Спосіб одержання 1-заміщених 1,5,6,8-тетрагідропіразоло[3,4-е][1,4]-діазепін-4,7-діонів

Спосіб одержання 1-заміщених 1,5,6,8тетрагідропіразоло[3,4-е][1,4]діазепін-4,7-діонів загальної формули: 2 39825 1-ЗАМІЩЕНИХ (11) ОД ЕРЖАННЯ ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ UA (54) СПОСІБ ДІОНІВ в идається під в ідпов ідальність в ласника патенту (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС 3 39825 рювали Вос-захищену амінопохідну з подальшим гідролізом другої естерної гр упи [4]. Послідовна обробка отриманої 5-[(трет.-бутоксикарбоніл)аміно]-1,3-дифеніл-1H-піразол-4-карбонової кислоти дициклогексилкарбодіімідом та гідрохлоридом метилового естеру гліцину через проміжний піразоло[3,4-d][1,3]оксазин приводила до суміші N(метоксикарбоніл)метиламіду 5-[(трет.-бутоксикарбоніл)аміно]піразол-4-карбонової кислоти та 5(метоксикарбоніл)метил-6-трет.-бутоксипіразоло[3,4-d]піримідину в приблизно однаковому співвідношенні. Подальше зняття захисної Восгрупи із поліфункціонального піразолу та наступна обробка утвореного аміноестеру етилатом натрію в етанолі приводила до замикання циклу і утворення цільової сполуки [5]. Багатостадійність процесу, використання високотоксичних реагентів (дициклогексилкарбодіімід, етилхлороформіат), неселективний перебіг окремих стадій процесу та препаративні труднощі, пов'язані із виділенням проміжних продуктів вагомо понижують ефективність розглянутого методу. Задачею корисної моделі є спосіб одержання нових 1-заміщених 1,5,6,8-тетрагідропіразоло[3,4е][1,4]діазепін-4,7-діонів загальної формули: O N H N N H N O R де R=Me, CH 2Ph, Ph, 4-FC 6H4 Спосіб отримання сполук, які заявляються, полягає в тому, що 2-(5-аміно-1-R-1H-4піразолілкарбоксамідо)оцтові кислоти піддають нагріванню в середовищі киплячої оцтової кислоти впродовж 25-30 год. Цільові продукти виділяють із реакційної суміші стандартними методами. Виходи становлять 71-84%. O N N R N H NH 2 O COOH H N Ac OH -H2 O N N N H O R де R=Me, CH 2Ph, Ph, 4-FC 6H4 Запропонований синтетично простий метод внутрішньомолекулярної циклоконденсації похідних піразолілкарбоксамідооцтових кислот відкриває шлях до сполук, які можуть знайти практичне застосування як фармацевтичні препарати, а також, завдяки наявності в структурі конденсованої системи схильних до легкої хімічної модифікації карбамоїльних груп, як важливі скафолди для створення комбінаторних бібліотек потенційних проліків. Отриманий результат не можна було заздалегідь передбачити, оскільки, виходячи з поліфункці 4 онального характеру 2-(5-аміно-1-R-1H-4піразолілкарбоксамідо)оцтових кислот (наявність нуклеофільних аміно- і карбамоїльної груп та електрофільної карбоксильної групи), не виключалась можливість перебігу в кислому середовищі процесів міжмолекулярної конденсації. Вагомою перевагою запропонованого методу є те, що вихідні 2-(5-аміно-1R-1H-4піразолілкарбоксамідо)оцтові кислоти з високими виходами отримуються з доступних 5-аміно-4ціанопіразолів [6] кип'ятінням в мурашиній кислоті при 101°С [7], алкілуванням утворених піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів естерами монохлорооцтової кислоти та подальшим розкриттям піримідинового циклу з одночасним гідролізом складноестерної групи в лужному середовищі [8]. Індивідуальність та склад 1-заміщених 1,5,6,8тетрагідропіразоло[3,4-е][1,4]діазепін-4,7-діонів доказані результатами хромато-масспектрометрії і елементного аналізу, а будова -ІЧ та Я МР1Н спектрами. Корисна модель ілюструється загальним методом отримання 1-заміщених 1,5,6,8тетрагідропіразоло[3,4-е][1,4]діазепін-4,7-діонів і фізико-хімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання 1-заміщених 1,5,6,8-тетрагідро-піразоло[3,4-е][1,4]діазепін-4,7діонів. Розчин 20ммоль 2-(5-аміно-1R-1H-4піразолілкарбоксамідо)оцтової кислоти в 40мл крижаної оцтової кислоти витримують при температурі кипіння впродовж 25-30год. Реакційну суміш охолоджують, утворений осад відфільтровують, фільтрат випаровують, до залишку додають 20мл води, утворений осад відфільтровують, об'єдн ують із попередньо відфільтрованим, промивають 20мл води і сушать на повітрі. Приклад 1. 1-Метил-1,5,6,8-тетрагідропіразоло[4,3е][1,4]діазепін-4-діон. Вихід 79%, т. топл. >300°С. Знайдено, %: С 46.92; Н 4.32; N 30.91; М+ 179. C7H8N4O2. Вирахувано, %: С 46.67; Н 4.48; N 31.10; М 180.17. ІЧ спектр (КВr), см -1: 1665, 1700 (С=О), 3230, 3300 (N-H). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6): 3.66 д (2Н, СН2), 3.74 с (3Н, СН3), 7.66 с (1Н, Н3), 7.91 т (1Н, NH), 11.11с (1Н, NH). Приклад 2. 1-Бензил-1,5,6,8-тетрагідропіразоло[4,3е][1,4]діазепін-4-діон. Вихід 83%, т. топл. 178180°С. Знайдено, %: С 61.24; Н 4.88; N 22.05; М+ 256. C13H12N4O2. Вирахувано, % : С 60.93 ; Н 4.72 ; N 21.86; М 256.27. ІЧ спектр (КВr), см -1: 1670, 1700 (С=О), 3250, 3310 (N-H). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6): 3.66 д (2Н, СН2), 5.36 с (2Н, CH2Ph), 7.14-7.33 м (5Наром.), 7.74 с (1Н, Н3), 7.89 с (1Н, NH), 11.20 с (1H, NH). Приклад 3. 1-Феніл-1,5,6,8-тетрагідропіразоло[4,3е][1,4]діазепін-4-діон. Вихід 83%, т. топл. >300°С. Знайдено, %: С 59.23; Н 4.01; N 23.36; М+ 242. C12H10N4 O2. Вирахувано, %: С 59.50; Н 4.16; N 23.13; М 242.24. ІЧ спектр (КВr), см -1: 1670, 1695 (С=О), 3220, 3290 (N-H). 5 39825 Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6): 3.80 д (2Н, СН2), 7.42-7.64 м (5Наром.), 7.93 с (1Н, Н3), 8.02 т (1Н, NH), 11.01 с (1Н, NH). Приклад 4. 1-(4-Фторофеніл)-1,5,6,8тетрагідропіразоло[4,3-е][1,4]діазепін-4-діон. Вихід 83%, т.топл. >300°С. Знайдено, %: С 55.63; Н 3.40; N 21.78; М+ 260. C12H9FN4O 2. Вирахувано, %: С 55.39; Н 3.49; N 21.53; М 260.23. ІЧ спектр (КВr), см -1: 1660, 1695 (С=O), 3240, 3290 (N-H). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6): 3.80 д (2Н, СН2), 7.40 м (2Наром.), 7.66 м (2Наром.), 7.93 с (1Н, Н3), 8.03 т (1Н, NH), 10.81 с (1Н, NH). Література 1. De Wald H.A., Nordin І.С., L'ltalien Y.J., Parcel R.F. Pyrazolodiazepines. 1,3-(and 2,3-)Dialky1-4,6dihydro-8-arylpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5-ones as Antiaxiety Agents //J. Med. Chem. - 1973. - Vol.16, №12. - P.1346-1354. 2. De Wald H.A., Lobbestael S., Butler D.E. Pyra zolodiazepines. 2.4-Ary1-1,3-dialky1-6,8dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7(1H)-ones //J.Med. Chem. - 1977. - Vol.20, №12. - P.1562-1569. 3. Wamhoff H., Zahran M. Dihalogentriphenylphosphoranes in Heterocyclic Synthesis. 15. A Simple One-Pot-Procedure for Generation of Nitrilimines with the Aid Dihalogenotriphenylphosphorans: 1,3 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 6 Dipolar cycloadditions and 1,5-Electrocyclizations //Synthesis. - 1987. - Vol.10. - P.876-879. 4. E1-Mahdi O, Lavergne J.-P., Viallefont P., Akssira M. Synthese D'amino acides pyrazxoliques //Bull. Soc. Chim. Belg. - 1995. - Vol. 104, №1. - P.3138. 5. E1-Mahdi O, Lavergne J.-P., Viallefont P., Akssira M., Sedqui A. Synthesis of cyclodipeptides from b-pyrazolic amino acads //Bull. Soc. Chim. Fr. 1995. - Vol. 132, №7. - P.675-680. 6. Cheng C.C., Robins R.K. Potential Purine Antagonists. VI. Synthesis of 1-Alky1 - and 1-Ary1-4substituted Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines //J. Org. Chem. - 1956. - Vol. 21. - P.1240-1242. 7. Peat A.J., Boucheron J.A., Dickerson S.H., Mills W., Peckha J.M., Preugschat F., Smalley Т., Scweiker S.L., Laume R., Wilson J.R. Novel pyrazolopyrimidine derivatives as GSK-3 inhibitors //Biorg. Med. Chem. Lett - 2004. - Vol.14, №9. - P.2121-2126. 8. Больбут А.В., Ліщинський А.А., Вовк М.В. Конденсовані піримідинові системи. 8. Гідролітичне розщеплення 5-алкіл-1,5-дигідро-4Нпіразоло[3,4d]піримідин-4-онів як зручний метод синтезу N-алкіламідів 5-аміно-4-піразолкарбонових кислот //Журн. орган, фарм. хім. - 2007. - Т.5 , №3. С.64-66. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601