Інгібітор ферменту, що перетворює інтерлейкін-1-b, та спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування й профілактики

Цей винахід відноситься до нових класів сполук, що є інгібіторами ферменту, який конвертує інтерлейкін-1b ("ICE"). Цей винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу особливо добре підходять для інгібування активності ICE і, отже, можуть успішно використовуватися як лікарські засоби проти захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1 ("IL1"), апоптозом, чинником, що індукує інтерферон гама ("IGIF") і інтерфероном-у ("IFN-g"), що включають запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструкцію кісток, проліферативні порушення, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Цей винахід відноситься також до засобів інгібування ICE активності і зменшення продукції IGIF і IFN-g, і до засобів лікування захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1, апоптозом, чинником, що индукує інтерферон гама і интерферон-g із використанням сполук і композицій даного винаходу. Цей винахід відноситься також до засобів одержання Nациламіно сполук. Інтерлейкін-1-("IL-1") є основним проінфламаторним і імунорегуляторним білком, що стимулює диференціацію і проліферацію фібробластів, продукцію простагландинів,, колагена-зи і фосфоліпази синовіальнимі клітинами і хондроцитами, дегра-нуляцію базофілів і еозинофілів і активацію нейтрофілів. Oppenheim, J. Н. et al, Immunology Today, 7, pp.45-56 (1986). У такій якості він включений у патогенез хронічних і гострих запальних і аутоімунних захворювань. Наприклад, при ревматоїдном артриті IL-1 є медіатором як запальних симптомів, так і деструкції хрящового протеоглікана в уражених суглобах. Wood, D.D. et al. Arthritis Rheum. 26, 975, (1983); Pettipher, E. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. UNITED STATES OF AMERICA 71, 295 (1986); Arend, W. P. and Daver. J. M., Artritis Rheum. 38, 151 (1995). IL-1 є високоактивним агентом, що викликає кісткову ресорбцію, Jandiski, J. J., J. Oral Path. 17, 145 (1988); Dewhirst, F. E. et al., J. Immunol. 8, 2562 (1995). Альтернативно він згадується як "чинник; що активує остеокласт" при кістководеструктивних захворюваннях, таких, як остеоартрит і множинна мієлома. Bataille, R. et al., Int. J. Clin. Lab. Res 21 (4), 283 (1992). У деяких проліферативних захворюваннях, таких, як гостра мієлогенна лейкемія і множинна мієлома, IL-1 може сприяти росту й адгезії пухлинних клітин. Ваnі, М. R., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123 (1991); Vidal-Vanaclocha, F., Cancer Res. 54, 2667 (1994). При цих захворюваннях IL-1 також стимулює продукцію інших цитокінів, таких, як IL-6, що модулює розвиток пухлини (Tartour et al. Cancer Res. 54, 6243 (1994). IL-1 переважно продукується моноцитами периферичної крові, як частина запальної відповіді, і існує в двох різноманітних агоністичних формах, IL-1a і IL-b. Mosely, B.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 84, pp. 4572-4576 (1987), Lonneman, G. et al., Eur J. Immunol., 19, pp. 15311536 (1989). IL-1b синтезується як біологічно неактивний попередник, pIL-1b. У pIL-1b не вистачає звичайної головної послідовності, і він не піддається впливу сигнальної пептідази. March, С. J., Nature, 315, pp. 641-647 (1985). Замість цього pIL-1b розщеплюється під дією ферменту("ICE"), що конвертує інтерлейкін-1b, між Asp-116 і Аlа-117 з одержанням біологічно активного С-кінцевого фрагмента, виявленого в людській сироватці і синовіальної рідині. Sleath, P.R., et al., J. Biol. Chem. 265, pp. 14526-14528 (1992); A. D. Howard et al., J. Immunol., 147, pp. 2964-2969 (1991). ICE є цистеїн-протеазою, локалізованої переважно в моноцитах. Вона перетворює попередник IL-1b у зрілу форму. Black, R. А. et al., FEBS Lett. 247, pp.386-390 (1989); Kostura, M. J. et al., Proc. Natl. Äcad. Sei. UNITED STATES OF AMERICA 86, pp. 5227-5231 (1989). Вплив ICE є необхідним також для транспорту зрілого IL-1 b через клітинну мембрану. Крім того, очевидно, що ICE, або його гомологи, включені в регуляцію запрограмованої смерті клітини, або апоптозу. Yuan, J. et al., Cell, 75, pp. 641-652 (1993); Miura, M. et al., Сеll 75, pp. 653-660 (1993); Nett-Fiordalisi, М. А. et al., J. Cell Biochem., 17В, р. 117 (1993). Зокрема, вважається, що ICE, або його гомологи, пов'язані з регуляцією апоптоза при нейродегенеративних захворюваннях, таких, як хвороби Альцгеймера і Паркінсона. Marx, J. and M. Baringa, Science, 259, pp. 760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science. 263, pp. 826-828 (1994). Терапевтичне застосування інгібування апоптоза може включати лікування хвороб Альцгеймера, Паркінсона, удару, інфаркту міокарда, спинної атрофії і старіння. Продемонстровано, що ICE опосредує апоптоз (смерть клітини, що програмується) у деяких типах тканин. Steller, H., Science, 267, p. 1445 (1995); Whyte, M. and Evan, G., Nature. 376, p. 17 (1995); Martin, S. J. and Green, D. R, Cell, 82, p. 349 (1995); Alnemri, E. S., et al., J. Biol. Chem. 270, p. 4312 (1995); Yuan, J. Curr. Opin. Cell Biol. 7, p. 211 (1995). Трансгенні миші, позбавлені гена ICE, є дефіцитними у відношенні Fas-опосередкованого апоптоза (Kuida, К. et al., Science, 267, p.2000 (1995)). Ця активність ICE відрізняється від його ролі як ферменту, що процесує pro-IL-1b. Припускають, що в деяких типах тканин інгібування ICE може не робити впливу на секрецію зрілого IL-1b, але може інгібувати апоптоз. ICE, що має ферментативну активність, був раніше описаний як гетеродимер, що складається з двох субодиниць, р20 і р10 (із молекулярною вагою відповідно 20кДа і 10кДа) . Ці субодиниці утворюються з профермента з молекулярною вагою 45кДа (р45) через форму р30, за допомогою автокаталітичного механізму активації. Thornberry, N. А. et al., Nature, 356, pp. 768-774 (1992). Профермент ICE ділиться на декілька функціональних доменів: продомен (р14), р22/20 субодиница, зв'язуючий поліпептід і р10 субодиница. Thornberry et al., supra; Casano et al., Genomics, 20, pp. 474-481 (1994). Профермент р45 із повною довжиною ланцюга був схарактеризований по його кДНК і амінокислотній послідовності. РСТ патентні заявки WO91/15577 і WO94/00154. Також відомі кДНК і амінокислотні послідовності для р20 і р10. Thomberrv et al., supra. Також були клоновани і секвеновани мишачий і щурячий ICE. їх амінокислотні і нуклеотідні послідовності мають високий ступінь гомології з людським ICE. Miller, D.K. et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 696, pp. 133-148 (1993); Molineaux, S. M. et. al., Proc. Nat. Acad. Sei., 90, pp. 1809-1813 (1993). Тривимірна структура ICE визначена на атомному рівні за допомогою рентгенівської кристалографії. Wilson, K.P., et al., Nature, 370, pp. 270-275 (1994). Активний фермент існує у віді тетраме-ру, що складається з двох р20 і двох р10 субодиниць. Крім того, у людини виявлені гомологи ICE, що мають подібності в амінокислотних послідовностях регіонів активних ділянок ферментів. Такі гомологи включають ТХ (або ICErgi-ц або ІСН-2) (Faucheu, et al., EMBO J., 14, p. 1914 (1995); Kamens J, et al., J. Biol. Chem. 270, p. 15250 (1995); Nicolson et al., J. Biol. Chem. 270, p. 15870 (1995)), TY (або ICErel-lll) (Nicolson et al., J. Biol. Chem., 270, p. 15870 (1995)); ICH-1 (або Nedd-2) (Wang, L. et al., Cell. 78, p. 739 (1994)), MCH-2 (Femandes-Ainemri, Т. et al. Cancer Res. 55, p. 2737 (1995)), CPP 32 (або YAMA, або апопейн) (Fernandes-Alnemri, T. et al., J. Biol. Chem. 269, p. 30761 (1994); Nicolson D. W. et al., Nature, 376, p. 37 (1995)), і СМН-1 (або МСН-3) (Lippke, et al., J. Biol. Chem. (1996); Fernandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res. (1995)). Кожний із цих гомологів ICE, також, як і самий ICE, спроможний індукувати апоптоз при підвищеній експресії в трансфікованих клітинних лініях. Інгібування одного або декількох таких гомологів пептідильним інгібітором ICE Tyr-Val-Ala-Asp-хлорметилкетоном призводить до інгібування апоптоза в первинних клітинах клітинних ліній. Lazebnik et al., Nature, 371, p. 346 (1994). Описані тут сполуки також спроможні інгібувати один або декілька гомологів ICE (див. Приклад 5). Отже, ці з'єднання можуть використовуватися для інгібування апоптоза в тканинах, що містять гомологи ICE, але який не містять активний ICE і не продуцируют зрілий IL-1b. Інтерферон-гама чинник, що индуцирует, (IGIF) є поліпептідом із молекулярною масою приблизно 18кДа, що стимулює продукцію інтерферон-гама (IFN-() Т-клетками. IGIF продуцируется in vivo активованими клітинами Купфера і макрофагами й експортується з цих клітин при стимуляції ендотоксином. Таким чином, з'єднання, що зменшує продукцію IGIF, може використовуватися, як інгібітор стимуляції таких Т-клеток, що, у свою чергу, призводить до зменшення рівня продукції IFN-g цими клітинами. IFN-g є цитокіном, що володіє імунорегуляторним дією на ряд імунних клітин. Зокрема, IFN-g бере участь в активації макрофагів і селекції ТЫ клітин (F. Belardelli, APMIS, 103,p. 161 (1995)). IFN-y робить свою дію частково шляхом модуляції експресії генів через STAT і IRF механізми (С. Schindler and J. E. Darnell, Ann. Rev. Biochem. 64, p. 621 (1995); T. Taniguchi, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121, p. 516 (1995)). Миші, що втратили IFN-y або його рецептор, мають множинні дефекти у функціях імунних клітин і є стійкими до ендотоксичному шоку (S. Huang et al., Science. 259, p. 1742 (1993); D. Dalton et al., Science, 259, p. 1739 (1993); B.D. Car et al., J. Exp. Med. 179, p. 1437 (1994)). Очевідно, що разом із IL-1b, IGIF є потужним стимулятором продукції IFN-g Т-клетками (Н. Okamura et al., Infection and Immunity. 63, p. 3966 (1995); H. Okamura et al., Nature. 378, p. 88 (1995); S. Ushio et al., J. Immunol. 156, p. 4274 (1996)). Продемонстровано, що IFN-y вносить вклад у патологічні стани, асоційовані з рядом запальних, інфекційних і аутоімунних порушень і захворювань. Таким чином, з'єднання, спроможні зменшувати продукцію IFN-g, можуть застосовуватися для поліпшення патологічних станів, опосередкованих IFN-g. Механізми біологічної регуляції IGIF і, таким чином, IFN-g, не вияснені. Відомо, що IGIF синтезується у виді білкового попередника, який називають "npo-IGIF". Проте, залишається неясним, як npo-IGIF розщеплюється і чи має його процесінг біологічне значення. Відповідно, композиції і засоби, що регулюють перетворення npo-IGIF у IGIF, можуть застосовуватися для зменшення продукції IGIF і IFN-g in vivo і, таким чином, для зменшення шкідливого впливу цих білків, що вносять вклад у порушення і захворювання людини. Проте, ICE і інші члени ICE/CED-3 сімейства раніше не зв'язували з перетворенням npo-IGIF у IGIF aбo з продукцією IFN-g і л vivo. Інгібітори ICE являють собою клас сполук, застосовуваних для придушення запалення або апоптоза або обох. Описано пептідні і пептідильні інгібітори ICE. РСТ патентні заявки WO 91/15577; WO 93/05071; WO 93/09135; WO 93/14777 і WO 93/16710; і європейська патентна заявка 0547699. На мишиних моделях запальних процесів (vide infra) виявлено, що такі пептідильні інгібітори ICE блокують продукцію зрілого IL-1b і придушують ріст лейкемічних клітин in vitro (Estrov et al. Blood 84, 380a (1994)). Проте, через свою пептідну природу такі інгібітори звичайно характеризуються небажаними фармакологічними властивостями, такими, як низька клітинна проникність і клітинна активність, низька оральна абсорбція, низька стабільність і швидкий метаболізм. Plattner, J. J. and D. W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark and W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126. Це утрудняє розробку на їх основі ефективних лікарських препаратів. Повідомлялося також про непептідильні сполуки, що інгібують ICE in vitro. РСТ патентна заявка WO 95/26958; патенти US 5552400; Dolle et al., J. Med. Chem. 39, pp. 2438-2440 (1996). Проте, не ясно, чи мають ці сполуки відповідний фармакологічний профіль для терапевтичного застосування. Крім того, способи одержання таких сполук, що застосовуються, не вигідні. У цих способах використовується гідрид три-бутилолова, токсичний, чутливий до вологи реагент. Отже, ці способи не зручні для проведення, подають ризик для здоров'я і створюють проблеми з утилізацією токсичних відходів. Крім того, з'єднання, отримані за допомогою цих засобів, важко очищати. Відповідно, існує потреба в сполуках, що можуть ефективно інгібувати дію ICE in vivo, для застосування їх у якості агентів, що використовуються для профілактики і лікування хронічних і гострих форм IL-1-опосередкованих захворювань, апоптоз-, IGIF- або IFN-g-опосередкованих захворювань, також, як для запальних, аутоімунних, кістково-деструкційних, проліферативних, інфекційних або дегенеративних захворювань. Існує також необхідність у розробці засобів одержання таких V, сполук. Цей винахід надає нові класи сполук і їх фармацевтично прийнятні похідні, що використовуються як інгібітори ICE. Ці сполуки можуть використовуватися одні, або в сполученні з іншими терапевтичними або профілактичними агентами, такими, як антибіотики, імуномодулятори, або інші анти-запальні агенти, для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF або IFN-g. Відповідно кращому втіленню, сполуки даного винаходу спроможні зв'язуватися з активною ділянкою ICE і інгібувати активність цього ферменту. Крім того, вони мають підвищену клітинну активність, поліпшену фармакокінетику і/або поліпшену оральну біодоступність у порівнянні з пептідильнимі інгібіторами ICE. Головним об'єктом даного винаходу є надання нових класів сполук, що є інгібіторами ICE, поданих формулами: різноманітні заступники яких описані в цьому розділі. Наступним предметом даного винаходу є надання способу одержання N-ациламіно сполук у результаті сполучення карбоксильної кислоти з alloc-захищеним аміном. Стислий опис малюнків Фіг.1А ICE розщеплює про-IGIF іn vivo. Клітинні лізати Cos клітин, трансфікованих різноманітними плазмідами, що експресують згадані вище ферменти, або контрольних клітин, аналізували на наявність IGIF шляхом поділу білків методами SDS-PAGE і імуноблотінга з анти-IGIF антисироваткою (лінія 1, імітація трансфікованих клітин; лінія 2, про-IGIF один; лінії 3-12, про-IGIF у сполученні з ICE, ICE-C285S, СРР32, CPP32-C163S, СМН-1, CMH-1C186S, Тх, Tx-C258S, відповідно). Рухливості про-IGIF і зрілого IGIF із молекулярною масою 18кДа зазначені справа. Маркери молекулярної ваги, що зазначені у кДа, показані зліва (Приклад 23). Фіг.1В ICE розщеплює про-IGIF по автентичній ділянці, що процесує, іn vitro, що продемонстровано фарбуванням за допомогою Кумасси синього продуктів протеолітичної реакції, розділених методом SDS-PAGE (Приклад 23). Використовували такі протеази і інгібітори: лінія 1, буферний контроль; лінія 2, 0,1нМІСЕ; лінія 3,1нМІСЕ; лінії 4 і 5,1нМІСЕ із 10нМ Cbz-Val-Ala-Asp-[(2,6-дихлорбензоїл)окси]метилкетоном і 100 нМ Ас-Туг-ValAla-Asp-альдегідом, відповідно; лінії 6 і 7,15н СРР32 із 400нМ Ac-Asp-Glu-Val-Азр-альдегідом (D. W. Nicholson et al., Nature. 376, p.37 (1995)) відповідно; лінія 8, 100нМ СМН-1; лінія 9, 10од./мл гранзима У; і М, маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа. Фіг.1С У результаті розщеплення під дією ICE неактивний про-IGIF перетворюється в активний IGIF, що индукує продукцію IFN-g у Тhl хелперних клітинах. Нерозщеплений (про-IGIF), розщеплений під дією ICE (npoIGIF/ICE), розщеплений під дією СРР32 (npo-IGIF/CPP32), і рекомбінантний зрілий IGIF (rIGIF) инкубували з А.Е7 Thl клітинами в концентрації 12нг/мл (незаштрихована колонка) і 120нг/мл (заштрихована колонка) протягом вісімнадцати часів і рівні IFN-g, що вивільнювался в культуральне середовище, аналізували за допомогою ELISAтесту (Приклад 23). Клетки А.Е7, що инкубувались із буфером, ICE (ICE) або СРР32 (CPP32), аналізували подібним образом як негативні контролі. Отримані значення являють собою середні величини з трьох визначень. Фіг.2А Зрллий IGIF (18кДа) продукується Cos клітинами, сотрансфікованими плазмідами, що експресують npo-IGIF і ICE. Клітинні лізати (зліва) і інкубаційне середовище (справа) Cos клітин, трансфікованих npo-IGIF плазмідою, що експресує, у відсутності (-) або присутності плазміди, що експресує, що кодує дикий тип (ICE) або неактивний мутант (ICE-C285S) ICE. Трансфіковані клітини метаболічно мітили 35S-метюніном, білки з клітинних лізатів і інкубаційного середовища піддавали імунопреципітаци за допомогою анти-IGIF антисироватки і розділяли методом SDS-PAGE (Приклад 24). Рухливості npo-IGIF і зрілого IGIF із молекулярною вагою 18кДа показані справа. Маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа, показані зліва. Фіг.2В Визначали IFN-g індукуючу активність у Cos клітинах, сотрансфікованих плазмідами, що експресують Про-IGIF і ICE. Клітинні лізати (заштриховані колонки) і інкубаційне середовище (незаштриховані колонки) Cos клітин, трансфікованих плазмідами, що експресують npo-IGIF, у відсутності (npo-IGIF) або присутності (npoIGIF/ICE) плазміди, що експресує, що кодує дикий тип (ICE), аналізували на рівні IFN-g (нг/мл) за допомогою ELISA-тесту. Cos клітини, трансфіковані буфером (імітація), або тільки плазмідою, що ІСЕ-експресує, (ICE), служили негативними контролями (Приклад 24). Фіг.3А Клітини Купфера від мишей, що втратили ICE, є дефективними у відношенні експорту IGIF. Клітини Купфера від дикого типу мишей (ІСЕ+/+), або ICE-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ICE мутації, (ICE/-), ізолювали і обробляли LPS протягом 3 часів. Рівні імуноактивних поліпептідів IGIF в інкубаційному середовищі (нг/мл) клітин дикого типу визначали за допомогою ELISA-тесту (Приклад 25). N. D. (not detectable) означає, що концентрація IGIF менше 0,1нг/м л. Фіг.3В Клітини Купфера від мишей, що втратили ICE, є дефективними у відношенні експорту зрілого IGIF. Клітини Купфера від дикого типу мишей (ІСЕ+/+), або ICE-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ICE мутації, (ICE-/-), ізолювали й обробляли LPS протягом 3 часів. Оброблені клітини метаболічно мітили 35Sметіоніном, білки з клітинних лізатів і інкубаційного середовища піддавали імунопрєципітації за допомогою антиIGIF анти-сироватки і розділяли методом SDS-PAGE (Приклад 25). Рухливості npo-IGIF і зрілого IGIF із молекулярною вагою 18кДа показані справа. Маркери молекулярної маси, зазначеної в кДа, показані зліва. Фіг.3С Сироватка ICE-дефіцитних мишей містить знижені рівні IGIF. Зразки сироватки мишей дикого типу (ІСЕ+/+), або ICE-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ICE мутації, (ICE-/-), аналізували на рівні IGIF (нг/мл) за допомогою ELISA-тесту (Приклад 25). Фіг.3D Сироватка ICE-дефіцитних мишей містить знижені рівні IFN-g. Зразки сироватки мишей дикого типу (ІСЕ+/+), або ICE-дефіцитних мишей, гомозиготних у відношенні ICE мутації, (ICE-/-), аналізували на рівні IFN-g (нг/мл) за допомогою ELISA-тесту (Приклад 25). Фіг.4 Рівень IFN-y у сироватці після масованого введення LPS був значно знижений у ICE-дефіцитних мишей (Приклад 26). Зразки сироватки мишей дикого типу (затемнені квадрати), або ICE-дефіцитних мишей (затемнене коло), аналізували на рівні IFN-g (нг/мл) за допомогою ELISA-тесту як функцію від часу (у годинах) після введення LPS. Температура тварин протягом усього періоду часу показана у градусах Цельсія для дикого типу мишей (незатемнені квадрати) або ICE-дефіцитних мишей (незатемнене коло). Фіг.5 Інгібітор ICE, AcYVAD-альдегід (AcYVAD-CHO), інгібує синтез IL-1b и IFN-g людськими мононуклеарними клітинами периферичної крові (РВМС), стимульований LPS. Відсоток (%) інгібування приведений для синтезу IL1b (незафарбовані квадрати) і IFN-g (незафарбовані ромби) як функція від концентрації інгібітору (мк). Фіг.6 Сполука 214е інгібує продукцію IL-1b у мишах у відповідь на введення LPS. Зразки сироватки мишей CD1 після введення LPS аналізували на рівні IL-1b (пг/мл) за допомогою ELISA-тесту. Сполуки 214е вводили шляхом інтраперитонеальної ін'єкції (IP) через одну годину після введення LPS. Крів збирали через сім годин після введення LPS (Приклад. 7). Фіг.7 Сполука 217е інгібує продукцію IL-1b у мишах у відповідь на введення LPS. Зразки сироватки мишей CD1 після введення LPS аналізували на рівні IL-1b (пг/мп) за допомогою ELISA-тесту. Сполуку 217е вводили шляхом інтраперитонеальної ін'єкції (IP) через одну годину після введення LPS. Крів збирали через сім годин після введення LPS (Приклад 7). Фіг.8 Сполука 214е, але не сполука 217е, при примусовому введенні в ротову порожніну, інгібує продукцію IL1b у мишах у відповідь на введення LPS. У цьому дослідженні визначали оральну абсорбцію при умовах, описанихдля Фіг.6 і 7. Ці результати показують, що сполука 214е є потенційно активним інгібітором ICE при оральном застосуванні (див. Приклад 7). Фіг.9 Сполука 214е і його аналоги також інгібують продукцію IL-1b при IP введенні. Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.6 і 7 і в Прикладі 7. Фіг.10 Сполуки 214е і його аналоги також інгібують продукцію IL-1b при пероральном (РО) введенні. Ці результати отримані в експериментальних умовах, описаних для Фіг.6 і 7 і в Прикладі 7. Фіг.11А/В Сполуки 302 і 304а демонструють детектуємі клітинні рівні в крові при пероральном введенні (50мг/кг, у 0,5% карбоксиметилцелюлозе) мишам. Зразки крові збирали через 1 і 7 годин після прийому дози. Сполуки 302 і 304а є попередниками 214е і метаболізуються в 214е in vivo. Знайдений у крові рівень сполуки 214е не перевищує 0,10мкг/мл при пероральном введенні (Приклад 8). Фіг.12 Сполука 412f блокує прогресію коллаген-індукованого артрита II типу у самців мишей DBA/1J (Wooley, P. H., Methods in Enzymoloqy. 162. pp. 361-373 (1988) and Geiger, T., Clinical and Experimental Reumatology, 11, pp. 515-522 (1993)). Сполуку 412f вводили nepopdJIbllö Через зонд двічі в день (10, 25 і 50мг/кг), з інтервалом приблизно в 7 часів, Запалення визначали по Шкалі Тяжкості Артрита від 1 до 4 балів (збільшення числа балів відповідає збільшенню тяжкості захворювання). Добавляли число балів по двох передніх лапках, одержуючи кінцеве число балів (див. Приклад 21). Фіг.13 Сполука 412d блокує прогресію коллаген-індукуванного артрита II типу у самців мишей DBA/1J. Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.12 і в Прикладі 21. Фіг.14 Сполуки 696а блокує прогресію коллаген-індукованого артрита II типу у самців мишей DBA/1J. Ці результати отримані в умовах, описаних для Фіг.12 і в Прикладі 21. Скорочення Позначення Реагент або фрагмент Ala аланін Arg аргінін Asn аспарагін Asp аспарагінова кислота Cys цистеїн Gin глутамін Glu глутамінова кислота Gly гліцин His гістідин He ізолейцин Leu лейцин Lys лізин Met метіонін Phe фенілаланін Pro пролін Ser серин Thr теонін Trp триптофан Tyr триозин Yal валін Ac20 оцтовий ангідрід n-Bu нормальний бутил DMF диметилформамід DIEA N,N-диізопропілетиламін EDC гідрохлорід 1-(3диметиламінопропіл) -3етилкарбодиіміда Et20 діетиловий ефір EtOAc етилацетат Fmoc HBTU HOBT 9-флуоренілметоксикарбоніл гексафторфосфат 0-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'тетраметилуронія гідрат 1-гідроксибензотриазола метанол трифтороцтова кислота алілоксикарбоніл MeOH TFA Alloc Визначення У цьому описі застосовуються такі терміни: Термін "чинник, що индукує інтерферон гама", або "IGIF", відноситься до чинника, спроможного стимулювати ендогенну продукцію IFN-g. Термін "інгібітор ICE" відноситься до сполуки, яка може інгібувати цей фермент. Інгібування ICE можна визначати за допомогою методів, описаних тут, або включених як посилання. Досвідченим спеціалістам відомо, що інгібітор ICE in vivo не обов'язково є інгібітором ICE in vitro. Наприклад, у тестах in vitro сполука у формі проліків звичайно демонструє відсутність активності, або низьку активність. Такі пролікові форми можуть змінюватися під дією метаболічних або інших біохімічних процесів в організмі пацієнта, з утворенням in vivo інгібітору ICE. Термін "цитокін" відноситься до молекул, що опосередковують взаємодії між клітинами. Термін “стан” відноситься до будь-якого захворювання, порушення, або впливу, що має шкідливі біологічні наслідки для суб'єкта. Термін "суб'єкт" відноситься до тварини, або до одній або до декількох клітин, отриманих із тварини. У кращому варіанті тварина є ссавцем, найбільше переважно, людиною. Клітини можуть бути в будь-якій формі, включаючи, не обмежуючись ними, клітини, що зберігаються в тканинах, клітинні кластери, клітини, що не загинули, трансфіковані або трансформовані клітини, і клітини, отримані від тварини, зміненої фізично або фенотипоно. Термін "активна ділянка" позначає будь-який або всі такі ділянки ICE: ділянка, що зв'язує субстрат, ділянка, з якою зв'язується інгібітор, і ділянка, на якому відбувається розщеплення субстрату. Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний" відноситься до стабільних моно- або поліциклічних сполук, що можуть необов'язково містити один або два подвійних зв'язка, або одне або декілька ароматичних кілець. Кожний гетероцикл складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку. Використовувані тут терміни "гетероатоми азоту" і "гетероатоми сірки" включають будь-яку окислену форму азоту або сірки і четвертинну форму будь-якого основного азоту. Визначені вище гетероцикли включають, наприклад, піримідиніл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохінонлініл, пуриніл, піримідил, індолініл, бензімідазоліл, імідазоліл, імідазоліноіл, імідазолідиніл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, пірідил, пірроліл, пірролініл, піразоліл, піразиніл, хіноксоліл, піперідиніл, морфолініл, тіаморфолініл, фурил, тієніл, триазоліл, тіазоліл, b-карболініл, тетразоліл, тіазолідиніл, бензофураніл, тіаморфолініл сульфон, бензоксазоліл, оксопіперідиніл, оксопірролідиніл, оксазепініл, азепініл, ізоксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тіадіазоліл, бензодіоксоліл, бензотієніл, тетрагідротіофеніл і сульфоланіл. Інші гетероцикли описані в A. R. KatritzkYand C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chmistry: The Structure. Reactions. Sintesis and Use of Heterocyclic Compounds. Vol. 1-8, Pergamon Press, NY (1984). Термін "циклоалкіл" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять від 3 до 15 атомів вуглецю і можуть необов'язково містити один або два подвійних зв'язка. Приклади включають циклогексил, адамантил і норборніл. Термін "арил" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю, у яких як мінімум одно кільце є ароматичним. Приклади включають Феніл, нафтил, і тетрагідронафталін. Термін "гетероароматичний" відноситься до моно- або поліциклічних груп, що містять від 1 до 15 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, кожний із котрих незалежно обраний із групи, що включає сірку, азот і кисень і котрі додатково містять від 1 до 3 пяти- або шестичленних кілець, як мінімум одне з яких є ароматичним. Термін "альфа-амінокислота" (a-амінокислота) відноситься як до амінокислот, що зустрічаються в природі, так і до інших, "небілкових", a-амінокислотам, що звичайно використовуються в пептідній хімії для одержання синтетичних аналогів природних пептідів, що включають D і L форми. Природними амінокислотами є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, метіонін, треонін, фенілаланін, тирозин, триптофан, цистеїн, пролін, гістідин, аспарагінова кислота, аспарагін, глутамінова кислота, глутамін, g-карбоксиглютамінова кислота, аргінін, орнітин і лізин. Приклади "небілкових" a-амінокислот включають гідроксилізин, гомосерин, гомотирозин, гомофенілаланін, цитруллін, кінуренін, 4-аміно-фенілаланін, 3-(2-нафтил)-аланін, 3-(1-нафтил)-аланін, метіонін сульфон, т-бутил-аланін, т-бутилгліцин, 4-гідроксифенілгліцин, аміноаланін, фенілгліцин, вінілаланін, пропаргілгліцин, 1,2,4-триазол-3-аланін, 4,4,4-трифтортреонін, тиронін, 6-гідрокситриптофан, 5-гідрокситриптофан, 3гідроксикінуренін, 3-амінотирозин, трифторметилаланін, 2-тієнілаланін, (2-(4-пірідил)етил)-цистеїн, 3,4диметоксифенілаланін, 3-(2-тіазоліл)-аланін, іботенову кислоту, 1-аміно-1-циклопентанкарбонову кислоту, 1аміно-1-диклогексанкарбонову кислоту, хисквалову кислоту, 3-трифторметилфенілаланін, 4трифторметилфенілаланін, циклогекси-лаланін, цикло-гексилгліцин, тіогістідин, 3-метокситирозин, еластатинал, норлейцин, норвалін, аллоізолейцин, гомоаргінін, тіопролін, дегідропролін, гідроксипролін, ізоніпектотову кислоту, гомопролін, циклогексилгліцин, a-аміно-н-масляну кислоту, циклогексилаланін, амінофенілмасляну кислоту, фенілаланін, заміщений в орто, мета, або пара положенні фенільного фрагмента одним або двома з таких заступників: (С1-С4) алкіл, (С1-С4) алкокси, галоген або нітро групами або заміщений метилендіокси групою; b-2- і 3-тієнілаланін, b-2- і 3-фуранілаланін, b-2,3- і 4-пірідилаланін, b-(бензотієніл-2- і 3-іл)аланін, b-(1- і 2нафтил)аланін, О-алкіловані похідни серина, треоніна або тирозина, S-алкілований цистеїн, S-алкілований гомоцистеїн, O-сульфатний, О-фосфатний і О-карбоксильний ефіри тирозина, 3-сульфотирозин, 3карбокситирозин, 3-фосфотирозин, ефір тирозина з 4-метансульфоновою кислотою, 4-метанфосфонієвий ефір тирозина, 3,5-дийодтирозин, 3-нітротирозин, e-алкіллізин, і дельта-алкілорнітин. Будь-яка з цих a-амінокислот може бути заміщена метильною групою в альфа-положенні атомом галогену в будь-якому ароматичному залишку a-аміно бокового ланцюга, або відповідною захисною групою при O, N або S атомах бокового ланцюга амінокислотних залишків. Відповідні захисні групи розкриті в "Protective Groups In Organic Synthesis," T.W. Greene and P.G.M. Wuts, J. Wiley & Sons, NY, NY, 1991. Термін "заміщати" розуміє заміщення атома водню у сполуці замінною групою. У цьому винаході атоми водню, що складають частину фрагмента, що бере участь в утворенні водневого зв'язку, спроможного утворити водневий зв'язок із карбонільним киснем Arg-341 ICE або карбонільним киснем Ser-339 ICE, виключені з заміщення. До таких виключених атомів водню відносяться атоми, що входять до складу -NH- груп, що знаходяться в альфа-положенні стосовно -CO- групи, і описуються скоріше як -NH-, ніж як X група, або деякі інші позначення в наступних діаграмах: (а) через (t), (v) через (z). Термін "прямий ланцюг" відноситься до прилягаючого нерозгалуженого ланцюжка ковалентно зв'язаних атомів. Прямий ланцюг може бути заміщеним, але його заступники не є. частиною прямого ланцюга. Термін "КІ" відноситься до чисельного значення ефективності сполуки при інгібуванні активності ферментумішені, такого, як ICE. Зменшення значення Кi відповідає збільшенню ефективності. Значення Кi одержують у результаті приведення експериментально отриманих значень швидкості до стандартних рівнянь ферментативної кінетики [див. І. Н. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975]. Термін "пацієнт", використовуваний у цій заявці, відноситься до будь-якого ссавця, особливо до людини. Термін "фармацевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, що виявляє ефективну дію при лікуванні або полегшенні IL-I-, апоптоз-, IGIF- або IFN-g-опосередкованих захворювань у пацієнта. Термін "профілактично ефективна кількість" відноситься до кількості, що є ефективною в запобіганні або істотному зменшенні ризику IL-I-, апоптоз-, IGIF- або IFN-g-опосередкованих захворювань у пацієнта. Термін "фармацевтично прийнятний носій, або ад'ювант" відноситься до нетоксичного носія або ад'юванту, що може бути введений пацієнту разом із сполукою даного винаходу і який не порушує його фармакологічну активність. Термін "фармацевтично прийнятна похідна" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, або сіль такого ефіру сполуки даного винаходу, або будь-яку іншу сполуку, що при введенні реципієнту здатне створювати (прямим або непрямим чином) сполуку даного винаходу або Анти-ICE активний метаболіт або їхній залишок. Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають, наприклад, солі, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади прідатніх кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-п-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, наф-талін-2-сульфонову і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі, як щавлева, незважаючи на те, що самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть застосовуватися при одержанні солей, що використовуються як проміжні речовини при одержанні сполук даного винаходу і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. Солі, одержувані з відповідних основ, включають солі лужних металів (напр., натрію), лужноземельних металів (напр., магнію), амонію і N-(C1-4 алкіл)4+. Цей винахід також розглядає термін "кватернізація" будь-якої основної азотвміщуючей групи сполук, розкритих тут. Азот, що має основні властивості, може бути переведений у четвертинну форму за допомогою будь-якого агента, відомого спеціалістам у цей області, включаючи, наприклад, нижчі алкілгалогеніди, такі, як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлоріди, броміди і йодіди; діалкілсульфати, що включають диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі, як децил-, лаурил-, міристоїл- і стеарилхлоріди, броміди і йодіди; і аралкілгалогеніди, що включають бензил- і фенетилброміди. У результаті такої кватернізації можуть бути отримані продукти, розчинні або диспергуємі у воді або олії. Інгібітори ICE цього винаходу можуть містити один або декілька "асиметричних" атомів вуглецю і, таким чином, можуть знаходитися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, індивідуальних енантіомерів, сумішей діастереомерів і індивідуальних діастереомерів. Всі ці ізомерні форми сполук спеціально включені в цей винахід. Кожний стереогенний атом вуглецю може бути R або S конфігурації. Хоча специфічні сполуки і будівельні блоки, подані в прикладах у цій заявці, можуть бути описані в окремій стереохімічної конфігурації, також розглядаються сполуки і будівельні блоки, що мають кожний протилежну стереохімію в будь-якому цьому хіральному центрі або їхній суміші. Інгібітори ICE даного винаходу можуть включати циклічні структури, що можуть бути необов'язково заміщені при атомах вуглецю, азоту або інших атомах різноманітними заступниками. Такі циклічні структури можуть бути заміщені одним або декількома заступниками. Переважно циклічні структури містять від 0 до 3 заступників. При множинному заміщенні кожний заступник може бути обраний незалежно від інших, за умови того, що комбінація заступників призводить до утворення стабільної сполуки. У цьому винаході розглядаються тільки ті комбінації заступників і варіації, що призводять до утворення стабільних сполук. Використовуваний тут термін "стабільний" відноситься до сполук, що мають достатню стабільність для проведення промислового виробництва і введення ссавцям за допомогою відомих у цій області методів. Звичайно такі сполуки є стабільними при температурі 40°С або нижче у відсутності вологи або інших хімічно реактивних умов протягом як мінімум одного тижня. Заступники можуть бути подані в різноманітній формі. Ці форми відомі досвідченим спеціалістам і є взаємозамінними. Наприклад, метильний заступник на фенільному кільці може бути поданий у будь-якій із таких форм: Тут взаємозамінно використовуються різноманітні форми таких заступників, як метил. Для більш повного розуміння винаходу, що описується, далі приводиться його докладний опис. Інгібітори ICE в однім утіленні (А) даного винаходу мають формулу a: у який: X1 являє собою -СН; 9 дорівнює 0 або 1; кожний J незалежно обраний із групи, що складається з -Н, -ОН і -F, за умови, що якщо перший і другий J зв'язані з С, і згаданий перший J являє собою -ОН, то другий J являє собою -Н; m дорівнює 0, 1, або 2; Т являє собою -ОН, -СО-СО2Н, -СО2Н, або будь-який біоізостерічний заступник для –СО2Н; R1 обраний із групи, що складається з наступних формул, у котрих будь-який цикл може бути необов'язково заміщений одним або декількома заступниками при будь-якому атомі вуглецю на Q1, при будь-якому атомі азоту на R5, або при будь-якому атомі на =О, -ОН, -СО2Н або галоген; будь-який насичений цикл може необов'язково мати один або два кратних зв'язка; і де R1(e) і (у) необов'язково конденсован із бензольним кільцем; у яких кожен цикл С незалежно обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила, і циклогексила; R3 представляє собою: -CN, -CH=CH-R9, -CH-N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, CO-R13, або кожен R4 незалежно обраний з групи, що складається з: -Н, -Ar1, -R9, -T1-R9, i -(CH2)1,2,3-T1-R9; кожен Т1 незалежно обраний з групи, що складається з СН=СН-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2, і -NR10-SO2NR10-; кожен R5 незалежно обраний з групи, що складається з; -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -SO2NH2, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, R6 i R7 разом створюють насичений 4-8 членний карбоцикл або гетероцикл, вміщуючий -O-, -S-, або -NH-; або R7 представляє собою - Н, a R6 представляє собою -Н -Аr1 -R9, -(CH2)1,2,3-T1-R9, або боковий ланцюг а- амінокислотного залишку; кожен R9 представляє собою С1-6 алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену один або декілька раз -ОН, -F, або =O і необов'язково заміщену одною або двома Аr1 групами; кожен R10 незалежно обраний з групи, що складається з -Н або С1-6 алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом; кожен R13 незалежно обраний з групи, що складається з: -Ar2, -R4 і кожен Аr1 представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до 3 циклів, циклоалкільну групу, вміщуючу від З до 15 атомів вуглецю і від 1 до 3 циклів, причому вказана циклоалкільна група необов'язково конденсована з бензольним циклом, і гетероциклічну групу, вміщуючу від 5 до 15 кільцевих атомів і від 1 до 3 циклів, ця гетероциклічна група містить як мінімум одну групу, вміщуючу гетероатом, обрану з -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N-, і -NH-, згадана гетероциклічна група необов'язково містить один або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, причому, ця циклічна група один або декілька раз необов'язково заміщена -NH2 , -СО2Н, -СІ, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -ОН, перфтор С1-3 алкілом, або Q1 кожен Аr2 незалежно обраний з такої групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений Q1 і Q2: кожен Q1 незалежно обраний з групи, що складається з: -Аr1 -О-Аr1 -R9, -T1-R9, і -(CH2)1,2,3-T1-R9-; кожен Q2 незалежно обраний з групи, що складається з: -ОН, - NH2, -СО2Н, -СІ, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3, і за умови, що -Аr1 заміщений групою Q1 яка містить одну або декілька додаткових груп -Аr1 згадана додаткова група -Аr1 не заміщена Q1; кожен X незалежно обраний з групи, що складається з =N- і =СН-; кожен Х2 незалежно обраний з групи, що складається з: -O-, -СН2-, -NH-, -S-, -SO-, і -SO2-; кожен Х3 незалежно обраний з групи, що складається з: -СН2-, -S-, -SO-, і -SO2-; кожен Х4 незалежно обраний з групи, що складається з: -СН2- і -NH-; і кожен Х5 незалежно обраний з групи, що складається з: Х6 представляє собою -СН- або -N-; кожен Y незалежно обраний з групи, що складається з: -O-, -S-, і -NH; кожен Z незалежно представляє собою CO або SO2; кожне а незалежно дорівнює 0 або 1; кожне с незалежно дорівнює 1 або 2; кожне d незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і кожне e незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, якщо R1 представляє собою (f), R6 представляє собою боковий ланцюг a-амінокислотного залишку, і R7 представляє собою -Н, то (aa1) і (аа2) мають бути заміщені Q1; а також за умови, якщо R1 представляє собою (о), g дорівнює 0, J представляє собою -Н, m дорівнює 1, R6 представляє собою боковий ланцюг a-амінокислотного залишку, R7 представляє собою -Н, X2 представляє собою –СН2-, Х5 представляє собою -СН-, Х6 представляє собою -N-, і R3 представляє собою або -CO-R13, якщо R13 представляє собою: -СН2-О-СО-Аr1, -CH2-S-CO-Аr1, -CH2-O-Ar1, -CH2-S-Аr1, або -R4, якщо -R4 є -Н; то цикл групи R1(o) має бути заміщений Q1 або конденсований з бензолом; і за умови, якщо R1 є (w), g дорівнює 0, J є -Н, m дорівнює 1, Т представляє собою -СО2Н, Х2 є О, R5 представляє собою бензилоксикарбоніл, і цикл С є бензоциклом, то R3 не може бути -CO-R13, якщо : R13 є - СН2-О-Аr1 і Аr1 представляє собою 1-феніл-3-трифторметил-піразол-5-ил, в котром феніл необов'язково заміщений атомом хлора; або, якщо: R13 представляє собою -СН2-О-СО-Аr1, де Аr1 представляє собою 2,6-дихлорофеніл. Переважні сполуки втілення А мають формулу a, у якій R1 представляє собою (w): у якому інші заступники є такими, як описані вище. Інші переважні сполуки втілення А мають формулу а, у якій R1 представляє собою (у): у якому інші заступники є такими, як описано вище. Більш переважні сполуки втілення А мають формулу а, у якій: Х1 представляє собою -СН; g дорівнює 0; J представляє собою -Н; m дорівнює 0 або 1, а Т представляє собою -СО-СО2Н, або будь-який біоізостеричний заступник –СО2Н, або m дорівнює 1, а Т представляє собою –СО2Н; R1 обраний з групи, що складається з сполук наступних формул, у яких будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений при любому атомі вуглецю Q1, при будь-якому атомі азоту R5, або при любому атомі =O, -ОН, - СО2Н або галогеном, і де (e) необов'язково конденсований з бензолом: і с дорівнює 1; цикл С є бензоциклом, необов'язково заміщеним -С1-3 алкілом, -О-С1-3 алкілом, -СІ, -F або -CF3; якщо R1 представляє собою (а) або (b), R5 є переважно -Н, а якщо R1 представляє собою (с), (e), (f), (о), (r), (w), (х) або (у), R5 є переважно: -СО-Аr1, -SO2-Аr1, -CO-NH2, -CO-NH-Аr1, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9; або -CO-NH-R9, R7 представляє собою -Н і R6 представляє собою: -Н, - R9, або -Аr1; R9 представляє собою С 1-6 алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену =O і необов'язково заміщену -Аr1; R10 представляє собою -Н або -С1-3 алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом; Аr1 представляє собою феніл, нафтил, пірідил, бензотіазоліл, тієніл, бензотієніл, бензоксазоліл, 2-инданіл, або індоліл необов'язково заміщені -О-Сі_3 алкілом, -NH-С1-3 алкілом, -N- (С1-3 алкіл) 2, -СІ, -F, -CF3, -С1-3 алкілом, або Q1 представляє собою Rg або - (СН2)0,1,2-Т1-(СН2)0,1,2-Аr1і де Т1 представляє собою -O- або -S-; кожен X незалежно обраний з групи, що складається з: =N- і =СН-; кожен Х2 незалежно обраний з групи, що складається з: -O-, -СН2-, -NH-, -S-, -SO- і -SO2-; кожен Х5 незалежно обраний з групи, що складається з: і X6 представляє собою або за умови, якщо: R1 представляє собою (о), Х2 представляє собою -СН2-, Х5 представляє собою ,і Х6 представляє собою то цикл групи R1(o) має бути заміщений Q1 або конденсований з бензолом; і Z представляє собою С=O. Самими переважними сполуками цього більш переважного втілення є такі, у яких група R2 представляє собою: які необов'язково конденсовані з бензолом, а с дорівнює 1 або 2; за умови, якщо R2 представляє собою (е4), g дорівнює 0, J представляє собою -Н, m дорівнює 1, Т представляє собою –СО2Н, R5 представляє собою бензилоксикарбоніл, і с дорівнює 1, то R3 не може бути -CO-R13, якщо R13 представляє собою -СН2-О-Аr1 і Аr1 представляє собою 1-феніл-3-трифторметил-піразол-5-іл, де феніл необов'язково заміщений атомом хлора; або якщо R13 представляє собою –СН2-О-СО-Аr1 де Аr1 представляє собою 2,6-дихлорфеніл, і якщо скелет циклу у 2 позиції заміщений пара-фтор-фенілом; і також за умови, якщо R1 представляє собою (е7), g дорівнює 0, J представляє собою -Н, m дорівнює 1, Т представляє собою -СО2Н або -CO-NH-OH, R5 є захисною групою при атомі N бокового ланцюга амінокислотного залишку, і кожен с дорівнює 1, то R3 не може бути -CO-R13 якщо R13 представляє собою: -СН2-О-СО-Аr1, -CH2-S-CO-Аr1, -СН2-О-Аr1, або -CH2-S-Аr1. Самими переважними сполуками цього втілення є такі, у яких: R1 представляє собою: а с дорівнює 2; m дорівнює 1; Т представляє собою –С2H; і R3 представляє собою -CO-R13. Іншими самими переважними сполуками цього втілення є такі, у яких: R1 представляє собою: де Х2 представляє собою: -O-, -S-, -SO2-, або -NH-; необов'язково заміщений R5 або Qq при Х2, якщо Х2 представляє собою -NH-; і цикл С є бензоциклом, заміщеним -С1-3 алкілом, -О-С1-3 алкілом, -СІ, -F або -CF3. Інгібітори ICE іншого втілення (В) цього винаходу мають формулу (I): де: R1 обраний з групи, що складається з сполук таких формул: і цикл С обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила, і циклогексила; R2 представляє собою: m дорівнює 1 або 2; R5 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -S(O)2-R9, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9-H, і -C(O)C(O)-OR10; X5 представляє собою Y2 продсФавляе собою Н2 або О; Х7 представляє собою -N(R8) – або –O-; R6 обраний з групи, що складається з -Н і-СН3; R8 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(H)-R10, -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-OR10, -C(O)C(O)- R10; -C(O)-CH2N(R10) (R10), -C(O)-CH2C(O)-O-R9, -C(O)-CH2C(O)-R9, -H, і -C(O)-C(O)-OR10; кожен R9 незалежно обраний з групи, що складається з - Аr3 і -С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Аr3, де - С1-6 алкільна група необов'язково ненасичена; кожен R10 незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -Аr3, С3-6 циклоалкільної групи і -С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Аr3, де -С1-6 алкільна група необов'язково ненасичена; R13 незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -Аr3 і - С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної Аr3, -CONH2, -OR5, -ОН, OR9, або - C2H; кожен R51 незалежно обраний з групи, що складається з R9, -C(O)-R9, -С(O)-N(H)-R9, або будь-які R51, взяті разом, створюють насичений 4-8 карбоцикл, або гетероцикл, вміщуючий -O-, -S-, або -NH-; кожен R21 незалежно обраний з групи, що складається з -н або -С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи; кожен Аr3 представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається арильних груп, вімщуючих 6, 10, 12, або 14 атомів вуглецю і від 1 до 3 циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 атомів кільця і від 1 до 3 циклів, згадана гетероциклічна група містить як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -O-, -S-, -SO-, SO2, =N-, і -NH-, така гетероциклічна група необов'язково містить один або декілька подвійних зв'язків, згадана гетероциклічна група необов'язково містить одне або декілька ароматичних кілець, і згадана циклічна група може бути один або декілька раз необов'язково заміщена –Q1; кожен Q1 незалежно обраний з групи, що складається з -NH2 , -СО2Н, -СІ, -F, -Вr, -І, -NO2, -CN, =O, -ОН, перфтор С1-3 алкіла, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -NHR9, R9, -C(O)-R10, і за умови, якщо –Аr3 має заміщуючий групу Q1, яка містить одну або декілька доданих груп –Аr3, згадані додані –Аr3 групи не повінні бути заміщені іншими –Аr3. Переважно R5 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10-С(O)O-R9, і -С(O) -NH-R10Альтернативно, R5 обраний з групи, що складається з: -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -С(О)-С(O)-R10, -R9, і -C(O)-C(O)-OR10. Більш переважно: ш дорівнює 1; R13 представляє собою Н або –С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -Ar3, -OH, OR9 або -СО2Н, де R9 представляє собою –С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, у якій Аr3 є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений Q1; R21 представляє собою -Н або –СH3; R51 представляє собою С1-6 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -AR3, де AR3 є фенілом, необов'язково заміщеним Q1; Аr3 представляє собою феніл, нафтил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, піразоліл, тіазоліл, ізок.сазоліл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, імідазоліл, тіадіазоліл, бензо[b]тіофеніл, пірідил бензофураніл, і індоліл; кожен Q1 незалежно обраний з групи, що складається з –NH2, -СІ, -F, -Вr, -ОН, R9, -NH-R5, де R5 представляє собою -С(O)-R10 або -S(O)2-R9, -OR5, де R5 представляє собою -С(O)–R10, -OR9, -NHR9 і де кожен R9 і R10 незалежно представляють собою С1-6 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену -AR3, де AR3 є фенілом; за умови, що -AR3 має заміщуючий групу Q1, яка містить одну або декілька доданих груп -AR3, згадані додані AR3 групи не мають бути заміщені іншими -AR3. Інгібітори ICE іншого втілення (С) цього винаходу мають формулу (II): у якій: m дорівнює 1 або 2; R1 обраний з групи, що складається з сполук таких формул: і цикл С обраний з групи, що складається з бензо-, пірідо-, тієно-, пірроло-, фурано-, тіазоло-, ізотіазоло-, оксазоло-, ізоксазоло-, пірімідо-, імідазоло-циклів, циклопентила і циклогексила; R3 обраний з групи, що складається з: -CN, -С(О)-Н, -C(O)-CH2-T1-R11, -C(O)-CH2-F, -C=N-O-R9, і -CO-AR2; R5 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -S(O)2-R9, -С(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H, і -C(O)C(O)-OR10, Х5 представляє собою -СН- або -N-; Y2 представляє собою Н2 або О; Х7 представляє собою -N(R8)- або -O-; кожен Ті незалежно обраний з групи, що складається з -ПРО-, -S-, -S(O)-, і -S(O)2-; R6 обраний з групи, що складається з -Н і –СН3; R9 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-NH-R10, -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-OR10, -C(O)C(O)-R10, -C(O)-CH2-N(R10) (R10), -C(O)-CH2C(O)-O-R9, -C(O)-CH2C(O)-R9, -H, i -C(O)-C(O)-OR10, кожен R9 незалежно обраний з групи, що складається з -AR3 і С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної -AR3, де -С1-6 алкільна група є необов'язково заміщеною, кожен R10 незалежно обраний з групи, що складається з -Н, -AR3, C3-6 циклоалкільної групи і С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної - AR3, де - С1-6 алкільна група є необов'язково заміщеною, кожен R11 незалежно обраний з групи, що складається з -AR4, -(CH2)1-3-AR4, -Н, і -C(O)-AR4; R13 обраний з групи, що складається з Н, AR3 і С1-6 прямої або розгалуженої алкільної групи, необов'язково заміщеної AR3, -CONH2, -OR5, -ОН, -OR9, або -С2Н; -OR13 необов'язково є -N(H)-OH; кожен R21 незалежно обраний з групи, що складається з -Н або С1-6 прямої або розгалуженої алкільноі групи; AR3 незалежно обраний з такій групи, у якій будь-який цикл може бути один або декілька раз необов'язково заміщений -Q1: де кожен Y незалежно обраний з групи, що складається з O і S; кожен AR3 представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до 3 циклів, і ароматичних гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 циклічних атомів і від 1 до 3 циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -О-, -S-, -SO-,SO2, =N- і -NH-, -N(R5)-, і -N(R9)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять один або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічі групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька раз необов'язково заміщені –Q1; кожен Аr4 представляє собою циклічну групу, незалежно обрану з ряду, що складається з арильних груп, вміщуючих 6, 10, 12 або 14 атомів вуглецю і від 1 до 3 циклів, і гетероциклічних груп, вміщуючих від 5 до 15 атомів кільця і від 1 до 3 циклів, згадані гетероциклічні групи містять як мінімум одну гетероатомну групу, обрану з -O-, S-, -SO-,SO2, =N-, -NH-, -N(R5)- і -N(R9)-, ці гетероциклічні групи необов'язково містять одну або декілька подвійних зв'язків, згадані гетероциклічні групи необов'язково містять одне або декілька ароматичних кілець, і згадані циклічні групи один або декілька раз необов'язково заміщені –Q1; кожен Q1 незалежно обраний з групи, що складається з -NH2, -С2Н, -СІ, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -ОН, перфтор С1-3 алкіла, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -NHR9, R9, -С(O)R10, і за умови, що колі – Аr3 має заміщуючий групу Q1, яка містить одну або декілька доданих груп – Аr3, то згадані додані – Аr3 групи не мають бути заміщені іншими – Аr3. Переважні сполуки цього втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: Переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (e11), а інші заступники є такими, як визначено вище. Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (е12), а інші заступники є такими, як визначено вище. Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (у1), а інші заступники є такими, як визначено вище. Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (у2), а інші заступники є такими, як визначено вище. Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (z), а інші заступники є такими, як визначено вище. Інші переважні сполуки втілення С мають формулу (II), де R1 представляє собою (w2), а інші заступники є такими, як визначено вище. Більш переважно R1 представляє собою (w2) і m дорівнює 1; цикл С є бензо-, пірідо- або тієно-циклом; R3 обраний з групи, що складається з -С(О)-Н, -С(О)-Аr2 і -C(O)CH2-T1-R11; R5 обраний з групи, що складається з: -C(O)-R10, де R10 представляє собою -Аr3; -C(O)O-R9, де R9 представляє собою -СН2-Аr3; -С(О)С(О)- R10, де R10 представляє собою -СН2Аr3; -R9, де R9 представляє собою С1-2 алкільну групу, заміщену -Аr3; і -С(O)С(O)-OR10, де R10 представляє собою -СН2Аr3; Т1 є 0 або S; R6 представляє собою Н; R8 обраний з групи, що складається з -С(O)-R10, -С(O)-СН2-OR10 і -C(O)CH2-N(R10) (R10), де R10 є Н, СН3 або -СН2СН3; R11 обраний з групи, що складається з -Ar4, -(СН2)1-3-Аr4, і -С(О)-Аr4; R13 представляє собою Н або С1-4 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Аr3, -ОН, OR9, або -СО2Н, де R9 представляє собою С1-4 розгалужену або пряму алкільну групу, де Аr3 є морфолінілом або фенілом, де феніл необов'язково заміщений Q1; Аr2 представляє собою (hh); Y представляє собою O; Аr3 представляє собою феніл, нафтил, тиєніл, хінолініл, ізохінолініл, тіазоліл, бензімідазоліл, тієнотієніл, тіадіазоліл, бензотриазоліл, бензо[b]тіофеніл, бензофураніл і індоліл; Аr4 представляє собою феніл, тетразоліл, нафтил, пірідиніл, оксазоліл, пірімідиніл або індоліл; кожен Q1 незалежно обраний з групи, що складається з -NH2, -СІ, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5, де R5представляє собою -C(O)-R10 або -S(O)2-R9, -OR5 де R5 представляє собою -C(O)-R10, -OR9, -NHR9 і , де кожен R9 і R10 незалежно представляють собою - С1-6 пряму або розгалужену алкільну групу, необов'язково заміщену Аr3, де Аr3 є фенілом; за умови, що -Аr3 має заміщуючий групу Q1; яка містить одну або декілька доданих груп -Аr3, згадані додані Аr3 групи не повінни бути заміщені іншими -Аr3. Переважні сполуки даного втілення містять, не обмежуючись їми, такі сполуки: