної суміші Після ЦЬОГО згадані діастереоізомери відокремлюються засобами хроматографії або фракціонованою кристалізацією Згаданий амін у подальшому може оброблятись, у разі необхідності, ВІДПОВІДНИМ алкілувальним агентом, наприклад, ВІДПОВІДНИМ алкілгалогенідом, з метою одержання відповідної четвертинної солі перед розщепленням а-метил-(4-нітрофеніл)етиловоі складової Досвідченому фахівцю зрозуміло, що у той час, як Реакційна Схема IX ілюструє застосування циклогексанону для одержання сполук Формули І, де m = 1, згадана реакційна методика є придатною також для одержання тих сполук Формули І, де m = 2 Розщеплення а-метил-(4-нітрофеніл)етиловоі складової досягається шляхом відновлення 4нітрогрупи з наступним каталізованим кислотою сольволізом одержаної а-метил-(4амшофеніл)етиловоі складової Відновлення згаданої нітрогрупи може бути здійсненим за допомогою численних відновлювальних агентів, у тому числі, наприклад, тетрахлориду титану, алюмопд 48245 24 сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням 11,8г (100%) згаданої необхідної сполуки у вигляді масла жовтого кольору Mac-спектрометрія (т/е) 141 (М+) ЯМР (CDCI3) 5 2,50 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 2,28 (т, 6Н), 2,01 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н) Препарат II 4-(1-фталімідил)циклогептанон До перемішуваного розчину 5,00г (20,6ммоль) 4-(1-фталімідил)циклогексанону у ЗОмл діетилового ефіру додавали 3,79мл (30,8ммоль) ефірату трифториду бора Після перемішування впродовж Досвідченому фахівцю зрозуміло також, що 20 хвилин при кімнатній температурі, прикраплюПОСЛІДОВНІСТЬ здійснення згаданих етапів одервали 3,24мл (30,8ммоль) етилдіазоацетату Одержання сполук за цим винаходом у багатьох випаджаний розчин перемішували впродовж 16 годин ках не є важливою Наведені далі Препарати та при кімнатній температурі Згадану реакційну суПриклади буде використано з метою ілюстрування міш розбавляли насиченим водним розчином кардеяких варіантів, можливих у межах реакційних бонату натрію, після чого екстрагували діетиловим шляхів, опис яких було наведено перед тим ефіром Змішані органічні екстракти сушили над Препарат І сульфатом натрію та концентрували під зниженим 4-диметиламшоциклогексанон4тиском Одержаний залишок розчиняли у 15мл диметиламшоциклогексанон(2,2-диметилпропандиметилсульфоксиду До цього розчину додавали 1,3-дюл)кеталь 1,3мл води та 1,5г хлориду натрію Одержану суДо розчину 25,0г (0,55моль) диметиламіну у міш нагрівали при 170°С впродовж 7 годин Після 500мл метанолу додавали 50,0г (0,25моль) 1,4цього згадану реакційну суміш охолоджували, вициклогександюнмоно-2,2-диметилпропан-1,3ливали до 150мл води та старанно екстрагували дюлкеталю, після чого одержану реакційну суміш діетиловим ефіром Змішані органічні фази посліперемішували впродовж 2 годин при кімнатній тедовно промивали водою та насиченим водним мпературі Після ЦЬОГО ДО згаданого розчину порозчином хлориду натрію, сушили над сульфатом ступово додавали 31,69г (0,50моль) ціаноборопднатрію та концентрували під зниженим тиском риду натрію Після закінчення згаданого Одержаний залишок піддавали силікагельдодавання, додавали оцтову кислоту для довехроматографуванню з елююванням сумішшю гекдення рН згаданої суміші до рівня, приблизно, 6 сану етилацетату (6 4) Фракції, до складу яких Рівень рН періодично перевіряли і додавання оцвходив продукт, об'єднували і концентрували під тової кислоти продовжували з метою підтримки рН зниженим тиском з одержанням 4,17г (79%) згадана рівні, приблизно, 6 Після того, ж згадане доданої цільової сполуки вання оцтової кислоти більше не викликало утво 23 риду ЛІТІЮ або цинку/оцтової кислоти, або шляхом каталітичного пдрогенізування Сольволітичне розщеплення відбувається у тому разі, колі монопдрохлорид (або інша одноосновна сіль) згаданого відновлюваного продукта обробляють водою або спиртом при кімнатній температурі або, у деяких випадках, при підвищених температурах Особливо прийнятною умовою для видалення а-метил-(4нітрофеніл)етиловоі складової є гідрогенізація згаданого монопдрохлориду аміну у метанолі над платиновим каталізатором рення газу, згадану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин Після цього згадану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском до об'єму, приблизно, ЮОмл, після чого розподіляли між 1N гідроксидом натрію та дихлорметаном Залишкову водну фазу обробляли насиченим водним розчином хлориду натрію і поновно екстрагували дихлорметаном Одержані органічні фази об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням 40,15г (70%) згаданої необхідної сполуки у вигляді масла жовтого кольору Масспектрометрія (т/е) 228 (М + 1) Видалення кеталю Розчин 18,4г (81ммоль) 4диметиламшоциклогексанон(2,2-диметилпропан1,3-дюл)кеталю у 250мл 90% мурашиної кислоти нагрівали у колбі зі зворотним холодильником впродовж 3 годин Після ЦЬОГО одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 3 днів Після ЦЬОГО одержану реакційну суміш розбавляли 250мл води та концентрували до об'єму, приблизно, 250мл на роторному випарювані Після ЦЬОГО згадану ПОСЛІДОВНІСТЬ розбавлення/концентрування повторювали ще ДВІЧІ ПІСЛЯ цього одержаний залишок додатково концентрували до об'єму, приблизно, 50мл, робили його реакцію основною за допомогою 5N гідроксиду натрію та екстрагували дихлорметаном Одержані органічні фази об'єднували, сушили над Mac-спектрометрія (т/е) 257 (М+) Препарат III 4-диметиламіноциклогексаноноксим Суміш 1,78г (Юммоль) 4диметиламшоциклогексанонпдрохлориду та 0,70г (Юммоль) пдроксиламінпдрохлориду у 25мл етанолу обробляли Змл піридину, після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником впродовж ЗО хвилин Потім одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і зберігали при температурі 4°С впродовж 18 годин Одержану кристалічну тверду речовину збирали і промивали холодним етанолом Потім згадану тверду речовину розчиняли у воді і реакцію одержаного водного розчину робили основною шляхом додавання карбонату калію Після цього згадану водну фазу екстрагували дихлорметаном, до складу якого входила незначна КІЛЬКІСТЬ ізопропанолу Одержані органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням кристалічної твердої речовини Згадану тверду речовину перекристалізовували з етанолу з одержанням 1,05г (67%) згаданого необхідного оксиму Температура розтоплення = 96 - 97°С Mac-спектрометрія (т/е) 156 (М+) Вираховано для СвНібІ^ЬО Теоретично 61,51, Н, 10,32, N, 17,93 Встановлено С, 61,23, Н 10,44, N, 17,81 ПРИКЛАД 1 С, 25 48245 Напівпдрат І\І,І\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранаміндипдрохлориду О-(4-фторнітрофеніл)-4диметиламіноциклогексаноноксим До суспензії 1,50г (13,1ммоль) гідриду калію (35% у мінеральному маслі) у 80мл тетрапдрофурану порціями з охолодженням додавали 2,00г (12,8ммоль) 4-диметиламіноциклогексаноксиму Після перемішування згаданої реакційної суміші впродовж, приблизно, 20 хвилин, додавали спочатку розчин 2,00г (14,2ммоль) 4-фторонітробензолу у тетрапдрофурані, потім 50мг 18-краун-6 ефіру Після перемішування впродовж 2 годин, реакцію згаданої реакційної суміші різко припиняли виливанням згаданої суміші до холодної води Одержану суміш екстрагували дихлорметаном Змішані органічні екстракти спочатку промивали холодним водним розчином гідроксиду натрію (0,1 М), потім насиченим водним розчином хлориду натрію Залишковий органічний розчин сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням 4,52г неочищенного продукту Частину (3,52г) цього матеріалу піддавали силікагель-хроматографуванню з елююванням 5% метанолом (до складу якого входило, приблизно, 5% гідроксиду амонію) у хлороформі Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднувала і концентрували під зниженим тиском з одержанням 2,64г згаданої цільової сполуки Температура розтоплення = 74 - 75°С Mac-спектрометрія (т/е) 277 (М+) Вираховано для C14H19N3O3 Теоретично С, 60,63, Н, 6,91, N, 15,15 Встановлено С, 60,88, Н 6,99, N, 15,31 М,М-диметил-8-нгфо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш Розчин 2,50г (9,03ммоль) О-(4фторнітрофеніл)-4диметиламіноциклогексаноноксиму у 25мл 96% мурашиної кислоти повільно нагрівали до температури перегонки у атмосфері азоту Через 90 хвилин згадану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і більшу частину згаданої мурашиної кислоти видаляли під зниженим тиском Одержаний залишок розчиняли у воді і реакцію одержаної водної фази робили основною шляхом додавання 2N гідроксиду натрію Після цього одержану водну суміш екстрагували дихлорметаном, до складу якого входила незначна КІЛЬКІСТЬ ізопропанолу Одержані змішані екстракти об'єднували і концентрували під зниженим тиском з одержанням 1,2г кристалічної твердої речовини Цю тверду речовину піддавали силікагельхроматографуванню з елююванням градієнтом хлороформу, до складу якого входило від 2% до 5% метанолу (до складу якого входило, приблизно, 5% гідроксиду амонію) Фракції, до складу яких входів продукт, об'єднували і концентрували під зниженим тиском Одержаний твердий залишок перекристалізовували з гексану з одержанням 0,91г (39%) згаданої необхідної сполуки Температура розтоплення = 88 - 89°С Mac-спектрометрія (т/е) 260 (М+) Вираховано для C14H16N2O3 Теоретично 64,60, Н, 6,20, N, 10,76 Встановлено С, 64,41, Н 6,36, N, 10,47 С, 26 Відновлення нітрогрупи Розчин 0,38г (1,46ммоль) г\І,І\І-диметил-8нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу у 150мл етанолу пдрогенізували над 200мг 5% платини на вуглеці під тиском 40фунті в/дюйм2 (2,812кг/см2) впродовж 2 годин при кімнатній температурі Згаданий каталізатор видаляли фільтруванням і одержаний фільтрат концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали радіальному хроматографуванню (силікагель, 2мм) з елююванням 10% метанолом (до складу якого входило, приблизно, 5% гідроксиду амонію) у хлороформі Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 265мг г\І,г\І-диметил-8-амшо1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу у вигляді в'язкого масла Згадане масло розчиняли у діетиловому ефірі і цей розчин обробляли хлоридом водню Сіль, ЩО випала до осаду, відфільтровували і сушили з одержанням 337мг (74%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (т/е) 230 (М+) Вираховано для C14H18N2O2HCI Теоретично С, 55,45, Н, 6,65, N, 9,24 Встановлено С, 55,12, Н 6,58, N, 9,00 ПРИКЛАД 2 г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)метансульфонамід Суміш 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату N,Nдиметил-8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 29,0мг (0,115ммоль) полівшілпіперидину у 1,0мл дихлорметані нагрівали до 60°С впродовж 45 хвилин До цієї однорідної суміші додавали 1мг (О.ОЗбммоль) метансульфонілхлориду Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 днів при кімнатній температурі Після ЦЬОГО ДО згаданої суміші додавати 58,0мг (0,058ммоль) амінометильованого полістиролу і одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 18 годин Після цього згадану реакційну суміш фільтрували і одержані леткі речовини випарювали з одержанням 5,7мг (64%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (т/е) 309 (М + 1) ПРИКЛАД З г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-4фторбензолсульфонамід Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 7,0мг (О.ОЗбммоль) 4-фторбензолсульфонілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 2, одержали 5,61мг (50%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (т/е) 389 (М + 1) ПРИКЛАД 4 г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)ацетамід Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,І\І-диметил-8аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 2,8мг (О.ОЗбммоль) ацетилхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 2, одержали 6,05мг (77%) згаданої цільової сполуки 48245 28 27 Mac-спектрометрія (m/e) 273 (М + 1) Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2ПРИКЛАД 5 дибензофуранамшдипдрохлориду та 5,3мг М-(Г\І,Г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2(О.ОЗбммогь) 2-тюфенкарбонілхлориду, за допомоамшодибензофур-8-ил)циклопропанамід гою способу, опис якого наведено у Прикладі 2, Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівподержали 8,0мг (81%) згаданої цільової сполуки драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 4,3мг Mac-спектрометрія (m/e) 341 (М + 1) (О.ОЗбммоль) циклопропанкарбонілхлориду, за Загальна процедура сполучення карбонових допомогою способу, опис якого наведено у Прикислот з г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2кладі 2, одержали згадану цільову сполуку дибензофуранаміном Mac-спектрометрія (m/e) 299 (М + 1) Суспензію 1 еквіваленту напівпдрату N,NПРИКЛАД 6 диметил-8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 4 - 5 еквіваГ\І-(Г\І,Г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2лентів полівшілпіперидину у 1мл хлороформу наамшодибензофур-8-ил)циклобутанамід грівали при 60°С впродовж 45 хвилин Після цього Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдо згаданої суміші додавали 4 - 5 еквівалентів драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2зв'язаного з полімером 1-етил-3-(3-диметиламшодибензофуранамшдипдрохлориду та 4,3мг пропіл)карбодмміду (Десаі (Desai) та ІНШІ, Tetrahe(О.ОЗбммоль) циклобутанкарбонілхлориду, за доdron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) та 2 - 3 еквівалепомогою способу, опис якого наведено у Прикладі нти карбонової кислоти Одержану реакційну су2, одержали 6,7мг (74%) згаданої цільової сполуки міш перемішують при 70°С до завершення реакції Mac-спектрометрія (m/e) 313 (М + 1) У разі необхідності, може додаватись ізоціанатна ПРИКЛАД 7 смола для видалення вихідного матеріалу, який не г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2прореагував Згадані смоли видаляють фільтруамшодибензофур-8-ил)бензамід Започаткувавши з ванням і одержаний продукт виділяють шляхом 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,І\І-диметил-8випарювання розчиннику Цей спосіб ілюструють аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2Приклади 12-16 дибензофуранамшдипдрохлориду та 5,06мг (О.ОЗбммоль) бензоілхлориду, за допомогою споПРИКЛАД 12 собу, опис якого наведено у Прикладі 2, одержали г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-27,02мг (52%) згаданої цільової сполуки амшодибензофур-8-ил)-3-тюфенкарбоксамід Mac-спектрометрія (m/e) 334 (М + 1) Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2ПРИКЛАД 8 дибензофуранамшдипдрохлориду та 7,4мг г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2(0,058ммоль) 3-тюфенкарбоновоі кислоти, одерамшодибензофур-8-ил)2-хлорбензамід жали 1,3мг (13%) згаданої цільової сполуки Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2Mac-спектрометрія (m/e) 341 (М + 1) дибензофуранамшдипдрохлориду та 5,8мг ПРИКЛАД 13 (О.ОЗбммоль) 2-хлорбензоілхлориду, за допомог\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2гою способу, опис якого наведено у Прикладі 2, амшодибензофур-8-ил)-2-фурамід одержали 6,6мг (64%) згаданої цільової сполуки Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2Mac-спектрометрія (m/e) 355 (М + 1) дибензофуранамшдипдрохлориду та 6,5мг ПРИКЛАД 9 (0,058ммоль) 2-фуранкарбоновоі кислоти, одерг\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2жали 0,8мг (8,5%) згаданої цільової сполуки амшодибензофур-8-ил)-2,4-дифторбензамід Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпMac-спектрометрія (m/e) 325 (М + 1) драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2ПРИКЛАД 14 дибензофуранамшдипдрохлориду та 6,3мг г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2(О.ОЗбммоль) 2,4-дифторбензоілхлориду, за допоамшодибензофур-8-ил)-3-фурамід могою способу, опис якого наведено у Прикладі 2, Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівподержали 6,91мг (64%) згаданої цільової сполуки драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 6,5мг Mac-спектрометрія (m/e) 371 (М + 1) (0,058ммоль) 3-фуранкарбоновоі кислоти, одерПРИКЛАД 10 жали 0,9мг (9,6%) згаданої цільової сполуки г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-2-трифторметил-4Mac-спектрометрія (m/e) 325 (М + 1) фторбензамід ПРИКЛАД 15 Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпг\І-(г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-5-хлор-2-фурамід дибензофуранамшдипдрохлориду та 8,1 мг Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівп(О.ОЗбммоль) 2-трифторметил-4драту г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 8,5мг фторбензоілхлориду, за допомогою способу, опис (0,058ммоль) 5-хлор-2-фуранкарбоновоі кислоти, якого наведено у Прикладі 2, одержали 10,5мг одержали 0,8мг (7,7%) згаданої цільової сполуки (86%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (m/e) 421 (М + 1) Mac-спектрометрія (m/e) 359 (М + 1) ПРИКЛАДИ ПРИКЛАД 16 г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-2-тюфенкарбоксамід амшодибензофур-8-ил)-2-метил-3-фурамід 29 Започаткувавши з 9,0мг (0,029ммоль) напівпдрату г\І,г\І-диметил-8-аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 7,3мг (0,058ммоль) 2-метил-З-фуранкарбоновоі кислоти, одержали 1,5мг (15%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (т/е) 339 (М + 1) ПРИКЛАД 17 г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-4-фторбензамід До розчину 0,132г (0,57ммоль) г\І,І\І-диметил-8аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофурамшу у 5мл тетрапдрофурану спочатку додавали 1,5мл триетиламшу, потім 0,10мл (0,13г, 0,85ммоль) 4фторбензоілхлориду Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин, у той час, як згадану реакційну суміш розбавляли 0,1 N водним розчином гідроксиду натрію Одержаний водний розчин екстрагували дихлорметаном і одержані органічні фази послідовно промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію Одержаний дихлорметановий розчин сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок розчиняла у розбавленій водній винній кислоті, після чого промивали дихлорметаном Реакцію одержаної водної фази робили основною за допомогою водного розчину карбонату натрію, після чого екстрагували дихлорметаном Одержані дихлорметанові екстракти об'єднували та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали радіальному хроматографуванню (силікагель, 2мм) з елююванням 5% метанолом (до складу якого входило 5% гідроксиду амонію) у хлороформі Фракції, до складу яких входить продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок кристалізували з толуолу/гексану з одержанням двома виходами 0,130г (64%) згаданої цільової сполуки Температура розтоплення = 167- 168°С Mac-спектрометрія (т/е) 352 (М+) Вираховано для C21H21N2OF Теоретично С, 71,57, Н, 6,01, N, 7,55 Встановлено С, 71,84, Н 6,11, N, 7,95 ПРИКЛАД 18 г\І-(г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-піридин-4-карбоксамід Започаткувавши з 0,132мг (0,57ммоль) N,Nдиметил-8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшу та 0,15г (0,84ммоль) ІЗОНІКОтиноілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 20, одержали 0,081г (42%) згаданої цільової сполуки Температура розтоплення = 146- 147°С Mac-спектрометрія (т/е) 335 (М+) Вираховано для C20H20N3O2 Теоретично С, 71,62, Н, 6,31, N, 12,53 Встановлено С, 71,77, Н 6,48, N, 12,36 ПРИКЛАД 19 (2R)- та (2S)-N-((R)-(+)-a-(4-Hrrpo4>eHin)e™n)8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамш Відновлювальне алкілування До розчину 20,0г (Юіммоль) 1,4циклогександюн(2,2-диметил)пропан-1,3дюлмонокеталю у 250мл метанолу додавали 35,0г (173ммоль) R-(+)-a-(4 48245 ЗО нітрофеніл)етиламшпдрохлориду, 25,0г (398ммоль) ціаноборопдриду натрію та Юмл оцтової кислоти Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі Після ЦЬОГО ДО згаданої реакційної суміші додатково додавали 25,0г (398ммоль) ціаноборопдриду натрію і одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі Після ЦЬОГО згадану реакційну суміш обробляли розбавленою водною винною кислотою і одержаний розчин вичерпувально екстрагували дихлорметаном Реакцію залишкової водної фази робили основною за допомогою водного розчину гідроксиду натрію та екстрагували дихлорметаном Одержані дихлорметанові екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням 33,7г (96%) М-((Р)-(+)-а-(4-нітрофеніл)етил)-4аміноциклогексанон 2,2-диметилпропан-1,2дюлкеталю у вигляді масла брунатнувато-жовтого кольору Мас-спектрометрія (т/е) 348 (М+) Видалення кеталю Розчин 33,42г (95,9ммоль) N-((N)-(+)-a-(4нітрофеніл)етил)-4-амшоциклогексанон 2,2диметилпропан-1,2-дюлкеталю у 250мл 98% мурашиної кислоти нагрівали до 40°С впродовж 66 годин Згадану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском до об'єму, приблизно, 50мл, після чего робили її реакцію основною за допомогою водного розчину карбонату калію Цю суміш екстрагували дихлорметаном, після чого одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском з одержанням 22,36г (89%) І\І-((Р)-(+)-а-(4-нггрофеніл)етил)4-амшоциклогексанону у вигляді масла брунатного кольору Одержання оксиму Суміш 5,24г (20ммоль) N-((R)-(+)-a-(4нітрофеніл)етил)-4-амшоциклогексанону та 1,40г (20ммоль) пдрохлориду пдроксиламшу у 40мл етанолу нагрівали до температури перегонки на паровій бані впродовж ЗО хвилин Одержану реакційну суміш охолоджували впродовж 18 годин при 4°С, після чого пдрохлорид N-((R)-(+)-a-(4нітрофеніл)етил)-4-амшоциклогексаноноксиму виділяли фільтруванням Після висушування під зниженим тиском одержали 3,95г (63%) необхідного пдрохлориду оксиму Температура розтоплення = 238 - 239°С (розклад) Мас-спектрометрія (т/е) 277 (М+) Вираховано для C14H19N3O3HCI Теоретично С, 53,59, Н, 6,42, N, 13,39 Встановлено С, 53,63, Н 6,58, N, 13,07 [a] D (с = 1,0, метанол) +61° Алкілування оксиму М-((Р)-(+)-а-(4-нітрофеніл)етил)-4аміноциклогексаноноксим одержувати розподілом 3,80г (12,1ммоль) відповідної пдрохлоридної солі поміж розбавленим водним розчином бікарбонату натрію та дихлорметаном Після відокремлення одержаних фаз, органічну фазу сушили над сульфатом натрію, після чого концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідної вільної основи у вигляді в'язкого масла 48245 32 31 Згадану вільну основу розчиняли у ЮОмл тетОстаннє елюювання N-((R)-a-(4рапдрофурану і до цього розчину додавали 3,00г нітрофеніл)етил)-8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2(21,3ммоль) 4-фторонітробензолу та 0,30г 18дибензофуранамшового діастереоізомеру краун-6 ефіру Температуру одержаного розчину Після перекристалізування з толуолу/гексану у підтримували на рівні, приблизно, 0°С під час привигляді кристалічної твердої речовини було одеркраплювання 1,30г (11,4ммоль) гідриду калію (35% жано 0,88г (25%) діастереоізомер, який було елюу мінеральному маслі) впродовж 20 хвилин Одерйовано повільніше жану реакційну суміш перемішували впродовж 2 Температура розтоплення = 164,5 - 166°С годин, після чого реакцію різко припиняли доданМас-спектрометрія (т/е) 381 (М+) ням холодної води з наступним екстрагуванням Вираховано для C20H19N3O5 Теоретично С, дихлорметаном Одержані органічні фази об'єдну62,99, Н, 5,02, N, 11,(2 вали, промивали насиченим водним розчином Встановлено С, 63,27, Н 5,22, N, 11,21 хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та ПРИКЛАД 20 концентрували під зниженим тиском з одержанням (+)-І\І,г\І-диметил-8-(треткристалічного залишку Одержаний залишок підбутоксикарбоніл)амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2давали силікагель-хроматографуванню з елююдибензофуранамш ванням градієнтною системою хлороформу та 0 Кватернізація 2% метанолу (до складу якої входило 5% гідроДо розчину 0,85г (2,13ммоль) повільніше елюксиду амонію) Фракції, до складу яких входив йованого діастереоізомеру N-((R)-a-(4продукт, об'єднували та концентрували під зниженітрофеніл)етил)-8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2ним тиском з одержанням 4,30г (95%) необхідної дибензофуранамшу у Юмл ацетонітрилу спочатку сполуки у вигляді кристалів жовтого кольору Цей додавали 2,0мл йодометану, потім 1,0г карбонату матеріал перекристалізовували з толуолу/гексану калію Одержану суміш перемішували впродовж з одержанням 3,88г (85%) N-((R)-a-(418 годин при 60°С, після чого додатково додавали нітрофеніл)етил)-4-амшоциклогексанон 41,0мл йодометану і нагрівання додатково продовжували впродовж 18 годин Після ЦЬОГО згадану нітрофонілоксиму Температура розтоплення = 96 реакційну суміш охолоджували до кімнатної тем- 97°С ператури та концентрували під зниженим тиском Мас-спектрометрія (т/е) 398 (М+) Одержаний залишок впродовж короткого часу наВираховано для C20H22N4O5 Теоретично С, грівали у ЗОмл метанолу і, після охолодження, 60,29, Н, 5,57, N, 14,06 збирали на фільтрі Метанолові змиви об'єднували Встановлено С, 60,33, Н 5,68, N, 13,95 і концентрували під зниженим тиском Змиви зга[a] D (с = 1,0, метанол) +64° даного залишку водою дали невелику додаткову Циклізація КІЛЬКІСТЬ продукту Одержані тверді речовини об'Розчин 3,75г (9,41ммоль) N-((R)-a-(4єднували, промивали холодною водою та сушили нітрофеніл)етил)-4-амшоциклогексанон-4з одержанням 1,00г (88%) йодиду (+)-N,Nнітрофенілоксиму у 40мл мурашиної кислоти перемішували з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником впродовж 2 годин Одержану реа1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамонію кційну суміш охолоджували до кімнатної темпераВираховано для C22H24N3O5I Теоретично С, тури, після чого виливали до холодної води Реак49,17, Н, 4,50, N, 7,82, І, 23,62 цію одержаного розчину обережно доводили до Встановлено С, 48,89, Н 4,44, N, 7,65, І, 23,38 рівня основної (рН~10) шляхом поступового доГідрогеноліз/пдрогенізація дання, приблизно, 400мл холодного 2N гідроксиду Суміш 0,95г (1,71 ммоль) йодиду (+)-N,Nнатрію з наступним доданням водного розчину карбонату натрію Після цього одержану водну 1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамонію та 0,25г суміш екстрагували дихлорметаном Одержаний 5% платини на вуглеці у 250мл метанолу пдрогеекстракт промивали водним розчином карбонату нізували при кімнатній температурі впродовж 6 натрію, сушили над сульфатом натрію та концентгодин під початковим тиском водню рували під зниженим тиском 40фунтів/дюйм2 (2,812кг/см2) Одержаний залишок піддавали силікагельхроматографуванню з елююванням етилацетатом Перше елюювання N-((R)-a-(4нітрофеніл)етил)-8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшового діастереоізомеру Після перекристалізування з толуолу/гексану у вигляді кристалічної твердої речовини було одержано 0,82г (23%) діастереоізомеру, який було елюйовано з більшою швидкістю Температура розтоплення = 170 - 171 °С (розклад) Мас-спектрометрія (т/е) 381 (М+) Вираховано для C20H19N3O5 Теоретично С, 62,99, Н, 5,02, N, 11,02 Встановлено С, 62,99, Н 5,03, N, 10,78 Після ЦЬОГО згадану реакційну суміш фільтрували та нагрівали для здійснення метанолізу Згадану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском без нагрівання, і одержаний залишок розводили діетиловим ефіром з одержанням, приблизно, 0,800г пдройодиду (+)-г\І,г\І-диметил-8-амшо1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу у вигляді тонкоподрібненої гранульованої твердої речовини Ацилювання Гідройодид аміну розподіляли поміж дихлорметаном та 1N гідроксидом натрію Одержану органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, після чого концентрували під зниженим тиском до об'єму, приблизно, 50мл Після ЦЬОГО ДО згаданого розчину додавали 0,5г ди-третбутилдикарбонату і одержану суміш відстоювали 48245 34 жати 0,036г (36%) згаданої цільової сполуки Температура розтоплення = 146 - 147°С Вираховано для C20H23N3O2 Теоретично С, 71,62, Н, 6,31, N, 12,53 Встановлено С, 71,37, Н 6,28, N, 12,51 [а]о (с = 1,0 метанол) +70,7° ПРИКЛАД 23 г\І,г\І-диметил-8-ціано-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш О-(4-ціанофеніл)-4-диметил циклогексаноноксим Започаткувавши з 3,0г (19,2ммоль) 4диметиламіноциклогексаноноксиму та 2,77г (22,9ммоль) 4-фторбензонітрилу, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 3,51г (71%) необхідного оксимового ефіру у вигляді твердої речовини темно-брунатного коMac-спектрометрія (т/е) 330 (М+) льору Вираховано для C19H26N2O3 Теоретично С, 69,07, Н, 7,93, N, 8,48 Циклізація Встановлено С, 69,34, Н 7,86, N, 8,29 Започаткувавши з 11,69ммоль оксимового [a] D (с = 1,0, метанол) +62° ефіру та ЮОмл мурашиної кислоти, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одерПРИКЛАД 21 жати 1,03г (37%) згаданої цільової сполуки у ви(+)-г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2гляді твердої речовини жовто-брунатного кольору амшодибензофур-8-ил)-4-фторбензамід Суміш 0,090г (0,273ммоль) (+)-М,І\І-диметил-8Mac-спектрометрія (т/е) 240 (М+) (трет-бутоксикарбоніл)аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2ПРИКЛАД 24 дибензофуранамшу та 1мл трифтороцтової кислоІ\І,г\І-диметил-8-карбоксамідо-1,2,3,4ти перемішували при кімнатній температурі впротетрапдро-2-дибензофуранамш довж 20 хвилин Після ЦЬОГО надлишок трифтороСуміш 0,20г (0,83ммоль) г\І,І\І-диметил-8-ціаноцтової кислоти видаляли під зниженим тиском 1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу, 15г поліОдержаний залишок розчиняли у 5мл тетрапдрофосфорної кислоти та КІЛЬКОСТІ хлороформу, дофурану і до цього розчину додавали спочатку статньої для полегшення змішування, енергійно 1,5мл триетиламшу, потім 0,05мл (0,42ммоль) 4перемішували з повільним підвищенням темперафторбензоілхлориду Після перемішування впротури згаданої реакційної суміші до 90°С Згадану довж 1 години леткі речовини видаляли під знижетемпературу реакційної суміші підтримували впроним тиском Одержаний залишок розчинили у 5мл довж, приблизно, 4 годин, після чого реакційну дихлорметану і змішали з розведеним водним суміш обробляли подрібненим льодом Після розрозчином карбонату натрію Після перемішування топлення осколків льоду одержану реакційну сувпродовж 16 годин шар дихлорметану відокремміш виливали до холодного розчину 5N водного лювали і одержаний водний шар екстрагували розчину гідроксиду натрію Одержану суміш екстсвіжим дихлорметаном Одержані дихлорметанові рагували 3 х 350мл хлороформу Одержані хлоекстракти об'єднували, сушили над сульфатом роформові екстракти об'єднували, сушили над натрію і концентрували під зниженим тиском Одекарбонатом калію та концентрували під зниженим ржаний залишок піддавали силікагехьтиском з одержанням 0,144г (67%) згаданої цільохроматографуванню з елююванням 5% метанолом вої сполуки (до складу якого входило 5% гідроксиду амонію) у ПРИКЛАД 25 хлороформі Фракції, до складу яких входив прог\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2дукт, об'єднували та концентрували під зниженим амінодибензофур-8-ил)піридин-І\І-оксид-4тиском Одержаний залишок кристалізували з токарбоксаміду пдрохлорид луолу/гексану з одержанням двома виходами Розчин 0,117г (0,51ммоль) г\І,І\І-диметил-80,058г (60%) згаданої цільової сполуки у вигляді аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу у кристалічної твердої речовини Температура роз5мл тетрапдрофурану додавали до суміші 0,117г топлення = 137- 138°С (0,61ммоль) 1-(3-диметиламшопропіл)-3Вираховано для C21H21N2O2F Теоретично С, етилкарбодмміду пдрохлориду, 0,082г (0,61ммоль) 71,51, Н, 6,01, N, 7,95, F, 5,39 1-пдроксибензотриазолу гідрату та 0,085г (0,61ммоль) піридин-ІЧ-оксиду 4-карбоновоі кислоВстановлено С, 71,36, Н 5,86, N, 7,72, F, 5,25 ти у 20мл диметилформаміду Після перемішуван[а]о (с = 1,0, метанол) +66° ня впродовж 18 годин при кімнатній температурі, ПРИКЛАД 22 згадану реакційну суміш розбавляли водним роз(+)-г\І-(М,г\І-диметил-1,2,3,4-тетрапдро-2чином карбонату калію та додатково перемішуваамшодибензофур-8-ил)піридин-4-карбоксамід ли впродовж однієї години при кімнатній темпераЗапочаткувавши з 0,100г (О.ЗОммоль) (+)-N,Nтурі Цю суміш старанно екстрагували диметил-8-(трет-бутоксикарбоніл)амшо-1,2,3,4хлороформом Одержані органічні екстракти об'тетрапдро-2-дибензофуранамшу та 0,100г єднували та концентрували під зниженим тиском (0,56ммоль) пдрохлориду ізонікотиноілхлориду, за Одержаний залишок ДВІЧІ піддавали радіальному допомогою способу, опис якого наведено у Прихроматографуванню (2мм, силікагель) з елююванкладі 24, з толуолу/гексану двома виходами одер 33 впродовж 18 годин при кімнатній температурі Впродовж цього часу додатково додавали 0,2г дитрет-бутилдикарбонату і реакція відбувалась впродовж наступних 18 годин Після цього одержану реакційну суміш перемішували з водним розчином карбонату натрію впродовж 2 днів Одержану органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали силікагельхроматографуванню з елююванням 5% метанолом (до складу якого входило 5% гідроксиду амонію) у хлороформі Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 0,224г (40%) згаданої цільової сполуки 35 ням 5% розчином метанолу у дихлорметані, до складу якого входило 0,5% гідроксиду амонію Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок розчиняли у хлороформі і до цього розчину додавали етаноловий хлорид водню з одержанням 0,107г (50%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (т/е) 351 (М+) Вираховано для C20H21N3O3-HCI Теоретично С, 61,93, Н, 5,72, N, 10,83 Встановлено С, 61,80, Н 5,75, N, 10,57 ПРИКЛАД 26 Альтернативний варіант одержання N-(N,Nдиметил-1,2,3,4-тетрапдро-2-амшодибензофур-8ил)фуран-3-карбоксаміду пдрохлориду Започаткувавши з 0,105г (0,35ммоль) напівпдрату N,Nдиметил-8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшдипдрохлориду та 0,069г (0,53ммоль) фуро-3-ілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,088г (70%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору Mac-спектрометрія (т/е) 324 (М+) Вираховано для Ci9H2oN203-HCI-0,67 H2O Теоретично С, 61,21, Н, 5,99, N, 7,51 Встановлено С, 60,77, Н 5,61, N, 7,31 ПРИКЛАД 27 М,г\І-диметил-8-пдрокси-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш Розчин 0,332г (1,44ммоль) г\І,І\І-диметил-8аміно-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу у 5мл концентрованої хлористоводневої кислоти та 5мл води охолоджували до -10°С До цього розчину прикраплювали розчин 0,109г (1,58ммоль) нітрату натрію у Юмл води Одержаний розчин перемішували впродовж 1 години, після чого додавали до Юмл концентрованої сірчаної кислоти Цю суміш перемішували з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником впродовж 4 годин Одержану реакційну суміш виливали на лід і реакцію згаданого розчину робили основною шляхом додання водного розчину карбонату калію Після цього одержаний розчин старанно екстрагувати хлороформом, до складу якого входило 10% ізопропанолу Одержані органічні екстракти об'єднували, сушили над карбонатом калію та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали радіальному хроматографуванню (силікагель, 2мм) Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 0,121г (36%) згаданої цільової сполуки у вигляді піни не зовсім білого кольору Mac-спектрометрія (т/е) 231 (М+) Вираховано для C14H17NO2 Теоретично С, 72,70, Н, 7,41, N, 6,06 Встановлено С, 72,85, Н 7,27, N, 5,98 ПРИКЛАД 28 8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамш Започаткувавши з 4-(фталімід-1ил)циклогексанону, за допомогою способу, опис якого було наведено у Прикладі 1, одержали 8нітро-2-(фталімід-1-ил)дибензофуранамін Суміш 5,50г (15,2ммоль) 8-нітро-2-(фталімід-1ил)дибензофуранамшу, 100мл гідразину гідрату, 150мл етанолу та 50мл води перемішували при 48245 36 кімнатній температурі впродовж 18 годин Одержану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок обробляли карбонатом калію, після чого екстрагували хлороформом Одержані органічні фази об'єднували та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали силікагель-хроматографуванню Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 0,59г (92%) згаданої цільової сполуки у вигляді масла жовтого кольору ПРИКЛАД 29 8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2діетиламінодибензофурану дипдрохлорид Суміш 0,88г (3,79ммоль) 8-нітро-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамшу, 0,89г (5,68ммоль) йодоетану та 1,58г (11,4ммоль) карбонату калію у 50мл ацетону нагрівали у колбі зі зворотним холодильником впродовж 3 годин Згадану реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і одержаний залишок розчиняли у воді Цю суміш старанно екстрагували хлороформом Одержані органічні фази об'єднували, сушили над карбонатом калію та концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок піддавали радіальному хроматографуванню (силікагель, 2мм) Фракції, до складу яких входив продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 0,49г (45%) 8-нітро-1,2,3,4-тетрапдро-2діетиламінодибензофурану у вигляді масла жовтого кольору Суміш 0,48г (1,66ммоль) 8-нітро-1,2,3,4тетрапдро-2-діетиламшодибензофурану та 0,20г 5% платини на вуглеці у 250мл етанолу пдрогенізували під тиском 40фунтів/дюйм2 (2,812кг/см2) при кімнатній температурі впродовж 18 годин Одержану реакційну суміш фільтрували і одержаний фільтрат концентрували під зниженим тиском Одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, сушили над карбонатом калію та концентрували під зниженим тиском Цей залишок поновно розчиняли у дихлорметані і одержаний розчин обробляли хлоридом водню Осад, який було утворено, виділяли та сушили з одержанням 0,49г (89%) згаданої цільової сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини ПРИКЛАД ЗО 8-амшо-1,2,3,4-тетрапдро-2дипропіламшодибензофурану пдрохлорид Започаткувавши з 0,88г (3,79ммоль) 8-нітро1,2,3,4-тетрапдро-2-дибензофуранамшу та 1йодопропану, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 29, одержали 0,49г (42%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору ПРИКЛАД 31 г\І-(М,г\І-діетил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-4-фторбензаміду пдрохлорид Започаткувавши з 0,100г (О.ЗОммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-2-діетиламінодибензофурану та 0,052г (О.ЗЗммоль) 4-фторбензоілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,088г (70%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору 37 Мас-спеїсгрометрія (m/e) 380 (М+) Вираховано для C23H25N2O2P-HCI Теоретично С, 66,26, Н, 6,29, N, 6,72 Встановлено С, 66,14, Н 6,40, N, 6,79 ПРИКЛАД 32 І\І-(М,І\І-діетил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)ізонікотинаміду дипдрохлорид Започаткувавши з 0,100г (О.ЗОммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-2-діетиламінодибензофурану та 0,059г (О.ЗЗммоль) пдрохлориду ІЗОНІКОТИНОІЛХЛОриду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,068г (52%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 363 (М+) Вираховано для C22H25N3O2-2HCI Теоретично С, 60,25, Н, 6,24, N, 9,63 Встановлено С, 60,69, Н 6,06, N, 9,59 ПРИКЛАД 33 г\І-(г\І-діетил-1,2,3,4-тетрапдро-2амшодибензофур-8-ил)-3-фураміду пдрохлорид Започаткувавши з 0,100г (О.ЗОммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-З-діетиламінодибензофурану та 0,052г (0,40ммоль) фуран-3-карбонілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,081г (69%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 352 (М+) Вираховано для C21H24N2O3-HCI Теоретично С, 64,86, Н, 6,48, N, 7,20 Встановлено С, 64,73, Н 6,22, N, 7,29 ПРИКЛАД 34 N-(N,N-flHnpomn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)-4-фторбензаміду пдрохлорид Започаткувавши з 0,072г (0,20ммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-2-дипропіламшодибензофурану та 0,032г (0,20ммоль) 4-фторбензоілхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,078г (87%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 408 (М+) Вираховано для C25H29N2O2F-HCI Теоретично С, 67,48, Н, 6,80, N, 6,30 Встановлено С, 67,26, Н 6,68, N, 6,05 ПРИКЛАД 35 N-(N,N-flHnpomn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)ізонікотинаміду дипдрохлорид Започаткувавши з 0,072г (0,20ммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-2-дипропіламшодибензофурану та 0,054г (О.ЗОммоль) гідро хлориду ІЗОНІКОТИНОІЛхлориду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,075г (81%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 391 (М+) ПРИКЛАД 36 N-(N,N-flHnpomn-1,2,3,4-TeTpariflpo-2амшодибензофур-8-ил)-3-фураміду пдрохлорид Започаткувавши з 0,072г (0,20ммоль) 8-аміно1,2,3,4-тетрапдро-2-дипропіламшодибензофурану та 0,026г (0,20ммоль) фуран-3-карбонілхлориду, 48245 38 за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 17, одержали 0,06г (84%) згаданої цільової сполуки у вигляді піни білого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 380 (М+) Вираховано для C23H28N2O3-HCI Теоретично С, 66,26, Н, 7,01, N, 6,72 Встановлено С, 66,08, Н 6,97, N, 6,76 ПРИКЛАД 37 І\І,г\І-диметил-8-етоксикарбоніл-1,2,3,4тетрапдро-2-дибензофуранамш О-(4етоксикарбонілфеніл)-4диметилпиклогексаноноксим Започаткувавши з 0,45г (2,88ммоль) 4диметиламшоциююгексаноноксиму та 0,53г (3,17ммоль) етил 4-фторбензоату, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,72г (82%) згаданого оксимового ефіру у вигляді твердої речовини жовто-брунатного кольору Mac-спектрометрія (m/e) 304 (М+) Циклізація Започаткувавши з 0,70г (2,30ммоль) оксимового ефіру та 50мл мурашиної кислоти, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,48г (73%) згаданої цільової сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору ПРИКЛАД 38 г\І,г\І-диметил-8-карбокси-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамш Суміш 0,21г (0,73ммоль) г\І,І\І-диметил-8етоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшу та 25мл 2N гідроксиду натрію у 25мл тетрапдрофурану перемішували при 35°С впродовж 18 годин Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали дихлорметаном Реакцію водної фази доводили до рівня рН~7, насичували хлоридом натрію, після чого старанно екстрагували хлороформом, до складу якого входило 10% ізопропанолу Органічні екстракти об'єднували і концентрували під зниженим тиском з одержанням твердої речовини білого кольору, яку розчиняли у хлористоводневій кислоті Утворений безбарвний кристалічний осад відфільтровували та сушили з одержанням 0,098г (58%) згаданої цільової сполуки Mac-спектрометрія (m/e) 259 (М+) ПРИКЛАД 39 г\І-(піридин-3-іл)-2-диметиламшо-1,2,3,4тетрапдродибензофуран-8-карбоксамід Започаткувавши з 0,17г (0,57ммоль) N,Nдиметил-8-карбокси-1,2,3,4-тетрапдро-2дибензофуранамшу та 0,06г (О.бЗммоль) 3амінопіридину, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 25, одержали 0,083г (44%) згаданої цільової сполуки у вигляді піни не зовсім білого кольору Mac-спектрометрія (m/e) 336 (М + 1) Вираховано для C20H21N3O2 Теоретично С, 71,62, Н, 6,31, N, 12,53 Встановлено С, 71,88, Н 6,41, N, 12,79 Загальна процедура сполучення амінів з 2диметиламшо-1,2,3,4-тетрапдродибензофуран-8карбонілхлоридом 48245 40 опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,135г (65%) необхідного оксимового ефіру у вигляді кристалічної твердої речовини Циклізація Започаткувавши з 0,135г (0,40ммоль) згаданого оксимового ефіру та Юмл мурашиної кислоти, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,088г (61%) згаданої цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору Mac-спектрометрія (т/е) 322 (М+) Вираховано для C16H22N2O3S-HCI Теоретично С, 53,55, Н, 6,46, N, 7,81 Встановлено С, 53,48, Н 6,54, N, 7,61 ПРИКЛАД 46 2-диметиламіно-8-(І\І-метил)аміносульфоніл1,2,3,4-тетрапдродибензофурану пдрохлорид ПРИКЛАД 40 І\І-(метил)-2-диметиламіно-1,2,3,4О-(4-(І\І-метил-І\І-(4тетрапдродибензофуран-8-карбоксамід метоксибензил))амшосульфонілфеніл)-4Започаткувавши з 0,011 г (0,04ммоль) 2диметилпиклогексаноноксим диметиламшо-1,2,3 ,4-тетрапдродибензофуран-8Започаткувавши з 0,313г (2,0м моль) 4карбонілхлориду та 0,08ммоль метиламіну, одердиметиламіноциклогексаноноксиму та 0,681г жати 0,0023г (20%) згаданої цільової сполуки (2,2моль) І\І-метил-г\І-(4-метокси)бензил-4Mac-спектрометрія (т/е) 273 (М + 1) фторфенілсульфонаміду, за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,78г ПРИКЛАД 41 (90%) необхідного оксимового ефіру у вигляді криІ\І-(етил)-2-диметиламшо-1,2,3,4сталічної твердої речовини блідо-жовтого кольору тетрапдродибензофуран-8-карбоксамід Започаткувавши з 0,011 г (0,04ммоль) 2Циклізація диметиламшо-1,2,3,4-тетрапдродибензофуран-8Започаткувавши з 0,750г (1,74ммоль) згаданокарбонілхлориду та 0,08ммоль етиламіну, одержаго оксимового ефіру та 20мл мурашиної кислоти, ти 0,0037г (33%) згаданої цільової сполуки за допомогою способу, опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 0,135г (25%) згаданої цільоMac-спектрометрія (т/е) 287 (М + 1) вої сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім ПРИКЛАД 42 білого кольору г\І-(циклопротл)-2-диметиламіно-1,2,3,4тетрапдродибензофуран-8-карбоксамд Mac-спектрометрія (т/е) 308 (М+) Започаткувавши з 0,011 г (0,04ммоль) 2Вираховано для C15H20N2O3S-HCI Теоретично диметиламшо-1,2,3,4-тетрапдродибензофуран-8С, 58,42, Н, 6,54, N, 9,08 карбонілхлориду та 0,08ммоль циклопропіламшу, Встановлено С, 58,57, Н 6,64, N, 8,93 одержали 0,004г (32%) згаданої цільової сполуки ПРИКЛАД 47 Mac-спектрометрія (т/е) 299 (М + 1) 2-диметиламшо-8-(І\І-(4фторфеніл)амшосульфоніл-1,2,3,4ПРИКЛАД 43 тетрапдродибензофуран І\І-(4-фторфеніл)-2-диметиламіно-1,2,3,4тетрапдродибензофуран-8-карбоксамід О-(4-(М-(4-фторфеніл)-М-(4метоксибензиламшосульфонілфеніл)-4Започаткувавши з 0,011 г (0,04ммоль) 2диметилциклогексаноноксим диметиламшо-1,2,3,4-тетрапдродибензофуран-8карбонілхлориду та 0,08ммоль 4-фторанілшу, Започаткувавши з 0,78г (5,0ммоль) 4одержали 0,001г (7%) згаданої цільової сполуки диметиламіноциклогексаноноксиму та 2,14г (5,5ммоль) г\І-(4-фтор)-феніл-І\І-(4-метокси)бензилMac-спектрометрія (т/е) 353 (М + 1) 4-фторфенілсульфонаміду, за допомогою способу, ПРИКЛАД 44 опис якого наведено у Прикладі 1, одержали 1,13г г\І-(тридин-4-іл)-2-диметиламіно-1,2,3,4(43%) необхідного оксимового ефіру у вигляді твететрапдродибензофуран-8-карбоксамід рдої речовини не зовсім білого кольору Започаткувавши з 0,011 г (0,04ммоль) 2диметиламше-1,2,3,4-тетрапдродибензофуран-8Mac-спектрометрія (т/е) 525 (М+) карбонілхлориду та 0,08ммоль 4-амінопіридиьу, Циклізація одержали 0,0052г (37%) згаданої цільової сполуки Започаткувавши з 1,13г (2,15ммоль) згаданого оксимового ефіру та 20мл мурашиної кислоти, за Mac-спектрометрія (т/е) 336 (М + 1) допомогою способу, опис якого наведено у ПриПРИКЛАД 45 кладі 1, одержали 0,610г (73%) згаданої цільової 2-диметиламшо-8-(г\І,г\Ісполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білодиметил)амшосульфоніл-1,2,3,4го кольору тетрапдродибензофурану гідро хлорид О-(4-(г\І,г\І-диметил)аміносульфонілфеніл-4Mac-спектрометрія (т/е) 338 (М+) диметилциклогексаноноксим Вираховано для C20H21NO3S Теоретично С, Започаткувавши з 0,104г (0,67ммоль) 461,84, Н, 5,45, N, 7,21 диметиламіноциклогексаноноксиму та 0,124г Встановлено С, 62,01, Н 5,50, N, 7,09 (0,61ммоль) г\І,І\І-диметил-4З метою демонстрування застосування згаданих сполук за цим винаходом при лікуванні мігрені, фторфенілсульфонаміду, за допомогою способу, 39 Суміш 8-карбокси-2-диметиламшо-1,2,3,4тетрапдродибензофурану та тюнілхлориду перемішують при кімнатній температурі до однорідності Згадану реакційну суміш концентрують під зниженим тиском з одержанням ВІДПОВІДНОГО хлорангідриду Один еквівалент хлорангідриду, 2 еквіваленти ВІДПОВІДНОГО аміну та 3 еквіваленти піперидинометилполістиролу у хлороформі перемішують при кімнатній температурі впродовж 18 годин Ізоціанатна смола додається для видалення аміну, який не прореагував, і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 4 годин Згадані смоли видаляють фільтруванням і одержаний продукт виділяють шляхом випарювання розчиннику Цей спосіб ілюструють Приклади 40 - 44 48245 42 41 визначали їх здатність до зв'язування з 5-HTIF ПІДполіетиленімшу) фільтри з застосуванням клітинТИПОМ рецептору Здатність згаданих сполук за ного харвестеру 48R Brandel (Гейтерсбург, Меріцим винаходом до зв'язування зі згаданим 5-HTIF ленд) Після ЦЬОГО фільтри промивають впродовж ПІДТИПОМ рецептору визначалась, по суті, як опи5 секунд буфером, який має температуру таїння сано у Н Адама (N Adham) та інших, Proceedings льоду (50мМ Трис-буферу-НСІ, рН = 7,4 при 4°С), of the National Academy of Sciences (США), 90, 408 висушують та вміщують до пробірок, у яких знахо-412(1993) диться 2,5мл реактиву Readi-Safe (компанія Beckman, Фулертон, Каліфорнія) і вимірюють рівеїь Одержання мембран радіоактивності за допомогою рідинного сцинтиМембрани одержували з трансфектованих Ltkляційного лічильника Beckman LS клітин, які вирощували до 100% злиття Клітини 5000ТА Ефективність підрахунку [3Н] 5-НТ склаДВІЧІ промивають фізрозчином, забуференим фодає, у середньому, 45 - 50% Дані по зв'язуванню сфатом, зішкрібають з культуральних планшетів аналізують за допомогою комп'ютерного нелінійнодо 5мл фізрозчину, забуференого фосфатом, який го регресивного аналізу (Accufit and Accucomp, має температуру таїння льоду, та центрифугують компанія Lundsn Software, Чагрін Фоллз, Огайо) при 200дх впродовж 5 хвилин при 4°С Осад реЗначення ІС50 перетворюють на значення К, за суспендують у 2,5мл Трис-буферу, який має темдопомогою рівняння Ченга-Прусофа (Chengпературу таїння льоду (20мМ Трис-буфер-НСІ, рН Prusoff) (Biochem Pharmacol, 22, 3099 - 3108 = 7,4 при 23°С, 5мМ етилендіамштетраоцтової (1973)) Усі експерименти було здійснено потрійно кислоти) та гомогенізують за допомогою гомогеніУсі наведені лк приклад сполуки за цим винаходом затору компанії Wheaton Одержаний лізат піддапродемонстрували ICso на 5-HTIF рецепторі на ють центрифугуванню при 200дх впродовж 5 хвирівні, як мінімум, 5мкмоль лин при 4°С для осадження фрагментів великого розміру, які видаляють Супернатант збирають та Як повідомлялось Р Л Вайншенком (R L центрифугують при 40000дх впродовж 20 хвилин Wemshank) та іншими, міжнародна заявка № WO при 4°С Осад, одержаний внаслідок згаданого 93/14201, рецептор 5-HTIF Є функціонально пов'яцентрифугування, промивають за допомогою заним з білком G, що було визначено вимірами Трис-буферу, який має температуру таїння льоду, здатності серотоніну та серотонерпчних лікувальта ресуспендують у кінцевому буфері, до складу них засобів до пригнічення стимульованого форсякого входить 50мМ Трис-буферу-НСІ та 0,5мМ коліном продукування цАМФ клітинами NIH3T3, етилендіамштетраоцтової кислоти, рН = 7,4 при трансфектованими рецептором 5-HTIF АКТИВНІСТЬ 23°С Мембранні препарати зберігають на льоду аденілатциклази визначають за допомогою станта використовують впродовж двох годин для подартних методів Максимальний ефект досягаєтьстановки проб на зв'язування ліганду, міченого ся серотоніном Е т а х визначають шляхом поділу радіоактивним ізотопом Концентрації білку визнапригнічення оланзапшу на максимальний ефект з чають за методом Бредфорда (Bradford) (Anal наступним визначенням відсоткового рівня пригніBiochern , 72, 248 - 254 (1976)) чування (Н Адам та ІНШІ, ДИВ перед тим, РЛ Зв'язування ліганду, міченого радіоактивним ізотопом Зв'язування [3Н-5-НТ] здійснюють з використанням дещо змінених умов проби з 5-HT-ID, про яку було повідомлено Геррік-Девісом (HernckDavis) та Тітелером (Titeler) (J Neurochem , 50, 1624 - 1631 (1988)), за виключенням маскувальних лігандів Дослідження зв'язування ліганду, міченого радіоактивним ізотопом, здійснюють при 37°С у загальному об'ємі буферу, який дорівнює 250мкл (50мМ Трис-буферу, ЮмкМ МдСІ2, 0,2мМ етилендіамштетраоцтоіюі кислоти, ЮмкМ парпліну, 0,1% аскорбату, рН = 7,4 при 37°С), у 96-лункових титрувальних мікропланшетах Дослідження насичення здійснюють з використанням 12 різних концентрацій [3Н] 5-НТ у межах від 0,5нМ до ЮОнМ Дослідження заміщення здійснюють з використанням 4,5 - 5,5нМ [3Н] 5-НТ Криву зв'язування лікарських засобів у конкуренційних експериментах одержують з використанням 1 0 - 1 2 концентрацій сполуки Час інкубування складає ЗО хвилин як у разі досліджень насичення, так і у разі досліджень заміщення, виходячи з результатів початкових досліджень, під час проведення яких було визначено умови рівноважного зв'язування Неспецифічне зв'язування визначають у присутності ЮмкМ 5-НТ Зв'язування ІНІЦІЮЮТЬ ШЛЯХОМ додання 50мкл мембранних гомогенатів (10 - 20мкг) Згадану реакцію завершують шляхом прискореного фільтрування через попередньо просочені (0,5% Вайншенк та ІНШІ, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630 - 3634 (1992)) та довідкова література, яку наведено у цьому описі Визначення утворення цАМФ Трансфектовані клітини NIH3T3 (визначений В т а х з однофакторних конкурентних досліджень = 488 молярних коефіцієнтів активності/мг білку) шкубують у модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла (DMEM), 5мМ теофіліну, ЮмМ ГЕПЕС-буферу (4-[2-пдроксиетил]-1піперазинетансульфокислота) та ЮмкМ парпліну впродовж 20 хвилин при 37°С, 5% СО2 Після цього визначають криві залежності ефекту від концентрації лікувального засобу шляхом додавання 6 різних кінцевих концентрацій лікувального засобу з безпосереднім після цього додаванням форсколіну (ЮмкМ) Далі, клітини додатково шкубують впродовж 10 хвилин при 37°С, 5% СО2 Середовище відсмоктують і реакцію зупиняють шляхом додання ЮОмМ НСІ Для демонстрування конкурентного антагонізму, паралельно визначають криву залежності між реакцією та концентрацією для 5-НТ з застосуванням фіксованої дози метютепшу (0,32мкМ) Планшети зберігають при 4°С впродовж 15 хвилин, після чого центрифугують впродовж 5 хвилин при 500дх з метою осадження клітинного дебрісу, супернатант поділяють на аліквотні проби і зберігають при -20°С перед визначенням утворення цАМФ за допомогою радюімун 43 48245 ноі проби (набір для постановки радюімунної проби на цАМФ, компанія Advanced Magnetics, Кембрідж, Меріленд) Кількісне визначення рівня радіоактивності здійснюють за допомогою автоматичного лічильника гамма-випромінювання COBRA компанії Packard, спорядженого програмою скорочення обсягу даних Відкриття того, що біль, пов'язаний з мігренню та пов'язаними розладами, пригнічується агоністами 5-HTIF рецептору, запотребувало аналізу даних різноманітних випробувань фармакологічної активності Для встановлення того, що 5-HTIF ПІДТИП рецептору несе відповідальність за опосередкування нейрогенної менінгеальної транссудації, наслідком якої є мігрень, спочатку було визначено зв'язувальну спорідненість набору сполук до рецепторів серотоніну за допомогою стандартних методів Наприклад, здатність сполуки до зв'язування з 5-HTIF підтипом рецептору визначалась за допомогою способу, опис якого було наведено перед тим 3 порівняльною метою, зв'язувальна спорідненість сполук з 5-НТюа, 5-НТюр, 5-НТІЕ та 5-HTIF рецепторами також визначалась за допомогою способу, опис якого було наведено перед тим, за виключенням того, що замість застосованого у ньому 5-HTIF рецепторного клону було використано різні тоновані рецептори У подальшому той же самий набір було випробувано у пробах з цАМФ з метою визначення їх агоністичного або антагоністичного характеру І, нарешті, визначали здатність згаданих сполук до пригнічення транссудації білку до нейронів шляхом використання їх у функціональній пробі на мігрень Згаданий набір сполук, які було використано у цьому дослідженні, представляє різні структурні класи сполук, які, як було показано, демонструють широкий діапазон спорідненості до випробуваних рецепторів серотоніну На додаток до цього, було показано, що сполуки зі згаданого набору також мають широкий діапазон ефективності у пробах на транссудацію білку до нейронів Далі наведено опис згаданого набору сполук, відібраних для проведення цього дослідження Сполука І 3-[2-(диметиламіно)етил]-І\І-метил-1Н-індол-5метансульфонамідбутан-1,4-дюат (11) (Суматриптану сукцинат) НО, со2н Суматриптану сукцинат є комерційне доступним, як Imitrex™, або може бути одержаним, як описано у патенті США № 5037845, який було видано 6 серпня 1991 року і який включено до цього опису посиланням Сполука II 5-фтор-3--1 Н-індолу пдрохлорид 44 Сполука 5-пдрокси-3-(4-піперидиніл)-1 Н-індолу оксалат О N—Н • НО ОН Сполука IV 8-хлор-2-діетиламшо-1,2,3,4тетрапдронафталшу пдрохлорид СІ Сполука V б-пдрокси-З-диметиламшо-1,2,3,4тетрапдрокарбазол Опис сполук II-V наведено у патенті США № 5521196, який було видано 28 травня 1996 року і який у повному обсязі включено до цього опису як посилання Проби на зв'язування Зв'язувальну спорідненість сполук з різними рецепторами серотоніну визначали, по суті, як описано перед тим, за виключенням того, що замість застосованого у згаданих визначеннях 5HTIF рецепторного клону бую використано різні тоновані рецептори Узагальнені результати цих експериментів зі зв'язуванням наведено у Таблиці Утворення цАМФ Усі сполуки зі згаданого набору було випробувано під час визначення утворення цАМФ, опис якого наведено перед тим, і було встановлено, що усі вони є агоністами 5-HTIF рецептору 45 48245 Проба на транссудацію білку Пацюків лінії Sprague-Dawley (225 - 325г) від компанії Harlan або морських свинок (225 - 325г) від компанії Charles River Laboratories анестезують пентобарбіталом натрію внутрішньоочеревинно (65мг/кг або 45мг/кг, ВІДПОВІДНО) та вміщують до стереотаксичної рамки (компанія David KopfInstruments) з різаком, який встановлено на -3,5мм для пацюків та -4,0мм дія морських свинок Після надрізування волосистої частини шкіри голови по середній лінії у сагітальній площині, у черепі висвердлюють дві пари білатеральних отворів (6мм дозаду, 2,0мм та 4,0мм вбік у пацюків, 4мм дозаду, 3,2мм та 5,2мм вбік у морських свинок, усі координати зорієнтовано відносно брегми) Через згадані отвори до обох півкуль на глибину 9мм (пацюки) або 10,5мм (морські свинки) від твердої мозкової оболонки вводили пари стимулювальних електродів із нержавіючої сталі (компанія Rhodes Medical Systems, Inc) Оголюють стегнову вену і штравенозно впорскують дозу експериментальної сполуки (1мл/кг) Приблизно через 7 хвилин впорскують (також штравенозно) дозу (50мг/кг) флуоресцентного барвника "Еванс синій" Згаданий барвник утворює комплекс з білками крові і функціонує як маркер транссудації білків Точно через 10 хвилин після впорскування експериментальної сполуки, лівий ганглій трійчастого нерву впродовж 3 хвилин піддають стимулюванню електричним струмом силою 1,0мА (5Гц, тривалість 4мсек) за допомогою стабілізатору напруги/гальваностату Моделі 273 (компанія EG&G Princeton Applied Research) Через п'ятнадцять хвилин після стимулювання тварин забивають та знекровлюють 20мл фізрозчину Верхню частину черепу видаляють дія полегшення збору мембран твердої мозкової оболонки Зразки мембран видаляють з обох півкуль, промивають водою і розкладають на предметному склі мікроскопу Після висушування тканину накривають покривним склом з 70% розчином гліцерину/води Для КІЛЬКІСНОГО визначення вмісту барвнику "Еванс синій" у кожному зраз су застосовують флуоресцентний мікроскоп (компанія Zeiss), споряджений дифракційним монохроматором та спектрофотометром Застосовується збуджувальна хвиля довжиною 535нм, інтенсивність випромінювання визначається на бООнм Згаданий мікроскоп споряджено столиком з приводом від електродвигуну та поєднано з персональним комп'ютером Це полегшує 25-пунктове зміщення (500мм крок) керованого комп'ютером столику під час вимірювання флуоресценції кожного зразку твердої мозкової оболонки Середні та стандартні квадратичні відхилення вимірів визначаються комп'ютером Транссудація, індукована електричним стимулюванням ганглію трійчастого нерву, має іпсілатеральний характер (тобто відбувається тільки на тій стороні твердої мозкової оболонки, на якій стимульовано ганглій трійчастого нерву) Завдяки цьому друга половина (нестимульована) твердої мозкової оболоней може використовуватись, як контроль Вираховували співвідношення КІЛЬКОСТІ транссудату у твердій мозковій оболонці на стимульованій стороні у порівнянні до нестимульованої 46 сторони За допомогою контрольних визначень з фізрозчином одержали співвідношення, яке дорівнювало, приблизно, 2,0 у пацюків та 1,8 у морських свинок У протилежність цьому, сполука, яка ефективно запобігала транссудації у твердій мозковій оболонці зі стимульованої сторони, мала співвідношення, яке дорівнювало, приблизно, 1,0 Визначали дозозалежну криву та здійснювали приблизне визначення дози, яка забезпечувала 50% пригнічування транссудації (IDso) Ці дані представлено у Таблиці III Для визначення існування взаємозв'язку між зв'язувальною спорідненістю до кожного з рецепторів 5-НТюа, 5-НТюр, 5-НТІЕ та 5-HTIF, та нейронною транссудацією білку, викреслювали криву залежності між зв'язувальною спорідненістю до кожного підтипу рецептору та їх IDso на моделі транссудації білку Кожну серію даних піддавали лінійному регресивному аналізу з наступним вирахуванням коефіцієнту кореляції R2 Узагальнені результати цього аналізу наведено у Таблиці IV Наслідком ідеального ЛІНІЙНОГО взаємозв'язку був би коефіцієнт кореляції, який дорівнював би 1,0, і служив би показником причинно-наслідкового зв'язку між двома перемінними Експериментально визначений коефіцієнт кореляції між пригніченням транссудації білку до нейронів та 5-HTIF зв'язувальною спорідненістю дорівнює 0,94 Ця майже ідеальна залежність IDso У моделі транссудації білку від зв'язувальної спорідненості з 5-HTIF рецептором чітко демонструєте, що 5-HTIF рецептор опосередковує пригнічення транссудації білку, яка є наслідком стимулювання гангліїв трійчастого нерву Суматриптан демонструє низький рівень бюдоступності та відносно коротку тривалість дії Наслідком його спорідненості з рядом ПІДТИПІВ рецептору серотоніну є небажані побічні ефекти, зокрема, вазоконстрикція, що суттєво обмежує його придатність до лікування мігрені Згадані сполуки за цим винаходом, однак, мають високий рівень бюдоступності за декількома шляхами введення, у тому числі (але іми не обмежуючись), пероральним, трансбукальним, штравенозним, підшкірним та ректальним Вони демонструють швидкий початок та довготривалість дії, для підтримки терапевтичних рівнів необхідною, ж правило, є одна доза на день Оскільки сполуки за цим винаходом є сильнодіючими агоністами 5-HTIF рецептору, для підтримки терапевтичних рівнів необхідні надзвичайно низькі дози На додаток до цього, внаслідок високої вибірковості сполук за цим винаходом відносно 5-HTIF рецептору, видаляються ускладнення, обумовлені вазоконстрикцією Сполуки за цим винаходом також пригнічують транссудацію білку, у разі їх введення перед або після стимулювання гангліїв трійчастого нерву Як такі, вони можуть вводитись або профілактично з метою запобігання нападу мігрені, або перед/після нападу мігрені для полегшення болю Сполуку, яка використовується у згаданих способах за цим винаходе м, можна вводити безпосередньо без будь-яких лікарських форм, але вони, як правило, вводяться у формі фармацевтичних композицій, до складу яких входить фармацевтичне прийнятний наповнювач та, як мінімум, 47 48245 один активний інгредієнт Ці композиції можуть вводитись різноманітними шляхами, у тому числі, перорально, ректально, трансдермально, підшкірно, штравенозно, внутрішньом'язово та штраназально Багато сполук, які використовуються у згаданих способах за цим винаходом, є ефективними як у формі впорскувальніх, так і у формі пероральних композицій Такі композиції виготовляються способами, добре відомими у фармацевтичній галузі і до їх складу входить, лк мінімум, одна активна сполука Див, наприклад REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16 видання, 1980 рік) При виготовленні композицій, які застосовуються у цьому винаході, активний інгредієнт, як правило, змішують з наповнювачем, розбавляють наповнювачем або розміщують у такому носи, який може мати вигляд капсули, саше або поємника, виготовленого з паперу або іншого матеріалу Коли наповнювач використовують, як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як носій, наповнювач або середовище для активного інгредієнту Таким чином, згадані композиції можуть бути у формі таблеток, порошків, коржиків, саше, каше, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як у твердій формі, так і у рідкому середовищі), мазей, до складу яких може входити до 10% (мас) активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних впорскувальних розчинів або стерильних розфасованих порошків Під час виготовлення лікарської форми може виникнути необхідність у розмелюванні активної сполуки для забезпечення ВІДПОВІДНОГО гранулометричного складу з метою поєднання з іншими інгредієнтами У разі, якщо активна сполука є, по суті, нерозчинною, її, як правило, розмелюють до розміру частинок, який не перевищує 200меш (0,074мм) У разі, якщо активна сполука є, по суті, водорозчинною, розмелом забезпечують, по суті, однорідній гранулометричний склад лікарської форми, тобто розмір частинок, у межах, приблизно, 40меш (0,420мм) Деякими прикладами придатних наповнювачів є лактоза, декстроза, цукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, ПОЛІВІНІЛ пірол ідон, целюлоза, вода, сироп та метилцелюлоза До складу лікарських форм можуть додатково входити змащувальні речовини, наприклад, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло, зволожуючі речовини, емульгуючі та суспендуючі речовини, консервуючі речовини, наприклад, метил- або пропілпдроксибензоати, підсолоджуючі речовини, та коригенти Композиції за цим винаходом можуть виготовлятись таким чином, щоб забезпечувати швидке, повільне або пролонговане виділення активного інгредієнту після введення пацієнту за допомогою способів, відомих у цій галузі техніки Згадані композиції виготовляються, у переважному варіанті, у вигляді стандартних лікарських форм, до складу кожної з яких входить від, приблизно, 0,05мг до, приблизно, ЮОмг, частіше від, приблизно, 1,0мг до, приблизно, ЗОмг активного інгредієнту Термін "стандартна лікарська форма" 48 означає фізично дискретні одиниці, придатні, як стандартні дози для людей та інших ссавців, причому кожна доза включає наперед визначену КІЛЬКІСТЬ активної речовини, яка розрахована на спричинення необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з ВІДПОВІДНИМ фармацевтичним наповнювачем Згадані активні сполуки є, як правило, ефективними у широкому діапазоні дозування Наприклад, денні дози, як правило, знаходяться у межах від, приблизно, 0,01 мг/кг до, приблизно, 30мг/кг маси тіла При лікуванні дорослих людей особлива перевага надається діапазону у межах від, приблизно, 0,1мг/кг/день до, приблизно, 15мг/кг/день, разовою дозою або дрібними дозами Слід розуміти, однак, що конкретна КІЛЬКІСТЬ сполуки до введення буде визначатись лікарем у СВІТЛІ ВІДПОВІДНИХ обставин, у тому числі, стану, який підлягає лікуванню, обраного шляху введення, фактичної сполуки або сполук до введення, віку, маси та реакції окремого пацієнту, а також тяжкості симптомів пацієнта, і, таким чином, вищенаведені межі дозувань не призначені для будь-якого обмеження обсягу цього винаходу У деяких випадках дози, нижчі за нижчу межу вищезгаданого діапазону, можуть виявитись більше ніж достатні, у той час, як у інших випадках можуть бути застосованими ще більші дози без спричинення будь-яких шкідливих побічних проявів, за умови, що такі збільшені дози спочатку розподіляються на декілька менших доз для введення впродовж дня Приклад Лікарської форми 1 Виготовляють тверді желатинові капсули, які вміщують такі інгредієнти Інгредієнт Сполука Прикладу 24 Крохмаль Стеарат магнію КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) 30,0 305,0 5,0 Вищезгадані інгредієнти змішують та засипають до твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 340мг Приклад Лікарської Форми 2 Таблетовану лікарську форму виготовляють з використанням таких інгредієнтів Інгредієнт Сполука Прикладу 25 Мікрокристалічна целюлоза Колоїдний дюксид кремнію Стеаринова кислота КІЛЬКІСТЬ (мгл~аблетку) 25,0 200,0 10,0 5,0 Вищенаведені компоненти змішують та пресують до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 240мг У ІНШІЙ переважній лікарській формі, яка застосовується у згадай їх способах за цим винаходом, застосовуються пристрої для трансдермальноі доставки лікарського засобу ("пластирі") Такі трансдермальні пластирі можуть бути застосованими для забезпечення безперервного або періодичного введення згаданих сполук за цим вина 49 48245 ходом у контрольованих кількостях Конструкція га використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими у цій галузі техніки Див , наприклад, патент США № 5023252, виданий 11 червня 1991 року, який включено до цього опису як посилання Такі пластирі можуть конструюватись для безперервної та періодичної доставки фармацевтичних засобів, а також для їх доставки за потребою Часто буває бажаним або необхідним безпосереднє або опосередковане введення фармацевтичної композиції до головного мозку До безпосередніх способів, як правило, належить введення катетеру для доставки медикаменту до шлуночковоі системи хазяїна з метою обминання гематоенцефалічного бар'єру Опис однієї такої імплантувальної системи доставки, яку застосовують дія переносу біологічних факторів до конкретних анатомічних ділянок тіла, наведено у патенті США № 5011472, який було видано ЗО квітня 1991 року і якій наведено у цьому описі як посилання До опосередкованих способів, яким, загалом, надається перевага, належить, як правило, виго 50 товлення композицій, які забезпечують латенсифікацію лікарських засобів шляхом перетворення гідрофільних лікарських засобів на лікарські засоби або проліки, розчинні у ліпідах Латенсифікація, як правило, досягається шляхом блокування гідроксильних, карбонільних, сульфатних або первинних змінних груп, присутніх на лікарському засобі, з метою перетворення згаданого лікарського засобу на більш ліпідорозчиннии та придатний дія транспортування через гематоенцефалічний бар'єр У альтернативному варіанті, доставка гідрофільних лікарських засобів може підсилюватись внутрішньоартеріальним впорскуванням гіпертонічних розчинів, які можуть тимчасово відкрити гематоенцефалічний бар'єр Тип лікарської форми, застосованої для доставки сполук, які використовуються у згаданих способах за цим винаходом, може диктуватись конкретними застосованими сполуками, типом фармакокшетичного профілю, бажаного з точки зору шляху введення, сполук(-и) та стану пацієнту 51 48245 Таблиця II Зв'язування з підтипами (5-НТі) рецептору серотоніну (К, нм) Сполука 5-HT 1 D a 5-НТюв І 4,8 9,6 II 21,7 53,6 III 163,2 196,5 IV 13,5 145,3 V 791,0 1683,0 52 5-НТ 1Е 2520,0 50,3 3,9 813,0 73,6 5-HT 1F 25,7 2,5 22,0 129,2 10,3 Таблиця III Пригнічення транссудації білку (1 Э50 ммоль/кг) Сполука Інтравенозно IDso (ммоль/кг) 1 2,6x10" II 8 , 6 x 1 0 Іи III 8,9хЮУ IV 1,2x10' V 8,7хЮУ Таблиця IV Коефіцієнт кореляції (R2) зв'язувальної спорідненості зі специфічним 5-НТі підтипом у співставленні з пригніченням транссудації білку 5-НТі підтип Коефіцієнт кореляції (R^) 0,07 5-HT 1 D a 0,001 5-HT 1 D e 0,31 5-НТ 1Е 5-HT 1F 0,94 Реакційна Схема О )m NH2OH Rf* V* 53 54 48245 Реакційна Схема.!! 7 RS , H ON reduction — відновлення Реакційна Схема III \ N H Х-=ОН,С1,Вг,|огСЫ acid - кислота 55 48245 56 H2O Реакційна Схема У EtO .0 DMSO/H2O BF3-Et20 NaCI/heat heat — нагрівання Реакційна Схема VI R1* -R 2 " 1. aikyllithlum 2. со, alkyllithium — алкіллітій ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71