Спосіб одержання 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу

1. Спосіб одержання 4-бромометил-2-метил1,3-тіазолу (І) 2 3 92436 4 (а) етиловий естер бромпірувату, ЕtОН, кт 20год, 70%; (b) UA1H4, етер, -78°С, 3г, 84%; (с) Рh3Р, CBr4, CCl4, кт, 3г, 85%. схема 1 Недоліком цього способу є: 1) низький за трьома стадіями вихід цільового продукту реакції, а саме 50%; 2) тривалий час проведення реакції: перша стадія до 20 годин; друга і третя стадії по 3 години. 3) необхідність застосування вогне- і вибухонебезпечного LiAIH4. В основу винаходу поставлено задачу створити новий, більш зручний спосіб отримання 4бромометил-2-метил-1,3-тіазолу загальної формули (І), зменшити трудоємкість виділення продукту, час проведення самої реакції, підвищити вихід продукту реакції і безпеку проведення синтезу та розширити асортимент цільового продукту. Поставлена задача вирішується одержанням 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу (І), способом, який включає проведення реакції тіоаміду з 1,3дибромацетоном, згідно з винаходом, що заявля ється, реакцію проводять в органічному розчиннику з наступною дегідратацією утвореного осаду солі 4-(бромометил)-4-гідрокси-2-метил-4,5дигідро-1,3-тіазол-3-іум броміду для отримання четвертинної солі 4-(бромометил)-2-метил-1,3тіазол-3-іум броміду і виділенням з них цільового продукта І. При цьому реакцію проводять у стехіометричному співвідношенні реагентів, розчинником може бути етилацетат або ацетонітрил, сіль 4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол-3-іум бромід (VIII) переводять у 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу загальної формули (І) основою за схемою 2. іум бромід (VIII) переводять у 4-бромометил-2метил-1,3-тіазолу загальної формули (І) основою за схемою 2. Використання етилацетату як розчинника при проведенні реакції конденсації тіоаміду з 1,3дибромацетоном забезпечило підвищений вихід солі VIII, а розроблений спосіб переведення солі VIII у основу І дозволив виділити цільовий продукт з високим виходом в одну стадію. (а) орг. розчинник, кт 0,5-3год, 90%; (b)кип. НАс, 30хв. 96%, (с) Н2О, NH4OH, кт, (78%). схема 2. Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Синтез 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу (І) та 5-бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу (II). Приклад 1. До 0.1 моль тіоацетаміду (III) додають 0.1 моль 1,3-дибромацетону (VI) у 150мл етилацетату, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Осад фільтрують, промивають спиртом і висушують. В результаті виділяють 28г чистого (бромометил)-4гідрокси-2-метил-4,5-дигідро-1,3-тіазол-3-іум броміду (VII) вихід (98%). т.розк. 155°С. Спектр ЯМР 1 Н (ДМСО-d6); Varian Mercury 400; (400 МГц), δ, м. д.: 4.88 уш.с (1Н, ОН), [3.87 д (1Н), і 3.52 д (1Н), J 12.7, СН2], 3.89 с (2Н, СН2), 2.63 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 22.37; Вr 52.70; N 4.51. C5H9Br2NOS. Вираховано, %: С 20.64; Вr 54.92; N 4.81. Сіль VII кип’ятять у 50мл льодяної оцтової кислоти впродовж 30 хвилин, реакційну суміш охолоджують, кристали солі VIII фільтрують, промивають 7мл льодяної оцтової кислоти, естером і висушують. В результаті виділяють 25г чистого 4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол-3-іум броміду (VIII). Вихід 25г (92%), т.розкл. 137°С. Спектр ЯМР 1 H (ДМСО-Д,); Varian Mercury 400; (400 МГц), δ, м. д.: 7.48 с (1Η, CH-S), 4.59 с (2H, CH2), 2.66 с (3Н, СН,). Знайдено, %: С 21.04; Вг 59.02; N 5.34. C,H7Br2NS. Вираховано, %: С 22.00; Вr 58.54; N 5.13. 3 водного розчину солі VIII, за допомогою розчину аміаку одержують 4-бромометил-2-метил-1,3тіазол (І). Осад І экстрагують (3x25мл) бензолу або (3x40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, струшують з СаСl2 і пропускають через тонкий слой силікагелю, розчинник випарюють. В результаті виділяють 15г чистого 4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазолу (І). Вихід 15г (78%), (жидк.) Спектр ЯМР 1H (ДМСО - d6); δ, м. д.: 7.58 с (1Н, CH-S), 4.62 с (2H, СН2), 2.69 с (3Н, СН,). Знайдено, %: С 31.37; Вr 41.70; N 7.51. C5H6BrNS. Вираховано, %: С 31.27; Вr 41.60; N 7.29. Таким чином створено зручні способи синтезу 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу (І) та 4(бромометил) -2-метил-1,3-тіазол-3-іум броміду (VIII), які можуть бути застосовані для синтезу фізіологічно активних речовин в медицині, які зменшили трудоємкість виділення продуктів, час проведення самої реакції, підвищили вихід продуктів реакції та безпеку проведення синтезу. Джерела інформації [1]. Jae-Chul Jung, Rajashaker Kache, Kimberly K. Vines, Yan-Song Zheng, Panicker Bijoy, Muralikrishna Valluri, and Mitchell A. Avery. //Total Syntheses of Epothilones В and D // J. Org. Chem. 2004, - 69, - p. 9269-9284. 5 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 92436 6 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601