Похідні піперазин-2,5-діону як модулятори резистентності до багатьох препаратів

1. Пиперазиндион общей формулы (I):

, (І)

где R1 выбран из:

- водород,

- группа формулы -(NH)t-COR3, где t=0 или 1, а

R3 выбран из:

(і)

где v=0, если t=1, и v=1, если t=0, и

где n=0 или 1, a m=0, 1, 2 или 3, при этом по крайней мере один из n и m не равен 0, и либо:

(а) R4 представляет Η или C1-C6 алкил и R5 представляет С1-С6 алкил, необязательно замещенный одной или двумя фенильными группами, при этом фенильная группа или группы необязательно замещены одной или двумя С1-С6 алкоксигруппами, или

(b) R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют гетероциклическую группу, выбранную из (1)-(4):

 ,                                                         (1)

 ,(2)

 ,                                                        (3)

 ,                                                        (4)

где R6 и R7, одинаковые или различные, представляют собой Η или C1-C6 алкокси, или R6 и R7 вместе образуют метилендиоксигруппу; Υ представляет О или -NR8, где R8 представляет собой С1-С6 алкил или фенильную группу, необязательно замещенную CF3;

(ii)

- NH - (СН2)р - Ζ ,                                                                                 (В)

где p=1 или 2, a Z представляет собой С2-С6 алкенильную или фенильную группу, необязательно замещенную С1-С6 алкокси;

(iii)

 ,                                                                    (C)

где R9 представляет собой C1-C6 алкил, пиримидинил или фенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкокси;

(iv)

 ,                                             (F)

где w=1, 2 или 3, a L представляет собой гетероциклическую группу формулы (1), как указано выше;

или R1 выбран из:

- группа формулы (D):

,                         (D)

где каждый из R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой C1-C6 алкил; и

- группа формулы (Е):

,                    (E)

где s=0 или 1 и каждый из r, которые могут быть одинаковыми или различными, равен 1, 2 или 3, а L представляет собой гетероциклическую группу формулы (1), как указано выше; и R2 представляет собой водород или группу формулы -COR3, как указано выше, при условии, что один из R1 и R2 представляет собой водород, в то время, как другой не является водородом; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой водород, R2 представляет собой группу формулы -COR3, как указано в п. 1, где R3 представляет собой группу формулы (А).

3. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет собой водород, R1 представляет собой группу формулы -COR3, как указано в п. 1, где R3 представляет собой группу формулы (А), группу формулы (В), где Ζ представляет собой этенил или фенил, замещенный двумя С1-С6 алкоксигруппами, или группу формулы (С), где R9 представляет собой метил, пиримидинил или фенил.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где в формуле (A) n=0, a m=2, или n=l, a m=0, l, 2 или 3, или n=1, а m=0, и либо

(а) R4 представляет собой C1-C6 алкил и R5 представляет собой С1-С6 алкил, замещенный на конечном атоме С двумя незамещенными фенильными группами или одной фенильной группой, дизамещенной С1-С6 алкоксигруппами; либо

(b) R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, гетероциклическую группу, выбранную из групп формулы (1), где R6 и R7 оба представляют собой Η или оба -C1-C6 алкокси, или вместе образуют метилендиоксигруппу; формулы (2), где Υ=О или -NR8, где R8 представляет собой метил, фенил или трифторметилфенил; формулы (3); и формулы (4).

5. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет собой водород, а R1 представляет собой группу формулы (D) или (Е), как указано в п. 1.

6. Соединение по п.1, выбранное из:

1-(4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(2-пиримидил)пиперазин (9022);

1-(4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-метилпиперазин, гидрохлорид (9052);

1-(4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(4-метоксифенил)пиперазин, гидрохлорид (9071);

N-аллил-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9070);

N-(2-дифенилметилметиламиноэтил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9076);

N-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9116);

N-(3,4-диметоксифенетил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9117);

N-(4-(4-фенил-1-пиперазинил)метилфенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9104);

N-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9007);

N-(2-морфолиноэтил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9053);

Ν-(4-морфолинофенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9054);

N-(4-(2-(l,2,3,4-тетрагидро-β-карболин-2-ил)этил)фенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9080);

N-(4-(1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин-2-ил)этил)метилфенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) -метилбензамид (9096);

N-(4-(2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил)фенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9103);

N-(4-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)фенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9065);

N-(4-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинил)этил)фенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9049);

N-(4-(2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино)этил)фенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9079);

N-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)фенил)-4-((3Ζ,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9006);

N-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9008);

N-(4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)метилфенил)-4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9064);

(3Z,6Z)-6-бензилиден-3-(4-(3-диметиламино-2-гидрооксипропокси)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9023);

(3Z,6Z)-6-бензилиден-3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9115);

N-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)фенил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9051);

N-(4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)метилфенил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9128);

N-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9136);

N-(2-(3,4-диметоксифенетил)метиламино)этил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9137);

N-(4-(2-(3,4-диметоксифенетил)метиламино)этил)фенил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9138);

N-(4-(2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил)фенил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9083);

N(4-(3-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)пропил)фенил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9161);

N-(2-(2,2-дифенилэтил)метиламиноэтил)-3-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9163);

(3Z,6Z)-6-бензилиден-3-(4-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)бензилокси)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9176);

(3Z,6Z)-6-бензилиден-3-(3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)бензилокси)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9177);

N-(4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилфенил)-4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)этил)бензамид (9190);

1-(4-((3Z,6Z)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил)метилпиперидин (9200).

7. Соединение по любому из предшествующих пп. 1-6, используемое в качестве модулятора множественной лекарственной устойчивости.