1-арил-4-циклопропілпіразоли, спосіб їх одержання, проміжні сполуки для їх одержання, ветеринарна, агрономічна та фармацевтична композиції, спосіб лікування паразитарної інвазії

1 1-арил-4-циклопропілпіразоли формули (І) (І) або їх фармацевтично, ветеринарно або агрономічно прийнятні солі, або фармацевтично, ветеринарно або агрономічно прийнятні сольвати, R - 2,4,6-тризаміщений феніл, у якому замісники 2 та 6 незалежно вибрано з галогенів, а замісник 4 вибрано з групи, яку складають (Сі-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, (Сі-С4)алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, S(O)n(Ci-C4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, галоген і пентафтортю, або 3,4-дизаміщений піридин-2-іл, у якому замісник 3 є галогеном, а замісник 5 вибрано з групи, яку складають (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, (Сі-С4)алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, S(O)n(Ci-C4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, галоген і пентафтортю, R3 - (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений гідроксилом або одним або більше галогенами, ціаногрупа, (Сі-С5)алканоіл або феніл, R - водень, (С-і-С4)алкіл, аміногрупа або галоген, R2 та R4 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, (С-і-С4)алкіл, фтор, хлор і бром, або вони разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, утворюють (Сз-Сб)циклоалкільну групу, R6 та R8 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, (С-і-С4)алкіл, фтор, хлор і бром, або, коли R2 та R4 не утворюють частини циклоалкільної групи, R2 та R6 разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, можуть утворювати (С5-С7)циклоалкільну групу, R7 - водень, (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, або ( d С4)алкоксил, п = 0, 1 або 2 2 Сполуки за п 1, які відрізняються тим, що у них R1 - 2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл, 2,6-дихлор4-пентафтортюфеніл, 2,4,6-трихлорфеніл або 3хлор-5-трифторметилпіридин-1-іл, R3 - метил, етил, проп-2-іл, 1-пдроксіетил, 2пдроксипроп-2-іл, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, ціаногрупа, форміл, ацетил або феніл, R5 - водень, метил, аміногрупа або хлор, R2 та R4 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, метил, фтор, хлор і бром, або вони разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, утворюють циклопропіл, циклобутил або циклопентил, R6 та R8 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, метил, хлор і бром, або, коли R2 та R4 не утворюють частини циклоалкільної групи, R2 та R6 разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, можуть утворювати циклопентанову або циклогексанову групу, і О со о (О 60321 R - водень, метил, етил, трифторметил, прийнятна композиція, яка містить будь-яке з хлордифторметил, пентафторетил, переліченого і призначена для використання як антипаразитний засіб гептафторпропіл або метоксил 3 Сполуки за п 2, які відрізняються тим, що у 10 1-арил-4-циклопропілпіразоли формули (І) або них їх фармацевтично прийнятні солі, або їх 1 фармацевтично прийнятні сольвати, або R - 2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл, 2,6-дихлорфармацевтично прийнятна композиція, яка містить 4-пентафтортюфеніл або З-хлор-5будь-що з переліченого і призначена для трифторметилпіридин-1-іл, 3 використання як медикамент R - ціаногрупа, 5 R - водень або аміногрупа, 11 Проміжні сполуки формули (VII) 2 R та R одночасно є воднем, хлором або бромом, .7 6 8 R Ta R - водень, і 7 R - водень, трифторметил або хлордифторметил 4 Сполуки за п 3, які відрізняються тим, що сполуки формули (І) вибрано з групи, яку складають 3-ціано-4-(2,2-дибромциклопропіл)-1-(2,6-дихлор4-трифторметилфеніл)піразол, (-)-3-ціано-4-(2,2-дибромциклопропіл)-1-(2,6дихлор-4-трифторметилфеніл)піразол, , (VII) З-ціано-1 -(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-(1 де Аг - феніл або нафтил, як варіант, заміщені ( d трифторметил циклопропіл)піразол, Сралкілом, (Сі-С^алкоксилом або галогеном, 3-ціано-4-(2,2-дибромциклопропіл)-1-(2,6-дихлорR - водень, (Сі-С4)алкіл або галоген, 4-пентафтортюфеніл)піразол, R7 - водень або (Сі-С4)алкіл, як варіант, заміщений 3-ціано-4-(2,2-дихлорциклопропіл)-1-(2,6-дихлор-4одним або більше галогенами, і пентафтортюфеніл)піразол, R1, R3, такі, як раніше визначено для формули (І) 3-ціано-4-(2,2-дихлорциклопропіл)-1-(2,6-дихлор-412 Сполука за п 11, яка відрізняється тим, що у трифторметилфеніл)піразол, ній Аг - 4-метилфеніл 4-(хлордифторметилциклопропіл)-3-ціано-1-(2,613 Спосіб лікування паразитарної інвазії у тварини дихлор-4-трифторметилфеніл)піразол, (включаючи людину), який відрізняється тим, що 1-[(3-хлор-5-трифторметил)піридин-2-іл]-3-ціано-4цій тварині вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполук (2,2-дибромциклопропіл)піразол, формули (І) або їх фармацевтично або 5-амшо-3-ціано-4-(2,2-дибромциклопропіл)-1-(2,6ветеринарно прийнятних солей, або їх дихлор-4-трифторметилфеніл)піразол, фармацевтично або ветеринарно прийнятних 5-амшо-3-ціано-4-(2,2-дибромциклопропіл)-1-(2,6сольватів, або фармацевтичної або ветеринарної дихлор-4-пентафтортюфеніл)піразол, композиції, яка містить будь-що з переліченого 5-амшо-3-ціано-4-(2,2-дихлорциклопропіл)-1-(2,614 Спосіб лікування паразитарної інвазії на дихлор-4-пентафтортюфеніл)піразол, і ДІЛЯНЦІ, який відрізняється тим, що зазначену 5-амшо-3-ціано-4-(2,2-дихлорциклопропіл)-1-(2,6ділянку обробляють ефективною КІЛЬКІСТЮ сполук дихлор-4-трифторметилциклопропіл)піразол формули (І) або їх ветеринарно або агрономічно 5 Сполуки за п 1, які відрізняються тим, що їх прийнятними солями, або їх ветеринарно або або їх фармацевтично або ветеринарно прийнятні агрономічно прийнятними сольватами, або солі, або їх фармацевтично або ветеринарно ветеринарною або агрономічною композицією, яка прийнятні сольвати, або фармацевтичні або містить будь-що з переліченого ветеринарні композиції, які містять будь-що з 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що переліченого, використовують для виготовлення зараженою ділянкою є шкіра або шерсть тварини, антипаразитного медикаменту для людини або поверхня рослини або грунт навколо рослини, що тварини підлягає обробці 6 Ветеринарна або агрономічна композиція, яка 16 Спосіб одержання 1 -арил-4-циклопропіл містить сполуки формули (І) або їх фармацевтично піразолів формули (І) прийнятні солі, або їх фармацевтично прийнятні сольвати, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм 7 Фармацевтична композиція, яка містить сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, або їх фармацевтично прийнятні сольвати, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм 8 Ветеринарна або агрономічна композиція за п 6, або фармацевтична композиція за п 7, яка відрізняється тим, що и призначено для локального уведення 9 1-арил-4-циклопропілпіразоли формули (І) або їх ветеринарно або агрономічно прийнятні солі, (і) або їх ветеринарно або агрономічно прийнятні сольвати, або ветеринарно або агрономічно 60321 або їх фармацевтично, ветеринарно або агрономічно прийнятних солей, або фармацевтично, ветеринарно або агрономічно прийнятних сольватів, 1 R - 2,4,6-тризаміщений феніл, у якому замісники 2 та 6 незалежно вибрано з галогенів, а замісник 4 вибрано з групи, яку складають (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, (Сі-С4)алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, S(O)n(Ci-C4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, галоген і пентафтортю, або 3,4-дизаміщений піридин-2-іл, у якому замісник 3 є галогеном, а замісник 5 вибрано з групи, яку складають (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, (Сі-С4)алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, S(O)n(Ci-C4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, галоген і пентафтортю, R3 - (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений гідроксилом або одним або більше галогенами, ціаногрупа, (Сі-С5)алканоіл або феніл, R - водень, (С-і-С4)алкіл, аміногрупа або галоген, R2 та R4 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, (С-і-С4)алкіл, фтор, хлор і бром, або вони разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, утворюють (Сз-Сб)циклоалкільну групу, R6 та R8 незалежно вибрано з групи, яку складають водень, (С-і-С4)алкіл, фтор, хлор і бром, або, коли R2 та R4 не утворюють частини циклоалкільної групи, R2 та R6 разом з атомом карбону, з яким вони з'єднані, можуть утворювати (С5-С7)циклоалкільну групу, R7 - водень, (С-і-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, або ( d С4)алкоксил, п = 0, 1 або 2, згідно з яким обробляють сполуки формули (II) R7 R3 прийнятної солі бажаного продукту або фармацевтично, ветеринарно або агрономічно прийнятного сольвату 17 Спосіб за п 16, який відрізняється тим, що у випадку (а)(і) ОСНОВОЮ Є гідроксид лужного металу, а реакцію проводять з міжфазним каталізатором, використовуючи як каталізатор четвертинну сіль амонію у придатному розчиннику при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури зворотного холодильника для реакційної суміші, у випадку (а) (м) реагентом є фенілтрихлорметил ртуть або фенілтрибромметилртуть, а реакцію проводять при температурі приблизно від 60 °С до приблизно 75 °С, 2 4 у випадку (б)(і), КОЛИ R та R - обидва водень, діазоалканом є діазометан, каталізатором є ацетат паладію (II), а реакцію проводять у придатному розчиннику при приблизно кімнатній температурі, і у випадку (б)(іі), КОЛИ R2 та R4 - обидва водень, на першій стадії діазоалканом є діазометан і реакцію проводять у придатному розчиннику при приблизно кімнатній температурі, а на другій стадії термоліз ізольованого піразоліну проводять у придатному розчиннику при температурі приблизно від 135 °С до приблизно 145 °С 18 Спосіб за п 17, який відрізняється тим, що у випадку (а)(і) ОСНОВОЮ Є концентрований водний розчин гідроксиду натрію, каталізатором є хлорид бензилтріетиламонію, а розчинником є дихлорметан, як варіант, з невеликою КІЛЬКІСТЮ етанолу, у випадку (а)(іі) розчинником є толуол, ксилол або їх суміш, у випадку (б)(і) розчинником є етер і у випадку (б)(іі) на першій стадії розчинник - етер, на другій стадії розчинник - ксилол 19 Спосіб за п 16, який відрізняється тим, що передбачає термоліз похідної лужнометалевої солі сполуки формули (VII) N N H S O / r 1 °54(s,1H), 7,70(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 507,8, C19H11CI2F3N5O2SL1+H вимагає 508,02 Приготування 19 5-амшо-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-3-метил-ліразол Розчин 0,5г амінокротонітрилу з перемішуванням додають до розчину 15,0г 2,6дихлор-4-трифторметилфеніл гід разину у ЮОмл етанолу Реакційну суміш обробляють концентрованою сульфуровою кислотою(1,0мл) і одержують твердий осад, після чого суміш гріють під зворотним холодильником протягом бгод , охолоджують і перемішують при кімнатній температурі протягом 18год Цей цикл повторюють і додають ще 4мл концентрованої сульфурової кислоти Після ЦЬОГО реакційну суміш гріють протягом 8год при 60°С, охолоджують, перемішують при кімнатній температурі протягом 18год і випаровують під зниженим тиском Утворене оранжеве масло розділяють між ДХМ (100мл) і водою (100мл), органічну фазу висушують, витримують 18год при кімнатній температурі і фільтрують, щоб видалити білу тверду речовину Фільтрат випаровують під зниженим тиском і одержують оранжеве масло, яке розтирають з гарячим гексаном Після охолодження у гексановому розчині осаджується жовте масло, яке повільно кристалізується, даючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 80-83°С Одержано С, 42,3, Н, 2,62, N, 13,58 CnHsCbFsNs вимагає С, 42,61, Н, 2,60, N, 13,55% 5 (CDCI3) 2,25(s,3H), 3,48(br s,1H), 5,52(s,1H), 7,70(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M] 310,0, C11H8CI2F3N3 вимагає 310,12 Приготування 20 5-амшо-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-юд-3-метилпіразол 5,5г N-юдсукциніміду з перемішуванням додають до розчину 9,0г сполуки Приготування 19 у 200мл ацетонітрилу при кімнатній температурі Після витримання реакційної суміші під зворотним MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 420,5, C11H6CI2F3IN2+H вимагає 420,90 Приготування 22 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-етеніл-3-метил-піразол 2 мл три-п-бутил(вініл)стануму і 0,1 г тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) з перемішуванням додають до розчину 2,06г сполуки Приготування 21 у 25мл ДМФ Реакційну суміш гріють при 75°С протягом 2год , потім випаровують під зниженим тиском, і залишок розділяють між етером і водою Водну фазу ДВІЧІ екстрагують етером і об'єднані екстракти промивають розсолом, висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом гексан/етер (91), потім ВРХ з зворотною фазою на глиноземі С18 з елюентом ацетонітрил/вода/метанол (40 50 10), і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 68,1-68,7°С 5(CDCI 3 ) 2,44(s,3H), 5,24(d,1H), 5,50(d,1H), 6,62(dd,1H), 7,57(s,1H), 7,74(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 321,1, C13H9CI2F3N2+H вимагає 321,02 Приготування 23 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-3,5-диметилпіразол 0,100г пентан-2,4-дюну з перемішуванням додають до розчину 0,254г 2,6-дихлор-4трифторметилфеніл гід разину у 4,5мл етанолу, потім додають 0,5мл льодяної оцтової кислоти при кімнатній температурі Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 1 год і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з ДХМ як елюентом і одержують безбарвне масло, яке після видалення надлишкового розчинника m vacuo кристалізується і дає бажану сполуку Т пл 87-89°С 5 (CDCI3) 2,10(s,3H), 2,32(s,3H), 6,07(s,1H), 7,72(s,2H) MS (терморозпилювання) C12H9CI2F3N2 вимагає 309,12 M/Z [M] 309,0, 43 60321 Приготування 24 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-3,5-диметил-4-юд-піразол Розчин 0,158г N-юдсукциніміду у Змл ацетонітрилу краплями з перемішуванням додають до розчину 0,281г сполуки Приготування 23 у Змл ацетонітрилу при кімнатній температурі Через 27год реакційну суміш випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (5г) з ДХМ як елюентом одержуючи бажану сполуку у вигляді жовтого масла, 5 (CDCI3) 2,11(s,3H), 2,32(s,3H), 7,73(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 435,0, C12H8CI2F3IN2+H вимагає 434,91 Приготування 25 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-3,5-диметил-4-етенілпіразол Розчин 1,0г сполуки Приготування 24, 2мл трип-бутил(вшіл)стануму і 0,1 г тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) у 10мл ДМФ перемішують при 75°С протягом 2год, і при кімнатній температурі протягом 18год Потім реакційну суміш перемішують при 75°С протягом 2 год , обробляють три-п-бутил(вшіл)станумом (2мл), перемішують при 75°С протягом 2год , обробляють тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,1г), перемішують при 75°С протягом 2год і випаровують під зниженим тиском Залишок розділяють між ДХМ і водою, органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, промивають водою (ДВІЧІ), ПОТІМ розсолом, висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим тиском Утворений сирий продукт абсорбують у силікагель (20 г), потім очищують хроматографією на колонці силікагелю (150г) з елюентом гексан/ДХМ з градієнтом (від 100 0 до 0100) і одержують бажану сполуку у вигляді жовтого масла, 5 (CDCI3) 2,11(s,3H), 2,40(8,34), 5,23(d,1H), 5,41 (d,1H), 6,59(dd,1H), 7,71 (s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 335,1, C14H11CI2F3N2+H вимагає 335,03 Приготування 26 5-амшо-4-юд-3-метил-1(2,4,6-трихлорфеніл)піразол Розчин 35г 5-амшо-3-метил-1-(2,4,6трихлорфеніл)піразолу (WO-A-94/13643) і 29г Nюдсукциніміду у 450мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом 1,5год,, після чого залишають охолонути і випаровують під зниженим тиском Залишок розчиняють у ДХМ і розчин промивають послідовно водним розчином тіосульфату натрію, водою і розсолом, висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим тиском Утворену темну тверду речовину розтирають з гексаном і одержують бажану сполуку у вигляді блідооранжевой твердої речовини Т пл 135137°С 5 (CDCI3) 2,25(s,3H), 3,67(br s,2H), 7,49(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 401,4, C10H7CI3IN3+H вимагає 401,88 Приготування 27 4-юд-3-метил-1-(2,4,6трихлорфеніл)піразол Розчин 12мл t-бутилнітриту у 50 мл безводного ТГФ з перемішуванням краплями додають до розчину 18,11г сполуки Приготування 26 у 120мл безводного ТГФ, який обережно витримується під зворотним холодильником 44 Реакційну суміш залишають охолонути і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом гексан/етилацетат (191) і одержують бажану сполуку у вигляді блідооранжевой твердої речовини Т пл 97-99°С 5 (CDCI3) 2,36(s,3H), 7,47(s,2H), 7,48(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 386,9, Ci0H6CI3IN2+H вимагає 386,87 Приготування 28 4-етеніл-3-метил-1-(2,4,6трихлорфеніл)піразол Розчин 16,62г сполуки Приготування 27, 27,27г три-п-бутил(вшіл)стануму і 0,6г тетракіс(трифенілфосфш)паладік) (0) у 100 мл безводного ДМФ гріють з перемішуванням при 75°С протягом 2,5год Додають ще 0,6г тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0), реакційну суміш гріють при 75°С протягом 2 год і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (150г) з елюентом гексан, потім гексан/етилацетат (991) і одержують бажану сполуку у вигляді блідожовтої твердої речовини Т пл 71-73°С 5 (CDCI3) 2,40(s,3H), 5,19(d,1H), 5,49(d,1H), 6,59(dd,1H), 7,47(s,2H), 7,50(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 287,0, C12H9CI3N2+NH4 вимагає 286,99 Приготування 29 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-трифтор-ацетилпіразол 12,45мл t-бутилнітриту краплями з перемішуванням додають до розчину 30г 5-аміно3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4трифторацетилпіразолу (JP-A-8-311036) у 250мл ТГФ і суміш перемішують при 55°С протягом 16год Додають такі КІЛЬКОСТІ t-бутилнітриту з подальшим перемішуванням при 55°С 9мл/7 год , 6мл/16 год , 9мл/6 год , 4,75мл/16 год , 6мл/16 год і 3,5мл,16год Реакційну суміш залишають охолонути і випаровують під зниженим тиском, залишок об'єднують з залишками трьох ідентичних приготувань Очищення хроматографією на колонці силікагелю (1000г) з елюентом гексан/ДХМ (6 4), потім ДХМ дає жовте масло, яке розтирають з гексаном (Зх50мл) і потім з ДХМ (100мл) і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 124-125°С 5 (CDCI3) 7,83(s,2H), 8,30(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 401,7, C13H3CI2F6N3O+H вимагає 401,96 Приготування ЗО 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-(3,3,3-трифторпропен-2іл)піразол 2,5М розчин п-бутиллітію у 0,11мл гексану при кімнатній температурі у атмосфері азоту з перемішуванням краплями додають до суспензії 111 мг г юдиду метил-трифенілфосфонію у бмл ТГФ, одержуючи червонокоричневий розчин, який при кімнатній температурі у атмосфері азоту з перемішуванням краплями додають до розчину ЮОмг сполуки Приготування 29 у 1мл ТГФ Реакційну суміш перемішують протягом ЗОгод , після чого додають 30мл води (20мл), екстрагують етером (50мл), органічний екстракт висушують (N32804) і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (10г) з елюентом гексан/ДХМ (1 1) і 45 одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 103-104°С 5 (CDCI 3 ) 6,20(8,11-1), 6,39(s,1H), 7,78(s,1H), 7,80(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 399,8, C14H5CI2F6N3+H вимагає 400,0 Приготування 31 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-(3-трифтор-метил-1піразолш-3-іл)піразол Розчин діазометану (40 ммоль) у ЮОмл етеру при кімнатній температурі повільно з перемішуванням додають до розчину 27г сполуки Приготування ЗО у 150мл етеру і суміш перемішують протягом 40хвил Повільно додають ще 50 ммоль діазометану у 150мл етеру і суміш перемішують протягом ще 16год при кімнатній температурі Надлишок діазометану відганяють, розчинник випаровують під зниженим тиском і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини, 5 (CDCI 3 ) 2,23(m,1H)i 2,52(m,1H), 4,90(m,2H), 7,78(s,2H), 8,15(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 458,8, C15H7CI2F6N5+NH4 вимагає 459,0 Приготування 32 5-хлор-3-ціано-1-(2,6дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-юдпіразол Приблизно 1М розчин нітрозилхлориду у 2,7мл ДХМ краплями з перемішуванням додають до льодяного розчину 1,0г сполуки Приготування 1 у 15мл ацетонітрилу, суміш витримують під зворотним холодильником протягом Юхвил і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом reKcaHfronyon (2 1), потім толуол, і одержують бажану сполуку у вигляді блідооранжевої твердої речовини Т пл 115,7116,3°С 5(CDCI 3 ) 7,80(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 466,0, C11H2CI3F3IN3+H вимагає 465,84 Приготування 33 5-хлор-3-ціано-1-(2,6дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-етенілпіразол 0,448г тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) при кімнатній температурі з перемішуванням додають до розчину 6,0г сполуки Приготування 32 у 75мл ДМФ Через 5хвил краплями додають 11,3мл три-п-бутил(вшіл)стануму, суміш гріють при 70°С протягом 18год , випаровують під зниженим тиском і залишок розділяють між етером і водою Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, висушують і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом гексан, потім гексан/ДХМ (21) Кристалізація з гексану дає бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 69,8-70,4°С 5 (CDCI 3 ) 5,61 (d,2H), 6,20(d,2H), 6,56(dd,2H), 7,80(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 383,1, C13H5CI3F3N3+NH4 вимагає 382,98 Приготування 34 5-амшо-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-юд-3трифторметилпіразол Одержують, яку Приготуванні 1, з 5-амшо-1(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-3трифторметилпіразолу (WO-A-87/03781) у вигляді білуватої твердої речовини Т пл 126°С 5 (CDCI 3 ) 3,90(brs,2H), 7,80(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 490,2, C11H4CI2F6IN3+H вимагає 489,88 60321 46 Приготування 35 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-юд-3-трифторметилпіразол Одержують, як у Приготуванні 34, з сполуки Приготування 34 жовте масло, що стверджується з часом, білуватої твердої речовини Кристалізація з пропан-2-олу дає бажану речовину у вигляді жовтої твердої речовини Т пл 109-112°С Одержано С, 27,87, Н, 0,69, N, 6,15 C11H4CI2F6IN3+NH4 вимагає С, 27,82, Н, 0,64, N, 5,90% 5 (CDCi 3 ) 7,70(s,1 H),7,77(s,2H) Приготування 36 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-етеніл-3-трифторметилпіразол Одержують, як у Приготуванні 4, з сполуки Приготування 35, але сирий продукт кристалізують з гексану з подальшим очищенням хроматографією на колонці силікагелю з етером як елюентом, потім ВРХ з зворотною фазою на глиноземі С18 з елюентом ацетонітрил/вода/метанол (40 5 0 1 0 ) у вигляді блідожовтої твердої речовини Т пл 95-98°С 5 (CDCI 3 ) 5,39(d,2H), 5,65(d,1H), 6,69(dd,1H), 7,80(s,1H), 7,81 (s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 391,9, C13H6CI2F6N2+NH4 вимагає 392,02 Приготування 37 5-амшо-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-3-феніл-піразол Розчин 0,245г 2,6-дихлор-4трифторметилфеніл гід разину у 2мл етанолу з перемішуванням додають до 0,145г бензоілацетонітрилу у 8мл етанолу Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом бгод , після чого додають 1мл льодяної оцтової кислоти, гріють під зворотним холодильником протягом ще 6 год і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (10г) з ДХМ як елюентом, потім ВРХ з зворотною фазою на глиноземі С18 з елюентом ацетонітрил/вода/метанол (40 5 0 1 0 ) і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 141,5-142,5°С 5 (CDCI 3 ) 3,60(br s,3H), 6,08(s,1H), 7,30-7,45(m,3H), 7,80(s,2H), 7,807,85(m,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 372,1, C16H10CI2F3N2+H вимагає 372,03 Приготування 38 5-амшо-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-юд-3-фенілпіразол Одержують, як у Приготуванні 1, з сполуки Приготування 37, але реакційну суміш перемішують протягом 18 год Бажана сполука має вигляд жовтої твердої речовини Т пл 162164°С б (CDCI 3 ) 3,80(brs,2H), 7,35(m,1H), 7,78(s,1H), 7,95(m,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 498,1, C16H9CI2F3IN3+H вимагає 497,93 Приготування 39 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-юд-3-фенілпіразол Розчин 3,0г t-бутил нітриту у 20мл ТГФ протягом ЗОхвил з перемішуванням краплями додають до розчину 2,5г сполуки Приготування 38 у 50мл ТГФ при 65°С і витримують при цій температурі протягом Згод Реакційну суміш залишають охолонути, витримують при кімнатній температурі протягом 18год Утворене масло ДВІЧІ 47 очищують хроматографією на колонці силікагелю, використовуючи як елюент ДХМ, потім послідовно гексан, гексан/етилацетат (95 5) і гексан/етилацетат (9010) і одержують бажану сполуку у вигляді кремової твердої речовини Т пл 88-89°С 5 (CDCI3) 7,45(m,3H), 7,70(s,1H), 7,72(s,2H), 7,95(m,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 482,8, C16H8CI2F3IN2+H вимагає 482,91 Приготування 40 1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-етеніл-3-феніл-піразол 0,07г тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) з перемішуванням додають краплями до розчину 1,0г сполуки Приготування 39 у 12мл ДМФ при кімнатній температурі Через Юхвил додають 1,8мл три-п-бутил(вшіл)стануму, реакційну суміш гріють при 70°С протягом бгод , витримують 18год при кімнатній температурі і випаровують під зниженим тиском Залишок розділяють між ДХМ (50мл) і водою (50мл), органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, висушують (MgSO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок ДВІЧІ очищують хроматографією на колонці силікагелю, використовуючи спочатку градієнтний елюент етилацетат у гексані, потім градієнтний елюент етер у гексані, і одержують бажану сполуку у вигляді жовтого масла, 5 (CDCI3) 5,25(d,1H), 5,65(d,1H), 6,80(dd,1H), 7,45(m,3H), 7,75(m,5H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 383,3, C18H11CI2F3IN2+H вимагає 383,03 Приготування 41 5-амшо-4хлордифторацетил-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)піразол 30,37г хлордифтороцтового ангідриду з перемішуванням краплями додають до льодяного розчину 20,0г 5-амшо-3-ціаио-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-піразолу (ЕР-А-0295117) у 200мл піридину Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год , після чого видаленням піридину (150мл) концентрують під зниженим тиском і вливають з перемішуванням у суміш води і льоду (500мл) рН суміші доводять до 1 доданням краплями концентрованої пдрохлоридної кислоти (ЗОмл) з перемішуванням і екстрагують етилацетатом (2х500мл) Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (500мл), висушують (MgSO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок розчиняють у суміші ТГФ (200мл) і води (50мл), розчин гріють 16год при 60°С, охолоджують, видаляють ТГФ випаровуванням, під зниженим тиском і екстрагують етилацетатом (2х300мл) Об'єднані органічні екстракти промивають водою (100 мл), потім розсолом (2х100мл), висушують (MgSO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок кристалізують з пропан-2-олу і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 225-226°С 5 (CDCI3) 6,08(brs,2H), 7,84(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 450,1, C13H4CI3F5N4O+NH4 вимагає 450,0 Приготування 42 4-хлордифторацетил-Зціано-1 -(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)піразол 12,45мл t-бутил нітриту з перемішуванням краплями додають до розчину 13,7г сполуки 60321 48 Приготування 41 у ЮОмл ТГФ і гріють при 60°С протягом 22год , потім залишають охолонути і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують двома хроматографіями на колонці силікагелю (50г), з ДХМ як елюентом, розтирають з гексаном (5х50мл) і кристалізацією з ДХМ одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 124-125°С 5 (CDCI3) 7,83(s,3H), 8,27(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 435,2, C13H3CI3F5N3O+NH4 вимагає 435,0 Приготування 43 4-(3-хлор-3,3-дифторпропен2-іл)-3-ціано-1 -(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)піразол 2,5М розчин п-бутиллітію у 3,8мл гексану при кімнатній температурі у атмосфері азоту з перемішуванням краплями додають до суспензії 3,817г броміду метилтри-фенілфосфонію у 20мл ТҐФ, одержуючи червонокоричневий розчин, який при кімнатній температурі у атмосфері азоту з перемішуванням краплями додають до розчину 3,95г сполуки Приготування 42 у ЗОмл ТГФ і перемішують реакційну суміш протягом 1год Додають 50мл води, екстрагують етером (2х50мл) і об'єднані екстракти висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом гексан/ДХМ (1 1) і після кристалізації з пропа-2-олу одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 113-114°С 5 (CDCI3) 6,12(s,1H), 6,20(s,1H), 7,75(s,2H), 7,80(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 433,0, C14H5CI3F5N3+NH4 вимагає 433,0 Приготування 44 4-(3-хлордифторметил-1піразолш-3-іл)-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)піразол Розчин діазометану (2,3 ммоль) у 7,0мл етеру при кімнатній температурі повільно з перемішуванням додають до розчину 800 мг сполуки Приготування 43 у Юмл етеру і суміш перемішують протягом 1 год Надлишок діазометану і розчинник випаровують під постійним потоком азоту і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини, 5 (CDCI3) 2,27(m,1H), 2,58(m,1H), 4,90(m,2H), 7,75(s,2H), 8,06(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 474,8, C15H7CI3F5N5+NH4 вимагає 475,0 Приготування 45 5-амшо-3-ціано-1-(2,6дихлор-4-трифторметилфеніл)-4пропаноілпіразол 2,92г моногідрату р-толуолсульфонової кислоти з перемішуванням додають до розчину 2,1г 5-амшо-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-проп-1 -ін-1 -іл)піразолу (WO-A-97/07102) у 40мл ацетоиітрилу і суміш перемішують протягом 1 год при кімнатній температурі Додають ще 1,0г моногідрату ртолуолсульфонової кислоти і суміш перемішують протягом 16год при кімнатній температурі Додають ще 20мл ацетонітрилу і 1,0г моногідрату р-толуолсульфонової кислоти, суміш перемішують ще 1год , після чого вливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію (500мл) і екстрагують етером (2х100мл) Об'єднані органічні екстракти 49 промивають розсолом, висушують і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (70г) з ДХМ як елюентомі одержують бажану сполуку у вигляді блідокоричневої кристалічної речовини Т пл 167-169°С 5 (CDCI 3 ) 1,26(t,3H), 3,03(q,2H), 5,83(brs,2H), 7,80(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 377,2, C14H9CI2F3N4O+H вимагає 377,0 Приготування 46 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-пропаноіл-піразол 0,66мл і-бутил нітриту з перемішуванням краплями додають до розчину 1,2г сполуки Приготування 45 у 30мл ТГФ і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год Додають ще 0,3мл t-бутилнітриту і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год , потім гріють при 60°С протягом Юхвил , залишають охолонути і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (50г), з ДХМ як елюентом і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 143°С 5 (CDCI 3 ) 1,28(m,3H), 3,01 (q,2H), 7,80(s,2H), 8,15(5,1 H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 379,3, C14H8CI2F3N3O+NH4 вимагає 379,0 Приготування 47 4-(бут-1 -ен-2-іл)-3-ціано-1 (2,6-дихлор-4-трифторметил-феніл)піразол Одержують, як у Приготуванні 43, з сполуки Приготування 46, але використовуючи елюент гексан/ДХМ (2 3) і без кристалізації Бажана сполука має вигляд білої твердої речовини Т пл 104-105°С 5 (CDCI 3 ) 1,19(t,3H), 2,47(q,1H), 5,29(s,1H), 5,74(m,2H), 7,60(8,14), 7,79(m,2H) MS (електророзпилювання) M/Z [M+H] 360,1, C15H10CI2F3N3+H вимагає 360,0 Приготування 48 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметил-феніл)-4-пентафторпропаноіл)піразол 2,5М розчин п-бутиллітію у 2,78мл гексану при -80°С у атмосфері азоту з перемішуванням додають до розчину 3,0г сполуки Приготування 3 у 80мл ТГФ з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала -73°С При 73°С реакційну суміш перемішують протягом Юхвил , після чого додають розчин 0,89мл метил пентафторпропюнату у 5мл ТГФ такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала -75°С Після цього суміш залишають на 1,5год досягти кімнатної температури, потім додають ЮОмл води і екстрагують суміш етилацетатом (2х80мл) Об'єднані органічні екстракти висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (150мл) з елюентом гексан/ДХМ (1 9), потім знову очищують хроматографією на колонці силікагелю (50мл) з елюентом гексан/етер (9 1) і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл 120°С 5(CDCI 3 ) 7,80(s,2H), 8,25(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 468,9, C14H3CI2F8N3O+NH4 вимагає 469,0 Приготування 49 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметилфеніл)-4-(3,3,4,4,4-пентафторбут-1ен-2-іл)піразол Одержують, як у Приготуванні 43, з сполуки 60321 50 Приготування 48, але без заключної кристалізації Бажана сполука має вигляд білої твердої речовини Т пл 107-108°С 5 (CDCI 3 ) 6,23(s,1H), 6,43(s,1 H), 7,73(5,1 Н), 7,79(s,2H) MS (електророзпилювання) M/Z [M+H] 450,0, C15H5CI2F8N3+H вимагає 450,0 Приготування 50 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметил-феніл)-4-(3-пентафторетил-1піразолш-3-іл)піразол Одержують, як у Приготуванні 44, з сполуки Приготування 49 у вигляді білої твердої речовини 5 (CDCI 3 ) 2,26(m,1 H), 2,61 (m,1H), 4,83(m,2H), 7,76(s,2H), 7,98(5,1 Н) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 491,8, C16H7CI2F8N5+H вимагає 492,0 Приготування 51 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметил-феніл)-4-гептафторбутаноілпіразол Одержують, як у Приготуванні 48, з сполуки Приготування 3, але використовуючи елюент гексан/етер (2 3) на першій стадії хроматографії, а на другій стадії градієнт елюювання для елюента гексан/етер від 19 1 до 9 1 Бажана сполука має вигляд блідожовтої твердої речовини Т пл 102103°С 5(CDCI 3 ) 7,80(s,2H), 8,24(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 518,7, C15H3CI2F10N3O+NH4 вимагає 519,0 Приготування 52 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметил-феніл)-4-(3,3,4,4,5,5,5гептафторпент-1-ен-2-іл)лпіразол Одержують, яку Приготуванні 43, з сполуки Приготування 5 1 , але використовуючи елюент ДХМ на першій стадії хроматографії і гексан/ДХМ (1 1) на другій стадії Бажана сполука має вигляд білої твердої речовини Т пл 109-110°С 5 (CDCI 3 ) 6,24(5,1 Н), 6,43(5,1 Н), 7,73(s,1H), 7,80(s,2H) MS (електророзпилювання) M/Z [M+H] 500,0, C16H5CI2F10N3+NH вимагає 500,0 Приготування 53 3-ціано-1-(2,6-дихлор-4трифторметил-феніл)-4-(3-гептафторпропіл-1піразолш-3-іл)піразол Одержують, як у Приготуванні 44, з сполуки Приготування 52 у вигляді білої твердої речовини 5 (CDCI 3 ) 2,36(m,1 Н), 2,58(171,1 Н), 4,80(т,1Н), 4,87(т,1 Н), 7,77(s,2H), 7,98(s,1H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH 4 ] 559,3, C16H7CI2F6N5+NH4 вимагає 559,0 Приготування 54 5-амшо-3-ціано-1-(2,6дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-(3,3,3трифторпропен-2-іл)піразол Розчин 5 ммоль комплексу бромід 3,3,3трифторпропен-2-ілцинку/г\І,М,М',г\Гтетраметилетилендіамш (J Org Chem , 1991, 56, 7336) у 4,5мл ТГФ у атмосфері азоту з перемішуванням додають до розчину 1,0г сполуки Приготування 1 і 60мг тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) у 1мл безводного ТГФ Реакційну суміш гріють при 55°С протягом 20год , залишають охолонути і після цього вливають з перемішуванням у 50мл гексану Цю суміш фільтрують, фільтр промивають етером (50мл) і об'єднані органічні розчини випаровують під зниженим тиском Залишок ДВІЧІ очищують хроматографією на колонці силікагелю (40г, 10г), використовуючи спочатку елюент гексан/етер/ДХМ 60321 52 51 (4 1 1), потім послідовно гексан, гексан/етер (4 5) і гексан/етилацетат (9 1) і одержують бажану гексан/етер/ДХМ (4 11) і одержують бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини Т пл сполуку у вигляді блідожовтої твердої речовини Т 57,5-58,5°С 5 (CDCI3) 5,50(d,2H), 5,97(d,1H), пл 147-148°С 5 (CDCI3) 3,93(br s,2H), 5,96(8,1 Н), 6,65(dd,1H), 8,20(s,1 H), 8,35(s,1H), 8,70(s,1H) 6,24(5,1 Н), 7,78(s,2H) MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 297,9, C12H6CIF3N4+H вимагає 298,0 MS (терморозпилювання) M/Z [M+H]415,0, Ci4H6Cl2F6N4+H вимагає 415,0 Приготування 59 5-амшо-3-ціано-4-юд-1Приготування 55 5-амшо-3-ціано-1-(2,6(2,4,6-трихлорфеніл)піразол дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-(317,67г N-юдсукциніміду з перемішуванням трифторметил-1-піразолш-3-іл)піразол порціями додають до розчину 22,5г 5-амшо-Зціано-1-(2,4,6-трихлорфеніл)піразолу (US 5 232 Одержують, як у Приготуванні 44, з сполуки 940) у ЗООмл ацетонітрилу Реакційну суміш Приготування 54 у вигляді білої твердої речовини, перемішують при кімнатній температурі протягом 5 (CDCI3) 2,28(m,1 H), 2,60(m,1H), 4,77(brs,1H), 1год і випаровують під зниженим тиском Залишок 4,77(m,1 H), 5,02(m, 1H), 7,78(s,1 H), 7,82(s,1H) частково очищують хроматографією на колонці MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 457,0, силікагелю (800г) з елюентом ДХМ/ети л ацетат з CisHeCbFeNe+H вимагає 457,0 градієнтом від 100 0 до 0100) і одержують Приготування 56 5-амшо-1-[(3-хлор-5блідокоричневу тверду речовину, яку потім трифторметил)піридин-2-іл]-3-ціано-4-юдпіразол розтирають з гексаном (25мл) і залишок 10г N-юдсукциніміду з перемішуванням розчиняють у 500мл ДХМ Розчин промивають додають до розчину 7,91 г 5-амшо-1 -[(З-хлор-5водою, використану воду зворотно промивають трифторметил)піридин-2-іл]-3-ціанопіразолу (ЕРетилацетатом (500мл), об'єднані органічні розчини А-0500209) у ЮОмл ацетонітрилу при кімнатній висушують (Na2SO4) і випаровують під зниженим температурі Через 16год реакційну суміш тиском, одержучи бажану сполуку у вигляді випаровують під зниженим тиском, залишок блідокоричневої твердої речовини, 5 (CDCI3) розчиняють у ДХМ і розчин промивають 6,28(brs,2H), 7,98(s,2H) послідовно водним розчином тіосульфату натрію (ДВІЧІ), ВОДОЮ І насиченим розсолом, висушують MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 413,0, (МдЭСч) і випаровують під зниженим тиском, C10H4CI3IN3+H вимагає 412,9 одержучи бажану сполуку у вигляді рожевої Приготування 60 3-ціано-4-юд-1-(2,4,6твердої речовини Т пл 107-108°С 5 (CDCI3) трихлорфеніл)піразол 5,15(brs,1H), 8,20(s,1H), 8,67(s,1H) 7,13мл t-бутил нітриту протягом 5хвил з MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 413,1, перемішуванням краплями додають до розчину C10H4CIF3IN5+H вимагає 412,9 15,5г сполуки Приготування 59 у 400мл ТГФ Реакційну суміш перемішують при кімнатній Приготування 57 1 -[(З-хлор-5температурі протягом 1 год і гріють при 60°С трифторметил)піридин-2-іл]-3-ціано-4-юд-піразол протягом 40хвил , після чого залишають Розчин 7,2мл t-бутилнітриту у 30мл ТГФ з охолонути до кімнатної температури і випаровують перемішуванням краплями додають до розчину під зниженим тиском Утворену блідочервону 12,5г сполуки Приготування 56 у 90мл ТГФ тверду речовину очищують хроматографією на Реакційну суміш обережно гріють під зворотним колонці силікагелю (500г) з ДХМ як елюентом і холодильником протягом 1,5год , залишають одержують бажану сполуку у вигляді блідожовтої охолонути до кімнатної температури, після чого твердої речовини, 5 (CDCI3) 7,52(s,2H), 7,67(s,1H) випаровують під зниженим тиском Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 414,8, елюентом гексан/етилацетат (4 1) і одержують C10H3CI3IN3+NH4 вимагає 414,9 бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини Приготування 61 3-ціано-4-етеніл-1 -(2,4,6Т пл 104-107°С 5(CDCI 3 ) 8,20(s,1 H), 8,70(s,1H) трихлорфеніл)піразол MS (терморозпилювання) M/Z [M+H] 397,8, Суміш 10,8г сполуки Приготування 60, 20мл C10H3CIF3IN4+H вимагає 397,9 три-п-бутил(вшіл)стануму, 1,0г Приготування 58 1-[(3-хлор-5тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) і 60мл ДМФ перемішують при 75°С протягом Згод , залишають трифторметил)піридин-2-іл]-3-ціано-4-етенілохолонути і з перемішуванням вливають у ЮОмл піразол води Утворену суміш екстрагують етером 9,19г три-п-бутил(вшіл)стануму і 0,3г (2х150мл), об'єднані екстракти промивають водою тетракіс(трифенілфосфш)паладію (0) у атмосфері (50мл) і випаровують під зниженим тиском азоту з перемішуванням додають до розчину Залишок очищують розтиранням з гексаном 10,50г сполуки Приготування 57 у ЮОмл ДМФ при (Зх25мл) і потім хроматографією на колонці кімнатній температурі Реакційну суміш гріють при силікагелю (200г) з елюентом гексан/етилацетат з 75°С протягом 16год, залишають охолонути і градієнтом від 100 1 до 1 100 і одержують бажану випаровують під зниженим тиском Залишок сполуку у вигляді блідосірої твердої речовини, 5 роздяляють між ДХМ і водою, відділену органічну (CDCI3) 5,46(d,1H), 5,92(d)1H), 6,63(dd,1H), фазу промивають водою (тричі), потім насиченим 7,51 (s,2H), 7,62(s,1 H) розсолом, висушують (MgSU4) і випаровують під зниженим тиском Залишок очищують MS (терморозпилювання) M/Z [M+NH4] 315,0, хроматографією на колонці силікагелю з елюентом C12H6CIF3N4+NH4 вимагає 315,0 53 Комп'ютерна верстка О В Курасв 60321 54 Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119