Z-5-(4-дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-он, що проявляє антитиреоїдну активність

Корисна модель стосується нової біологічно активної сполуки - Z-5-(4-ди-флуорометокси)бензиліден-2-тіоксо1,3-тіазолідин-4-ону, що проявляє антитиреоїдну активність і може бути використаний у медицині, а саме, при лікуванні порушень, які виникають внаслідок надлишкової продукції тиреоїдних гормонів щитоподібною залозою. Відомо, що сполуки, які містять тіоамідний фрагмент NH-C=S, є ефективними інгібіторами тиреоїдної функції і використовуються для лікування тиреотоксикозів [1, 2]. Серед 2-тіоксотіазолідин-4-онів також відомі сполуки з антитиреоїдною дією (на рівні 6-метилтіоурацилу [3]). Найбільш вживаним в клінічній практиці тиреостатиком є мерказоліл (метимазол, тіамазол) [2, 4]. За хімічною будовою мерказоліл (1-метил-3Н-імідазолідин-2-тіон) є представником гетероциклічних сполук з тіоамідним фрагментом. Однак, його застосування викликає досить небезпечні та віддалені ускладнення внаслідок його значної токсичності [5, 6], серед яких найбільш загрозливими є ураження печінки, агранулоцитоз, зобогенна дія. Задача корисної моделі - одержання нової біологічно активної сполуки в ряду похідних тіазолідинон-2-тіону з високою тиростатичною активністю та низькою токсичністю. Поставлена задача вирішується тим, що запропоновано нову біологічно активну сполуку - Z-5-(4дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазо-лідин-4-он формули O F F NH S O S що проявляє антитиреоїдну активність. Технічний результат. Розширення арсеналу низькотоксичних сполук з виразною антитиреоїдною дією. Спосіб одержання Z-5-(4-дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону подано на схемі: O H N O S S F + F NH O CHO O -H2 O F 1 S S F 3 2 Приклад 1 Одержання Z-5-(4-дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону (сполука 3) в умовах кислотного каталізу. 1,90г (14,3ммоля) роданіну (1) та 2,70г (15,7ммоля) п-дифлуороме-токсибензальдегіду (2) розчиняють у 11мл крижаної оцтової кислоти, додають 0,5г плавленого натрію ацетату і кип’ятять 4 години. Продукт, що випав при охолодженні, фільтрують і кристалізують з оцтової кислоти. Одержано 3,30 г (80 %) сполуки 3 з т.пл. 203-204°С. Приклад 2 Одержання Z-5-(4-дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону в умовах основного каталізу. 1,50г (11,3ммоля) роданіну (1) та 2,1г (12,2ммоля) альдегіду (2) розчиняють при нагріванні в 40мл метилового спирту, додають 3-4 краплі піперидину і кип’ятять 3 години. Осад, що випав при охолодженні, фільтрують, промивають спиртом і висушують. Одержують 2,71г (83%) цільового продукту (3) з т.пл. 203-204°С. Для (3) брутто-формула C11H7 F2NO 2S2, Mr=287,32; знайдено, %: N 4,90; F 13,2; розраховано, %: N 4,88; F 13,22. Масспектр (І>10%): 288 (11%) [M+1]; 287 (65%) [M]; 202 (11%); 201 (16%); 200 (100%); 150 (59%); 149 (62%); 121 (38%); 51 (13%). ІЧ спектр у таблетках KBr, n, см -1: 3416 (NH), 1724 (C=О), 1240 (C=S), 1124 (О-C). Дані ПМР спектрів (1H, 13C в ДМСО-d6; 19 F в СDСl3) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Дані ЯМР спектрів Z-5-(4-дифлуорометокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону /хімічний зсув відносно ТМС, в м.ч. (константа спін-спінової взаємодії, в Гц)/ O F F Фрагмент 2-C=S 3-NH 4-СО 5-С 6-СН 1’-СН 2', 6'-СН 3', 5'-СН 4'-СН CHF2 Приклад 3 1 Н 13,86 уш. с. 7,65 с. 7,66 д. (J=8,0) 7,34 д. (J=8,0) 7,37 т.(J HF=72,2) 51 6 61 5 4 3 NH 2 S 11 O 41 31 21 S C 199,32 173,15 156,27 134,39 133,70 136,30 123,01 129,21 119,87 т.(JCF= 257) 13 19 F 85,11 д.(J HF=72,2) Визначення антитиреоїдної активності 7-5-(4-дифлуороме-токси)бензиліден-2-тіоксо-1,3 -тіазолідин-4-ону. Дослідження проводили на щурах-самцях популяції Вістар масою 50-60 г згідно з вимогами до скринінгових досліджень [7]. Z-5-(4-Дифлуоро-метокси)бензиліден-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-он та препарат мерказоліл вводили перорально у 2% крохмальній суспензії протягом 10 діб в дозі 0,1 ммоля (29мг на кг для сполуки 3), яка відповідає ЕД мерказолілу (11мг на кг маси тіла) [8]. Тиреоїдна функція оцінювалась за результатами визначення тиреоїдних гормонів у сироватці крові за допомогою наборів для радіо-імунологічного аналізу та за результатами морфометричних досліджень. Встановлено, що за тиреостатичним ефектом сполука 3 не поступається мерказолілу (табл.2). Таблиця 2 Вміст тиреоїдних гормонів при введенні щурам мерказолілу та тестованної сполуки 3, (х±s x), n=5 Умови дослідження Т3, нмоль/л Інтактний контроль Мерказоліл Сполука 3 2,83±0,22 1,98±0,18* 1,87±0,20* зниження відносно контролю, % -30,0±6,3 -34,1±7,6 T4, нмоль/л 173,4±17,3 69±10,0* 66,0±7,8* зниження відносно контролю, % - 60,2±5,8 - 62,0±4,5 * - Вірогідність змін відносно контролю, Р