Спосіб одержання ущільненого проміжного продукту дималеату bibw 2992, ущільнений проміжний продукт та тверда пероральна таблетка

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики і стосується способу одержання проміжного продукту, самого проміжного продукту і твердої пероральної таблетки, що містить дималеат BIBW 2992 (BIBW 2992 МА2). UA 102549 C2 (12) UA 102549 C2 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь даного винаходу В одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 у вигляді дималеату, яка забезпечує профіль негайного розчинення - вивільнення лікарського засобу. У другому об'єкті даного винаходу пропонуються ущільнені проміжні продукти, що містять осаджений дималеат BIBW 2992, позначений у даному описі BIBW 2992 MA 2, у формі порошку, який отримують з BIBW 2992 MA2 при комбінованому ущільненні (ротаційне ущільнення, брикетування чи грудкування) з наступним просіюванням на одній або більше стадіях, необов'язково в суміші зі змащувальною речовиною, такою як стеарат магнію, до проміжних сумішей, отриманих із зазначеного ущільненого продукту, а також до твердих пероральних складів, що забезпечують профіль негайного розчинення-вивільнення, одержаний з вказаного ущільненого продукту або із зазначених проміжних сумішей, готових до застосування/проковтування, наприклад у формі порошків для перорального введення або капсул і таблеток, таких як таблетки без покриття або таблетки із плівковим покриттям, отримані прямим пресуванням. Даний винахід також відноситься до способів отримання ущільнених проміжних продуктів, проміжних сумішей та твердих пероральних складів, зазначених вище. Передумови створення даного винаходу Біодоступність - це швидкість і ступінь, з якого активний компонент абсорбується з фармацевтичної лікарської форми і стає доступним у ділянці дії лікарської речовини (Chen M. L. та ін., Bioavailability і bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res., 18, с. 1645–1648 (2001)). Однак практично неможливо виміряти концентрацію лікарського засобу в ділянці його дії. Отже, біодоступність оцінюють за концентраціями лікарського засобу в основному кровотоці. Системний вплив оцінюють при вимірюванні концентрації активного лікарського засобу в крові або в плазмі через різні проміжки часу після введення лікарського засобу, а потім розраховують площу під кривою залежності концентрації від часу (AUC). Профілі залежності концентрації лікарського засобу в крові/плазмі від часу залежать від динаміки розчинення, розчинності, абсорбції, метаболізму, розподілу і виведення. У принципі абсорбція лікарського засобу із твердої пероральної лікарської форми після введення може залежати від розчинення твердої пероральної лікарської форми, яке відбувається в результаті серій одночасних і послідовних процесів, і від проникності лікарського засобу через стінки кишечнику шлунково-кишкового тракту. Залежно від біофармацевтичної системи класифікації (BCS) розчинення лікарської речовини in vitro можна використовувати для передбачення концентрацій в плазмі in vivo і, отже, біодоступності (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health і Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation і Research (CDER), серпень 1997). У зв'язку із зазначеним вище, для оцінки якості лікарського продукту використовували дані по розчиненню in vitro твердих пероральних лікарських форм із негайним вивільненням, таких як таблетки і капсули. Продукт із негайним вивільненням забезпечує розчинення інгредієнта або активного компонента в шлунково-кишковому тракті, при цьому виключається будь-яке вповільнення або пролонгування розчинення або абсорбції лікарського засобу. Вимоги до проведення випробувань по розчиненню продуктів з негайним вивільненням наведені в довіднику Guidance for Industry, “Dissolution testing for immediate relese solid oral dosage forms”, “Immediate release solid oral dosage forms – Scale up and Postapproval Changes”, ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances and New Drug Products (CDER 1997). Найпоширеніші методи випробувань по розчиненню, які описані в Європейській фармакопеї 6.3 (6-е видання), включають метод кошика, що обертається (апарат 1) і метод з використанням апарата з лопатевою мішалкою (апарат 2). Описані методи характеризуються простотою, надійністю, стандартизацією й широко використовуються. Вони досить універсальні й призначені для проведення випробувань по розчиненню для безлічі лікарських продуктів. При проведенні випробувань по розчиненню in vitro твердого перорального продукту з негайним вивільненням для вибору відповідних умов випробувань слід враховувати наступні параметри, що впливають на розчинення, такі як: тип апарата, швидкість перемішування, середовище для розчинення й температура розчинення. Сполука 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}7-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін відома під назвою BIBW 2992, 1 UA 102549 C2 F NH Cl N N H N O N O CH3 CH3 O 5 10 15 20 25 30 35 . Сполука BIBW 2992 є сильнодіючим і селективним подвійним інгібітором рецептора erbb1 (EGFR) і рецептора тирозинкіназ erbB2 (Her2/neu). Крім того, сполука BIBW 2992 ковалентно зв'язується з рецепторами EGFR і HER2, і безповоротно інактивує молекулу рецептора, з якою вона зв'язується. Вказана сполука, її солі, такі як дималеат BIBW 2992 MA2 і її кристалічна форма, їх одержання, а також фармацевтичні сполуки, що містять BIBW 2992 або її сіль, описані в заявках WO 02/50043 і WO 2005/037824. Зазначені документи включені в даний опис як посилання, що відносяться до зазначених об'єктів. Сполука BIBW 2992 BS, описана в даному контексті, означає сполуку у вигляді вільної основи, ідентичну сполуці BIBW 2992, що вказана вище формули. Сполуку BIBW 2992 можна використовувати для лікування пухлинних захворювань, гіперсекреторних захворювань легенів і дихальних шляхів, захворювань шлунково-кишкового тракту, жовчної протоки й жовчного міхура. Показання для лікування сполукою BIBW 2992 і комбінованого лікування описані в заявках WO 2007/054550 і WO 2007/054551. Основні об’єкти даного винаходу Поряд з фармакологічною активністю активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) існує безліч фізичних або фізико-хімічних характеристик активної речовини, які слід враховувати при одержанні твердих пероральних лікарських форм, таких як пероральні порошки, гранули, пелети, таблетки, капсули, жувальні таблетки, диспергуючі таблетки, пастилки або коржі. При розробці надійного, недовгострокового і недорогого процесу переробки лікарської речовини в лікарську форму необхідно враховувати такі характеристики складу, як відповідний метод аналізу, однорідність складу і маси, хімічна і фізична стабільність лікарського продукту і швидкість його розчинення, а також характеристики проміжних продуктів. Приклади зазначених параметрів, які слід ураховувати при переробці активного агента (лікарської речовини) включають, але не обмежуючись тільки ними: стабільність лікарської речовини при різних умовах навколишнього середовища, які можуть значно впливати на стабільність кінцевої фармацевтичної складу (лікарського засобу), і фізичні характеристики лікарської речовини, такі як об'ємна густина (тобто насипна густина і насипна густина після ущільнення) або похідне фактора Хауснера (таблиця 1), морфологія і форма частинок, співвідношення довжини та ширини для голчастих форм, розподіл по розмірах, електростатичні і адгезивні властивості поверхні, які можуть змінюватися через преципітацію та умови сушіння лікарської речовини. Зазначені характеристики значно впливають на основні ознаки переробки лікарської речовини до кінцевого складу, такі як текучість і стисливість. Таблиця 1 Фактор Хауснера і відповідна текучість Фактор Хауснера 1,05-1,18 1,14-1,19 1,22-1,27 1,30-1,54 1,49-1,61 > 1,67 Текучість висока достатня прийнятна низька надзвичайно низька відсутня 2 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фактор Хауснера є співвідношенням насипного об'єму й об'єму ущільненого порошку, і розраховується по формулі: насипна густина/густина після ущільнення. Об'ємну густину визначають відповідно до параграфа 2.9.15 Європейської фармакопеї (4-е видання) у вигляді насипної густини. Густину після ущільнення визначають відповідно до параграфа 2.9.15 Європейської фармакопеї (див. також Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Посібник з фармацевтичної технології), Verlag Chemie, 5-е видання, с. 148). Фактор Хауснера, який в ідеальному випадку повинен наближатися до 1, є мірою текучості/стисливості порошків. Визначення зазначених характеристик необхідне для зниження сегрегації АФІ в порошкоподібній суміші при її пересуванні, наприклад, через труби, бункер і живильну лінію машини для таблетування. Зазначені характеристики забезпечують відтворюваність і однорідність складу АФІ в одній партії лікарського засобу, насамперед у складах з низькою дозою або в процесах прямого пресування. Крім того, зазначені характеристики в значній мірі впливають на такі параметри як текучість, стисливість, липкість і змащувальна здатність лікарської речовини або його сумішей з ексципієнтами і у такий спосіб є визначальними для технологічного процесу в автоматизованому виробництві. При одержанні таблеток вільний плин матеріалу у форму необхідний для забезпечення певної і відтвореної маси і твердості таблетки. Матеріал повинен також мати деякий ступінь липкості, щоб виключити кришіння і розсипання ущільненого матеріалу при переробці. Крім того, матеріал повинен мати певну змащувальну здатність для зменшення тертя між матеріалом, пуансоном і формою в ході таблетування і для виключення проблем при вилученні таблеток з машини. У випадку використання ущільненого матеріалу для одержання кінцевої лікарської форми, матеріал повинен також мати придатний ступінь твердості, розпадаємості і однорідності. І, нарешті, зазначені властивості фармацевтичної композиції самі по собі суттєво впливають на біодоступність активного агента і, отже, на ефективність лікарського засобу при застосуванні в медицині. Для поліпшення зазначених властивостей лікарської речовини, які впливають на переробку активного складу у твердий пероральний фармацевтичний склад, відповідно до критеріїв/стандартів, які визначені урядовим органом контролю та з урахуванням специфічних вимог, пов'язаних з необхідним профілем терапевтичного впливу (такими, як певна біодоступність і фармакокінетичний профіль), можна використовувати різні фізичні або фізикохімічні процеси, наприклад перекристалізацію, перетворення в різні поліморфні форми, змішування з декількома ексципієнтами або з допоміжним матеріалом, подрібнення для зменшення розміру частинок до придатного рівня або перетворення лікарської речовини в проміжні тверді форми, які потім можна переробляти, наприклад, при перетворенні порошків у гранули. Подрібнення в широкому розумінні є механічним процесом зменшення розміру частинок або агрегатів і включає безліч різних методів, включаючи розрізування, дроблення, розмелювання, руйнування, помол, тонке подрібнення і розтирання. Матеріали часто подрібнюють для збільшення стисливості. Стисливість матеріалів значно залежить від розміру частинок або площі поверхні частинок. Оскільки деградацію та/або аморфізацію фармацевтично активної речовини, які є побічним ефектом при розмелюванні (або тонкому подрібненні), необхідно по можливості виключити, то у зв'язку з жорсткими умовами, які вимагаються в процесі розмелювання, дуже важливо, щоб активна речовина зберігала високу стабільність у процесі розмелювання. Тільки якщо зазначена умова виконана, можна одержати гомогенний фармацевтичний склад, який завжди містить певну кількість активної речовини відтворюваним способом. Процес подрібнення також залежить від властивостей матеріалу, таких як форма або температура плавлення. Матеріали, які не відповідають зазначеним умовам, можуть заблокувати камеру розмелювання, що приводить до необхідності переривати процес для очищення й, отже, знижує економічність процесу. Перетворення порошків у гранули (невеликі по масі агрегати, сформовані при склеюванні безлічі частинок порошку) являє собою додатковий підхід, який дозволяє в більшості випадків поліпшити фізико-хімічні властивості АФІ і має переваги, включаючи поліпшення однорідності суміші, поліпшення однорідності розподілу частинок по розміру, зниження шкідливого впливу пилу, підвищення текучості продукту, поліпшення однорідності насипної густини, контроль твердості частинок і поліпшення диспергування. Найчастіше застосовують такі методи грануляції , як волога грануляція, суха грануляція й грануляція з розплаву. При вологій грануляції, рідкий розчин сполучного агента змішують із шаром суміші порошків для формування гранул. Вологу масу потім просівають, сушать і подрібнюють до необхідного 3 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розміру. Масу також можна просіювати в сухому вигляді, змішувати із змащувальною речовиною і пресувати або піддавати екструзії через сито, а потім сушити. Під час сушіння, у більшості випадків потрібно забезпечувати залишкову кількість вологи при грануляції, щоб підтримувати частинки у вологому стані й знизити статичний електричний заряд на поверхні частинок. Вологість складу для грануляції повинна бути рівномірною. Волога грануляція характеризується безліччю недоліків. Головний недолік полягає в безлічі окремих складних стадій, а також у трудомісткості та тривалості процесу. Крім того, використання водних розчинників обмежується стабільністю продукту, призначеного для грануляції, а застосування деяких органічних розчинників обмежується їхньою вибухонебезпечністю і вимогами охорони навколишнього середовища. Суху грануляцію можна використовувати, якщо матеріали характеризуються достатніми сполучними або когезійними властивостями, необхідними для формування гранул. Суха грануляція являє собою процес грануляції без використання рідин. Матеріал можна обробляти методом сухої грануляції, за умови, якщо принаймні один з його компонентів, активний компонент або розріджувач, має когезійні властивості. Суху грануляцію можна проводити відомим методом "грудкування". При "грудкування" матеріал, призначений для грануляції, спочатку ущільнюють у більшу пресовану масу або "комок", як правило, з використанням машини для таблетування із плоским пуансоном великого розміру (приклад лінійного преса описаний у патенті US №4880373). Можна одержати досить щільний комок, якщо при цьому забезпечити видалення повітря протягом досить тривалого часу з матеріалу, який призначений для ущільнення. Спресовані комки потім подрібнюють при пропущенні через сито з необхідним розміром вічок вручну або автоматично, наприклад, за допомогою млина. Формування гранул при "грудкування" також відоме як попереднє пресування. Якщо таблетки одержують із гранульованого грудкуванням матеріалу, то такий процес називається "методом подвійного пресування". Суху грануляцію можна також проводити з використанням "ротаційного преса". У ротаційному пресі частинки матеріалу стискають і ущільнюють при пропусканні матеріалу між двома роликами з високим тиском. Ущільнений матеріал з ротаційного преса потім подрібнюють і одержують гранули рівного розміру. Гранули рівного розміру потім змішують із іншими речовинами, такими як змащувальна речовина, і одержують таблетки ( як, наприклад, з використанням ротаційної машини для таблетування). Крім фармацевтичних цілей, ротаційне ущільнення також використовують в інших галузях, таких як харчова промисловість, виробництво кормів для тварин і виробництво добрив. Суха грануляція АФІ в суміші з наповнювачами, бажано зі сполучними наповнювачами, такими як цукри, неорганічні матеріали, гідрофосфат кальцію, целюлоза або її похідні, є ефективним і придатним методом грануляції, насамперед, якщо АФІ чутливий до вологи і якщо стабільність кінцевого продукту знижується в процесі вологої грануляції. Однак суха грануляція також характеризується недоліками, оскільки стисливість отриманих гранул зменшується на другій стадії ущільнення в таблетки. У результаті пресування сухих гранульованих порошків у таблетки, відбувається зниження твердості таблетки і уповільнення розпадаємості, в основному, у результаті зниження пористості системи. Якщо пористість є занадто низкою, то вода не може проникати в ядро таблетки, щоб прискорити розпадаємість таблетки. Тому на стадії сухої грануляції часто використовують тільки частину застосовуваних наповнювачів для забезпечення необхідної твердості й швидкості розпадаємості таблетки. Ротаційне ущільнення є найпоширенішим способом сухої грануляції, який можна використовувати для обробки великої кількості матеріалу в короткий період часу. При брикетуванні (специфічний метод ротаційного ущільнення) використовують спеціальні ролики, які розрізають ущільнений порошок на шматки (брикети). Метод сухої грануляції "грудкуванням" є повільним, неефективним, а в багатьох випадках потрібне застосування деяких методик для одержання ефективного складу з необхідною текучістю. При сухій грануляції велике значення має сила ущільнення, тобто її рівномірне поширення і розподіл відносно рівномірності пористості гранул, щоб забезпечити рівномірні твердість і розпадаємість кінцевого продукту. Грануляція з розплаву являє собою процес, при якому порошки утворюють агломерати за допомогою сполучного агента, як у розплавленому стані, так і у твердому стані, які розплавляються в ході обробки. Для цього процесу вибирають установку зі змішувачем з високим зрушенням, у якому температуру порошку підвищують до температури вище температури плавлення плавких сполучних агентів з використанням нагрівальної сорочки або сил тертя, що утворюються при обертанні лопатей змішувача. Визначення кінцевої температури грануляції є важливим аспектом для процесу грануляції з розплаву. Отже, практично неможливо здійснювати контроль над процесом. Крім того, частина маси, призначеної для 4 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 грануляції, прилипає до стінок ємності гранулятора, що приводить до неоднорідності маси, відносно розподілу компонентів, рівномірності складу АФІ і розподілу частинок по розміру. У патенті EP 0241126 A1 описана фармацевтична композиція, що включає гранули, що містять агрегат кристалів ібупрофену, що забезпечує поліпшену текучість у порівнянні із кристалічним ібупрофеном до обробки. Композицію одержують при ущільненні кристалічного ібупрофену у форму гранульованого агрегату, що не містить наповнювачів. Процес, що використовується для ущільнення, включає ущільнення між роликами, екструзію або ущільнення в ємності для грануляції. У патенті EP 0172014 A1 фармацевтична композиція в гранульованій формі, придатна для подальшої переробки, що містить від 85 до 99 мас.% ібупрофену, від 15 до 1 мас.% натрієвої солі кроскармелози і, необов'язково, від 0,4 до 1 мас.% колоїдного діоксиду кремнію в якості ексципієнтів, одержана при пропущенні суміші через ротаційний прес або грудкування і просіванні ущільненої або отриманої після грудкування композиції через вібраційне сито або серію сит. Специфічні об'єкти даного винаходу Сполука BIBW 2992 MA2, описана в заявці WO 2005/037824, характеризується наступними особливими фізико-хімічними властивостями, відносно технологічності матеріалу при переробці у тверду пероральну лікарську форму: - чутливість до вологи, що впливає на хімічну стабільність АФІ, що приводить до зниження активності активного агента і збільшення забруднення продуктами гідролізу у воді, - голчаста форма кристалів осадженого активного компонента, яка приводить до високої варіабельності низької насипної густини через випадкове розташування і довжину кристалічних голок, - до низької текучості через підвищений опір голок вирівнюванню в напрямку потоку, - до розшарування таблеток або відшаруванню верхньої частини таблетки (у вигляді шапочки) у ході прямого пресування у зв'язку із захопленням занадто великої кількості повітря кінцевою сумішшю, - до низької стисливості, також у комбінації з додатковими ексципієнтами, такими як сполучні агенти або наповнювачі, що приводить до формування гранул з низькою механічною міцністю в ході сухої грануляції з наступною тенденцією до сегрегації АФІ в ході таблетування через кришення цих гранул, і - до адгезивних властивостей на поверхні АФІ через збільшення електростатичного заряду, що приводить до селективного відновлення BIBW 2992 MA2 у порошковій суміші в ході переробки і, отже, до відсутності АФІ в отриманих таблетках, що можна визначити за незадовільним даними аналізу. Осаджений BIBW 2992 MA2 характеризується випадковою мінливістю насипної густини. Густина змінюється в діапазоні від 0,12 до 0,40 г/мл, через різну довжину голчастих кристалів (таблиця 2). Таблиця 2 Зміна насипної густини не подрібненого BIBW 2992 MA2 від партії до партії Партія № 0 1 2 3 40 45 50 Насипна густина (P) [г/мл] 0,23 0,12 0,40 0,31 Насипна густина після Ущільнення (T) [г/мл] 0,28 0,16 0,43 0,39 Фактор Хауснера (T/P) 1,20 1,33 1,08 1,26 Зміна на величину більш ніж 100% є неприйнятною для відтворюваного процесу одержання. Насамперед, для складів, зміст АФІ в яких становить більше ніж 10%, спостерігається значний вплив на пряме пресування у зв'язку з відсутністю розведення, яке може врівноважити або знизити несприятливу дію фізико-хімічних властивостей BIBW 2992 MA2. Зазначене твердження можна пояснити в такий спосіб. Порошок BIBW 2992 MA2 має низьку текучість, якщо його використовувати в процесі прямого таблетування. Тому потрібне істотне зниження швидкості стандартного таблетування, що приводить до значної варіабельності сили ущільнення і маси таблетки через неповне заповнення форми. Оскільки порошок є надзвичайно об'ємним, те неможливо одержати таблетки необхідної маси й прийнятної твердості. Крім того, висока сила ущільнення, що 5 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовується в процесі таблетування, приводить до відшарування верхньої частини таблеток, у той час як низька сила ущільнення приводить до прилипання таблеток. Таким чином, ціль даного винаходу полягає в одержанні BIBW 2992 MA2 у твердій порошковій формі, придатній для подальшої переробки у тверді фармацевтичні склади для перорального введення в комерційному масштабі, при цьому склад повинен відповідати самим суворим умовам, що пред'являються до фармацевтичних композицій. Такі умови повинні виконуватися незалежно від вихідної насипної густини, як описано вище. Для поліпшення властивостей лікарської речовини BIBW 2992 MA2 з метою підвищення технологічних властивостей лікарської речовини використовували кілька підходів для перетворення лікарської речовини в придатну форму для одержання твердої пероральної фармацевтичної композиції, які виявилися неефективними, наприклад, експерименти по перекристалізації не привели до одержання BIBW 2992 MA2 з необхідними властивостями. Для осаджених матеріалів з певними фізико-хімічними властивостями зазвичай застосовують різні методи грануляції. Вологу грануляцію не можна використовувати, тому що спостерігається розкладання АФІ в результаті гідролізу, яке потім триває в ході переробки. При проведенні експериментів з використанням осадженого АФІ в процесі сухої грануляції одержували продукт із різною насипною густиною і з низькою фізичною стабільністю гранул. У результаті, АФІ не утворює стійких форм у суміші з іншими ексципієнтами і відділяється від них у ході подальшої переробки. Таким чином, під час просування основної маси в ній спостерігається спливання голчастих кристалів BIBW 2992 MA 2, що приводить до неоднорідності складу, що утворюється. Отже, перша порція отриманих таблеток характеризується низьким вмістом АФІ, у той час як остання партія характеризується надлишковим вмістом АФІ. У цілому однорідність змісту АФІ в партії не відповідає необхідним значенням. Крім того, розпадаємості і твердість таблеток, одержаних з АФІ методом сухої грануляції, не відповідають вимогам, що пред’являються, через двократне ущільнення суміші. Незважаючи на те, що при проведенні експериментів з використанням подрібненого АФІ після проведення сухої грануляції утворюються стабільні гранули з високою однорідністю складу суміші і кінцева суміш не містить кристалів голчастої форми, розпадаємості одержаних таблеток не відповідає необхідним вимогам у зв'язку із занадто тривалою розпадаємістю через збільшення площі поверхні розчинного АФІ. Інший недолік полягає в підвищеному вмісті дрібних частинок у гранулах, що приводить до варіабельності сили стиску. При грануляції з розплаву осадженого АФІ також утворюються стабільні гранули з високою однорідністю складу суміші і кінцева суміш не містить кристалів голчастої форми, проте, недоліки такого методу полягають у варіабельності сили стиску, необхідної для таблетування гранул, у значній варіабельності насипної густини продукту та у схильності до прилипання суміші до стінок ємності змішувача для грануляції. Таким чином, описані вище результати свідчать про те, що з використанням стандартних методів технології, відомих у попередньому рівні техніки, практично, не представляється можливим забезпечити надійний процес одержання і необхідну незмінну якість лікарського препарату у зв'язку з різними фізико-хімічними властивостями BIBW 2992 MA2. Короткий опис даного винаходу Згідно з першим об'єктом, ціль даного винаходу полягає в одержанні фармацевтичної лікарської форми із зазначеної вище лікарської речовини, яка відповідає необхідній біодоступності для необхідного діапазону дозування і яка також характеризується певним профілем негайного вивільнення, і придатним профілем кривої залежності концентрації активної речовини в плазмі від часу. Такий профіль вивільнення для зазначеної лікарської речовини не описаний у попередньому рівні техніки. У першому об’єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма активної речовини BIBW 2992 MA2, яка забезпечує профіль негайного розчинення-вивільнення у всьому діапазоні фізіологічно припустимих значень pH від 1 до 6,8, у воді (середовище для розчинення 900 мл, швидкість перемішування 50/75 об./хв і температура 37°C). Характеристики розчинення відповідають рекомендованим критеріям для негайного вивільнення твердих пероральних лікарських форм, тобто не менш ніж 85% (Q = 80%) лікарської форми розчиняється протягом 60 хв або менше (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), серпень 1997 г.). Бажано, не менше ніж 85% (Q = 80%) активної речовини BIBW 2992 MA2 (солі АФІ) розчиняється протягом 30 хв або менше, більш бажано протягом 15 хв. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується зазначена вище фармацевтична лікарська форма, яка характеризується порівнянним профілем розчинення in vitro, у зазначених вище 6 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 умовах незалежно від величини дози активної речовини, якщо доза становить від 1 до 160 мг активної речовини, бажано в діапазоні від 5 до 100 мг, або, більш бажано від 5 до 50 мг. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується негайним профілем вивільнення, при якому максимальна концентрація аналізованої/активної речовини в плазмі в стабільному стані (Cmax,ss) збільшується пропорційно дозі, бажано, у діапазоні доз активної речовини від 10 до 160 мг, бажано від 10 до 100 мг. Будь-які діапазони вмісту активної речовини, вказані в даному винаході, включають "граничні значення, наприклад, вміст активної речовини від 10 до 160 мг включає нижня межа (10 мг) і верхня межа (160 мг)". В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація аналізованої/активної речовини в плазмі в стабільному стані (Cmax,ss,norm), нормована по дозі, є рівною для різних доз, бажано, якщо діапазон доз активної речовини становить від 10 до 160 мг, бажано від 10 до 100 мг. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому площа під кривою залежності концентрації аналізованої/активної речовини в плазмі від часу в стабільному стані в інтервалі введення доз  (AUC,ss) збільшується пропорційно дозі способом, бажано, якщо доза активної речовини становить від 10 до 160 мг, бажано від 10 до 100 мг. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується таким профілем негайного вивільнення, при якому нормована по дозі площа під кривою залежності концентрації аналізованої/активної речовини в плазмі від часу в стабільному стані в період введення дози  (AUC,ss,norm) є рівною для різних доз, бажано, якщо доза активної речовини становить від 10 до 160 мг, бажано від 10 до 100 мг. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація активної речовини в плазмі пацієнтів, які страждають на рак, досягається в період від 0,75 до 7 год, а середнє значення досягається в період, бажано, від 1 до 6 год після однократної дози, і в стабільному стані. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація активної речовини в стабільному стані в плазмі пацієнтів, які страждають на рак, з різними прогресуючими формами солідних пухлин, становить, принаймні, від 5 нг/мл до 100 нг/мл, а середнє геометричне значення становить від 15 до 35 нг/мл, якщо лікарську форму, що містить 20 мг BIBW 2992 MA 2 (солі АФІ), вводять один раз на добу щодня, протягом, принаймні, 14 днів. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація активної речовини в стабільному стані в плазмі пацієнтів, які страждають на рак, з різними прогресуючими формами солідних пухлин, становить, принаймні, від 5 нг/мл до 30 нг/мл, а середнє геометричне значення від 25 до 120 нг/мл, якщо лікарську форму, що містить 30 мг BIBW 2992 MA 2 (солі АФІ), вводять один раз на добу щодня, протягом, принаймні, 14 днів. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація активної речовини в стабільному стані в плазмі пацієнтів, які страждають на рак, з різними прогресуючими формами солідних пухлин, становить, принаймні, від 5 нг/мл до 230 нг/мл, а середнє геометричне значення від 25 до 120 нг/мл, якщо лікарську форму, що містить 40 мг BIBW 2992 MA2 (солі АФІ), вводять один раз на добу щодня, протягом, принаймні, 14 днів. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична лікарська форма, що містить активну речовину BIBW 2992 MA2, яка характеризується профілем негайного вивільнення, при якому максимальна концентрація активної речовини в стабільному стані в плазмі пацієнтів, які страждають на рак, з різними прогресуючими формами солідних пухлин, становить, принаймні, від 5 нг/мл до 230 нг/мл, а середнє геометричне значення від 35 до 120 нг/мл, якщо лікарську форму, що містить 50 мг BIBW 2992 MA 2 (солі АФІ), вводять один раз на добу щодня, протягом, принаймні, 14 днів. 7 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому об'єкті даного винаходу пропонується вищевказана фармацевтична лікарська форма, яка являє собою лікарську форму для пероральної доставки. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується вищевказана фармацевтична лікарська форма, яка представлена у формі таблеток, капсул, пелет, порошку або гранул. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується вищевказана фармацевтична лікарська форма, призначена для застосування як лікарського засобу. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується вищевказана фармацевтична лікарська форма, призначена для застосування як фармацевтичної композиції з антипроліферативною активністю. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується вищевказана фармацевтична лікарська форма, призначена для лікування захворювання або стану, який обирають із онкологічних захворювань. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується застосування вищевказаної фармацевтичної лікарської форми для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або стану, який обирають із онкологічних захворювань. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб лікування та/або профілактики захворювання або стану, обраного з онкологічних захворювань, який полягає в тому, що ефективна кількість зазначеної фармацевтичної лікарської форми вводять пацієнтові перорально один або кілька разів на добу щодня. Згідно із другим варіантом даного винаходу пропонується ущільнений проміжний продукт, що містить BIBW 2992 MA2 у формі порошку, який одержують комбінованим ущільненням (ротаційне ущільнення, брикетування або грудкування) з наступним просіванням ущільненої активної речовини, необов'язково в суміші із змащувальною речовиною, для оптимізації і врівноважування його об'ємних властивостей і, отже, щоб забезпечити його придатність для подальшої переробки в готову лікарську форму. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонуються проміжний продукт і кінцеві суміші, одержані із зазначеного ущільненого проміжного продукту, придатні для подальшої переробки при одержанні твердих пероральних лікарських форм. В іншому об'єкті даного винаходу пропонуються тверді пероральні склади, одержані із зазначених ущільнених проміжних продуктів або із зазначених проміжних сумішей або із зазначених кінцевих сумішей, готові до застосування/проковтування, наприклад, склади у вигляді капсул і таблеток, такі як таблетки без покриття або таблетки із плівковим покриттям, одержані прямим пресуванням. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонуються способи одержання ущільнених проміжних продуктів, проміжних сумішей і твердих пероральних складів, зазначених вище. Докладний опис даного винаходу Характеристики розчинення і фармакокінетичні властивості Для проведення випробувань на розчинення in vitro для порівняння чотирьох таблеток BIBW 2992 MA2 з плівковим покриттям, що містять 20, 30, 40, 50 мг активної речовини і описаних у прикладах (таблиця 4), використовують апарат 2 (з лопатевою мішалкою) відповідно до Європейської фармакопеї 6.2: Апаратура: Апарат 2 (з лопатевою мішалкою) Швидкість обертання лопатевої мішалки: 50/75 об./хв Середовище для розчинення: 0,05 M фосфатний буферний розчин, pH 6,8 буферний розчин Mc Ilvaine, pH 4,0 0,1 M HCl, pH 1 вода (50 об./хв) Об’єм: 900 мл Час відбору зразків: 5, 10, 15, 20, 30 хв Кількість таблеток (n): 12 штук для кожної дози Концентрацію в судинах для розчинення визначали методом ВЕРХ-УФ. Профілі розчинення для таблеток з плівковим покриттям, що містять 20, 30, 40, і 50 мг BIBW 2992 MA2 по даному винаходу при pH 1,0, 4,0, 6,8, і води відповідно, показані на фігурах 6-9. Для зразків кожної партії, яка складається з 12 таблеток з плівковим покриттям, розраховували середні значення та стандартне відхилення (відрізки прямої) з довірчим інтервалом 95%. Як показано на фіг. 6-8, через 15 хв спостерігається розчинення більше 85% для всіх чотирьох типів таблеток. Отже, можна стверджувати, що всі чотири таблетки з різними дозами є еквівалентними. З урахуванням аналогічного швидкого розчинення in vitro таблеток з плівковим покриттям для чотирьох типів, що містять 20, 30, 40 і 50 мг BIBW 2992 MA 2 можна припустити, що зазначені таблетки будуть також швидко розчинятися in vivo. 8 UA 102549 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У чотирьох серіях випробувань фази I при лікуванні пацієнтів, які страждають від раку за різними прогресуючими солідними пухлинами, визначали фармакокінетичні (ФК) параметри BIBW 2992. Приклад всіх випробувань і досліджуваних доз (від 10 до 100 мг) найбільш докладно описаний для групи пацієнтів, яким вводили дозу 40 мг. Індивідуальні значення і середнє геометричне значення для профілів залежності концентрації BIBW 2992 в плазмі від часу після введення 40 мг в день 27 (введення один раз на добу щоденно, період лікування 1, перші 28 днів лікування) показані на фіг. 10. Концентрація BIBW 2992 в плазмі збільшується після перорального введення, а максимальна концентрація в плазмі в основному досягається приблизно через 2-5 год після введення. Концентрація в плазмі знижується протягом наступних годин (до 9 годин після введення), тобто спостерігається перша фаза кінетичної кривої. Друга фаза кінетичної кривої спостерігається в інтервалі від 9 год до 24 год після введення. На основі отриманих даних можна стверджувати, що BIBW 2992 характеризується, принаймні, біекспоненційно кінетичній кривій. На фіг. 10 показана висока варіабельність концентрації в плазмі для різних пацієнтів (n = 17) з групи, в якій пацієнтам вводили дозу 40 мг. Варіабельність (gCV = геометричний коефіцієнт варіабельності) концентрацій у плазмі активної речовини в різні моменти часу становить від 109% до 159% в період до 9 годин після введення лікарського засобу, а в наступний період (через 24 години після введення лікарського засобу) від 66, 9% до 72,9%. У чотирьох серіях випробувань фази I у пацієнтів, які страждають від раку з різними прогресуючими солідними пухлинами, при лікуванні в режимі монотерапії BIBW 2992, а також у ході випробувань в режимі комбінованого лікування BIBW 2992 спільно з доцетакселом, не спостерігали ознак відхилення від пропорційного збільшення величин AUC і Cmax активної речовини від дози, при візуальному контролі як після одноразового введення, так і у стабільному стані в період введення один раз на добу. У результаті, у пацієнтів, які страждають від раку, за даними середнього геометричного значення Cmax,ss і AUC,ss активної речовини збільшуються пропорційно дозі, як після одноразового введення, так і в стабільному стані при введенні один раз на добу щоденно. Приклад значень всіх Cmax і AUC в ході чотирьох серій випробувань фази I в режимі монотерапії, і відповідних фармакокінетичних параметрів у стабільному стані зображений на фіг. 11 і 12. Приклад значень всіх Cmax, а також AUC в ході фази I комбінованого лікування BIBW 2992 спільно з доцетакселом і відповідних фармакокінетичних параметрів BIBW 2992 показаний на фіг. 13 і 14. При візуальному контролі пацієнтів не спостерігається будь-яких відхилень від зростання концентрації лікарської речовини в плазмі пропорційно дозі, виміряних до введення лікарського засобу в стабільному стані (Cpre, ss) у пацієнтів, які страждають від раку, в ході різних клінічних випробувань (дані не наведені). Тверді склади, що містять BIBW 2992 MA2, і способи їх отримання Було встановлено, що мета цього винаходу стає дійсною при застосуванні стадії ущільнення (ротаційне ущільнення, брикетування чи грудкування) активного інгредієнта BIBW 2992 MA2 для ущільнення матеріалу з подальшим просіюванням на одній або більше стадії, для руйнування отриманої стрічки, а також для подальшого зменшення розміру частинок і диспергування АФІ перед його змішуванням з іншими ексципієнтами і подальшим прямим пресуванням. Ущільнений проміжний продукт, що містить BIBW 2992 MA2 В одному об'єкті цього винаходу пропонується ущільнений проміжний продукт, що містить BIBW 2992 MA2, у формі порошку, що отримують на стадії ущільнення, яку обирають з ротаційного ущільнення, брикетування або грудкування, при комбінуванні, принаймні, з однією стадією просіювання BIBW 2992 MA2 після ущільнення, необов'язково в суміші зі змащувальною речовиною. Ущільнений проміжний продукт згідно з більш широким варіантом виконання цього винаходу є BIBW 2992 MA2 у формі порошку, що містить змащуючу речовину в кількості від 0 до 2,0%, в розрахунку на кількість солі АФІ. Ущільнений проміжний продукт BIBW 2992 MA2 характеризується наступними параметрами: Розподіл частинок за розмірами знаходиться в інтервалах, як зазначено в Європейській фармакопеї 2.9.35 (видання 6.02). "x10" означає, що вміст частинок менше розміру вічок сита (частинки, що проходять через сито) становить 10%. "x50" означає, що вміст частинок менше розміру вічок сита становить 50%, а вміст частинок більше розміру вічок сита становить 50%. "x90" означає, що вміст частинок менше розміру вічок сита становить 90%. У більш широкому варіанті розподіл частинок за розмірами характеризується інтервалами x10