Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази

Реферат: Винахід стосується способів синтезу та синтетичних проміжних сполук, які можуть використовувати для одержання 4-оксохінолонових сполук з корисними властивостями інгібіторів інтегрази. UA 101946 C2 (12) UA 101946 C2 UA 101946 C2 5 10 15 20 25 30 Пріоритет винаходу У відповідності із Правилом 35 U.S.C. 119(е) дана заявка заявляє пріоритет по даті подачі попередньої американської патентної заявки № 60/844,020, поданої 12 вересня 2006 року, та попередньої американської патентної заявки № 60/905,365, поданої 7 березня 2007 року. Передумови створення винаходу Публікація міжнародна патентної заявки номер WO 2004/046115 відноситься до деяких 4оксохінолонових сполук, корисних як інгібітори ВІЛ-інтегрази. Повідомляється, що сполуки можуть бути корисні як агенти проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Публікація міжнародної патентної заявки номер WO 2005/113508 відноситься до деяких особливих кристалічних форм однієї із цих 4-оксохінолонових сполук, а саме - до 6-(3-хлор-2фторобензил)-1-[(S)-1-гідроксиметил-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон-3карбонової кислоти. Повідомляється, що особливі кристалічні форми характеризуються поліпшеною фізичною та хімічною стабільністю в порівнянні з іншими фізичними формами сполуки. У цей час існує потреба в поліпшених способах одержання 4-оксохінолонових сполук, про які повідомляється в публікації міжнародної патентної заявки WO 2004/046115 та у публікації міжнародної патентної заявки WO 2005/113508. Зокрема, є потреба в нових спрощених або в більш дешевих синтетичних способах, що забезпечують підвищений вихід або позбавляють від необхідності використовувати токсичні або дорогі реагенти. Короткий опис суті винаходу Даний винахід відноситься до нових способів синтезу та синтетичних інтермедіатів, корисних для одержання 4-оксохінолонових сполук, про які повідомляється в публікації міжнародної патентної заявки WO 2004/046115 та у публікації міжнародної патентної заявки WO 2005/113508. Таким чином, у відповідності з одним своїм аспектом винахід відноситься до сполуки формули 3: або її солі. У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до сполуки формули 5а: або її солі. У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 3: 35 1 UA 101946 C2 або її солі, що включає перетворення відповідної сполуки формули 2: 5 або її солі в сполуку формули 3 або її сіль. У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 9: де R являє собою С1-С6алкіл, що включає циклізацію відповідної сполуки формули 8: У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до сполуки формули 15: 10 або її солі. У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до сполуки формули 15а: У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до сполуки формули 16: 2 UA 101946 C2 У відповідності з іншим аспектом, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 15: 5 10 15 20 25 30 або її солі, що включає перетворення відповідної сполуки формули 14: в сполуку формули 15 або в її сіль. Винахід відноситься також до інших описаних тут способів синтезу та синтетичних інтермедіатів, корисних для готування 4-оксохінонових сполук. Докладний опис винаходу Якщо не зазначене інше, перераховані нижче терміни означають наступне: галоген - це фтор, хлор, бром або йод. Термін алкіл містить у собі нормальний та розгалужений вуглецевий ланцюг. Однак, назви індивідуальних радикалів, таких як пропіл, припускають тільки прямий ланцюг, ізомери з розгалуженим ланцюгом, такі як ізопропіл, називають окремо. Фахівець розуміє, що сполука з хіральним центром можуть існувати в оптично активній та рацемічній формах, та в таких формах їх можна виділити. Деякі сполуки можуть демонструвати поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід містить у собі опис способів одержання будь-яких рацемічних, оптично активних, поліморфних, таутомерних або стереоізомерних форм описаної тут сполуки та їх сумішей, причому в рівні техніки добре відомо, як можна одержувати оптично активні форми (наприклад, розділення рацемічної форми методами рекристалізації, синтез із оптично активних вихідних матеріалів, хіральний синтез або хроматографічне розділення з використанням хіральної нерухомої фази). Конкретні та кращі значення, перераховані нижче для радикалів, замісників та інтервалів, призначені тільки для ілюстрації; вони не виключають інших заданих значень або інших значень у заданих інтервалах для радикалів та замісників. Конкретно: С1-С6алкіл може являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил або гексил. Специфічне значення для Ra являє собою метил. Специфічне значення для Rb являє собою метил. Специфічне значення для Rc являє собою 1-імідазоліл. Специфічне значення для R являє собою етил. Відповідно до одного аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 3: 3 UA 101946 C2 або її солі, що включає перетворення відповідної сполуки формули 2: 5 10 15 20 25 або її солі в сполуку формули 3 або її сіль. Як показано нижче, реакцію можна легко здійснити шляхом змішування сполуки 2 з полярним апротонним розчинником (наприклад, тетрагідрофураном) та охолодження суміші до температури нижче кімнатної (наприклад, приблизно, до -20°С). Спочатку суміш обробляють органометалічним реагентом (наприклад, діалкілмагнієм, діалкілцинком, алкілмагній галідом, триалкілалюмінієм або гідридом металу) з утворенням солі карбоксилату. Наприклад, суміш можна обробити, приблизно, 0,5 еквівалентами дибутилмагнію або бутилетилмагнію, або, приблизно, одним еквівалентом адукту бутилетилмагнію-бутанолу з одержанням сполуки А. Отриману суміш можна змішати із другим органометалічним реагентом (наприклад, алкіллітій або алкілмагній галідом) з одержанням органометалічної сполуки (сполука В1 або В2). Як правило, це робиться при зниженій температурі, щоб вплинути на обмін метал-галоген. Наприклад, отриману суміш можна змішати, приблизно, з 1,2-2,2 еквівалентами алкіл літію (наприклад, приблизно, з 1,8 еквівалентами н-бутиллітію або трет-бутиллітію) при температурі -50±50°С з одержанням літійорганічної сполуки (сполука В1). Відповідно до одного аспекту винаходу реакцію обміну метал-галоген можна проводити при температурі -20±20°С. Хід такої реакції можна відслідковувати будь-яким зручним способом (наприклад, ВЕРХ). По завершенні реакції в систему можна додати 3-хлор-2-фторбензальдегід (приблизно 1,3 еквіваленти). За ходом реакції приєднання можна стежити будь-яким підходящим способом (наприклад, методом ВЕРХ). Сполуку 3 виділяють також будь-яким підходящим способом (наприклад, хроматографією або кристалізацією). Такий підхід дозволяє уникнути забруднень та знизити вартість, пов'язану з використанням інших реагентів (наприклад, перехідних металів, таких як реагенти паладію). Відповідно до одного аспекту винаходу, сполуку формули 2 або її сіль одержують бромуванням 2,4-диметоксибензойної кислоти. Реакцію проводять у стандартних умовах бромування. 4 UA 101946 C2 Відповідно до одного аспекту винаходу сполуку формули 3 або її сіль потім перетворюють у сполуку формули 4: 5 10 15 20 25 30 або її сіль. Приблизно 1-5 гідридних еквівалентів силанового відновлюючого агенту (наприклад, фенілдиметилсилану, поліметилгідросилоксану або хлордиметилсилану, або триалкілсилану, такого як триетилсилан) змішують із підходящою кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою, трифторометан-сульфоновою кислотою або оцтовою кислотою). Зручно проводити реакцію, приблизно, з 1,2-2,0 гідридними еквівалентами триетилсилану та 510 еквівалентами трифтороцтової кислоти. До цієї суміші додають сполуку 3 або її сіль. Це можна зручно зробити при зниженій температурі, наприклад, 0±10°С. За ходом реакції можна стежити будь-яким підходящим способом (наприклад, ВЕРХ). По завершенні реакції сполуку 4 або її сіль виділяють також будь-яким підходящим способом (наприклад, хроматографією або кристалізацією). Сполуку 4 або її сіль можна також одержувати, додаючи трифтороцтову кислоту до сполуки 3 у підходящому розчиннику, а потім введенням силанового відновлюючого агенту, одержуючи сполуку 4. Альтернативно, сполуку 4 або її сіль можна приготувати, одержавши відповідну металоорганічну сполуку із сполукою 2 та провівши реакцію між нею та сполукою 11: де Ry являє собою підходящу відхідну групу (наприклад, трифлат, мезилат, тозилат, брозилат тощо). Відповідно до одного аспекту винаходу сполуку формули 4 або її сіль потім перетворюють у сполуку формули 5': або її сіль, де Rc являє собою підходящу відхідну групу. Функціональну групу карбонової кислоти сполуки 4 можна активувати, наприклад, перетворивши в ацилхлорид або ацил імідазолід (сполука 5'), обробивши підходящим реагентом, наприклад, тіонілхлоридом, оксалілхлоридом, ціанурхлоридом або 1,1'карбонілдіімідазолом у підходящому розчиннику (наприклад, толуолі або тетрагідрофурані). У молекулу можна ввести будь-яку підходящу відхідну групу, Rc, головне, щоб сполуку формули 5' можна було потім перетворити у сполуку формули 6. Наприклад, реакцію можна легко провести з використанням одного еквівалента 1,1'-карбонілдіімідазолу в тетрагідрофурані. Відповідно до іншого аспекту винаходу сполуку формули 5' або її сіль потім перетворюють у сполуку формули 6: 5 UA 101946 C2 5 10 15 20 25 30 або її сіль, де R являє собою С1-С6алкіл. Наприклад, сполуку формули 5' можна змішати з 15 еквівалентами солі моноалкілмалонату та 1-5 еквівалентами солі магнію в підходящому розчиннику. Зручно буває змішати сполуку формули 5', приблизно, з 1,7 еквівалентами моноетилмалонату калію та, приблизно, з 1,5 еквівалентами хлориду магнію. У реакцію потім додають підходящу основу, наприклад, триетиламін або імідазол. Реакцію потім проводять при підвищеній температурі (наприклад, близько 100±50 градусів), а за її ходом стежать будь-яким підходящим способом (наприклад, ВЕРХ). По завершенні реакції сполуку 6 можна виділити також будь-яким підходящим способом (наприклад, хроматографією або кристалізацією). Відповідно до іншого аспекту винаходу сполуку формули 6 або її сіль можна перетворити у відповідну сполуку формули 7: де Ra та Rb незалежно являють собою С1-С6алкіл та R являє собою С1-С6алкіл. Сполуку 6 можна перетворити в активований алкіліденовий аналог, такий як сполука 7, обробивши донором форміатної групи, таким як диметилформаміду диалкілацеталь (наприклад, диметилформаміду диметилацеталь) або триалкілортоформіат. Реакцію проводять при підвищеній температурі (наприклад, приблизно 100±50 градусів). Реакцію можна прискорити введенням кислого каталізатора, такого як, наприклад, алканова кислота, бензойна кислота, сульфонова кислота або мінеральна кислота. Зручно використати, приблизно, 500 ppm - 1% оцтової кислоти. За ходом реакції можна стежити будь-яким підходящим методом (наприклад, ВЕРХ). Сполуку 7 можна виділяти або безпосередньо використовувати для одержання сполуки формули 8, як описано нижче. Відповідно до іншого аспекту винаходу сполуку формули 7 можна перетворити у відповідну сполуку формули 8: де R являє собою С1-С6алкіл. Сполуку 7 можна змішати з (S)-2-аміно-3-метил-1-бутанолом (S-валінолом, близько 1,1 еквівалентів) з одержанням сполуки 8. За ходом реакції можна стежити будь-яким підходящим методом (наприклад, ВЕРХ). Сполуку формули 8 можна виділяти або безпосередньо використовувати для одержання сполуки формули 9, як описано нижче. Відповідно до іншого аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули 9: 6 UA 101946 C2 де R являє собою С1-С6алкіл, що включає циклізацію відповідної сполуки формули 8: 5 10 15 20 25 Сполуку 8 можна циклізувати із одержанням Сполуки 9 обробкою силіруючим агентом (наприклад, N,О-біс(триметилсиліл)ацетамідом. N,О-біс(триметилсиліл)-трифтор-ацетамідом або гексаметилдисилазаном). Реакцію можна проводити в полярному апротонному розчиннику (наприклад, у диметилформаміді, диметилацетаміді, N-метилпіролідиноні або ацетонітрилі). Можна додати сіль (наприклад, хлорид калію, хлорид літію, хлорид натрію або хлорид магнію) для прискорення реакції. Як правило, додають приблизно 0,5 еквівалента солі, такої як хлорид калію. Реакцію можна проводити при підвищеній температурі (наприклад, приблизно 100±20 градусів), таким чином можна домогтися прийнятного часу завершення способу. За ходом реакції можна стежити будь-яким підходящим методом (наприклад, ВЕРХ). Введення кислоти в ході роботи дає можливість гідролізувати будь-який силіловий ефір, що утворюється при реакції силіруючого реагенту зі спиртовою групою сполуки 8. Приклади типових кислот включають мінеральні кислоти, сульфонові кислоти та алканові кислоти. Конкретним прикладом кислоти, використати яку припустимо, є водний розчин хлороводневої кислоти. По завершенні гідролізу сполуку 9 можна виділити будь-яким підходящим способом (наприклад, хроматографією або кристалізацією). У ході описаного вище перетворення силіруючий агент тимчасово захищає спиртову групу, а потім видаляється. Це позбавляє необхідності вводити окремі етапи введення та зняття захисту, що підвищує ефективність перетворення. Відповідно до іншого аспекту винаходу сполуку формули 9 перетворюють у сполуку формули 10: Сполуку 9 конвертують у Сполуку 10 обробкою підходящою основою (наприклад, гідроксидом калію, натрію або літію). Наприклад, зручно використовувати близько 1,3 еквіваленти гідроксиду калію. Реакцію можна проводити в будь-якому підходящому розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, метанол, етанол, ізопропанол або їх суміш. Як розчинник можна використовувати також воду. Зручно застосовувати суміш ізопропанолу та води. За ходом реакції можна стежити будь-яким підходящим способом (наприклад, ВЕРХ). 7 UA 101946 C2 5 10 15 20 25 30 3540 Сіль карбоксилату, що утворюється спочатку, можна нейтралізувати дією кислоти (наприклад, соляної або оцтової). Наприклад, зручно використовувати, приблизно, 1,5 еквівалента оцтової кислоти. Після нейтралізації сполуки 10 виділяють будь-яким підходящим способом (наприклад, хроматографією або кристалізацією). Відповідно до іншого аспекту винаходу сполуку формули 10 можна кристалізувати, додаючи кристал "зародку" до розчину, що містить сполуку формули 10. Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/113508 розкриває деякі особливі кристалічні форми 6-(3-хлор-2фторобензил)-1-[(S)-1-гідроксиметил-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон-3карбонової кислоти. Публікація міжнародної патентної заявки WO 2005/113508 цілком та повністю інкорпорована тут за допомогою посилання (особливо, див. сторінки 12-62 цієї заявки). Особливі кристалічні форми ідентифікуються там як кристалічна форма II та кристалічна форма III. Картина рентгенівського розсіювання на порошку для кристалічної форми II характеризується піками дифракції при кутах дифракції 2(°), рівних 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, та 25,22, що було виміряно на рентгенівському порошковому дифрактометрі. Структура рентгенівського розсіювання на порошку для Кристалічної форми III характеризується піками дифракції при кутах дифракції 2(°), рівних 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, та 25,74, що було виміряно на рентгенівському порошковому дифрактометрі. У публікації міжнародної патентної заявки WO 2005/113508 також описані способи одержання кристалічної форми 6-(3хлор-2-фторбензил)-1-[(S)-1-гідроксиметил-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон-3-карбонової кислоти з отриманою екстраполяцією температурою плавлення близько 162,1 градусів, а також способи одержання кристалічного "зародку" із чистотою кристала не менш 70%. Відповідно, кристали зародку 6-(3-хлор-2-фторобензил)-1-[(S)-1-гідроксиметил-2метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолон-3-карбонової кислоти можна одержати, як описано в публікації міжнародної патентної заявки WO 2005/113508. Представлений на приведеній далі Схемі 1 спосіб дозволяє сприятливо одержати неочищену ("сиру") суміш Сполуки 10, яку можна безпосередньо закристалізувати, одержавши Кристалічну форму III без додаткового очищення (наприклад, без попереднього одержання іншого поліморфа, такого як Кристалічна форма II, або без деяких інших форм попереднього очищення), див. приклад 6 нижче. У випадках, якщо ідентифіковані тут сполуки є досить основними або кислими для утворення стабільних основних або кислих солей, винахід відноситься також до солей таких сполук. Такі солі можуть використовуватися як інтермедіати, наприклад, для очищення цих сполук. Приклади корисних солей включають солі приєднання органічної кислоти, утворені з кислотами, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат та -гліцерофосфат. Можна одержувати також підходящі неорганічні солі, включаючи гідрохлориди, сульфати, нітрати, бікарбонати та карбонати. Солі можна одержувати звичайними способами, добре відомими в рівні техніки, наприклад, проводячи реакцію між досить основною сполукою, такою як амін, з підходящою кислотою, що забезпечує аніон. Можуть також використовуватися солі лужних металів (наприклад, калію, натрію або літію), лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію) та карбонових кислот. Нижче винахід ілюструється наступними прикладами, що не обмежують його обсяг. Інгібітор інтегрази формули 10 можна одержати, як показано на наступній Схемі 1: 8 UA 101946 C2 5 10 15 20 25 Приклад 1: Одержання Сполуки 3 Сполуку 2 (10 г) додали до 192 мл ТГФ та остудили суміш до -20°С. Потім суміш послідовно обробили 21 мл 1 Μ розчину дибутилмагнію в гептані та 19,2 мл 2,5 Μ розчину н-бутиллітію у гексані, підтримуючи температуру -20°С. Додали 3-хлор-2-фторбензальдегід (7,3 г) та дали суміші нагрітися до 0°С. Через 2 години при цій температурі реакція була зупинена додаванням 55 мл 2 Μ хлороводневої кислоти. Органічну фазу відокремили та екстрагували 92 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази промили 92 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сконцентрували та осадили продукт додаванням 200 мл гептану. 1 Суспензію відфільтрували та отриманий продукт висушили на повітрі, одержавши Сполуку 3: Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц)  12,15 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,26 (t, Т = 6,8Гц, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 5,90 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Альтернативно, сполука З може бути отримана в такий спосіб. Сполуку 2 (20 г) додали до 300 мл ТГФ та остудили до -20°С. Суміш послідовно обробили 75,93 г мл розчину ВЕМ-В (адукт бутилетилмагнію та бутанолу) у гептані та 35,08 г 28 мас. % розчину трет-бутиллітію в гептані, підтримуючи температуру -20°С. Потім додали 3-хлор-2фторбензальдегід (15,80 г) та дали суміші нагрітися до 0°С. Через 2 години при цій температурі реакція була зупинена додаванням 2М хлороводневої кислоти. Органічну фазу відокремили та екстрагували етилацетатом, після чого висушили над сульфатом натрію та осадили продукт додаванням МТБЕ. Суспензію відфільтрували та висушили продукт на повітрі, одержавши 1 сполуку 3 (18,00 г, вихід 69,1 %): H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц)  12,15 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 7,26 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 5,90 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Сполука 3 може бути також отримана за способом, наведеним на наступній схемі. 9 UA 101946 C2 5 10 15 20 Сполуку 14 (10 г) додали до 28 мл ТГФ та 9 мл бісдиметиламіноетилового простого ефіру, попередньо охолодженого до 0°С. Додали ізопропілмагній хлорид (22,9 мл 2,07 Μ розчин в ТГФ) та дали суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Перед додаванням 3-хлор-2фторбензальдегіду, щоб поліпшити ступінь конверсії, у реакційну суміш додали додаткову порцію ізопропілмагній хлориду (5 мл). Потім додали 3-хлор-2-фторбензальдегід (4,4 мл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин у суміш додали 38,6 г 14 мас. % розчину, що містить комплекс ізопропілмагній хлориду та хлориду літію в ТГФ. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища через реакційну суміш барботували газоподібний СО 2. Реакція була зупинена додаванням 2 Μ хлороводневої кислоти до рН