Атропізомери 3-гетероарил-4(3н)-хіназолінонів для лікування нейродегенеративних захворювань та захворювань, пов’язаних з трамвмою цнс

1 Атропізомер формули О 3 R в якій "А, В і D" кожен означає азот або -СН-, за умови, що лише один із "А", "В" і "D" може означати азот, в якій п означає ціле число від одного до чотирьох, і в якій кожен R є замісником для будьякого атома вуглецю в положенні "А, В, D" кільця, здатного містити додатковий зв'язок, за умови, що один з R5 може бути приєднаний до атома вуглецю в орто-положенні до атома вуглецю кільця, позначеного зірочкою, в якій кожен R5 може бути незалежно вибраний з групи, яка включає (Сі-Сє)алкіл, галоген, трифторметил, амшо-(СН2)т-, (Сг Сб)алкіламшо-(СН2)т-, ді(Сі-Сб)алкіламшо-(СН2)т-, (Сі-Сє)алкокси, пдроксі(Сі-Сб)алкіл-, (Сі-Сє)алкілО-(Сі-Сє)алкіл-, -CN, пдрокси-(СН2)т-, (Сі-Сє)алкіл(О=С)-О-(Сі-С6)алкіл-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-О-(СіС6)алкіл, (Сі-С6)алкіл-(О=С)-О-, Н-(С=О)-(СН2)т-, (Сі-С6)алкіл-(С=О)-(СН2)гп-, НО-(С=О)-, (Сг С6)алкіл-О-(С=О)-(СН2)гп-, NH2-(C=O)-(CH2)rn,-, (СіC6)anKin-NH-(C=O)-(CH2)rn-, і fli(Ci-C6)anKin-N(С=О)-(СН2)т-, і в якій т означає ціле число від нуля до чотирьох, О (О со Ю 00 ю 58536 2 2 R означає фенільну групу формули Р п або п'яти 4 причому такий 6-членний гетероцикл має формулу чи шестичленний гетероцикл, (C 1 -C 6 )anKm-(O=C)-N-(CH 2 ) s -,H(O=C)-N-(CH 2 ) s R14 (С1-Сб)алкіл (С1-Сб)алкіл H-(C=O)-(CH 2 ) S -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-, гідрокси, пдроксі-(Сі-Сб)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-О-(Сі-Сб)алкілабо -CN, R означає водень або галоген, 11 в якій "N" означає азот, в якій атоми в згаданих положеннях кільця "К", "L" і "М" можуть бути незалежно вибрані з вуглецю і азоту, за умови, що і) лише один із "К", "L" і "М" може означати азот і м), коли "К", "L" або "М" означають азот, ВІДПОВІДНІ R1 , R 1 6 a 6 o R 17 відсутні, в якій згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу 1Д R і R незалежно вибрані з водню, галогену, CF3, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюл, аміно-(СН2)р-, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) P -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(СН 2 ) Р -, (Сз-С7)циклоалкіл-г\ІН-(СН2)р-, амшо-(Сі-Сб)алкілNH-(CH 2 ) P -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH(СН 2 ) Р -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-МН-(СН 2 ) Р -, ді(С1-Сб)алкіл-К-(С1-Сб)алкіл-К-(СН2) (С 1 -С б )алкіл в якій "Т" означає -СН-, N, NH, О або S, в якій атоми в положеннях кільця "Р" і "Q" можуть бути незалежно вибрані з вуглецю, азоту, кисню і сірки, за умови, що лише один із "Р," "Q" або Т" може означати кисень або сірку і принаймні один із "Р", "Q" або "Т" має являти собою гетероатом, в якій Р п 2 означає групу формули R12 R означає водень, галоген, -CN, -NO2, CF3, ( С г Сє)алкіл або (Сі-Сє)алкокси, R9 означає водень, галоген, CF3, (С-і-Сб)алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, ( d Сб)алкілтюл, аміно-(СН2)Б-, (Сі-Сбіалкіл-ІЧЬЦСНгЬ-, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(СН2)Б-, (Сз-С7)циклоалкіл-І\ІН(CH 2 ) S -, H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) S -, (C r C 6 )anKin-HN-(C=O)(CH 2 ) S -, fli(d-C6)anKin-N-(C=O)-(CH2)s-, (C 3 С 7 )циклоалкіл-МН-(С=О)-(СН2) 5 -, R 13 O-(CH 2 ) S -, R 1S O-(C=O)-(CH 2 ) S -, H(O=C)-NH-(CH 2 ) S -, (Cr C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) s -, H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) P -, (Сі-Сб)алкіл-НМ-(С=О)-(СН 2 )р-, ді(Сі-С6)алкіл-г\І-(С=О)-(СН2)р, (Сз-С 7 )циклоалкілNH-(C=O)-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(C=O)-(CH 2 ) P , Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(Сі-С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH(СН2)р-, (Ci-C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, -СНО, Н(С=О)-(СН 2 ) Р -, (d-C6)anKin-(C=O)-(CH2) P -, (С[-С 6 )алкіл (С[-С 6 )алкіл (С[-С 6 )ашал (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, амшо-(Сі-С 6 )алкіл(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, амшо-(Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О)(СН 2 ) Р -, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О)(СН 2 ) Р -, ді(Сі-С 6 )алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-О-(С=О)(СНгір-, гідрокси, пдроксі-(Сі-Сб)алкіл-, пдроксі-(Сг C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) P -, (Сі-С 6 )алкіл-О-(Сі-С 6 )алкіл-, CN, піперидин-(СН2) р -, піролідин-(СН2) р -, і 3піролш-(СН2)р-, де піперидинова, піролідинова і 3піролінова частини груп піперидин-(СН2) р -, піролідин-(СН2) р - і 3-піролш-(СН2) р - може бути необов'язково заміщеною по будь-якому з кільцевих атомів вуглецю, здатних утворювати додатковий зв'язок, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно вибраними з галогену, CF3, ( С г Сє)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюлу, аміно-(СН2)р-, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) P -, ді(Сі-С 6 )алкіл-М-(СН 2 ) р -, (Сз-С7)циклоалкіл-МН-(СН2)р-, амшо-(Сі-Сб)алкілNH-(CH 2 ) P -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH(СН 2 ) Р -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-МН-(СН 2 ) Р -, (Сі-Сб)алкіл-О-(Сі-Сб)алкіл-, Ai(C1-C6)anKm-N-(C1-C6)anKin-N-(CH2)p (С^-С^алкіл H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) P -, (Сі-С 6 )алкіл-НМ-(С=О)-(СН 2 ) р -, ді(Сі-С 6 )алкіл-М-(С=О)-(СН 2 )р, (Сз-С 7 )циклоалкілNH-(C=O)-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(CH 2 ) P -, R 1 3 O-(C=O)-(CH 2 ) P 58536 цикл, в якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку, і "Q" означає вуглець, або "Т" означає азот або сірку, "Q" означає азот або сірку, і "Р" означає вуглець, або "Т" означає кисень, а "Р" і "Q" кожен означає вуглець 2 (С[-С )алкіл (С[-С ) алкіл (С[-С ) алкіл 10 Сполука згідно з п 3, в якій R означає гетероарил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним (Ci-C6)anKU-|-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, аміно-(С г шестичленним гетероциклом, в якому "К", "L" і "М" С6)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, (Сі-С6)алкіл-І\ІН-(Сіозначають вуглець, або "К" і "L" означають вуглець С6)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, ді(Сі-С6)алкіл-ІЧ-(Сіі "М" означає азот, або гетероарил є необов'язково Сб)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, гідрокси, пдрокси-(Сг заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому Сб)алкіл-, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-МН-(СН2)р-, і -CN, "Т" означає азот, "Р" означає сірку, і "Q" означає 1 R означає водень, -CN або галоген, вуглець, або Т" означає азот або сірку, "Q" означає 13 R означає водень, (С-і-Сб)алкіл, (С-і-Сб)алкілазот або сірку, і "Р" означає вуглець, або "Т" озна(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-І\ІН(Січає кисень, а "Р" і "Q" кожен означає вуглець 2 Сє)алкіл, ді(Сі-Сб)-алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, (d11 Сполука згідно з п 1, в якій R означає необоСб)алкіл-МН-(С=О)- або ді(Сі-С6)алкіл-М-(С=О)-, в'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в R1 означає водень, -CN, (С-і-Сб)алкіл, галоген, якому "К", "L" і "М" означають вуглець, R 4 означає -СНО або (Сі-Сє)алкокси, CF водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН16 означає водень, -CN, (С-і-Сб)алкіл, галоген, (СН2)Р-, ді(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціано, R17 означає водень, -СНО, хлор, фтор, метил, (Сг -СНО або (Сі-Сє)алкокси, CF Сб)алкіл-І\ІН-(Сі-Сб)алкіл, ді(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СіR17 означає водень, -CN, (Сі-Сє)алкіл, аміно-(Сг Сє)алкіл або ціано, або R15 або R1 незалежно Сє)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(Сі-Сб)алкіл-, ді(Сг означають водень, -СНО, хлор, фтор, метил, піроСб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, галоген, CF3, -СНО або лідин-(СН2)р- або ціано (Сі-Сє)алкокси, у кожному випадку р незалежно означає ціле чис12 Сполука згідно з п 1, в якій R2 означає необоло від 0 до 4, в'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в s означає ціле число від 0 до 4, якому "К", "L" і "М" означають вуглець, і R1 ознаде пунктирною ЛІНІЄЮ позначено необов'язковий чає водень, -СНО, метил, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, подвійний зв'язок, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(СН2)р-, піролідин-(СН2)р- або ціаі фармацевтично прийнятні солі таких сполук но 2 Сполука згідно з п 1, в якій R3 означає водень, 13 Сполука згідно з п 1, в якій R2 означає необогалоген або (Сі-Сє)алкіл в'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в 3 Сполука згідно з п 1, в якій "В" означає азот, "А" якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку, і "Q" і "D" означають вуглець, і R5 означає водень, галоозначає вуглець, і R , R або R кожен незалежген, -CN, CF3 або (Сі-С6)алкіл но означає водень, хлор, фтор, метил або ціано 4 Сполука згідно з п 1, в якій R5 означає хлор або 14 Сполука згідно з п 1, в якій R2 означає необометил в'язково заміщений п'ятичленний гетероцикл, в 5 Сполука згідно з п 3, в якій п означає одиницю і якому "Т1 означає азот або сірку, "Q" означає сірку R5 є замісником для атома вуглецю, позначеного або азот, і "Р" означає вуглець, і R14 або R15 незазірочкою, в орто-положенні лежно означають водень, хлор, фтор, метил або ціано 6 Сполука згідно з п 1, в якій R2 означає Рп2 a R 3 означає фтор, хлор, -CN або гідрокси, або R10 15 Сполука згідно з п 1, де згадану сполуку виозначає -СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-ІЧНбирають з групи, яка включає (СН2)Р-, ді(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціано (3)-6-фтор-2-[2-(2-фторфеніл)вшіл]-3-(27 Сполука згідно з п 2, в якій R2 означає Ph2, a R9 метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолш-4-он, означає фтор, хлор, -CN або гідрокси, або R10 (3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4означає -СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-ІЧНдипдрохіназолін-2-іл]вшіл}бензонітрил, (СН2)Р-, ді(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р- або ціано (3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4дипдрохіназолін-2-іл]вшіл}бензонітрил, 8 Сполука згідно з п 1, в якій R2 означає гетеро(3)-2-{2-[3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-4-оксо-3,4арил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним дипдрохіназолін-2-іл]вшіл}бензонітрил, шестичленним гетероциклом, в якому "К", "L" і "М" (3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4означають вуглець, або "К" і "L" означають вугледипдрохіназолін-2-іл]вшіл}-4-метилбензонітрил, ць, а "М" означає азот, або гетероарил є необов'я(3)-2-[2-(5-діетиламінометил-2-фторфеніл)вшіл]-6зково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолш-4-он, якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку і "Q" (3)-6-фтор-2-[2-(2-фтор-5-піролідин-1означає вуглець, або "Т" означає азот або сірку, ілметилфеніл)вшіл]-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗН"Q" означає азот або сірку і "Р" означає вуглець, хіназолш-4-он, або "Т" означає кисень, а "Р" і "Q" кожен означає вуглець 16 Фармацевтична композиція для лікування або 9 Сполука згідно з п 2, в якій R2 означає гетеропрофілактики захворювань, вибраних з церебраарил, і гетероарил є або необов'язково заміщеним льних розладів, внаслідок кардіального шунтуваншестичленним гетероцикпом, в якому "К", "L" і "М" ня та трансплантації, інсульту, церебральної ішеозначають вуглець, або "К" і "L" означають вуглемм, травми спинного мозку, травми голови, ць, а "М" означає азот, або гетероарил означає хвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латеранеобов'язково заміщений п'ятичленний гетерольного амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІД, Н(О=С)-О-, Н(О=С)-О-(Сі-С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH(CH2)p-, (Ci-C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, -CHO, H(С=О)-(СН 2 ) Р -, (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-, 6 3 R 3 6 6 58536 8 індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпомм, травми спинного мозку, травми голови, ксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургіхвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латерачним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, льного амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІДутопленням, удушенням, електротравмою або індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпопередозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, ксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургігіпоглікемічного нейронального ураження, толерачним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, нтності до опіатів, хронічної залежності (такої як утопленням, удушенням, електротравмою або алкоголізм і наркотична залежність, включаючи передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і гіпоглікемічного нейронального ураження, толерамедикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і нтності до опіатів, хронічної залежності (такої як набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, алкоголізм і наркотична залежність, включно опіанетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або тну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і медигострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейкаментозно індукованої хвороби Паркінсона і наропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і бряку мозку, а також, м'язових спазмів, мігрені, пізньої дискінезм, у ссавців, яка містить сполуку нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або згідно з п 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейабо профілактики такого захворювання, і фармаропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і цевтично прийнятний носій пізньої дискінезм, у ссавців, яка містить сполуку згідно з п 1 у КІЛЬКОСТІ, здатній виявляти дію анта17 Спосіб лікування або профілактики захворюгоніста рецепторів АМРА, і фармацевтично прийнвань, вибраних з церебральних розладів, внасліятний носій док кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного 19 Спосіб лікування або профілактики захворюмозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї вань, вибраних з церебральних розладів, внасліГентінгтона, латерального амютрофічного склеродок кардіального шунтування та трансплантації, зу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатаінсульту, церебральної ішемії, травми спинного льної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої страмозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї нгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням Гентінгтона, латерального амютрофічного склеродиму, асфіксією, утопленням, удушенням, електзу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатаротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкогольної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої стралю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейрональнонгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням го ураження, толерантності до опіатів, хронічної диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електзалежності (такої як алкоголізм і наркотична залеротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкогожність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинолю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейрональнову), ідюпатичної і медикаментозно індукованої го ураження, толерантності до опіатів, хронічної хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'язалежності (такої як алкоголізм і наркотична залезових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, жність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотиносудоми, хронічного або гострого болю, ушкодженву), ідюпатичної і медикаментозно індукованої ня ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'яхах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавців, зових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, який включає введення ссавцю, що потребує такосудоми, хронічного або гострого болю, ушкодженго лікування чи профілактики, сполуки згідно з п 1 ня ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вуу КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування чи профілакхах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм, у ссавців, тики такого захворювання який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування чи профілактики сполуки згідно з п 1 18 Фармацевтична композиція для лікування або у КІЛЬКОСТІ, здатній виявляти у ній властивості анпрофілактики захворювань, вибраних з церебратагоніста рецепторів АМРА льних розладів, внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної іше Даний винахід стосується описаних нижче атропоізомерів 3-гетероарил-4(ЗН)-хшазолшонів формули Іа і їх фармацевтичне прийнятних солей, а також фармацевтичних композицій та способів лікування нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань Атропоізомери є хіральними сполуками, тобто кожен ізомер не здатен накладатися на своє дзеркальне відображення, а самі розділені ізомери обертають площину поляризації світла на однакову величину, але у протилежних напрямках Від енантюмерів атропоізомери відрізняються тим, що вони не мають жодного асиметричного атома Атропоізомери є конформаційними ізомерами, які виникають, коли на заваді обертанню навколо простого зв'язку у молекулі стають або значною мірою уповільнюють його стеричні взаємодії з іншими частинами молекули, а замісники на обох кінцях простого зв'язку є асиметричними Детальний опис атропоізомерів може бути знайдений у Jerry March Advanced Organic Chemistry 101-102 (4-е вид 1992) та в Oki, Top Stereochem 14, 1-81 (1983) Сполуки даного винаходу служать першим доказом того, що атропоізомери хіназолінонів можуть бути розділені, а розділені ізомери мають різну активність антагоністів рецепторів АМРА (Рецептори АМРА є підвидом глутаматних рецеп 58536 10 торів, які ідентифікуються за їх здатністю зв'язувамеханізм, відомий ЯК ТОКСИЧНІСТЬ ВІД надмірного ти а-амшо-3-пдрокси-5-метил-4збудження (англ excitotoxicity) Було зроблене ізоксазолпропюнову кислоту (АМРА), і які є постприпущення, що цей процес опосередковує дегесинаптичними нейротрансміттерними рецепторанерацію нейронів при ряді захворювань КЛІНІЧНІ ми до збуджувальних амінокислот) Colebrook та наслідки такої нейрональної дегенерації зумовш , Can J Chem , 53, 3431-4, (1975) розглядали люють той факт, що ослаблення таких процесів утруднене обертання навколо арильного C-N зв'ястає важливим терапевтичним завданням зку в хіназолінонах, проте окремо не наголошуваТоксичність ВІД надмірного збудження збуджули і навіть не висловили припущення, що ротаційні вальними амінокислотами має відношення до паізомери можуть бути розділені Заявка на патент тофізіології ряду неврологічних розладів Така США 60/017,738, подана 15 травня 1996 року під токсичність від надмірного збудження має відноназвою "Нові 2 3-дизаміщені-4-(ЗН)-хіназолшони" і шення до патофізіології гострих і хронічних нейрозаявка на патент США 60/017,737, подана 15 традегенеративних захворювань, включно з церебравня 1996 року під назвою "Нові 2,3-дизаміщенільними розладами, які виникають в результаті (5 6)-гетероарил-приконденсовані-піримідин-4хірургічних втручань в умовах штучного кровообігу они" включені як посилання, стосуються рацемічта трансплантації органів, інсультом, церебральних хіназолінонів і піримідинонів Авторами цього ною ішемією, травмою спинного мозку, травмою винаходу було несподівано виявлено, що один з голови, хворобою Альцгеймера, хореєю Гентінгтоізомерів хіназолінону, який визначається за просна, бічним амютрофічним склерозом, епілепсією, торовим розташуванням замісників, зумовленим СНІД-індукованою деменцією, перинатальною ГІстеричними взаємодіями, має всі властивості анПОКСІЄЮ, ГІПОКСІЄЮ (стани, зумовлені странгуляцією, тагоніста рецепторів АМРА хірургічними втручаннями, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, задушенням, електротравмою За збуджувальними амінокислотами, такими або передозуванням наркотиків чи алкоголю), зуяк глутамшова і аспарагінова кислота, утвердилапинкою серця, гіпоглікемічним нейрональним урася роль основних медіаторів збуджувальної синапженням, ушкодженням очного яблука та ретинопатичної передачі в центральній нервовій системі тією, а також ідюпатичною та медикаментозно Watkms & Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol,21, індукованою хворобою Паркінсона Інші неврологі165 (1981), Monaghan, Bridges і Cotman, Ann Rev чні захворювання, зумовлені глутаматною недоPharmacol Toxicol , 29, 365 (1989), Watkms, Krogsстатністю, потребують нейромодуляцм Такі НІШІ gaard-Larsen, і Honore, Trans Pharm Sci , 11, 25 неврологічні стани включають м'язову судому, (1990) Такі амінокислоти виявляють дію у синапмігрені, нетримання сечі, психоз, хронічну залежтичній передачі головним чином через рецептори ність (таку як алкоголізм і наркотична залежність, до збуджувальних амінокислот Ці амінокислоти включно з опійною, кокаїновою та нікотиновою також беруть участь в багатьох інших фізіологічзалежністю), толерантність до опіатів, тривогу, них процесах, таких як моторний контроль, диханблювання, набряк мозку, хронічний больовий синня, серцево-судинна регуляція, сенсорна рецепція дром, судоми, нейропатію СІТКІВКИ, шум у вухах і і пізнання пізню дискінезію Вважається, що застосування Рецептори до збуджувальних амінокислот понейропротекторних засобів, таких як антагоністи діляються на два основних типи Рецептори, які рецепторів АМРА, є корисним в лікуванні таких безпосередньо пов'язані із відкриттям катіонних розладів і/або зменшенні КІЛЬКОСТІ неврологічних каналів у КЛІТИННІЙ мембрані нейронів, називаютьуражень, пов'язаних з такими розладами Антагося "юнотропними " Цей тип рецепторів розділений ністи рецепторів збуджувальних амінокислот (ЗАК) принаймні на три підтипи, які визначаються депоє також корисними як аналгетики ляризуючою дією селективних агоністів N-метилD-аспартату (NMDA), а-амшо-З-пдрокси-5У декількох дослідженнях показано, що антаметилізоксазол-4-пропюновоі кислоти (АМРА) і гоністи рецепторів АМРА мають нейропротекторні каїнової кислоти (КА) До другого основного типу властивості в моделях локальної і тотальної ішеналежать "метаботропні" рецептори до збуджувамій Встановлено, що конкурентний антагоніст рельних амінокислот, пов'язані з Г-білками або втоцепторів АМРА NBQX (2,3-дипдрокси-6-нітро-7ринними месенджерами Рецептори цього другого сульфамоілбензо^-]хіноксалш) ефективно запобітипу в результаті активації агоністами квісквалагає тотальному і локальному ішемічному уражентом, іботенатом або транс-1-амшоциклопентанню 1,3-дикарбоновою кислотою, зумовлюють підвиSheardown та ш , Science, 247, 571 (1900), Buщення гідролізу фосфошосоїтиду у постсинаптичchan та ш , Neuroreport, 2, 473 (1991), LePeillet та них клітинах Виявляється, що обидва типи рецепін , Brain Research, 571, 115 (1992) Було доведеторів не лише опосередковують нормальну но, що неконкурентні антагоністи рецепторів АМРА синаптичну передачу у всіх збудливих провідних GKYI 52466 є ефективними нейропротекторними шляхах, але й також беруть участь у модифікації засобами в моделях тотальної ішемії на пацюках синаптичної передачі у ході розвитку і змін в ефекLaPeilletTa ш , Brain Research, 571, 115 (1992) Ці тивності синаптичної передачі протягом життя дослідження наводять на думку, що пізня нейроSchoepp, Bockaert, і Sladeczek Trends в Pharmacol нальна дегенерація при ішемії головного мозку Sci, 11, 508 (1990), McDonald і Johnson, Brain Reзумовлюється токсичністю від надмірного збуsearch Reviews, 15,41 (1990) дження глутаматом, принаймні частково опосередкованого активацією рецепторів АМРА ВІДПОВІДНадмірна або неадекватна стимуляція рецепНО, антагоністи рецепторів АМРА можуть торів до збуджувальних амінокислот зумовлює виявитися корисними в якості нейропротекторних пошкодження або загибель нервових клітин через 58536 12 11 засобів і покращувати неврологічні наслідки цереДаний винахід стосується атропоізомерів фобральної ішемії у людей рмули (Іа) в якій "А, В і D" кожен означає азот або -СН-, за умови, що лише один із "А", "В" і "D" може означати азот, в якій п означає ціле число від одного до чотирьох, переважно один або два, і в якій кожен R5 є замісником для атома вуглецю в положенні "А, В, D" кільця, здатного містити додатковий зв'язок, за умови, що один з R5 має бути приєднаний до атома вуглецю в орто-положенні до атома вуглецю кільця, позначеного зірочкою, в якій кожен R5 може бути незалежно вибраний з групи, яка включає (С-і-Сб)алкіл, галоген, трифторметил, аміно-(СН2)пг, (Сі-Сб)алкіламшо-(СН2)т-, ді(СіСб)алкіламіно-(СН2)т-, (Сі-Сє)алкокси, пдрокси(Сг Сє)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-О-(С-і-Сб)алкіл-, -CN, пдрокси-(СН2)т-, (Сі-С6)алкіл-(О=С)-О-(Сі-С6)алкіл-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-О-(Сі-С6)алкіл, (С г С 6 )алкіл(О=С)-О-, Н-(С=О)-(СН2)т-, (Сі-С6)алкіл-(С=О)(СН2)т-, НО-(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-(СН2)т-, NH2-(C=O)-(CH2)rn-, (Ci-C6)anKin-NH-(C=O)-(CH2)rn-, і ді(Сі-Сб)алкіл-М-(С=О)-(СН2)т-, і в якій т означає ціле число від нуля до чотирьох, R2 означає фенільну групу формули Рп2 або п'яти- чи шестичленний гетероцикл, причому такий 6-членний гетероцикл має формулу в якій "N" означає азот, в якій атоми в згаданих положеннях кільця "К", "L" і "М" можуть бути незалежно вибрані з вуглецю і азоту, за умови, що і) лише один із "К", "L" і "М" може означати азот і м) коли "К", "L" або "М" означають азот, ВІДПОВІДНІ 1516 17 R , R або R відсутні, причому згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу 13 58536 14 в якій "Т" означає -СН-, N, NH, О або S, в якій кільцеві положення "Р" і "Q" можуть бути незалежно вибрані з вуглецю, азоту, кисню і сірки, за умови, що лише один із "Р," "Q" або Т" може означатикисень або сірку і принаймні один із "Р", "Q" або "Т" має представляти собою гетероатом, в якій Рп 2 означає групу формули R означає водень, галоген, -CN, -NO (Сі-Сб)алкіл або (Сі-Сє)алкокси, R означає водень, галоген, CF3, (Сі-Сє)алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюл, амшо-(СН 2 ) 3 -, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(СН2)Б-, (Сз-С7)циклоалкілNH-(CH 2 ) S -, H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) S -, (C r C 6 )anKin-HN(C=O)-(CH 2 ) S -, fli(d-C6)anKin-N-(C=O)-(CH2)s-, (C 3 С 7 )циклоалкіл-МН-(С=О)-(СН 2 ) 5 -, R 1 3 O-(CH 2 ) S -, R 1 T)-(C=O)-(CH 2 ) S -, H(O=C)-NH-(CH 2 ) S -, (Cr C 6 )anKin-(O=C)-NH-(CH 2 ) s -, (СгСе)алкіл H(O=C)-N-(CH2)S-, H-(C=O)-(CH2)S-, (d Сє)алкіл-(С=О)-, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл(Сі-С 6 )алкіл-О-(Сі-С 6 )алкіл- або -CN, R I U означає водень або галоген, 11 •і л 1Д R і R незалежно вибирають з водню, галогену, CF3, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену ( d H 2 N-(C=O)-(CH 2 ) P -, (d-C 6 )anKin-HN-(C=O)(СН2)р-, ді(С1-Сб)алкіл-СС=О)-ССН2)р, (С 3 С 7 )циклоалкіл-МН-(С=О)-(СН 2 ) р -, R 1 3 O-(CH 2 ) P -, R 1 S O-(C=O)-(CH 2 ) P -, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(Ci (С г С 6 )алкіл (Сі-С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 ) Р -, аміно-(Сг С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СіС 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, ді(Сі-С 6 )алкіл-М-(Сг С 6 )алкіл-(С=О)-О-(СН 2 )р-, амшо-(Сі-С 6 )алкіл-О(С=О)-(СН 2 ) Р -, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-С 6 )алкіл-О(С=О)-(СН 2 ) Р -, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(Сі-С 6 )алкіл-О(С=О)-(СН 2 ) Р -, гідрокси, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-, пдрокси-(Сі-С 6 )алкіл-МН-(СН 2 )р-, (Сі-С 6 )алкіл-О-(Сг Сє)алкіл-, -CN, піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин-(СН 2 ) р , і 3-піролш-(СН 2 ) р -, де піперидинова, піролідинова і 3-піролшова частини груп піперидин-(СН 2 ) р -, піролідин-(СН 2 ) р - і 3-піролін-(СН 2 ) р - може бути не (СгС6)алкіл Сє)алкокси, необов'язково заміщений від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюл, аміно-(СН 2 ) р -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, ді(Сі-С 6 )алкілN-(CH2)P-, (Сз-С 7 )циклоалкіл-МН-(СН 2 )р-, а м і н о - ( С г C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, (Сі-С 6 )алкіл-МН(Сі-С 6 )алкілNH-(CH 2 ) P -, fli(Ci-C6)anKin-N-(Ci-C6)anKiny-NH(СН2)р-, С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, (С г С 6 )алкіл-(О=С)NH-(CH 2 ) P -, -СНО, Н-(С=О)-(СН 2 ) Р -, (Сі-С 6 )алкіл(С=О)-(СН 2 ) Р -, {С г С 6 )алкія (С г С е )алкіл обов'язково заміщеною по будь-якому з кільцевих атомів вуглецю, здатних утворювати додатковий зв'язок, переважно від нуля до двох замісниками, незалежно вибраними з галогену, CF3, ( С г Сє)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сє)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, (Сі-Сб)алкілтюлу, амшо-(СН 2 ) р -, ( С г Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, ді(Сі-Сб)алкіл-І\І-(СН2)р-, (С 3 С7)циклоалкіл-г\ІН-(СН 2 ) р -, амшо-(Сі-Сб)алкіл-МН(СН 2 ) Р -, (Ci-C 6 )anKin-NH-(Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, fli(Ci-C6)anKin-N-(Ci-C6)anKin-NH-(CH2)p-, (Cr 15 Сб)алкіл-О-(Сі-Сб)алкіл-, 58536 16 fli(C1-Ce)anidn-N-(C1-Ce)anKin-N-(CH2)Ii (С,-С6)алкіл H2N-(C=O)-(CH2)P-, (d-C6)anKin-HN-(C=O) (CH2)p-, ді(С 1 -С 6 )алкіл-М-(С=О)-(СН 2 1п, (С 3 t3 С 7 )циклоалкіл-МН-(С=О)-(СН 2 ) р -, R O-(CH 2 ) p -, 1S R O-(C=O)-(CH 2 ) P -, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(Ci С 6 )алкіл-, H(O=C)-NH-(CH 2 ) P -, (С г С 6 )алкіл-(О=С)NH-(CH 2 ) P -, -CHO, H-(C=O)-(CH 2 ) P -, (Сі-С 6 )алкіл(C=O)-, {СгС6)алк1л-(О=С)-Ы-(СНг)-, H{O=C)-N-(CH2)p-, (СГСв)алкіл (СГСе)алкіл (Сі-С6)алкіл-(С=О)-О-І\ІН-(СН2)р-, аміно-(С г С6)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СіС6)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, ді(Сі-С6)алкіл-ІЧ-(СіСб)алкіл-(С=О)-О-(СН2)Р-, гідрокси, пдрокси-(Сг Сє)алкіл-, пдрокси-(Сі-Сб)алкіл-МН-(СН2)р-, і -CN, R12 означає водень, -CN або галоген, R13 означає водень, (С-і-Сб)алкіл, (С-і-Сб)алкіл(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-МН-(СіСє)алкіл, ді(Сі-Сб)-алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, (dСб)алкіл-І\ІН-(С=О)-, або ді(Сі-С6)алкіл-М-(С=О)-, R15 означає водень, -CN, (С-і-Сб)алкіл, галоген, CF3, -CHO або (Сі-С6)алкокси, R16 означає водень, -CN, (С-і-Сб)алкіл, галоген, CF3, -CHO або (Сі-С6)алкокси, R17 означає водень, -CN, (С-і-Сб)алкіл, аміно(Сі-Сє)алкіл-, (Сі-Сб)алкіл-МН-(Сі-Сб)алкіл-, ді(Сг Сб)алкіл-М-(Сі-Сб)алкіл-, галоген, CF3, -CHO або (Сі-Сб)алкокси, у кожному випадку р незалежно означає ціле число від 0 до 4, s означає ціле число від 0 до 4, де пунктирною ЛІНІЄЮ позначено необов'язковий подвійний зв'язок, і фармацевтичне прийнятних солей таких сполук Цей винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули 1 До кислот, що застосовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей вищевказаних основних сполук даного винаходу, належать кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензенсульфонат, р-толуолсульфонат і памоат [а саме 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] включають, але не обмежуються ними, солі, ПОХІДНІ ВІД таких фармакологічно прийнятних катіонів, як катіонилужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), солі амонію або водорозчинні аміно-адитивні солі, такі як N-метилглюкамш Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І ХІМІЧНИМИ основами, які можна використовувати в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних основних солей сполук формули І, які є кислими за своєю природою, є основи, які утворюють з такими сполуками нетоксичні основні солі Такі нетоксичні основні солі Кращими сполуками формули Іа, в яких R2 означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в якому "К", "L" і "М" означають вуглець (а саме піридин-2-іл), є ті сполуки, в яких R14 означає водень, -СНО, хлор, фтор, метил, ( d Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, ді(Сі-Сб)алкіл-М-(СН2)р-, піролідин-(СН2)р- або ціано, R17 означає водень, -СНО, (меглюмін), нижчий алканоламоній та ІНШІ ОСНОВНІ СОЛІ фармацевтично прийнятних органічних амінів Перевага надається сполукам формули І, у якій R3 означає водень, галоген або (Сі-Сє)алкіл Інші сполуки, яким надається перевага, включають ті сполуки формули Іа, в якій "В" означає азот, а "А" та "D" означають вуглець, і R5 означає водень, галоген, -CN, CF3 або (С-і-Сб)алкіл, переважно R5 означає хлор або метил, більш переважно R5 є замісником для атома вуглецю, позначеного зірочкою, у орто-положенні Перевага надається таким сполукам формули Іа, в яких R2 означає Рп2, в яких R9 означає фтор, хлор, -CN або гідрокси, або R11 означає -СНО, хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(СН2)р-, ді(Сг Сб)алкіл-І\І-(СН2)р-> пірол ід ин-(СН2)р- або ціано Найбільша перевага надається тим сполукам формули Іа, в яких R2 означає Рп2, в яких R означає фтор або -CN, або R11 означає метил, ( d C6)anKU-|-[NH-(CH2)p-, ді(Сі-С6)алкіл-М-(СН2)р-, або ціано Перевага надається тим сполукам формули Іа, в яких R2 означає гетероарил, в яких гетероарил є або необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "L" і "М" означають вуглець (а саме піридин-2-іл), або "К" і "L" означають вуглець, а "М" означає азот (а саме піримідин-2-іл), або необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" означає азот, "Р" означає сірку і "Q" - вуглець (а саме 1,3-тіазол-4-іл), або "Т" означає азот або сірку, "Q" означає азот або сірку, а "Р" - вуглець (а саме 1,3-тіазол-2-іл), або "Т" означає кисень, а "Р" і "Q" кожен означає вуглець (а саме фур-2-ил) 17 18 58536 пдроксиметил-феніл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-{2-[3-(1,4-дюкса-8азаспіро[4 5]дец-8-илметил)-феніл]вшіл}-6-фторЗН-хіназолш-4-он, (3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-{2-[3-(4піролідин-1-іл-піперидин-1-ілметил)-феніл]вшіл}ЗН-хіназолш-4-он, (3)-2-{2-[3-(2-хлорпіридин-3-іл-6-фтор-4-оксо3,4-дипдро-хіназолш-2-іл]вініл}-бензонітрил, (3)-2-{2-[3-(2-хлорпіридин-3-іл)-4-оксо-3,42 дипдро-хіназолін-2-іл]вшіл}-бензонітрил, Кращими сполуками формули Іа, в яких R означає необов'язково заміщений п'ятичленний (3)-2-[2-(2-фторфеніл)вшіл]-3-(2-метилпіридингетероцикл, в якому "Т" означає азот, "Р" означає 3-іл)-ЗН-хшазолш-4-он, сірку і "Q" означає вуглець (а саме 1,3-тіазол-4-іл), (3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-[2-пдрокси14 15 16 феніл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, є ті сполуки, в яких R , R або R кожен незале(3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(2жно означає водень, хлор, фтор, метил або ціано метилтіазол-4-іл)етил]-ЗН-хшазолш-4-он, 2 Кращими сполуками формули Іа, в яких R (3)-6-фтор-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-[2-(2означає необов'язково заміщений п'ятичленний диметиламінометилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолшгетероцикл, в якому Т" означає азот або сірку, "Q" 4-он, означає сірку або азот і "Р" означає вуглець (а (3)-2-[2-(5-Діетиламшометил-2саме 1,3-тіазол-2-іл), є ті сполуки, в яких R14 або фторфеніл)вшіл]-6-фтор-3-(4-метилпіридин-3-іл)15 R незалежно означають водень, хлор, фтор, меЗН-хіназолш-4-он тил або ціано (3)-4-Діетиламшометил-2-{2-[6-фтор-3-(4Приклади сполук формули Іа, яким надається метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дипдро-хіназолш-2особлива перевага, включають іл]вшіл}бензонітрил, (3)-6-фтор-2-[2-(2-фторфеніл)вшіл]-3-(2(3)-2-[2-(5-Діетиламшометил-2метилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолш-4-он, фторфеніл)вшіл]-6-фтор-3-(3-метил-піразин-2-іл)(3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4ЗН-хіназолш-4-он, оксо-3,4-дипдро-хіназолін-2-іл]вшіл}-бензонітрил, (3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(2(3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4диметиламіно-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолшоксо-3,4-дипдрохіназолін-2-іл]вшіл}-бензонітрил, 4-он, (3)-2-{2-[3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-4-оксо(3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(23,4-дипдрохіназолін-2-іл]вшіл}-бензонітрил, метил-оксазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-2-{2-[6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4(3)-6-фтор-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-[2-(2оксо-3,4-дипдро-хіназолін-2-іл]вшіл}-4-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, бензонітрил, (3)-6-фтор-3-(4-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(4(3)-2-{2-[3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4метилтіазол-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, дипдро-хіназолін-2-іл]вшіл}бензонітрил, (3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-[2-(2(3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(2пдроксифеніл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он,і тіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, (3)-6-фтор-2-(2-(2-фтор-5-піролідин-1(3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(2ілметилфеніл)етил]-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗНметилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, хіназолш-4-он (3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2-(4Цей винахід також стосується фармацевтичної метилтіазол-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, композиції для лікування або профілактики захво(3)-2-[2-(5-діетиламшометил-2рювань, вибраних з церебральних розладів, внафторфеніл)вшіл]-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)слідок кардіального шунтування та трансплантації, ЗН-хіназолш-4-он, і інсульту, церебральної ішемії, травми спинного (3)-6-фтор-2-[2-(2-фтор-5-піролідин-1мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї ілметилфеніл)вшіл]-3-(2-метилпіридин-3-іл)-ЗНГентінгтона, латерального амютрофічного склерохіназолш-4-он зу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинаІнші сполуки даного винаходу включають тальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої (3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-2-[2-(2странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням фторфеніл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, диму, асфіксією, утепленням, удушенням, елект(3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-[2-(6ротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкогометил-феніл-2-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, лю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронально(3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-[2го ураження, толерантності до опіатів, хронічної (фторфеніл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он, залежності (такої як алкоголізм і наркотична зале(3)-6-хлор-2-[2-(2-фторфеніл)вшіл]-3-(2жність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинометилпіридин-3-іл)-ЗН-хіназолш-4-он, ву), ідюпатичної і медикаментозне індукованої (3)-6-хлор-2-[2-(2-фторфеніл)вшіл]-3-(3-метилхвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'я1-оксипіридин-4-іл)-ЗН-хіназолш-4-он, зових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, (3)-3-{2-(3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-4-оксосудоми, хронічного або гострого болю, ушкоджен3,4-дипдрохіназолін-2-іл]вініл}-бензальдепд, ня ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у ву(3)-3-{2-[3-(2-хлорпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4хах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм у ссавців, дипдро-хіназолін-2-іл]вініл}бензальдепд, яка містить сполуку формули Іа у КІЛЬКОСТІ, ефек(3)-3-(2-хлорпіридин-3-іл)-6-фтор-2-[2-(3хлор, фтор, метил, (Сі-Сб)алкіл-І\ІН-(Сі-Сб)алкіл, 15 ді(Сі-Сб)алкіл-|\|-(Сі-Сб)алкіл або ціано, або R a 6 o 1 R незалежно означають водень, -СНО, хлор, фтор, метил або ціано Найкращими сполуками 2 формули Іа, в яких R означає необов'язково заміщений шестичленний гетероцикл, в якому "К", "L" і "М" означають вуглець (а саме піридин-2-іл), є 4 ті сполуки, в яких R означає водень, -СНО, метил, (Ci-C 6 )anKin-NH-(CH 2 ) p -, ді(Сі-С 6 )алкіл-І\І(СН2) р -або ціано 20 19 58536 тивній для лікування або профілактики такого зантності до опіатів, хронічної залежності (такої як хворювання, і фармацевтичне прийнятний носій алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і Цей винахід також стосується способу лікумедикаментозне індукованої хвороби Паркінсона і вання або профілактики захворювань, вибраних з набряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, церебральних розладів, внаслідок кардіального нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або шунтування та трансплантації, інсульту, церебрагострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейльної ішемії, травми спинного мозку, травми голоропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і ви, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латепізньої дискінезм у ссавців, який включає введення рального амютрофічного склерозу, епілепсії, ссавцю, що потребує такого лікування чи профілаСНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, ктики, сполуки формули Іа у КІЛЬКОСТІ, здатній вигіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, являти у ній властивості антагоніста рецепторів хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксіАМРА єю, утепленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, Сполуки згідно з винаходом включають всі гіпоглікемічного нейронального ураження, толерастереоізомери і всі оптичні ізомери сполук формунтності до опіатів, хронічної залежності (такої як ли Іа (наприклад, R і S енантюмери), а також раалкоголізм і наркотична залежність, включаючи цемічні, діастереомерні та ІНШІ суміші таких ізомеопіатну, кокаїнову та нікотинову), ідюпатичної і рів медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і Сполуки цього винаходу можуть містити оленабряку мозку, а також м'язових спазмів, мігрені, фіноподібні ПОДВІЙНІ зв'язки У випадку наявності нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або таких зв'язків сполуки даного винаходу існують в гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейцис- і транс- конфігураціях та у вигляді сумішей ропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, блювоти і сполук з такими конфігураціями пізньої дискінезм у ссавців, який включає введення Якщо не вказано інакше, згадувані тут алкільні ссавцю, що потребує такого лікування чи профілагрупи, а також алкільні частини інших згадуваних ктики, сполуки формули Іа у КІЛЬКОСТІ, ефективній груп (наприклад, алкокси) можуть бути ЛІНІЙНИМИ для лікування чи профілактики такого захворючи розгалуженими, а також можуть бути циклічнивання ми (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, або циклогексил) або ЛІНІЙНИМИ ЧИ розгалуЦей винахід також стосується фармацевтичної женими і містити ЦИКЛІЧНІ частини композиції для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів, внаЯкщо не вказано інших значень, під галогеном слідок кардіального шунтування та трансплантації, мають на увазі фтор, бром, хлор або йод інсульту, церебральної ішемії, травми спинного Жирні лінії у наведених далі формулах Іа і ІЬ мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї означають, що ВІДПОВІДНІ атоми та приєднані до Гентінгтона, латерального амютрофічного склероних групи є стерично обмеженими, внаслідок чого зу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинарозташовані або ортогонально над площиною хітальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої назолінового кільця, або ортогонально під площистрангуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням ною хіназолінового кільця Таке стеричне обмедиму, асфіксією, утепленням, удушенням, електження є наслідком ротаційного енергетичного ротравмою або передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкогобар'єру, що стає на заваді вільному обертанню лю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейрональнонавколо простого зв'язку, яким хіназолінове кільце го ураження, толерантності до опіатів, хронічної зв'язане з кільцем, що містить "А, В і D" Такий залежності (такої як алкоголізм і наркотична залеротаційний енергетичний бар'єр є наслідком нежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотиноздатності R5 замісника у орто-положенні до атома ву), ідюпатичної і медикаментозно індукованої вуглецю обертатися навколо хіназолінового ядра хвороби Паркінсона і набряку мозку, а також м'яУ сполуках формули Іа атоми "А і В" та їх замізових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, сники є стерично обмеженими, внаслідок чого розсудоми, хронічного або гострого болю, ушкодженташовані ортогонально над площиною хіназоліноня ока, ретинопатії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вувого кільця, коли вінільна група лежить справа від хах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезм у ссавців, хіназолінового кільця Сполуки формули Іа є (S)яка містить сполуку формули Іа у КІЛЬКОСТІ, здатній ізомерами У сполуках формули ІЬ, які є дзеркальвиявляти дію антагоніста рецепторів АМРА, і фарним відображенням сполук формули Іа, наведених мацевтичне прийнятний носій далі, атоми "А, В і D" є стерично обмеженими, внаслідок чого існують ортогонально над площиЦей винахід також стосується способу лікуною хіназолінового кільця, коли вінільна група знавання і профілактики захворювань, вибраних з ходиться зліва від хіназолінового кільця Сполуки церебральних розладів, внаслідок кардіального формули ІЬ є (R)-i3OMepaMH Сполуки формули Іа шунтування та трансплантації, інсульту, церебрамають по суті всі властивості антагоніста рецептольної ішемії, травми спинного мозку, травми голорів АМРА, тоді як сполуки формули ІЬ по суті пови, хвороби Альцгеймера, хореї Гентінгтона, латезбавлені активності антагоніста рецепторів АМРА рального амютрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, Сполуки формули І можуть бути одержані ВІДгіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, ПОВІДНО до методик Схеми 1 На схемах реакцій та хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксінаведеному далі описі А, В, D, К, L /І, Р, К, Т, R', і, D £ С ill ] 11 19 1ч ІА 1 16 17 2 єю, утепленням, удушенням, електротравмою або Г Г Г \ \ R , Г \ , D \ , D \ , D \' ', ГD \ , ГD , Г D , Г \D R , R , Ph передозуванням ЛІКІВ ЧИ алкоголю), зупинки серця, n, m, p, і c, якщо не вказано інших, мають значенгіпоглікемічного нейронального ураження, толераня, вказані для формули Іа lu ILJ г СХЕМА 1 он т li гп l (B )p П Its 23 58536 СХЕМА2 N H NH. V t о vn її 24 25 58536 26 СХЕМА 3 5 CR ), II (R 5 ), VIII Схема 1 ілюструє одержання сполук формули Іа або ІЬ із сполук формули V Сполуки формули V є комерційне доступними або можуть бути одержані способами, добре відомими фахівцям у цій галузі Сполука формули V може бути перетворена в ацетамід формули IV реакцією з ацетилхлоридом або оцтовим ангідридом у присутності основи в реакційному інертному розчиннику Придатні розчинники включають метиленхлорид, дихлоретан, тетрапдрофуран і діоксан, перевага надається метиленхлориду Придатні основи включають три 27 58536 до приблизно 110°С, а час реакції становить приблизно від 1 години до приблизно 24 годин, переважно реакцію здійснювали приблизно при 100°С протягом приблизно від 3 до 10 годин Як альтернатива, сполука формули V може бути безпосередньо перетворена у сполуку формули III шляхом реакції з оцтовим ангідридом у присутності кислого каталізатора у розчиннику Придатні кислі каталізатори включають оцтову кислоту, сірчану кислоту або птолуолсульфокислоту, перевага надається оцтовій 28 кислоті Придатні розчинники включають оцтову кислоту, толуол або ксилол, перевага надається оцтовій кислоті Температура вищевказаної реакції становить від приблизно 20°С до приблизно 150°С, реакцію здійснювали протягом приблизно від 10 хвилин до приблизно 10 годин, переважно приблизно при 120°С протягом приблизно від 2 до 5 годин Сполуку формули III, одержану будь-яким із описаних способів, вводять у взаємодію з аміном формули 5 (R ), H2N VIII у полярному протонному розчиннику в присутності кислого каталізатора з одержанням сполуки формули II Придатні кислі каталізатори включають оцтову кислоту, р-толуолсульфокислоту або сірчану кислоту, перевага надається оцтовій кислоті Придатні полярні протонні розчинники включають оцтову кислоту, метанол, етанол або ізопропанол, перевага надається оцтовій кислоті Температура вищевказаної реакції становить приблизно від 20°С до приблизно 117°С, реакцію здійснювали приблизно протягом від 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно при 117°С протягом приблизно 6 годин Як альтернатива, сполука формули IV може бути безпосередньо перетворена у сполуку формули II шляхом реакції з депдратуючим агентом, аміном формули VIII і основою, в реакційному інертному розчиннику Придатні депдратуючі агенти включають трихлорид фосфору, оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору або тюнілхлорид, перевага надається трихлориду фосфору Придатні основи включають піридин, лютидин, диметиламшопіридин, триетиламш або Nметилморфолін, перевага надається піридину Придатні розчинники включають толуол, циклогексан, бензол або ксилол, перевага надається толуолу За певних умов, коли об'єднані реагенти представляють собою рідину, реакція може проводитися без розчинника Температура вищевказаної реакції становить приблизно від 50°С до приблизно 150°С, реакцію здійснюють протягом приблизно від 1 години до 24 годин, переважно приблизно при 110°С протягом приблизно 4 годин Сполуку формули II вводять у взаємодію з альдегідом формули R2CHO у присутності каталізатора і депдратуючого агента у придатному розчиннику з одержанням сполуки формули І, в якій пунктирною ЛІНІЮ позначено подвійний зв'язок Придатні каталізатори включають хлорид цинку, ацетат натрію, хлорид алюмінію, хлорид олова або етерат трифториду бору, перевага надається хлориду цинку або ацетату натрію Придатні депдратуючі агенти включають оцтовий ангідрид, ме тансульфоновий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид або пропюновий ангідрид, перевага надається оцтовому ангідриду Придатні полярні розчинники включають оцтову кислоту, діоксан, диметоксиетан або пропюнову кислоту Температура вищевказаної реакції становить приблизно від 60°С до приблизно 100°С, реакцію проводять приблизно протягом від ЗО хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно при 100°С протягом приблизно 3 годин Сполуки формули І, в якій пунктирною ЛІНІЄЮ позначено простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути одержані гідруванням ВІДПОВІДНИХ сполук, в яких пунктирною ЛІНІЄЮ позначено подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі Наприклад, відновлення подвійного зв'язку може здійснюватися з допомогою газу водню (ЬЬ) із застосуванням каталізаторів, таких як паладій на вугіллі (Pd/C), паладій на сульфаті барію (Pd/BaSO4), платина на вугіллі (Pt/C), або тріс(трифенілфосфін) хлорид родію (каталізатор Вілкінсона), у підхожому розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат, при тиску приблизно від 1 до 5 атмосфер і температурі приблизно від 10°С до приблизно 60°С, як описано в Catalytic Hvdrogenation in Organic Synthesis Paul Rylander, Academic Press Inc, San Diego 1979, pp 31-63 Перевага надається таким умовам Pd на вугіллі, етилацетат при температурі 25°С і тиску водню 15-20 псі Такий метод також передбачає введення ІЗОТОПІВ ВОДНЮ (а саме, дейтерію, трітію) шляхом заміни 1Нг на 2Нг або 3ЬІ2 у вищевказаній процедурі Сполуки формули І можуть бути розділені на сполуки формул Іа і ІЬ високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) з використанням хіральних колонок і придатного розчинника в якості елюента Фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що для розділення індивідуальних атропоізомерів можна використовувати ряд інструментів, колонок і елюентів Придатне обладнання для ВЕРХ включає LC SpiderLmg®, Waters 4000®, Hewlett Packard 1050® 29 і Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC Придатну установку для ВЕРХ конфігурують ВІДПОВІДНО до методик, добре відомих середньому фахівцеві у цій галузі Така конфігурація незмінно включає насос, нагнітальний отвір і детектор Придатні хіральні колонки можна придбати або у попередньо складеному вигляді, або вони можуть бути легко складені звичайним фахівцем у цій галузі Придатні хіральні колонки включають хіральні ОА, OD, OG, AD і AS колонки, які можна придбати у Chiral Technologies Inc , 730 Sprmgdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341 Звичайний фахівець у цій галузі має оцінити те, що для розділення ізомерів даного винаходу придатними також є ІНШІ хіральні колонки, які можна придбати у інших виробників Також можна придбати наповнювач з різними розмірами зерен Придатний для препаративного розділення розмір зерен становить приблизно 20 мікрон в діаметрі Придатний розмір для аналітичного розділення розмір становить приблизно 10 мікрон в діаметрі Сполуки формули Іа, в яких присутня основна група, також можуть бути розділені з допомогою обробки енантюмерно чистою кислотою у придатному розчиннику з одержанням діастереомерних солей, що можуть бути розділені Придатні енантіомерно чисті кислоти включають камфорсульфонову кислоту, винну кислоту (і їх ПОХІДНІ), мигдалеву і молочну кислоту Придатні розчинники включають спирти, такі як етанол, метанол і бутанол, толуол, циклогексан, ефір і ацетон Як альтернатива, сполука формули V може бути перетворена у сполуку формули II ВІДПОВІДНО до методик, які описуються Схемою 2 Сполука формули II, одержана таким чином, може бути перетворена у сполуку формули І ВІДПОВІДНО ДО методик Схеми 1 Як показано на Схемі 2, сполуку формули V вводять у реакцію із зв'язуючим реагентом, аміном формули VIII, і основою в реакційному інертному розчиннику з одержанням сполуки формули VI Прикладами придатних зв'язуючих реагентів, які активують карбоксильну функціональну групу, є дициклогексилкарбодммід, N-3диметиламшопротл-Ы'-етилкарбодимщ, 2-етокси1-етоксикарбоніл-1,2-дипдрохшолін (EEDQ), карбонілдммідазол (CDI), і діетилфосфорил ціанід Придатні основи включають диметиламшопіридин (DMAP), пдроксибензотриазол (НВТ) або триетиламін, перевага надається диметиламшопіридину Реакцію сполучення здійснюють у інертному розчиннику, переважно в апротонному розчиннику Придатні розчинники включають ацетонітрил, дихлорметан, дихлоретан, і диметилформамід Кращим розчинником є дихлорметан Температура вищевказаної реакції, як правило, становить приблизно від -ЗО до приблизно 80°С, переважно становить приблизно від 0 до 25°С Сполуку формули VI перетворюють у сполуку формули VII шляхом реакції з ацетилхлоридом або оцтовим ангідридом у присутності основи в реакційному інертному розчиннику Придатні розчинники включають метиленхлорид, тетрапдрофуран і хлороформ, перевага надається метиленхлориду Придатні основи включають триалкіламіни, такі як триетиламш і трибутиламін, диметиламшопіридин і карбонат калію, перевага 58536 ЗО надається триетиламшу Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно 35°С, реакцію здійснювали протягом приблизно від 1 години до 10 годин, переважно приблизно при 30°С протягом приблизно З годин Сполуку формули VII циклізують у сполуку формули II шляхом реакції з трифенілфосфшом, основою і діалкілазодикарбоксилатом в реакційному інертному розчиннику Придатні основи включають піридин, триетиламш і 4диметиламшопіридин, перевага надається 4диметиламшопіридину Придатні розчинники включають диметилформамід, тетрапдрофуран і діоксан, перевага надається діоксану Температура вищевказаної реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 25°С до приблизно 125°С, реакцію здійснювали протягом приблизно від 1 години до 24 годин, переважно приблизно при 100°С протягом приблизно від 8 до 15 годин Сполука формули II може бути перетворена у сполуку формули І ВІДПОВІДНО до методики, представленої на Схемі 1 Сполуки формули II також можуть бути одержані ВІДПОВІДНО до методик, описаних у Miyashita, та ш , Heterocycles 42 2 691-699 (1996) ВІДПОВІДНО ДО Схеми 3 сполуку формули II перетворюють у відповідну сполуку формули VIII реакцією II з основою, такою як дмзопропіламід ЛІТІЮ, у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрапдрофуран Розчин перемішують при температурі приблизно від -100°С до приблизно 0°С, переважно приблизно при -78°С, протягом приблизно від 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом приблизно ЗО хвилин Одержаний таким чином аніонний продукт вводять у взаємодію з розчином альдегіду формули R2CHO у тетрапдрофурані До аніонного розчину може бути доданий розчин альдегіду (нормальне додавання) або аніонний розчин може бути доданий до розчину альдегіду (зворотне додавання) Тоді як для одержання сполук формули VIII можуть застосовуватися обидва методи, перевага надається зворотному додаванню Одержану реакційну суміш перемішують протягом приблизно від 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом приблизно ЗО хвилин, при температурі приблизно від -100°С, переважно приблизно при -78°С, і після цього дають нагрітися до температури навколишнього середовища ВІДПОВІДНО ДО реакції 2 Схеми З сполуку формули VIII перетворюють у відповідну сполуку формули І реакцією VIII з депдратуючим агентом, таким як трифтороцтовий ангідрид, у сухому реакційному інертному розчиннику, такому як діоксан, толуол, диглім або дихлоретан, перевага надається діоксану Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно від 0°С до приблизно 50°С, переважно при кімнатній температурі, протягом приблизно від 1 години до приблизно 14 годин, переважно приблизно протягом 12 годин Сполуки формули І, в якій пунктирною ЛІНІЄЮ позначено простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути одержані гідруванням ВІДПОВІДНИХ сполук, в яких пунктирною ЛІНІЄЮ позначено подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, добре відомих фахівцям у цій галузі Наприклад, відновлення подвійного зв'язку може 32 31 58536 здійснюватися з допомогою газу водню (ЬЬ) з виСполуки формули Іа, які є кислотними за свокористанням каталізаторів, таких як паладій на єю природою, здатні утворювати основні солі з вугіллі (Pd/C), паладій на сульфаті барію різними фармакологічно прийнятними катіонами (Pd/BaSO4), платина на вугіллі (Pt/C), або Приклади таких солей включають солі лужних і тріс(трифенілфосфін) хлорид родію (каталізатор лужноземельних металів, зокрема солі натрію і Вілкінсона), у підхожому розчиннику, такому як калію Всі ЦІ СОЛІ одержані відомими методиками метанол, етанол, ТГФ, діоксан або етилацетат, ХІМІЧНИМИ основами, які використовують в якості при тиску приблизно від 1 до приблизно 5 атмосреагентів для одержання фармацевтичне прийняфер і температурі приблизно від 10°С до приблизтних основних солей даного винаходу, є основи, но 60°С, як описано в Catalytic Hydrogenation in які утворюють нетоксичні основні солі з описаними Organic Synthesis Paul Rylander, Academic Press тут кислотними сполуками формули Іа Такі нетокInc , San Diego, 1979, pp 31-63 Перевага надаєтьсичні основні солі включають солі, ПОХІДНІ ВІД таких ся таким умовам реакції Pd на вугіллі, етилацетат фармакологічно прийнятних катіонів, таких як напри температурі 25°С і тиску водню 15-20 псі Метрій, калій, кальцій і магній і т д Такі солі можуть тодом також передбачене введення ІЗОТОПІВ ВОДбути легко одержані обробкою ВІДПОВІДНИХ КИСЛОТ1 НЮ (а саме, дейтерію, трітію) шляхом заміни ЬІ2 на НИХ сполук водним розчином, що містить бажані 2 3 ЬІ2 або ЬІ2 в описаній вище процедурі фармакологічно прийнятні катіони, і наступним випаровуванням одержаного розчину до сухого Фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що коли R2 стану, переважно при зниженому тиску Як альтеозначає гетероарил, гетероарил вибирають з грурнатива, вони також можуть бути одержані змішупи, яка включає піридин-2-іл, 1,3-піразин-4-іл, 1,4ванням нижчих алканольних розчинів кислотних піразин-3-іл, 1,3-піразин-2-іл, пірол-2-іл, 1,3сполук і алкоксиду бажаного лужного металу і наімідазол-4-іл, 1,3-імідазол-2-іл, 1,3,4-триазол-2-іл, ступним випаровуванням одержаного розчину до 1,3-оксазол-4-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3-тіазол-4-іл, сухого стану у описаний раніше спосіб У будь1,3-тіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4якому випадку, з метою забезпечення повного заоксадіазол-5-іл, фур-2-ил, 1,3-оксазол-5-іл і 1,3,4вершення реакції з максимальним виходом кінцеоксадіазол-2-іл, де гетероарил може бути необового продукту переважно використовують стехіов'язково заміщений у положенні будь-якого з атометричні КІЛЬКОСТІ реагентів мів, здатного утворювати додатковий зв'язок, щонайбільше трьома замісниками Сполуки формули Іа та їх фармацевтично прийнятні солі (далі також згадувані як "активні Якщо не обумовлено інакше, тиск у вищевкасполуки даного винаходу") є придатними для лікузаних реакціях не є критичним Як правило, реакції вання нейродегенеративних, пов'язаних з травмою здійснюють при тиску приблизно від однієї до ЦНС захворювань і є сильнодіючими антагоністатрьох атмосфер, переважно при тиску навколишми рецепторів АМРА Тому активні сполуки даного нього середовища (приблизно 1 атмосфера) винаходу можуть бути застосовані для лікування Сполуки формули Іа, які є основними за своєю або профілактики церебральних розладів, які виприродою, здатні утворювати цілий ряд різних соникають в результаті хірургічних втручань в умолей з різними неорганічними та органічними кисвах штучного кровообігу та трансплантації органів, лотами Хоча такі солі повинні бути фармацевтичінсульту, церебральної ішемії, травми спинного не прийнятними для їх введення тваринам, на мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї практиці часто бажано спочатку ізолювати сполуку Гентінгтона, бічного амютрофічного склерозу, епіформули І з реакційної суміші у вигляді фармацевлепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної тично неприйнятної солі і після цього просто перегіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгулятворити останню на вільну основну сполуку взаєцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, модією з лужним реагентом, і після цього асфіксією, утоплениям, задушенням, електротраперетворити вільну основу на фармацевтичне вмою або передозуванням наркотиків чи алкогоприйнятну кислотно-адитивну сіль Кислотнолю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейрональноадитивні солі основних сполук даного винаходу го ураження, толерантності до опіатів, хронічної легко одержують взаємодією основної сполуки з залежності (такої як алкоголізм і наркотична залепо суті однаковою КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної жність, включно з опійною, кокаїновою та нікотиноабо органічної кислоти у середовищі водного розвою залежністю), ідюпатичної і медикаментозне чинника або у придатному органічному розчинниіндукованої хвороби Альцгеймера і набряку мозку, ку, такому як метанол або етанол При ретельному а також м'язових судом, мігрені, нетримання сечі, випаровуванні розчинника одержують бажану сіль психозу, судоми, хронічного або гострого больовоу твердому вигляді го синдрому, ушкодження очного яблука, ретиноКислоти, які використовуються для одержання патії, нейропатм СІТКІВКИ, шуму у вухах, тривоги, фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних блювання і пізньої дискінезм солей основних сполук даного винаходу, включають кислоти, які утворюють нетоксичні кислотноВ vitro та в vivo активність сполук винаходу як адитивні солі, а саме солі, що містять фармаколоантагоністів АМРА-рецепторів може бути визначегічно прийнятні аніони, такі як пдрохлорид, пдрона методами, доступними середнім спеціалістам в бромід, пдройодид, нітрат, сульфат або бісульданій галузі Одним із методів визначення активфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, ності сполук винаходу є інгібування пентилентетцитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, разол (ПТЗ)-шдукованих нападів Іншим методом сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, визначення активності сполук винаходу є блокубензоат, метансульфонат і памоат [а саме, 1,1'вання захоплення 45 Са 2+ , індукованого активацією метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] АМРА-рецепторів 34 33 58536 Апарат, що використовується в цьому досліСпецифічний метод визначення аісгивності дженні, складається із набору з п'яти дротяних сполук винаходу по інгібуванню пентилентетразол сіток квадратної форми, розмірами 13,34513,34см, (ПТЗ)-шдукованих нападів може бути проведений підвішених за допомогою дротяних спиць довжизгідно наступної методики Цей аналіз визначає ною 11,43см до стовпа довжиною 165,1см, підняздатність сполук блокувати напади і смерть, спритого над поверхнею лабораторного стола на чинені ПТЗ Критеріями, що беруться до уваги, є 38,1см Ці дротяні сітки квадратної форми могли прихований період до початку тонічних і ТОНІЧНИХ перевертатися догори дном нападів та смерті IDso визначаються виходячи із відсотку захищеності Мишам вводять досліджувану сполуку або Об'єктами експериментів виступають самці розчинник (внутрішньочеревинно, підшкірне або мишей CD, отримані від Charles River, які важать per os) і розміщують в плексигласових тітках гру14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестуванпами по п'ять В заздалегідь визначений час після ня Мишей утримують по 13 в КЛІТЦІ за стандартцих ІН'ЄКЦІЙ, мишей розташовували на дротяних них лабораторних умов при світловому циклі Світсітках і перевертали так, що вони знаходились в ло Темрява/7 00 19 00, протягом щонайменше 7 підвішеному догори ногами стані Протягом тестоднів до експерименту, їжа і вода доступні ad libitum вого інтервалу в одну хвилину миші оцінювались 0 до початку тестування якщо вони падали із сітки, 1 -якщо продовжували висіти догори ногами, або 2 - якщо перелазили Всі сполуки вводяться в об'ємі 10мл/кг Носій знову на верх сітки Групи, яким вводилась досліпрепарату залежить від розчинності сполуки, але джувана речовина, порівнюються із групами, яким скринінг типово проводиться з використанням фівводився розчинник, за допомогою тестів Kruskalзіологічного розчину, дистильованої води або суWalhs та Mann-Whitney U (Statview) міші емульсор диметилсульфоксид фізрозчин/5 5 90 (5% емульфору, 5% ДМСО Специфічний метод визначення блокування (диметилсульфоксид) і 90% фізіологічного розчиіндукованого активацією АМРА-рецепторів захопну) в якості ІН'ЄКЦІЙНОГО розчинника лення 4 5 Са 2 + описано нижче Мишам вводять досліджувану сполуку або Первинні культури нейронів розчинник (внутрішньочеревинно, підшкірно або Первинні культури зернистих нейронів мозочку per os) і розміщують в плексигласових клітках грущура готуються як описано Parks, Т N , Artman, пами по п'ять В заздалегідь визначений час після L D , Alasti, N , і Nemeth, E F , Modulation of Nцих ІН'ЄКЦІЙ, мишам здійснюють ІН'ЄКЦІЮ ПТЗ (внутmethyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in рішньочеревинно, 120мг/кг) і розміщують в індивіCytosohc Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule дуальних плексигласових клітках Критеріями, що Cells Brain Res 552, 13-22 (1991) Згідно цього беруться до уваги протягом цього п'ятихвилинного способу, мозочки видаляються у щурів CD віком 8 тестового інтервалу, є (1) прихований період до днів, подрібнюються на шматочки розміром 1мм початку тонічних нападів, (2) прихований період шкубуються протягом 15 хвилин при 37°С у вільдо початку тонічних нападів, та (3) прихований ному від кальцію та магнію розчині Тіроде, що місперіод до смерті Групи, яким вводилась досліджутить 0,1% трипсину Потім тканина розтирається з вана речовина, порівнюються із групами, яким використанням пастерівської піпетки з малим діавводився розчинник, за допомогою тестів Крускалметром отвору Суспензія клітин переноситься Уолліс Анова (Kruskal-Walhs Anova) та Манн-Уітні планшети для тканинних культур на 96 лунок, поЮ (Mann-Whitney U ) (Statview) Відсоток захищекритих ПОЛІ-О-ЛІЗИНОМ, в КІЛЬКОСТІ 105 клітин на ності підраховується для кожної групи (КІЛЬКІСТЬ лунку Поживне середовище складається з Мініоб'єктів, що не подавали ознак нападів чи смерті мально Необхідного Середовища (МНС), із солями протягом 300 с) по кожному критерію Юбо визнаЕрла, 10% термічне шактивованої фетальної бичаються за допомогою аналізу протидії (Biostat) чачої сироватки, 2мМ L-глутамшу, 21 мМ глюкози, пеніцилін-стрептоміцином (100 ОД на мл) і 25мМ Іншим методом визначення активності сполук КСІ Через 24 години поживне середовище заміє визначення впливу сполук на рухову координанювалось свіжим поживним середовищем, що місцію у мишей Ця активність може бути визначена тить ЮмкМ цитозинарабшозиду для пригнічення згідно наступної методики поділу клітин Культури повинні використовуватись Об'єктами експериментів виступають самці при 6-8 DIV мишей CD, отримані від Charles River, які важать 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестуванЗахоплення 45 Са 2+ , індуковане активацією ня Мишей утримують по 13 в КЛІТЦІ за стандартАМРА-рецепторів них лабораторних умов при світловому циклі світВплив речовин на індуковане активацією АМло темрява/7 00 19 00, протягом щонайменше 7 РА-рецепторів захоплення 4 5 Са 2 + може бути досліднів до експерименту, їжа і вода доступні ad libitum джене на культурах зернистих клітин мозочку щудо початку тестування рів Культури в 96-лункових планшетах попередньо шкубуються протягом приблизно З Всі сполуки вводяться в об'ємі 10мл/кг Носій годин в поживному середовищі без сироватки і препарату залежить від розчинності сполуки, але потім протягом 10 хвилин у вільному від Мд2+ збаскринінг типово проводиться з використанням філансованому сольовому розчині (в мМ 120 NaCI, зіологічного розчину, дистильованої води або су5 КСІ, 0,33 NaH2PO4,1,8 CaCI2, 22,0 глюкози і 10,0 міші емульHEPES при рН 7,4), що містить 0,5мМ DTT, ЮмкМ сор диметилсульфоксид фізрозчин/5 5 90 (5% гліцину і досліджувану речовину в двократній кінемульфору, 5% ДМСО (диметилсульфоксид) і 90% цевій концентрації Реакція запускається швидким фізіологічного розчину) в якості ІН'ЄКЦІЙНОГО роздодаванням рівного об'єму збалансованого сольочинника 36 35 58536 вого розчину, що містить ЮОмкМ агоніста АМРАції можуть бути в таких формах як суспензії, роз45 2+ рецепторів каїнової кислоти і Са (кінцева спечини або емульсії в маслянистих чи водних носіях, цифічна активність 250Кі/ммоль) Через 10 хвилин і можуть містити формоутворюючі агенти як-то при 25°С, реакція зупиняється шляхом аспірації суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти 4 2+ Са -вмісного розчину і п'ятикратним споліскуВ якості альтернативи, активна складова може ванням клітин в крижаному збалансованому собути в порошкоподібній формі для розбавлення льовому розчині без кальцію і з 0,5мМ EDTA Кліперед використанням з придатним розчинником, тини потім лізуються шляхом інкубації протягом наприклад, стерильною апірогенною водою ночі в 0,1% Triton-ХЮО і після цього в лізаті визнаАктивні сполуки винаходу можуть бути у форчають радіоактивність Всі протестовані сполуки мах ректальних композицій, таких як супозиторії винаходу мали ICso менші ніж500нМ або ретенційні клізми, містячи, наприклад, традиційні основи для супозиторіїв як-то какаова олія чи Препарати даного винаходу можуть бути ствоІНШІ гліцериди рені традиційними способами з використанням одного чи більше фармацевтичне прийнятних носіДля штраназального або інгаляційного застоїв Таким чином, активні сполуки винаходу можуть сування, активні сполуки винаходу звичайно повходити в склад препаратів для орального, букставляються у формі розчинів чи суспензій в конкального, штраназального, парентерального (тобтейнері з помповим розбризкувачем, який то внутрішньовенного, внутрішньом'язового чи стискається чи накачується пацієнтом, або у формі підшкірного) або ректального застосування, або у аерозолів у контейнерах під тиском чи небулайзеформі, придатній для застосування шляхом інгарах, із використанням придатного газаляції чи інсуфляцм витіснювача, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоДля орального застосування, фармацевтичокису вуглецю чи інших придатних газів У випадку ним засобам можна надати форми, наприклад, аерозолю під тиском, разова доза може бути витаблеток чи капсул, виготовлених традиційними значена шляхом забезпечення клапану для отризасобами, з фармацевтично прийнятними наповмання контрольованої КІЛЬКОСТІ Контейнер під нювачами, такими як в'яжучі агенти (наприклад, тиском або небулайзер може містити розчин або попередньо желатинізований кукурудзяний крохсуспензію активної сполуки Рецептура капсул або маль, полівшілпіролідон чи пдроксипропіл метил ампул (виготовлених, наприклад, із желатину) для целюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, дрізастосування в інгаляторі чи інсуфляторі може бнокристалічна целюлоза чи кальцію фосфат), включати суміш порошків сполуки винаходу і призмащувальні речовини (наприклад, магнію стеадатної порошкоподібної основи, як-то лактоза чи рат, тальк чи дюксид кремнію), дезштегранти (накрохмаль приклад, картопляний крохмаль чи натрійгліколят крохмалю) або зволожуючі речовини (наприклад, Пропонована доза активних сполук винаходу натрію лаури л сульфат) Таблетки можуть бути для перорального, парентерального чи букального покриті добре відомими методами РІДКІ засоби застосування у середньостатистичної дорослої для орального застосування можуть бути у формі, людини при лікуванні вище перерахованих захвонаприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або рювань (наприклад, інсульт) становить від 0,01 до вони можуть бути представлені у вигляді сухої 20мг/кг активної складової в разовій дозі, яка може речовини для розбавлення з водою чи іншим припризначатися, наприклад, від 1 до 4 разів на день йнятним носієм перед вживанням Такі рідкі засоби Аерозольні форми при лікуванні вище перераможуть бути приготовані традиційними засобами з хованих захворювань (наприклад, інсульт) у серефармацевтично прийнятними присадками, такими дньостатистичної дорослої людини, розроблені як суспендуючі агенти (наприклад, сорбітоловий переважно таким чином, що кожна контрольована сироп, метилцелюлоза чи пдрогенізовані харчові доза аерозолю містить від 20мкг до ЮООмкг спожири), емульгатори (наприклад, лецитин чи акалуки винаходу Загальна добова доза при застосуція), не водними розчинниками (наприклад, мигдаванні аерозолю буде в межах від ЮООмкг до Юмг лева олія, ефіри жирних кислот чи етиловий Застосування може здійснюватися кілька разів на спирт) і консерванти (наприклад, метил- чи пропілдень, наприклад, 2, 3, 4 чи 8 разів, для прикладу, р-пдроксибензоат або сорбінова кислота) 1, 2, або 3 дози щоразу Для буккального застосування композиція моНаступні Приклади ілюструють приготування же бути у формі таблеток або пластинок, виготовсполук даного винаходу Придбані реагенти виколених традиційним способом ристовувались без додаткової очистки Точки плавлення невиправлені Всі дані ЯМР записані, якщо Для трансдермального призначення композине зазначено інакше, при 250, 300 чи 400МГц в ція може застосовуватись у формі пластирів, кредейтерохлороформі, наведені в частках на мільмів, мазей або електрофорезів, приготованих війон (5) і співвіднесені з дейтерій-пригнічуваним домим способом, таким як описаний в патентах сигналом із придатного розчинника Для зручності США 5,004,610 або 5,364,630, виданих ВІДПОВІДНО та з метою підвищення продуктивності безводні 2 квітня 1991 року та 15 листопада 1994 року реакції проводились в сухому скляному посуді, з Активні сполуки винаходу можуть бути у форбезводними розчинниками та в інертній атмосфемах для парентерального застосування шляхом рі Якщо не вказано інакше, всі реакції перемішуІН'ЄКЦІЙ, ВКЛЮЧНО З використанням традиційних валися за допомогою магнітної мішалки Якщо не методик катетеризації чи інфузією Засоби для вказано інакше, всі мас-спектрометричні досліІН'ЄКЦІЙ можуть бути представлені у формі разових дження виконувались в умовах ХІМІЧНОГО руйнудоз, наприклад, в ампулах або у багатодозових вання Температура оточуючого середовища чи контейнерах із додаванням консерванту Компози 38 37 58536 кімнатна температура означає 20-25°С гом 6 годин, після чого продукт збирали, промивали етилацетатом і сушили з одержанням 0 144г Приклад 1 мезилату (+)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2Мезилат (3)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2(2-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-ону у ви[2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-ону та гляді світло-жовтої твердої речовини мезилат (Р)-6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2-[2(2-метилтіазол-4-іл)вініл)-ЗН-[хіназолш-4-ону Точка плавлення 145-146°С (Розплавлений матеріал доводили до рівноваги і давали затвердіРацемічний 6-фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2ти В результаті неперервного нагрівання досягали [2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл]-ЗН-хіназолш-4-он другого температурного інтервалу плавлення 210(0 090г) розчиняли в суміші 0 1 % діетила225°С) Інші дані для продукту реакції включають мш/ізопропанол (60мл) (кінцева концентрація спектр ЯМР ЯМР (метаноле^ 5 9 02 (дд, J = 1 5, 1 5мг/мл) і подавали у препаративну колонку для 6Гц, 1Н), 8 69 (дд, J = 1 5, 8 3Гц, 1Н), 8 17 (дд, J = ВЕРХ (5 х 50см Chiralcel AD) та елюювали суміш6, 8 2Гц 1Н), 8 01 (д, J = 15Гц, 1Н), 7 92-7 85 (м, шю гептан/ізопропанол/діетиламш в об'ємному 2Н), 7 76 (с, 1Н), 7 72 (дт, J = 3, 8 7Гц, 1Н), 6 58 (д, співвідношенні 85/15/01 при швидкості потоку J = 15Гц, 1Н), 2 68(с, ЗН), 2 67(с, ЗН), 2 63 (с, ЗН), 100мл/хв Моніторинг елюента здійснювали за [а]° = + 18 9° (с = 0 18 в метанолі) допомогою ультрафіолетової детекцм при 265нм Було зібрано дві фракції, перший компонент зосеЕлюент з тих самих чотирьох циклів, в яких редився навколо часу елюювання 60 хвилин, а час елюювання становив 75 хв, концентрували і другий - навколо часу елюювання 75 хвилин Заперетворювали у мезилатну сіль у той самий спогальний час циклу становив 90 хвилин Елюент з 4 сіб з одержанням 0 144г мезилату (-)-6-фтор-3-(2циклів, час елюювання в яких становив 60 хв, об'метилпіридин-3-іл)-2-[2-(2-метилтіазол-4-іл)вшіл]єднували і концентрували з одержанням масляниЗН-хіназолш-4-ону у вигляді світло-жовтої твердої стої жовтувато-коричневої твердої речовини Цю речовини, яка мала [а]° = -18 3° (с = 0 175 в метатверду речовину розтирали із сумішшю нолі) Решта фізичних характеристик була ідентиефір/гексан з одержанням 0175г жовтуваточна атропоізомеру коричневого порошку Цей порошок майже повнісПриклади 2-7 тю розчиняли у перемішуваному магнітною мішалСполуки Прикладів 2-7 одержували ВІДПОВІДНО кою етилацетаті (15мл) і обробляли 1 N метансудо способу, аналогічного до описаного у Прикладі льфокислотою в етилацетаті (0 462мл, 1 0 462ммоль) В результаті цього сіль одразу почала випадати в осад Суміш перемішували протя 39 40 58536 ТАБЛИЦЯ 1 Колонка, УФ Час Рухома фаза Приклад Назва (нм) утримання {хвилин} Шаидюсть потоку 2 6-Фтор-3-(2-метилгиридин-3-іл)-2 Chiratpak AD, (2-(4-МЄТИЛТШЗОЛ-2-ІЛ)В!Н£Л]-ЗН 6 825 360 9 674 335 9 861 335 13 951 70/30 гексан/ хіназолін-4-он 360 ізолропанол + 0 1 діетиламін, 1 мл/хв 3 6-Фтор-3-(2-метилпіридин-3-іл)-2 Chiralpak AD [2-(4-метилтіазол-2-іл)вініл]-ЗН 70/30 гексан/ хіназолін-4-он ізопропанол + 01 діетиламін, 1 мл/хв 2-{2-[6-Фтор-3-{2-метилпіридин-3!л)-4-аксо-3,4-дипдро)(іназслін-2 70/30 гексан/ іл]вініл}бензонггрил 4 Chiralpak AD, ізолроланол + 01 діетиламін, 1 мл/хв 5 2 {2-[6-Фтор-3-(2-метилпіридин 3~ Chiralpak AD, ш}-4-оксо-3,4-дипдрохіназалін-2іл]вінш}бензоннрил 70/30 гексан/ ізопропанол + 01 діетиламін, 1 мл/хв 6 2-{2-[3-(2-Хлоргнридим-3~1л)-6 Chsratpak фтор-4 оксо 3,4-дипдрохіназоя*н- 70/30 2-ш]зініл}-бемзонггрил AD 335 11372 гексан/ ізопропанол + 01 діетиламін, 1 мл/хв 7 2-{2-ІЗ-(2-ХлорПір«ДИН-3-ш)-6 Chiralpak фторЧ-оксо-3,4-дипдрохіназолін- 70/30 2-ІЛ]ВІН!Л}бЄНЗОНІТрИЛ AD, 335 20 264 гексан/ ізопропанол + 01 діетиламін, 1 мл/хв Приклади 8-9 Всі експерименти аналітичного розділення з допомогою ВЕРХ за описаних нижче експериментальних умов здійснювали з допомогою Hewlett Packard модель 1050 ВЕРХ Розміри аналітичної колонки становили 4 6мм х 25см а розмір частинок нерухомої фази становив 10 мікрон Всі зразки розчиняли в метанолі (3)-3-(2-ХЛОРПІРИДИН-3-Ш)-6-ФТОР-2-Г2-(ФТОРФЕН№>ВІНШ1-ЗН-Х1НАЗОЛІН-4-ОН Колонка Рухома фаза Chirafcel OD 80/20 гексан/нзопролгловий спирт з 01 % діетиламіном ШВИДКІСТЬ потоку 1 мл/хв Детекція УФ(250 нм) Час утримання (перший атропоізомер) 18 697хв Час утримання (другий атропоізомер) 22102ХВ 41 42 58536 (3)-6-ФТОР-3-{2-МЕТИЛПІРИДИН-3-ІЛ)-2-Г2-(2-МЕТИЛТІАЗОЛ-4-1Л)ВІНІЛ1-ЗН-ХІНАЗОЛ1Н4-ОН Колонка Рухома фаза ;Chiraicel OD ;90/10 гексан/іізопропілоаий спирт з |0.1%діетиламіном Швидкість потоку Детекцїя" """" 38,033 хв Час утримання (другий атропоізомер) .'45.032 хв Препаративний приклад 1 3-(2-Хлорфеніл)-2-[2-(6діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл]-6-Фтор-ЗНхінозолін-4-он Спосіб А 6-Фтор-2-метилхшоксалш-4-он Розчин 12 95г (70 Оммоль) 2-нітро-5фторбензойної кислоти в 200мл крижаної оцтової кислоти і 20мл оцтового ангідриду обробляли 0 625г 10% паладію на вугіллі при початковому тиску 54 5 псі Поглинання водню завершувалось через дві години Каталізатор відфільтровували, і фільтрат кип'ятили зі зворотним холодильником протягом двох годин, після чого ТШХ (1 1 гексан/етилацетат) показала завершення реакції Реакційну суміш випаровували до напівкристалічної маси, яку подрібнювали в мінімальній КІЛЬКОСТІ 2-пропанолу і перемішували на крижаній бані протягом однієї години Кристалічну тверду речовину відфільтровували, промивали мінімальною КІЛЬКІСТЮ ХОЛОДНОГО 2-пропанолу і сушили на повітрі з одержанням 5 79г (46%) бажаного продукту у вигляді коричневої твердої речовини, т пл 127 5-128 5°С Синтез 5-фтор-2-нітробензойноі кислоти описаний у Slothouwer, J Н , Red Trav Chim PaysBas 33, 336(1914) Спосіб В 3-(2-Хлорфеніл)-6-Фтор-2-метил-4-(ЗН)хіназолінон Розчин 2 50г (14 Оммоль) 6-фтор-2метилхіноксалш-4-ону і 1 96г (15 4ммоль) 2хлораніліну у приблизно 20мл крижаної оцтової кислоти кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 6 годин Більшу частину розчинника випаровували з охолодженої реакційної суміші, і залишки переносили в етанол і зберігали в холодному МІСЦІ Через 6 днів витримування у холодильнику утворені кристали відфільтровували, промивали мінімальною КІЛЬКІСТЮ ХОЛОДНОГО етанолу і сушили на повітрі з одержанням 1 79г (44%) продукту, т пл 137-138°С Спосіб С 6-(2-[3-(2-Хлорфеніл)-6-Фтор-4-оксо-3 4дипдрохіназолін-2-іл-вініл)піридин-2-карбальдепд До розчину 576мг (2 Оммоль) 3-(2-хлорфеніл)6-фтор-2-метил-4(ЗН)-хшазолшону і 270мг (2 Оммоль) 2,6-піридиндикарбоксальдепду в 2025мл діоксану і 1 Омл оцтового ангідриду додава ли каталітичну КІЛЬКІСТЬ (приблизно ЮОмг) безводного хлориду цинку Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 3 годин до тих пір, поки ТШХ не показала, що всі ВИХІДНІ матеріали були спожиті Охолоджену реакційну суміш виливали у воду, і суміш екстрагували етилацетатом Об'єднані екстракти сушили з використанням сольового розчину і сульфату магнію, обробляли деколонізуючим вуглецем і фільтрували, і розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту Останній знімали у суміш 2 1 ефір/пентан, і кристали відфільтровували з одержанням 266мг продукту, 33%, т пл 247248°С Синтез піридин-2,6-дикарбоксальдепду описаний у Papadopoulos, та ш , J Org Chem 31,615(1966) Спосіб D 3-(2-Хлорфеніл)-2-[2-(6діетиламінометилпіридин-2-іл)вшіл-6-Фтор-ЗНхінозолін-4-он Розчин 65мг (Оібммоль) 6-{2-[3-(2хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дипдрохіназолш-2іл)вшіл)піридин-2-карбальдепду в Юмл метиленхлориду при кімнатній температурі в атмосфері азоту обробляли 3 краплями діетиламіну і 73мг (0 34ммоль) триацетоксиборпдриду натрію Після перемішування протягом 2 1/2 годин при кімнатній температурі розчинник випаровували, і залишки розділяли між розведеною соляною кислотою і ефіром та перемішували протягом ЗО хвилин Ефірний шар ВІДДІЛЯЛИ, а водний ще раз екстрагували ефіром, ефірні екстракти видаляли Рівень рН водного кислотного розчину був доведений приблизно до 14 з допомогою10% гідроксиду натрію (охолодження на крижаній бані) і після цього розчин ДВІЧІ екстрагували ефіром Об'єднані ефірні екстракти сушили з використанням сольового розчину бісульфату магнію, і розчинник випаровували Після ОДНІЄЇ спроби одержати мезилатну сіль відпрацьовану вільну основу в етилацетаті обробляли 7 5мг (0 06ммоль) малеїнової кислоти, розчиненої у незначній КІЛЬКОСТІ етилацетату В одержаних розчинах утворювалися кристали, які відфільтровували і промивали етилацетатом з одержанням 22мг мономалеатної солі, (24%), т пл 170 5-171 5°С Препаративний приклад 2-19 Сполуки препаративних прикладів 2-19 були 43 58536 44 одержані ВІДПОВІДНО до способів, аналогічних до описаних Препаративним прикладом 1 ТАБЛИЦЯ 1 Преп. RJ 2 3 4 ЯМР Н Сі F Н (CDCi3) S 6.38 (1Н, Д, J=13), 7.00 -711 (2Н, Прикл 2 м), 7.25 - 7.34 (2Н, м), 7.46 - 7.52 (2Н, м), 7.77 • 7.84 (ЗН, м), 8.10 (1Н, д, J-13), 8.29 ( 1 H , A , J = 6 ) , 8 . 6 1 (1H,M). 3 F СІ F Н (CDCI3) Й 6.36 (1Н, д, J=13}, 7.00 -7.12 (2Н, м), 7.25 - 7.33 (2Н, м), 7 49 - 7.58 (2Н, м], 776 - 7.86 (2Н, м), 7.91 - 7.94