Спосіб одержання 13аlрhа-3-гідрокси-17-кетостероїдів андростанового ряду

Изобретение относится к способу получения 13a-3-гидрокси-17-кетостероидов андростанового ряда формулы где R1 и R2 - водород; R1 и R2 могут совместно образовывать С 5-С6-связь, являющихся полупродуктами в синтезе активных 13 й стероидов, пригодных в качестве антигестагенов и посткоитальных контрацептивов [14]. Известен способ получения 13a-3-гид-рокси-17-кетостероидов андростанового ряда непосредственно из 13b -изомеров с выходами до 31%, заключающийся в облучении их эфирных или диоксановых растворов ртутной лампой с использованием излучения с длиной волны 313 нм в течение 28 дней с последующим разделением смеси 13a - и 13b - изомеров действием реактива Жерара [5]. К недостаткам указанного метода относятся нетехнологичность, низкий выход целевых продуктов и трудность их выделения. Известны также способы получения 13a -3-гидрокси-17-кетостероидов андростанового ряда в несколько стадий. Один из них заключается в изомеризации предварительно получаемого 17-оксима 3-ацетата 13a -Згидрокси-17-кетостероида при 12 часовом кипячении в смеси уксусного ангидрида и пиридина в инертной атмосфере с последующим гидролизом образовавшихся 17-моно- и диацетиламидопроизводных 13a -3гидрокси-17-кетостероида, которые выделяются хроматографически на силикагеле. Образовавшиеся 3ацетаты 13a-17-кетостероидов омыляют до целевых 3-гидроксипроизводных [6]. Выход 13a-3-гидрокси-17кетостероидов андростанового ряда составляет ~ 60%. Этот способ также имеет недостатки: необходимость получения и выделения промежуточных продуктов (оксима, моно- и диацетиламидо- производных, 3ацетилпроизводного), продолжительность и сложность синтетической процедуры. Другой способ состоит в изомеризации 17-оксима 3-гидрокси-17-кетостероида 13b -ряда (в свою очередь получаемого из исходного 17-кетона) действием порошка никеля в условиях кипячения в смеси уксусной кислоты и октана [7]. Выход 13a-3-гидрокси-17-кетостероида андростанового ряда составляет ~60% на исходный оксим. К недостаткам этого метода можно отнести необходимость введения дополнительной стадии получения промежуточного оксима и, как следствие, уменьшение выхода целевого продукта и усложнение синтетической процедуры. Третий способ получения 13a-3-гидрокси-17-кетостероидов андростанового ряда состоит в омылении их ацетатов, в свою очередь полученных изомеризацией 3-гидрокси- или 3-ацетоксипроизводных 13b-17кетостероидов андростанового ряда под воздействием 1,2-фенилендиамина при кипячении в концентрированной уксусной кислоте [8], К недостаткам данного метода следует отнести необходимость выделения промежуточных 3-ацетатов и введения дополнительной стадии омыления, что ведет к снижению выхода целевого продукта и усложнению синтетической процедуры. Целью изобретения является упрощение синтеза путем устранения промежуточных стадий при переходе от 3-гидрокси-17-кетоандростанов с природной 13b-конфигураций к изомерным соединениям 13a-ряда. Поставленная цель достигается тем, что в реакцию вводят в качестве реагентов 13b-3-гидрокси-17кетостероиды и 1-,2-фени-лендиамин или его 4-моно- и 4,5-дизаме-щенные при кипячении в 40-50% водной уксусной кислоте в течение 1-4 часов в присутствии кислорода воздуха. Синтез указанных соединений проводят в одну стадию, выход целевых продуктов составляет 60-65%. Способ получения предлагаемых соединений представлен следующей схемой реакции: где R1 и R2 - водород; R1 и R2 могут совместно образовывать С 5-С6-связь, R3= H, Me, CI, Br, OMe;R4 = H, Me, СІ. Химическая структура полученных соединений была доказана с использованием спектральных методов (ЯМР-1Н, -13С) и сравнением с литературными данными. Результаты опытов по получению 13a -дегидроэпиандростерона (II: 3β -гидрокси, R1+Rz = связь) и 13aэпиандростерона (II: Ζβ- гидрокси; R1 = 5а, R2 = Н) в различных условиях с использованием как 1,2-фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл. 1, 2. Как видно из табл.1 и 2, наиболее высокий выход указанных веществ, при незначительном содержании в качестве примесей 3-ацетатов, достигается при использовании 1,2-фенилендиамина, 4-метил-1,2-фенилендиамина и 4,5-диме-тил-1,2-фенилендиамина в 4050% водной уксусной кислоте. Аналогично получен 13a-андростерон (II, где R =5a-H, R2=H, 3a-гидрокси), выход 60%,т.пл. 144-145°С. Πример 1. Получение 1-За-дегидроэ-пиандростерона. В 70мл 45% водной уксусной кислоте при нагревании растворяют 5,80 г (~0,02 моль) дегидроэпиандростерона и 2,20 г (~0,02 моль) о-ФДА. Раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают. Практически сразу выпадает темный маслянистый осадок. Прозрачный раствор сливают и оставляют на ночь в холодильнике. Затем фильтруют выпавший белый кристаллический осадок, получают 2,00 г 13а-дегидроэпиандростерона с т.пл. 189-191° С (из метанола). Фильтрат объединяют с первым осадком и экстрагируют хлороформом (100 мл). Экстракт тщательно промывают насыщенным раствором Nа2СО3 (100 мл), затем водой до нейтральной реакции промывных вод, 2% раствором HCI до прекращения окрашивания водного слоя и снова водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор упаривают до 10 мл и смесь разделяют на колонке с силикагелем ("Chemapol L40-100m"). После хроматографирования получают 1,50 г 13a -дегидроэпиандростерона с т.пл. 189— 190,5°(изгексана) и 1,90 г исходного кетона. Кристаллизация объединенной порции 13a-стероида из гексана дает 3,45 г 13aдегидроэпиандростерона с т.пл. 190-191°С (лит. т.пл. 187-189° С [5]). Общий выход 13aдегидроэпиандростерона составил 60%. ЯМР-1Н (CDCI 3)d м.д.: 0,96 (18-СНз, 3Н), 0.83 (19-СН3, 3Н), 3,49 (3-Н, 1Н); ЯМР-1зС (СОСl3)d, м.д.: 214,2 (17-С), 25,0 (18-С), 19,0 (19-С), 71,5(3-С). Πример 2. Получение 13a-эпиандростерона. В 70 мл 40% водной уксусной кислоте при нагревании растворяют 5.80 г (~0,02 моль) эпиандростерона и 2,20 г (~0,02 моль) о-ФДА. Раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (~100 мл). Выпавший осадок экстрагируют хлороформом (ТОО мл). Экстракт тщательно промывают насыщенным раствором Nа2СО3 (100 мл), затем водой до нейтральной реакции промывных вод, 2% раствором HCI до прекращения окрашивания водного слоя и снова водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор упаривают до 10 мл и смесь разделяют на колонке с силикагелем ("Chemapol L40-100 μ"). После хроматографирования получают 3,75 г 13a-эпиандростерона с т.пл, 143-145°С (из гексана) и 1,90 г исходного кетона. Кристаллизация из гексана дает 3,65 г 13о-зпиандростерона с т.пл. 144,5-145,5°С (лит. т.пл. 143-145° С [5]). Общий выход составил 62%. ЯМР-1Н (CDCl3)d, м.д.: 0,95 (18-СН3, 3Н) 0,63 (19-СН3, 3Н), 3,58 (3-Н, 1Н); ЯМР-13С (СРСІ 3)d, м.д.: 216,1 (17-С), 25,2 (18-С), 12,0 (19-С), 73,5 (3-С). Таким образом, предлагаемый способ синтеза дает возможность получить указанные соединения в одну стадию с высоким выходом целевых продуктов.