Похідні бутадієну та спосіб їх одержання

1 Производное бутадиена формулы (1-а) боксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая эстерифицирована, при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не являются незамещенными бензольными кольцами, и (Ь) если кольцо А представляет три-Сі є ал ко кс и бен зольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет Сі в алкильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли 2 Производное амидобутадиена формулы (l-b) О (1-а), где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкок0 сигруппы, Сз ю циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сі 4 алкилендиоксигруппы и ди- Ci R алкиламиногруппы, R1 и R одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі є алкильную группу, от одна из групп -COR до и -COR представляет кар R (i-b), где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкок0 сигруппы, Сз ю циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сі &, алкилендиоксигруппы и ди-Сі є алкиламиногруппы, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі % алкильную группу, QQ ДО одна из групп -COR и -COR представляет амидированную карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая может быть необязательно эстерифицированной, при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не являются незамещенными бензольными кольцами, и (Ь) если кольцо А представляет три-Сі є О ю 51702 ал ко кс и бен зольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетеро•со- •N(a) ) циклическую группу, или, по крайней мере, один 1 2 из R и R представляет Сі є алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль 3 Соединение по п 2, отличающееся тем, что в которой кольцо (а) представляет замещенную группа -COR представляет эстерифицированную или незамещенную 5- или 6-членную азотсодер4 карбоксильную группу, а группа -COR представжащую гетеромоноциклическую группу, ляет амидированную карбоксильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемая соль 7 Соединение по любому из пп 2, 3, 4, 5 и 6, от4 Соединение по любому из пп 2 и 3, отличаюличающееся тем, что кольцо А представляет 43 щееся тем, что группа -COR представляет карбензольное кольцо, замещенное двумя или тремя бамоильную группу, которая может быть необязагруппами, выбранными из метоксигруппы, циклотельно замещена 1 или 2 группами, выбранными пентилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, 1 из замещенной или незамещенной Сі 2 алкильной 0 диметиламиногруппы и атома хлора, R представ33 группы, замещенной или незамещенной фенильляет метильную группу, группа -COR представной группы, замещенной или незамещенной амиляет метоксикарбонильную группу, изопропилокногруппы и замещенной или незамещенной азотсикарбонильную группу или 2содержащей гетероциклической группы, или его метоксиэтоксикарбонильную группу, группа фармацевтически приемлемая соль COR43 представляет карбамоильную группу, необязательно замещенную одной группой, выбран5 Соединение по любому из пп 2, 3 и 4, отлиной из пирид ил метильной группы, 2чающееся тем, что кольцо А представляет бенаминопиридильной группы, пиридильной группы, зольное кольцо, замещенное одной-тремя груп1 -оксопиридильной группы, 4пами, выбранными из Сі 2 алкоксигруппы, Сз ю 0 метил пиперазинильной группы, 4-метил-4циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксиоксопиперазинильной группы, 1группы, ди-Сі б алкиламиногруппы и атома галоиметилпиперидильной группы, 5да, кольцо В представляет азотсодержащую гетеметилизоксазолильной группы, 3-пиразолильной ромоноциклическую группу, бензольное кольцо группы, 1,3,4-триазолильной группы, 1или С-і 4 алкилендиоксизамещенное бензольное оксопирид ил метильной группы, диметиламинокольцо, или его фармацевтически приемлемая этильной группы, гидроксиэтильной группы и дисоль метиламиногруппы, 6 Соединение по любому из пп 2, 3, 4 и 5, отличающееся тем, что кольцо А представляет бенили его фармацевтически приемлемые соли зольное кольцо, замещенное двумя или тремя 8 Производное пирролидина формулы (2) группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сз ю циклоалкилокси, нитрогруппы, гидроксигруппы, диСі є алкиламиногруппы и атома галоида, кольцо В представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или Сі 4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, R1 представляет Сі є алкильную группу, R2 представляет атом водорода, а группа -COR33 представляет Сг 7 алкоксикарбонильную группу или Сі є алкоксизамещенную, C-z 7 алкоксикарбонильную группу, группа -COR43 представляет карбамоильную группу, которая может быть необязательно замещена одной группой, выбранной из пири(2), дильной группы, оксозамещенной пиридильной где кольцо А представляет замещенную или негруппы, аминозамещенной пиридильной группы, замещенную гетероциклическую группу, или бенСі є алкоксизамещенной пиридильной группы, Сі є зольное кольцо, которое может быть необязаалкилзамещенной пиперидильной группы, Сі є тельно замещено одной-тремя группами, алкилзамещенной пиперазинильной группы, пипевыбранными из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкок0 разинильной группы, замещенной Сі є алкильной сигруппы, Сз ю циклоалкилоксигруппы, нитрогрупгруппой, и оксогруппы, Сі є алкилзамещенной изопы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенксазолильной группы, ной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамепиразолильной группы, триазолильной группы, щенную гетероциклическую группу, или бензольпиридилзамещенной Сі є алкильной группы, оксоное кольцо, которое может быть необязательно замещенной пиридил-Сі є алкильной группы, дизамещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкилфенильной группы, морфолинофенильСі є алкоксигруппы, Сі 4 алкилендиоксигруппы и ной группы, Сі є алкилпиперазинилкарбонилфеди-Сі є алкиламиногруппы, нильной группы, гидрокси-Сі є алкильной группы и ди-Сі є алкиламиногруппы или группы формулы R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі є алкильную групR представляет атом водорода, замещенную или незамещенную Сі 2 алкильную группу, замещен0 51702 ную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и (Ь) когда кольцо А представляет триСі є алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, 1 2 один из R и R представляет Сі є алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль 9 Соединение по п 8, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное одной-тремя группами, выбранными из Сі 2 алкоксигруппы, Сз ю циклоалкилокси, нитро0 группы, гидроксигруппы, ди-Сі б алкиламиногруппы и атома галоида, кольцо В представляет азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, бензольное кольцо или Сі 4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, или его фармацевтически приемлемые соли 10 Соединение по любому из пп 8 и 9, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сз ю циклоалкилокси, нитрогруппы, гидроксигруппы, диСі є алкиламиногруппы и атома галоида, кольцо В представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или Сі 4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, R1 представляет Сі є алкильную группу, R2 представляет атом водорода, R5 представляет пиридилзамещенную Сі є алкильную группу, ди-Сі є алкиламино-Сі є алкильную группу, гидрокси-Сі є алкильную группу, ди-Сі є алкиламиногруппу или Сі єалкилзамещенную пиперазинильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли 11 Соединение по любому из пп 8, 9 и 10, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, выбранными из метоксигруппы, циклопентилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, 1 диметиламиногруппы и атома хлора, R представляет собой метильную группу, R представляет атом водорода, пиридилметильную группу, диметиламиноэтильную группу, гидроксиэтильную группу, диметиламиногруппу или 4метилпиперазинильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли 12 Соединение по любому из пп 2, 3, 4, 5, 6 и 7, отличающееся тем, что конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом В, является транс(Е)-конфигурацией, а конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом А, является цис(2)-конфигурацией, или его фармацевтически приемлемые соли 13 Соединение по любому из пп 8, 9, 10 и 11, отличающееся тем, что конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом В, является транс(Е)-конфигурацией, или его фармацевтически приемлемые соли 14 Соединение по п 2, выбранное из (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[1\1-(4-метилпиперазин-1ил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиена, (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[І\І-(4пиридил)аминокарбонил]-4-(3, 4метилендиоксифенил)бутадиена, (1Z, ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[І\І-(4пиридилметил)аминокарбонил]-4фенилбутадиена, (1Z, ЗЕ)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[І\І-(3пиридилметил)аминокарбонил]-4фенилбутадиена и (1Z, ЗЕ)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-(4пиридил)бутадиена, или его фармацевтически приемлемые соли 15 Соединение по пункту 2, которое представляет собой (1Z, ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[1\1-(4-метилпиперазин-1ил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен, или его фармацевтически приемлемая соль 16 Соединение по пункту 2, которое представляет собой (1Z, ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метокси-карбонил-3-[І\І-(4пиридил)аминокарбонил]-4-(3,4метилендиоксифенил)бутадиена, или его фармацевтически приемлемые соли 17 Соединение по п 8, которое выбирают из (3Z, 4Е)-3-(3,5-диметокси- а -метилбензилиден)-4бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5диона, (3Z, 4Е)-3-(3-хлор-4,5-диметокси-(Хметилбензилиден)-4-(4пирид ил метил иден)пиррол ид ин-2,5-д иона, (3Z, 4Е)-3-(3-метокси-4-циклопентилокси- (X метилбензилиден)-4-(4пирид ил метил иден)пиррол ид ин-2,5-д иона, (3Z, 4Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси- (X метилбензилиден)-4-(4пирид ил метил иден)пиррол ид ин-2,5-д иона, и (3Z, 4Е)-3-(3,5-диметокси- а -метилбензилиден)-4(4-пирид ил метил иден)пиррол ид ин-2,5-д иона, или их фармацевтически приемлемые соли 18 Способ получения производного бутадиена формулы (1-а) (1-а), где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкоко сигруппы, Сз ю циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещен 51702 нои аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещенным одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сі 4 алкилендиоксигруппы и ди-Сі балкиламиногруппы, 1 2 R и R , одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі є алкильную группу, от до одна из групп -COR и -COR представляет карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая эстерифицирована, при условии, что (а) оба кольца А и В не являются одновременно незамещенными бензольными кольцами, и (Ь) если кольцо А представляет триСі є алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет Сі є алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает обработку диэфирного соединения формулы (4) где кольцо А, кольцо В, R и R имеют указанные ранее значения, а группы -COR31 и -COR41 одинаковы или различны, и каждая представляет эстерифицированную карбоксильную группу кислотой или основанием, и при необходимости с последующим превращением продукта в его фармацевтически приемлемую соль 19 Способ получения производного амидобутадиена формулы (1-Ь) 8 щенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из Сі є алкоксигруппы, Сі 4 алкилендиоксигруппы и ди-Сі є алкиламиногруппы, 1 2 R и R одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі є алкильную группу, QQ (l-a), где кольцо А, кольцо В, R1 и R2 имеют указанные ранее значения, одна из групп -COR32 и -COR42 представляет карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая эстерифицирована, или его соли, или его реакционно-способного производного, с соединением формулы (5) H-R40 Ґ5), где R ° представляет замещенную или незамещенную аминогруппу, и при необходимости с последующим превращением продукта в его фармацевтически приемлемую соль 20 Способ получения производного пирролидина формулы (2) N - R где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкоксигруппы, Сз ю цик0 лоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незаме ДО одна из групп -COR и -COR представляет амидированную карбоксильную группу, а другая карбоксильную группу, которая может быть необязательно эстерифицированной, при условии, что (а) оба кольца, А и В, одновременно не представляют бензольное кольцо, и (Ь) если кольцо А представляет три-Сіє алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет Сі є алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает осуществление взаимодействия соединения бутадиена формулы (1-а) 5 (2), в котором кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі є алкильной группы, Сі 2 алкоксигруп0 51702 пы, Сз ю циклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено однойтремя группами, выбранными из Сі є алкоксигруппы, Сі 4 алкилендиоксигруппы и ди-Сі є алкиламиногруппы, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі є алкильную групп $ R представляет атом водорода, замещенную или незамещенную Сі 2 алкильную группу, замещено ную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и (Ь) если кольцо А представляет триСі є алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет Сі є алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает осуществление реакции внутримолекулярной циклизации соединения формулы (1-е) или его соли 34 где кольцо А, кольцо В, R1 и R имеют указанные ранее значения, одна из групп -COR 4, -COR44 представляет карбоксильную группу, которая может быть не обязательно эстерифицирована, а другая представляет карбамоильную группу или замещенную замещенным или незамещенным Сі 2 ал килом карбамоильную группу, замещенную 0 замещенным или незамещенным амином карбамоильную группу, или замещенную замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группой карбамоильную группу, и при необходимости с последующим превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль 21 Способ получения производного пирролидина формулы (2-Ь) 10 N—R51 (2-Ь), где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі єалкильной группы, Сі 2оалкоксигруппы, Сз юциклоалкилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атома галоида, кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной-тремя группами, выбранными из Сі балкоксигруппы, Сі 4алкилендиоксигруппы и диСі балкиламиногруппы, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или Сі балкильную группу, R51 представляет замещенную или незамещенную Сі 2оалкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условии, что (а) оба кольца, А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и (Ь) если кольцо А представляет три-Сі балкоксибензольное кольцо, тогда В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет Сі єалкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает осуществление взаимодействия соединения формулы (2-а) тг (2-а), где кольцо А, кольцо В, R1 и R2 имеют указанные ранее значения, или его соли, с соединением формулы (3) R51-X (3), где R 1 имеет указанные ранее значения, а X представляет реакционно-способный остаток, и при необходимости, с последующим превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль 11 Настоящее изобретение относится к новым производным бутадиена и новым производным пирролидина, которые оба обладают превосходной активностью в отношении ингибирования активности или образования ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI-I) в живом организме, и могут использоваться в качестве антитромботических агентов, а также к способам их получения Тромбоз обозначает условия коагуляции крови в сердце и кровеносных сосудах в живом организме, в результате чего кровеносные сосуды сужаются или закупориваются, а затем возникающее нарущение циркуляции в тканях, окружающих указанный кровеносный сосуд, приводит к образованию некроза или отека в этих тканях В результате возникают различные артериальные и тромботические заболевания, такие, как инфаркт миокарда, тромбы внутри предсердия, приводящие к мерцанию предсердий, артериальный склероз, грудная жаба, удар, инфаркт легких, тромбы глубоких вен (DVT), синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования (ДІС), диабетические осложнения, рестеноз после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) и т д Рассматриваются различные факторы, принимающие участие в образовании тромбов, например, изменение состояния стенок кровеносных сосудов, изменение скорости потока крови и изменение в компонентах плазмы Компонентами тромба являются, например, тромбоциты, эритроциты, лейкоциты, фибрин и т д Во многих случаях фибринолиз (фибринолитическая система) вторично активируется в живом организме для осуществления лизиса микротромбов, образующихся в живом организме Так, например, плазминоген, неактивный предшественник, превращается в активный плазмин (протеазу, существующую, главным образом, в плазме) под действием активатора плазминогена, специфического для его активных сайтов (РА, активатора тканевого плазминогена (t-PA), активатора плазминогена урокиназы (u-РА) и тд), и активированный плазмин может нарушить лизиновую связь полипептидной цепи фибрина, за счет чего происходит лизис тромба С другой стороны, активность РА регулируется его специфическим ингибитором, ингибитором активатора плазминогена типа I (PAI 51702 12 С учетом вышеизложенного ранее широко использовали ферментные препараты, такие, как активатор тканевого плазминогена, урокиназа, стрептокиназа и т д для лизиса и предотвращения образования тромбов Однако эти лекарства имеют ряд недостатков, например, они быстро инактивируются в крови, и в результате очень быстро теряют свои фармакологические активности или их можно вводить только парэнтерально, но не перорально С другой стороны, в ЕР-А-563798 в качестве антитромботичесного агента раскрыт 3[(Е)бензилиден]-4-[(Е)-3,4,5-триметоксибензилиден]2,5-пирролидиндион и сложный метиловый эфир (Е)-2-[(Е)-3,4,5-триметоксибензилиден]-3-карбокси4-фенил-З-бутеновой кислоты, но эти соединения также обладают, некоторыми недостатками, такими, как недостаточно высокие биодоступность, безопасность в качестве лекарственного препарата, и стабильность, например, (1) низкая стабильность в воде, (2) быстрый метаболизм в печени, (3) токсичность в отношении печени и хромосом и тд Кроме того, в Nouveau Journal De Chimie Vol 1, №5, p 413-418 (1977) раскрыта бензилиденянтарная кислота в качестве продукта восстановления электролитов, но ее фармакологические активности до сих пор не были раскрыты Задачей настоящего изобретения является создание новых производных бутадиена и новых производных пирролидина, которые не имели бы вышеперечисленных недостатков обычных антитромботических агентов, которые можно было бы вводить перорально или парэнтерально, и которые демонстрировали бы высокую антитромботическую активность Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения этих соединений Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и нашли новое производное бутадиена и новое производное пирролидина, которые обладают превосходной антитромботической активностью благодаря ингибированию продуцирования PAI-I, что и составляет суть настоящего изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бутадиена формулы (1-а) I) Поэтому активность фибринолиза определяется балансом между количеством РА и PAI-I, причем оба они секретируются эндотелиальными клетками сосудов, и увеличение или уменьшение PAI-I продуцирования в клетках, или изменение активности самих PAI-I молекул немедленно влияет на фибринолиз в крови Другими словами, может оказаться возможным предотвращать или лечить различные тромботические заболевания, представленные вышеперечисленными заболеваниями, за счет непосредственного воздействия на эндотелиальные клетки сосудов и ингибирования PAI-I активности или их продуцирования и за счет повышения активности РА где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или 14 13 51702 бензольное кольцо, которое может быть необязакольцо А представляет три-(низшая алкоктельно замещено группой, выбранной из низшей си)бензольное кольцо, тогда кольцо В представалкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, ляет замещенную или незамещенную гетероцик1 гидроксильной группы, замещенной или незамелическую группу, или, по крайней мере, один из R 2 щенной аминогруппы и атомов галоидов и R представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бенДалее в настоящем изобретении предложено зольное кольцо, которое может быть необязапроизводное прирролидина формулы(2) тельно замещено группой, выбранной из низшей алкоксигруппы, низшей алкилендиоксигруппы и ди-низшей алкиламиногруппы, 1 2 R и R одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, 3 2 42 одна из групп -COR и -COR представляет карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая может быть необязательно превращена в сложный эфир, при условии, что оба кольца А и В не являются одновременно незамещенным бензольным кольцом, и что если кольцо А представляет три-(низшая алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 где кольцо А представляет замещенную или и R2 представляет низшую алкильную группу, или незамещенную гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемой соли бензольное кольцо, которое может быть необязаВ настоящем изобретении предложено также тельно замещено группой, выбранной из низшей производное амидобутадиена формулы (1 -Ь) алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, - R " где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из низшей алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атомов галоидов Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из низшей алкоксигруппы, низшей алкилендиоксигруппы и ди-(низший алкил)аминогруппы, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, 3 3 43 одна из групп -COR и -COR представляет амидированную карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая может быть необязательно эстерифицированной или амидированной карбоксильной группой, при условии, что оба кольца А и В одновременно не являются незамещенным бензольным кольцом, и если гидроксильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы и атомов галоидов Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено группой, выбранной из низшей алкоксигруппы, низшей алкилендиоксигруппы и ди-(низший алкил)аминогруппы, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу, R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условии, что оба кольца А и В не являются одновременно незамещенным бензольным кольцом, и если кольцо А представляет три (низший алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из R1 и R2 представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль Гетероциклическая группа в кольце А и кольце В производного бутадиена (1-а), производного амидобутадиена (1-Ь) и производного пирролидина (2) включает, например, 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую, как пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и т д , Кроме того, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена, например, оксогруппой, гидроксильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галоида итд 16 15 51702 Среди заместителей бензольного кольца для пу (например, диметиламиноэтил, диэтиламинокольца А в качестве низшей алкильной группы метил, диэтиламиноэтил и т д ) , и т д , и замещенможет быть метил, этил, пропил, бутил и т д , в ная или незамещенная фенильная группа качестве алкоксигруппы может быть низшая алвключает, например, фенил, ди-(низший алкоксигруппа (например, метокси, этокси, бутокси и кил)аминофенильную группу (например, диметит д), низшая алкилендиоксигруппа (например, ламинофенил, и т д), морфолинофенильную метилендиокси и т д ) , циклоалкилоксигруппа (нагруппу, (низший алкил )пиперазинилкарбонилфепример, циклопропилокси, циклопентилокси и нильную группу (например, метилпиперазинилт д), и метокси и циклопентилокси предпочтикарбонилфенил, и т д ) и т д Замещенная или нетельны Замещенные или незамещенные аминозамещенная аминогруппа включает, -например, группы включают ди-(низший алкил) аминогруппу, аминогруппу, ди-(низший алкил)аминогруппу (натакую, как диметиламино, диэтиламино и т д , а пример, диметиламино, диэтиламино и т д ) , моратомом галоида является фтор, хлор, бром, йод, фол ино-(низший-ал кил) аминогруппу (например, причем атом хлора предпочтителен морфолинометиламино и т д ) и замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероцикличеНизшая алкоксигруппа на бензольном кольце ская группа включает, например, 5- или 6-членную кольца В представляет метокси, этокси, пропилоказотсодержащую гетеромоноциклическую группу, си, бутокси и т д , причем метокси предпочтительтакую, как пиридиновое кольцо, которое может на Низшая алкилендиоксигруппа на бензольном быть необязательно замещено аминогруппой, кольце кольца В представляет метилендиокси, низшей алкоксигруппой или оксогруппой, пипераэтилендиокси и т д , а ди-(низший алкил) аминозиновое кольцо, которое может быть необязагруппа представляет диметиламино, диэтиламино тельно замещено группой, выбранной из оксогруппы и низшей алкильной группы, Низшая алкильная группа в R или R предпиперидиновое кольцо, которое может быть неставляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил и обязательно замещено низшей алкильной групт д , причем метил предпочтителен пой, изоксазольное кольцо, которое может быть 32 42 33 43 Если группы -COR , -COR , -COR и COR необязательно замещено низшей алкильной группредставляют эстерифицированную карбоксильпой, пиразольное кольцо, триазольное кольцо или ную группу, указанные сложноэфирные остатки пиримидиновое кольцо включают, например, низшую алкильную группу (например, метил, этил, изопропил, пропил, бутил, Азотсодержащая гетеромоноциклическая и т д ) низшей алкокси замещенную низшую алгруппа кольца (а) включает 5- или 6-членную азоткильную группу (например, метоксиметил, 2содержащую гетеромоноциклическую группу, таметоксиэтил, и т д ) , причем метил, изопропил и 2кую, как пиперазинильная группа, пиперидильная метоксиэтил предпочтительны, особенно предгруппа, морфолинильная группа, пиразол ильная почтителен метил Если группа -COR33 или группа группа, причем эти группы могут быть необяза-COR43 представляет амидированную карбоксильтельно замещены низшей алкильной группой или ную группу, такая группа включает, например, аминогруппой и т д карбамоильную группу, которая может быть неПредпочтительные соединения (1-а) предобязательно замещена одной или двумя группаставляют соединения формулы (1-а), в которых ми, выбранными из замещенной или незамещенгруппа -COR32 представляет эстерифицированную ной алкильной группы, замещенной или карбоксильную группу, а группа -COR4 представнезамещенной фенильной группы, замещенной ляет карбоксильную группу Предпочтительные или незамещенной аминогруппы и замещенной соединения формулы (1-Ь) представляют соеди33 или незамещенной азотсодержащей гетероциклинения формулы (1-Ь), в которых группа -COR ческой группы, или группы формулы представляет эстерифицированную карбоксильную группу, а группа -COR 3 представляет амидированную карбоксильную группу Другими предпочтительными соединениями (1-а), (1-Ь) и (2) являются соединения, в которых в формулах (1-а), (1-Ь) и (2) кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное группой, выбранной из алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильгде кольцо (а) представляет замещенную или ной группы, ди-(низший алкил)аминогруппы и атонезамещенную 5- или 6-членную азотсодержащую мов галоидов, кольцо В представляет 5- или 6гетеромоноциклическую группу членную азотсодержащую гетеромоноцикличеЗамещенная или незамещенная алкильная скую группу, бензольное кольцо или низшей алкиоо до с лендиокси-замещенное бензольное кольцо, и богруппа для групп -COR , -COR и R включает, лее предпочтительно, такие соединения, в например, низшую алкильную группу (например, которых в этих формулах кольцо А представляет метил, этил, изопропил, бутил и т д), пиридил- или бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя 1-оксопиридил-низшую алкильную группу (напригруппами, выбранными из низшей алкоксигруппы, мер, пиридилметил, пиридилэтил, 1нитрогруппы, гидроксильной группы, ди-(низший оксопиридилметил и т д), пиперазинил-низшую алкил) аминогруппы и атома галоида, кольцо В алкильную группу (например, пиперазинилметил и представляет пиридиновое кольцо, бензольное т д), пиперидил-низшую алкильную группу (накольцо или низшей алкилендиокси-замещенное пример, пиперид ил метил), гидрокси-низшую албензольное кольцо, R1 представляет низшую алкильную группу (например, гидроксиэтил и т д ) , ди-(низший алкил)амино-низшую алкильную груп 51702 18 17 2 кильную группу, a R представляет атом водорогруппы, 1,3,4-триазолильной группы, 1да оксопиридилметильной группы, диметиламиноэтильной группы, гидроксиэтильной группы и диПредпочтительными соединениями формулы метиламиногруппы Наиболее предпочтительны(1-Ь) являются соединения, в которых в формуле 33 ми соединениями (2) являются соединения (1-Ь) группа -COR представляет низшую алкокси5 формулы (2), в которых R представляет атом карбонильную группу или низшей алкокси замеводорода, пирид ил метильную группу, диметилащенную низшую алкоксикарбонильную группу, а 43 миноэтильную группу, гидроксиэтильную группу, группа -COR представляет карбамоильную групдиметиламиногруппу или 4пу, замещенную одной группой, выбранной из пиридильной группы, оксозамещенной пиридильной метилпиперазинильную группу группы, амино-замещенной пиридильной группы, Желательные соединения (1-а), (l-b) и (2) нанизшей алкокси-замещенной пиридильной группы, стоящего изобретения имеют четыре изомера низшим ал килом замещенной пиперид ильной благодаря их двум двойным связям, соответстгруппы, низшим алкилом замещенной пиперазивенно также имеют оптические изомеры благоданильной группы, пиперазинильной группы, замеря асимметричному атому углерода, и настоящее щенной низшей алкильной групп и оксогруппы, изобретение также включает эти изомеры и их низшим алкилом замещенной изоксазолильной смеси группы, пиразолильной группы, триазолильной Среди этих четырех изомеров предпочтительгруппы, пиридил-замещенной низшей алкильной ными изомерами являются те, в которых сущестгруппы, оксо-замещенный пирид ил-низшей алвует транс(Е)конфигурация, относительно двойкильной группы, ди-(низший алкил)-фенильной ной связи, связывающей кольцо В, а среди этих группы, морфолино-фенильной группы, (низший изомеров, более предпочтительными являются ал кил) пиперазинил-карбонилфенильной группы, изомеры, с цис(2)-конфигурацией относительно гидрокси-низшей алкильной группы и ди-(низший двойной связи, связывающей кольцо А алкил)аминогруппы, или группы формулы Среди целевых соединений настоящего изобретения предпочтительными являются соединения (l-b) и (2), а среди них более предпочтительными являются соединения (l-b) Предпочтительными соединениями (1-Ь) на•СО- N(a) стоящего изобретения являются следующие (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-д иметоксифенил)-2метоксикарбонил-3-[1\1-(4-метилпиперазин-1ил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен, где кольцо (а) представляет замещенную или (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-д имeтoкcифeнил)-2незамещенную 5-или 6-членную азотсодержащую мeтoкcикapбoнил-3-[N-(4гетеромоноциклическую группу пиридил)аминокарбонил]-4-(3,4Далее, предпочтительными соединениями (2) метилендиоксифенил) бутадиен, являются соединения формулы (2), в которых R (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-д иметоксифенил)-2представляет пиридилзамещенную низшую алметоксикарбонил-3-[І\І-(4кильную группу, ди-(низший алкил)амино-низшую пиридилметил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен, ал кильную группу, гидрокси-низшую ал кильную (12,ЗЕ)-1 -метил-1 -(З-хлор-4,5группу, ди-(низший алкил)аминогруппу, или низдиметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-[І\І-(3шим алкилом замещенную пиперазинильную пиридилметил)аминокарбонил]-4-фенилбутадиен, группу (12,ЗЕ)-1 -метил-1 -(З-хлор-4,5Более предпочтительными соединениями (1диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3а), (l-b) и (2) являются соединения формулы (1-а), аминокарбонил-4-(4-пиридил)бутадиен, (l-b) и (2), в которых кольцо А представляет бенили их фармацевтически приемлемые соли, и зольное кольцо, замещенное двумя или тремя тд группами, выбранными из метоксигруппы, циклоПредпочтительными соединениями (2) напентилоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, стоящего изобретения являются диметиламиногруппы и атома хлора, a R1 пред(32,4Е)-3-(3,5-диметокси-а-метилбензилиден)ставляет метильную группу 4-бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5Наиболее предпочтительными соединениями дион, (1-Ь) являются соединения формулы (1-Ь), в кото(32,4Е)-3-(3-хлор-4,5-диметокси-а33 рых группа -COR представляет метоксикарбометилбензилиден)-4-(4нильную группу, изопропилокси-карбонильную пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, группу или 2-метоксиэтоксикарбонильную группу, (32,4Е)-3-(3-метокси-4-циклопентилокси-аа группа -COR43 представляет незамещенную метилбензилиден)-4-(4карбамоильную группу или карбамоильную группу, пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, замещенную одной группой, выбранной из пири(32,4Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-адилметильной группы, 2-аминопиридильной групметилбензилиден)-4-(4пы, пиридильной группы, 1-оксопиридильной группиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, пы, 4-метилпиперазинильной группы, 4-метил-4(32,4Е)-3-(3,5-диметокси-а-метилбензилиден)оксопиперазинильной группы, 14-(4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, метилпиперидильной группы, 5или их фармацевтически приемлемые соли, и метил изоксазол ильной группы, 3-пиразол ильной тд 19 51702 40 Целевые соединения (1-а), (1-b) и (2) настоягде R представляет щего изобретения можно использовать в клиниках мещенную аминогруппу либо в свободной форме, либо в форме их фарЦелевое соединение мацевтически приемлемых солей Фармацевтичетения можно получить, ски приемлемые соли включают, например, соли формулы (1-е) неорганических кислот (например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид и т д ) , соли органических кислот (например, ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат и т д ) Если у целевого соединения настоящего изобретения имеется такой заместитель, как карбоксильная группа, имидная группа и т д , эти соединения можно использовать в форме их основных солей, таких, как соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калиевая соль и т д ) , или соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция и т д ) Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли включают также их гидраты и сольваты Целевые соединения (1-а), (1-Ь) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или парэнтерально, или их можно вводить в форме фармацевтических препаратов, таких, как, таблетки, гранулы, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ингаляции и т д Дозы целевых соединений (1-а), (1-Ь) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых солей могут меняться в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента, или тяжести заболевания, подлежащего лечению, но обычно находятся в интервале от около 0,1 до 100мг/кг/день в случае перорального приема В случае парэнтерального введения интервал соответствует от около 0,01 до 10мг/кг/день Целевое соединение (1-а) настоящего изобретения можно получить, обрабатывая диэфир соединения формулы (4) 20 замещенную или неза(2) настоящего изобреподвергая соединение где одна из групп -COR и -COR представляет карбоксильную группу, которая может быть необязательно эстерифицирована, а другая представляет карбамоильную группу, карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной алкильной группой, карбамоильную группу замещенную замещенной или незамещенной аминогруппой, или карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группой, кольцо А, кольцо В, R1 и R2 имеют указанные ранее значения или его соль, реакции внутримолекулярной циклизации Целевое соединение (2), в котором R5 представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замешенную, или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (2-а) N - H о л л л где группа -COR и группа -COR одинаковы или различны, и каждая представляет эстерифицированную карбоксильную группу, а кольцо А, кольцо В, R1 и R2 имеют указанные ранее значения, кислотой или основанием Целевое соединение (1-Ь) настоящего изобретения можно получить, осуществляя реакцию соединения (1-а) или его соли, или его реакционноспособного производного с соединением формулы (5) H-R40 (5) где кольцо А, кольцо В, R1 и R2 имеют указанные ранее значения или его соли с соединением формулы (3) R -X (3) ,51 где R" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, а X представляет реакционноспособный остаток 22 21 51702 Обработку диэстер-соедмнения 4 кислотой Реакцию внутримолекулярной циклизации соили основанием осуществляют в подходящем единения (1-е), предпочтительно, ведут в присутрастворителе или без растворителя ствии основания или кислоты в подходящем растворителе, или без растворителя Растворителем может служить любой инертный растворитель, который не мешает реакции, Растворителем может быть любой инертный например, такой органический растворитель, как растворитель, который не мешает реакции, наэтиленгликоль, N.N-диметилформамид, гексамепример, такой органический растворитель, как тилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диокэтиленгликоль, N.N-диметилформамид, гексамесан, толуол, этилацетат, низший спирт (метанол, тилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диокэтанол и т д ) , дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлосан, толуол, этилацетат, низший спирт (например, роформ, четыреххлористый углерод, 1,3-диметилметанол, этанол и т д), дихлорметан, 1,22-имидазолидинон, диэтиловый эфир, диметоксидихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углеэтан, д и метил сульфоксид, сероуглерод, ацетон и род, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диэтиловый т д или смеси этих растворителей и воды эфир, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, сероуглерод, ацетон и т д , или смеси этих органичеОснования включают, например, щелочные ских растворителей и воды металлы, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных Основания включают, например, щелочные металлов, алкиламиды щелочных металлов (наметаллы, гидроксиды щелочных металлов, гидрипример, литийдиизопропиламид (LDA , и т д), ды щелочных металлов, алкоксиды щелочных низшие алкилы щелочных металлов (например, нметаллов, алкиламиды щелочных металлов (набутиллитий и т д ), или такие органические амины, пример, литийдиизопропиламид (LDA), (низкак три-(низший) алкиламин, 1,8шие)алкилы щелочных металлов (например, ндиазабицикло[5 4 0]ундека-7-ен, и т д Кислоты бутиллитий, и т п ) или такие органические амины, включают либо обычные протонированные кислокак три-(низший алкил)амин, 1,8ты, либо обычные кислоты Льюиса диазабицикло[5 4 0]ундека-7-ен, и т д Кислоты включают обычные протонированные кислоты или Реакцию, предпочтительно, ведут при охлажобычные кислоты Льюиса дении или при нагревании, например, при температуре от -60°С до 150°С, предпочтительно, при Реакцию ведут при охлаждении или при натемпературе от 15°С до температуры кипения гревании, например, при температуре от -60°С до растворителя 150°С, предпочтительно, при температуре от 15°С до температуры кипения растворителя Реакцию конденсации соединения (1-а) или его соли с соединением (5) ведут в присутствии Реакцию конденсации соединения (2-а) или дегидратирующего агента в подходящем раствоего соли и соединения (3) осуществляют в присутрителе ствии акцептора кислоты в подходящем растворителе Дегидратирующие агенты включают, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), карСоль соединения (2-а) является, например, бонилдиимидазол (CDI) и т д солью щелочного метала, и т п Солями соединения (1-а) могут быть такие Акцептором кислоты может быть любой обычобычные соли, как соли щелочных или щелочноный акцептор, и они включают, например, гидриды земельных металлов и т п Эти соли можно, предщелочных металлов (например, гидрид натрия), почтительно, превратить заранее в свободные гидроксиды щелочных металлов (например, гидсоединения, а затем использовать в реакции с роксид натрия), карбонаты щелочных металлов соединением (5) (например, карбонат калия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия), алкилаРеакцию конденсации реакционно-способного миды щелочных металлов (например, литийдиипроизводного соединения (1-а) и соединения (5) зопропиламид) или щелочные металлы, наприосуществляют в присутствии акцептора кислоты в мер, натрий подходящем растворителе Реакционно-способным производным может Реакционно-способный осадок X включает, быть любое обычное производное, которое принапример, атом галоида (например, атом хлора, годно для образования связи кислота-амид, наброма, йода и т д ) , сульфонилоксигруппу (наприпример, галоид ангидриды, смешанные ангидриды мер, трифторметансульфонилокси, толуолсулькислот, активные сложные эфиры и т д фонилокси, метансульфонилокси и т д ), и т д Акцептор кислоты включает, например, гидроРастворитель включает, например, дихлормексиды щелочных металлов, карбонаты щелочных тан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый металлов, бикарбонаты щелочных металлов, триэфир, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликоль, ал кил-амины, г\1,г\1-диалкиланилины, пиридин, и N-.N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тд толуол, бензол и т д Растворители включают, например, дихлорРеакцию конденсации ведут при охлаждении метан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый или при нагревании, например, при температуре эфир, тетрагидрофуран, диоксан, N,Nот -60°С до 100°С, предпочтительно, при темперадиметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, туре от -60°С до 20°С бензол и т д Соединение (3) используют в этой реакции в количестве от 1 до 5молей, на 1моль соединения Соединение (5) используют в количестве от 1 (2-а) или его соли до Змолей, предпочтительно, в количестве от 1,11,3молей до 1моля соединения (1-а) или его соли, Исходное соединение (4) можно получить при или его реакционно-способного производного взаимодействии соединения формулы (6) 23 1 51702 24 диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т д Реакцию ведут при охлаждении или при нагревании, например, при температуре от -30°С до температуры кипения растворителя, который используют, более предпочтительно, при температуре от 15°С до 80°С Среди исходных соединений (6) его транс(Е)изомер можно получить, например, в результате конденсации соединения (8) с соединением формулы (10) Я1 Д1 где кольцо A, R , -COR и COR имеют указанные ранее значения, с соединением формулы (7) с i f R О А где кольцо В и R имеют указанные ранее значения Исходное соединение (4) можно также получить при взаимодействии соединения формулы (8) где кольцо А и R1 имеют указанные ранее значения, с соединением формулы (9) 9 ^1 Д1 где кольцо В, R , -COR и -COR , имеют указанные ранее значения Реакцию конденсации соединения (6) и соединения (7) или соединения (8) и соединения (9) осуществляют в присутствии основания в подходящем растворителе Эти основания включают алкоксиды щелочных металлов или алкиламиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия, литийдиизопропиламид (LDA) и т д Растворители включают, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т д ) , дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликоль, N,N Л Л где -COR и -COR имеют указанные ранее значения, в присутствии основания, в подходящем растворителе Среди исходных соединений (6), его цис(2)изомер можно получить в реакции присоединения и элиминирования соответствующего транс(Е)изомера, например, добавляя нуклеофильный реагент (например, тиофенол) к транс(Е)-изомеру соединения (6) с последующим элиминированием нуклеофила из полученного аддукта в присутствии основания В описании и в формуле изобретения термин алкильная группа и алкоксильная группа относятся к группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, и более предпочтительно к группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, соответственно Термины низшая алкильная группа и низшая алкоксигруппа относятся к группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, соответственно Термин циклоалкильная группа означает группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 5 до 8 атомов углерода Термин низшая алкилендиоксигруппа означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода Предпочтительный вариант осуществления изобретения Настоящее изобретение иллюстрируется более подробно следующими примерами, но ими не ограничивается Пример 1 (1) К раствору ванилина (50г) в N,Nдиметилформамиде (600мл) добавляют 62,5% гидрида натрия (13,9г) и циклопентилбромид (38,8мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления N,Nдиметилформамида, а к остатку добавляют воду Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворите 26 25 51702 ля Полученный остаток очищают на хроматограна хроматографической колонке с силикагелем фической колонке с силикагелем (элюент гек(элюент гексан этилацетат =31) до получения сан етилацетат = 31) до получения 4метил (2)-3-(4-циклопентилокси-3-метоксифенил)циклопентилокси-3-метоксибензальдегида (65г) 2-(метоксиметоксикарбонилметил)-акрилата (9,0г) Выход 90% Выход 67% 1 ИК 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730см ИК 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144см (5) Раствор полученного ранее продукта 1 (10,Зг) в 100мл тетрагидрофурана прикапывают к (2) Раствор вышеуказанного продукта (Юг) и раствору литийдиизопропиламида, который полудиметилсукцината (8,0г) в трет -бутиловом спирте чают из диизопропиламина (4,6мл) и н-бутиллития (20мл) добавляют к раствору трет-бутоксида ка(20мл) в тетрагидрофуране (60мл) при -78°С в лия (5,1 г) в трет-бутиловом спирте (50мл), и поатмосфере азота, и полученную смесь перемешилученную смесь перемешивают при комнатной вают при той же температуре в течение 30 минут температуре в течение часа Реакционную смесь К этой смеси прикапывают раствор бензальдегида выливают в смесь лед-вода и полученную смесь (3,5г) в 30мл тетрагидрофурана при -Ю0°С, и попромывают диизопропиловым эфиром рН смеси лученную смесь перемешивают при той же темпедоводят до рН1 соляной кислотой, и полученную ратуре в течение 20 минут К этой смеси добавсмесь экстрагируют этилацетатом Полученный ляют водный раствор аммонийхлорида, и экстракт промывают, сушат и концентрируют при полученную смесь экстрагируют этилацетатом пониженном давлении Полученный остаток расЭтот экстракт промывают, сушат и концентрируют творяют в дихлорметане (100мл), и к этому допри пониженном давлении Остаток растворяют в бавляют диизопропилэтиламин (11,8мл) и метокдихлорметане (50мл), и к этому добавляют трисиметилхлорид (3,9мл) при охлаждении льдом, и этиламин (11мл) и метансульфонилхлорид (2,5мл) полученную смесь перемешивают при комнатной при 0°С, и полученную смесь перемешивают при температуре в течение одного часа К этой смеси комнатной температуре в течение одного часа К добавляют воду, и полученную смесь экстрагирусмеси добавляют воду, и полученную смесь экстют этилацетатом Экстракт промывают, сушат и рагируют этилацетатом Этот экстракт промываконцентрируют при пониженном давлении Полуют, сушат и концентрируют при пониженном давченный остаток очищают на хроматографической лении Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент гексан этилацетат колонке с силикагелем (элюент гексан этилацетат = 3 1) до получения метил (Е)-3-(4=3 1) до получения (12,ЗЕ)-1-(4-циклопентилоксициклопентилокси-3-метоксифенил)-23-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-3(метоксиметоксикарбонилметил)акрилата (10,9г) метоксиметоксикарбонил-4-фенилбутадиена Выход 63% (7,3г) Выход 58% ИК 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1 1145см ИК 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 696см (3) К раствору тиофенола (5,9мл) в 50мл тет1 рагидрофурана добавляют 15% раствор н(6) К раствору вышеуказанного продукта (7,3г) бутиллития в гексане (2,2 л) при 0°С в атмосфере в 50мл тетрагидрофурана добавляют концентриазота, и полученную смесь перемешивают при рованную соляную кислоту (5мл), и полученную комнатной температуре в течение 30 минут К смесь перемешивают при комнатной температуре этой смеси добавляют раствор соединения, полув течение одного часа К этой смеси добавляют ченного в (2) (13,4г) в 100мл тетрагидрофурана, и насыщенный водный раствор натрийхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнатной полученную смесь экстрагируют этилацетатом температуре в течение ночи Полученную смесь Этот экстракт сушат, концентрируют при пониженэкстрагируют этилацетатом, и экстракт промываном давлении (Остаток очищают на хроматограют, сушат и концентрируют при пониженном давфической колонке с силикагелем (элюент хлоролении для удаления растворителя Остаток очиформ метанол =201) до получения (1Z,3E)-1-(4щают на хроматографической колонке с циклопентилокси-3-метоксифенил)-2силикагелем (элюент гексан этилацетат =3 1) до метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиена получения метил (2R*, 33*)-3-(4-циклопентилокси(6,1 г) Выход 92% 3-метоксифенил)-2ИК 3500-3000(шир), 2958, 1712, 1690, 1600, метоксиметоксикарбонилметил-31509, 1270, 694см 1 фенилтиопропионата14,5г) Выход 84% (7) К раствору вышеуказанного продукта (0,75г) в 20мл тетрагидрофурана добавляют карИК 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143см 1 бонилдиимидазол (0,35г), и полученную смесь (4) К раствору вышеуказанного продукта перемешивают при комнатной температуре в те(14,5г) в 300мл хлороформа добавляют порциями чение 30 минут К раствору добавляют 28% вод3-хлорпербензойную кислоту (5,1 г) при 0°С Полуный аммиак (0,7мл), и полученную смесь перемеченную смесь перемешивают при той же темперашивают при комнатной температуре в течение 30 туре в течение 30 минут К смеси добавляют гидминут К этой смеси добавляют воду, и полученроксид кальция (Юг), и полученную смесь ную смесь экстрагируют хлороформом Экстракт перемешивают, фильтруют, и полученный фильтсушат и концентрируют при пониженном давлерат концентрируют при пониженном давлении К нии Остаток очищают на хроматографической остатку добавляют толуол (300мл), и полученную колонке с силикагелем (элюент хлоросмесь кипятят с обратным холодильником в течеформ ацетон =51) до получения (1Z,3E)-1-(4ние 30 минут Эту смесь концентрируют при понициклопентилокси-3-метоксифенил)-2женном давлении, а полученный остаток очищают 28 27 51702 метоксикарбонил-З-аминокарбонил-4рагируют хлороформом Полученный экстракт фенилбутадиена (0,48г) Его строение и физичесушат, концентрируют при пониженном давлении, ские свойства представлены в таблицеї Выход а остаток очищают на хроматографической колон64% Т плавления 158-159°С ке с силикагелем (элюент гексан этилацетат =2 1) Пример 2 до получения (32,4Е)-4-бензилиден-3-(4циклопентилокси-3-метоксибензилиден)(1) К раствору соединения, полученного в пирролидин-2,5-диона (0,24г) Его структура и фипримере 1-(6), (0,3г) в 10мл дихлорметана добавзические свойства представлены в таблице2 Выляют триэтиламин (0,15мл) и изобутилхлорфорход 93% Т плавления 203-204°С миат (0,14мл) при 0°С, и полученную смесь переПример 6 мешивают в течение 30 минут К этому раствору добавляют 4-пиколиламин (0,11мл), и полученную (1) К раствору соединения, полученного в смесь перемешивают в течение 30 минут К смеси примере 2-(2), (0,25г) в 10мл тетрагидрофурана добавляют воду и полученную смесь экстрагируют добавляют 2н водный раствор гидроксида натрия хлороформом Этот экстракт сушат, концентриру(1,1мл), и полученную смесь перемешивают при ют при пониженном давлении, и остаток очищают комнатной температуре К этой смеси добавляют на хроматографической колонке с силикагелем воду, и смесь экстрагируют хлороформом Экс(элюент хлороформ метанол =50 1) до получения тракт сушат и концентрируют при пониженном (12,ЗЕ)-1-(3-метокси-4-циклопентилоксифенил)-2давлении для удаления растворителя Остаток метоксикарбонил-3-(4очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент этилацетат гексан =1 1) до полупиридилметиламинокарбонил)-4-фенилбутадиена чения (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-3(0,29г) Выход 80% метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(4(2) К полученному ранее продукту (0,29г) допиридилметил)пирролидин-2,5-диона (0,12г) Выбавляют 4н раствор хлористого водорода в этилход 55% ацетате, и полученную смесь тщательно растирают с эфиром до получения (12,ЗЕ)-1-(3-метокси-4(2) К вышеуказанному продукту (0,12г) добавциклопентилоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(4ляют 4н раствор хлористого водорода в диоксане пиридилметиламинокарбонил)-4и полученную смесь тщательно растирают с эфифенилбутадиенгидрохлорида (0,29г) Его структуром до получения (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-3ра и физические свойства представлены в таблиметокси-бензилиден)-4-бензилиден-1-(4цеї Выход 93% Тпл 105-130°С пиридилметил)-пирролидин-2,5-дионгидрохлорида (90мг) Структура и физические свойства его Примеры 3-4 представлены в таблице2 Выход Соответствующие исходные соединения об76% Т плавления 117-130°С (с разложением) рабатывают согласно способу примера2, получая соединения, перечисленные втаблицеї Примеры 7-8 Соответствующие исходные соединения обТаблица 1 рабатывают таким же способом, что и в примере 6 до получения соединений, указанных в таблице2 Пример 9 (1) К раствору соединения, полученного в примере 1-(6), (0,3г) в 10мл дихлорметана добавляют триэтиламин (0,15мл) и изобутилхлорформиат (0,14мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут К этой смеси Ех добавляют N.N-диметилэтилендиамин (0,12мл), и № полученную смесь перемешивают в течение 30 минут К этой смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют хлороформом Этот экстракт о сушат и концентрируют при пониженном давлении К остатку добавляют 5мл тетрагидрофурана и 2н водный раствор гидроксида натрия (0,7мл), и физические свой-R полученную смесь перемешивают при комнатной ства температуре в течение 10 минут К этой смеси 1 -Н Тпл 158-159°С добавляют воду и смесь экстрагируют хлорофорТпл 105-130°С -Ш-Г\ мом Экстракт сушат и концентрируют при пони2 моногидрохлорид женном давлении Остаток очищают на хроматоТпл 85-115°С мографической колонке с силикагелем (элюент 3 ногидрохлорид хлорофрм метанол =20 1) до получения (3Z,4E)-3Тпл 80-115°С мо(4-циклопентилокси-3-метоксибензилиден)-44 ногидрохлорид бензилиден-1-(2-(г\1,1\1-диметиламино)этил)пирролидин-2,5-диона (0,25г) Выход 76% Пример 5 (2) К вышеуказанному продукту (0,25г) добавК раствору соединения, полученного в примеляют 4н раствор хлористого водорода в этилацере1-(7), (0,28г) в 10мл тетрагидрофурана добавтате и полученную смесь тщательно растирают с ляют 2н водный раствор гидроксида натрия (1мл) эфиром до получения (3Z,4E)-3-(4и полученную смесь перемешивают при комнатциклопентилокси-3-метоксибензилиден)-4ной температуре в течение 10 минут Полученную бензилиден-1-(2-(г\1,1\1-диметиламино)этил) пирросмесь нейтрализуют 2н соляной кислотой и экст —О 29 51702 лидин-2,5-дион-гидрохлорида (0,17г) Его структура и физические свойства представлены в таблице2 Выход 88% Т пл95-110°С (с разложением) Пример 10 Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примераЭ до получения соединений, перечисленных в таблице2 Таблица 2 Ех № о D -R 5 -Н 6 7 8 9 -(CH2)2N(CH3)2 10 -(СН2)2ОН физические свойства Т пл 203-204°С Тпл 117-130°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 110-116°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 105-125°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 95-110°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 133-134°С (с разложением) Пример 11 (1) К раствору метилмагнийиодида, который получают из магния (2,9г) и метилиодида (7,5мл) в 150мл диэтилового эфира добавляют по каплям раствор 4-циклопентилокси-Зметоксибензальдегида (17,6г) в тетрагидрофуране (40мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа Реакционную смесь добавляют к насыщенному водному раствору аммонийхлорида (20мл) при 0°С и эту смесь экстрагируют этилацетатом Полученный экстракт концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в ацетонитриле (300мл) и к этому добавляют диоксид марганца (55г) при 0°С Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и эту смесь перемешивают в течение трех дней К реакционной смеси добавляют церит (20г) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут Нерастворившийся материал отфильтровывают, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении Остаток кристаллизуют из охлажденного гексана до получения 4-ацетил-1-циклопентилокси-2метоксибензола (13,8г) Выход 73,6% Т плавления 55-56°С 30 (2) Раствор вышеуказанного продукта (9,7г) и диметил (Е)-бензилиденсукцината (Юг) в 100мл тетрагидрофурана прикапывают к раствору третбутоксида калия (4,8г) в трет-бутиловом спирте (100мл) при, комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение часа К реакционной смеси прикапывают диизопропиловый эфир (200мл) и полученную смесь экстрагируют водой рН водного слоя доводят до рН1-2 с помощью концентрированной соляной кислоты и полученную смесь снова экстрагируют этилацетатом Этот экстракт концентрируют при пониженном давлении и 2/5 части остатка собирают, и растворяют в 100мл хлороформа К полученной смеси прикапывают несколько капель N.N-диметилформамида и тионилхлорид (1,8мл) при комнатной температуре, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ЗОминут Реакционную смесь охлаждают льдом и прикапывают к раствору водного аммиака (20мл) в 50мл хлороформа, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут 50мл воды добавляют к реакционной смеси и затем эту смесь экстрагируют хлороформом Полученный экстракт концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюент хлороформ ацетон =20 1) и кристаллизуют из смеси гексан-этил ацетат до получения (12,ЗЕ)-1-метил-1-(4-циклопентилокси-3метоксифенил)-2-метоксикарбонил-3аминокарбонил-4-фенилбутадиена (0,42г) Его структура и физические свойства представлены в таблицеЗ Т плавления 133-134°С Примеры 12-22 Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера11 до получения соединений, перечисленных втаблицахЗ-5 Таблица 3 У* Ех № 11 R -Н 12 13 14 15 —о - ( H) NC 32 физические свойства Тпл 85-105°С Тпл 85-105°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 100-104°С (с разложением) моногидрохлорид Тпл 106-114°С (с разложением) моногидрохлорид 31 51702 Таблица 4 Т^ о Ex № W jjfl -R -H 16 17 18 -215°С(разл) моногидрохлорид Тпл 119-120°С 155 -СНз Тпл >130°С(разл) моногидрохлорид 157 -с 2 н 5 Тпл >100°С(разл) моногидрохлорид 158 -с 2 н 5 соосн, -СНз 156 Ех № 225°С(разл) моногидрохлорид Таблица 34 Ех № CN R OH Ring В 165 н 3 со OCHj H^C-L^COOCHj физические свойства Тпл 114120°С моногидрохлорид Тпл 124127°С моногидрохлорид 166 сн3очД^оснї R H R •N 167 №-CH 3 Тпл 120127°С моногидрохлорид /BV-^CONHR Ring В 159 160 161 за 0pH C O 3 Таблица 36 физические свойства Тпл 113115°C моногидрохлорид Ех № H^C-L^COOCHj T пл 8991 °С моногидрохлорид Т пл 7476°С моногидрохлорид OCHj СНзО.Х^ОСН, / B V - ^ CONHR кольцо В 168 И Э СО -R -С" физические свойства Тпл 9193°С моногидрохлорид 57 Тпл 110114°C моногидрохлорид 169 - £ > Тпл 106112°С моногидрохлорид 170 Т пл 6670°С моногидрохлорид 171 Т пл 6065°С моногидрохлорид 172 173 Тпл >124°С (разл) моногидрохлорид - o CHjO Тпл >130°С (разл) моногидрохлорид 174 CHiO Примеры 175-179 Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера 49 до получения соединений, представленных в таблице 37 Таблица 37 OCHj сн3очД^оснї Ех № H^C-L^COOCHj /BV-^CONHR кольцо В 175 176 177 58 51702 -R Н н -СНз физические свойства Тпл 201202°С Тпл 196198°С(разл) моногидрохлорид Тпл 105109°С моногидрохлорид 178 -СНз Тпл 159160°С 179 -СНз Тпл 160161 °С Пример 180 (1) Трет-бутоксид калия (14,2г) растворяют в трет-бутиловом спирте (120мл) и к этому добавляют по каплям раствор 3,5-диметоксибензальдегида (20г) и диметилсукцината (21,1 г) в тетрагидрофуране Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и к смеси добавляют воду и изопропиловыи эфир Водный слой выделяют, а оставшийся органический слой дополнительно экстрагируют водой Водные слои объединяют, и их рН доводят до рН2-3 концентрированной соляной кислотой Полученный маслянистый продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении до получения метилового сложного эфира 4-(3,5-диметоксифенил)-3карбокси-3-бутеновой кислоты (42г) в виде маслянистого продукта (2) Полученный ранее продукт растворяют в метаноле (200мл) и к этому добавляют концентрированную серную кислоту (2мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 13 часов Реакционную смесь концентрируют и к этому добавляют воду и диэтиловый эфир Органический слой собирают, промывают и концентрируют при пониженном давлении Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент этилацетат гексан =1 4) до получения диметилового сложного эфира (Е)-2-(3,5-диметоксибензилиден)янтарной кислоты (18,4г) Выход 52% (3) Полученный ранее продукт (18,4г) и 3,5диметоксиацетофенон (11,83г) растворяют в трет бутиловом спирте (70мл), и к этому добавляют трет-бутоксид калия (8,42г), и полученную смесь перемешивают Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, и к этому добавляют воду и изопропиловыи эфир Водный слой выделяют, и оставшийся органический слой экстрагируют водой Водные слои объединяют, их рН устанавливают равным 2-3 концентрированной соляной кислотой Полученный маслянистый продукт экстрагируют этилацетатом, полученный экстракт сушат и концентрируют при пониженном давлении Изопропиловыи эфир добавляют к остатку, и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием до получения (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси4-(3,5-диметоксифенил)бутадиена (4,74г) Выход 17,1% (4) Маточный раствор (фильтрат) концентрируют, а изопропиловыи эфир добавляют к остатку Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, и выпавшие в осадок кристаллы собирают, получая 1 -метил-1 -(3,5 59 60 51702 диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси4-(3,5-диметоксифенил) бутадиен (9,2г) в форме смеси (12,ЗЕ)-изомера и (1Е,ЗЕ)-изомера Выход 33,3% (5) Полученную ранее смесь (9,0г) суспендируют в трет-бутиловом спирте (50мл) и к этому добавляют трет-бутоксид калия (2,51 г) Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем подкисляют, добавляя воду и 12н соляную кислоту Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и концентрируют К остатку добавляют диизопропиловый эфир (30мл), и полученную смесь перемешивают при 0°С Выпавшие в осадок кристаллы собирают до получения (12,ЗЕ)-1-метил-1(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3карбокси-4-(3,5-диметоксифенил) бутадиена (3,6г) Выход 13,0% Т плавления 137-140°С ИК 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156см 1 (6) (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2метокси-карбонил-3-карбокси-4-(3,5диметоксифенил)бутадиен (1,70г) растворяют в дихлорметане (20мл), и к этому добавляют каталитическое количество N.N-диметилформамида и оксалилхлорид (0,4мл) Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и реакционную смесь концентрируют К остатку добавляют тетрагидрофуран (20мл) и полученную смесь прикапывают к раствору 1метилпиперазина (462мг) и триэтиламина (0,65мл) в 20мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и органический слой собирают Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом Органические слои объединяют, сушат и концентрируют, Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент хлороформ метанол =30 1) до получения (12,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5диметоксифенил)-2-метокси-карбонил-3-(4метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(3,5диметоксифенил)бутадиена (2,0г) Выход 99,2% ИК 1727, 1591, 1425, 1200, 1155см 1 (7) Полученный ранее продукт (2,0г) растворяют в хлороформе (10мл) и к этому добавляют 4н соляную кислоту в этилацетате (1,05мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивают несколько минут К реакционной смеси добавляют диметиловый эфир и полученную смесь перемешивают Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием до получения (12,ЗЕ)-1-метил-1(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(4метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(3,5диметоксифенил)бутадиен моногидрохлорида (1,70г) Строение и физические свойства представлены втаблице38 Выход 79,5% Т плавления более 133°С (с разложением) ИК 3436, 1725, 1591, 1425, 1206, 1156см 1 Примеры 181-183 Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера180 до получения соединений, перечисленных в таблице 38 Таблица 38 Ех № кольцо В физические свойства Тпл >133°С (разл) моногидрохлорид -R 180 181 Тпл 130°С моногидрохлорид 182 Т пл 202204°С моногидрохлорид Тпл в \ . -R -О» физические свойства Тпл 212214°С моногидрохлорид Примеры 185-189 Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера11 до получения соединений, представленных в таблице 40