Сульфонамідна похідна, фармацевтична композиція, спосіб інгібування аспартилпротеазної активності та спосіб лікування

1. Сульфонамідна похідна у вигляді сполуки формули І:

 , (I)

де

А вибраний з Н; Ht; -R1-Ht; -R1-(C1-C6)алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно вибраними з гідрокси, (C1-С4)алкокси, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 або -CO-N(R2)2; -R1-C2-C6алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, незалежно вибраними з гідрокси, C1-С4алкокси, Ht, -O-Ht, -NR2-C(О)-N(R2)2 або -CO--N(R2)2; або R7;

кожен R1 незалежно вибраний з -С(O)-, -S(O)2, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2, -N(R2)-S(O)2-, -N(R2)-(O)- або -N(R2)-C(O)-С(O)-;

кожен Ht незалежно вибраний з (С3-С7)циклоалкілу; (C5-C7)циклоалкенілу; (C6-С10)арилу; або 5-7-членного насиченого або ненасиченого гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, N(R2), О, S і S(O)n; де вказаний арил або вказаний гетероцикл необов'язково конденсовані з Q; і де будь-яка група з вказаних Ht необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з оксо, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2OH, -CN, -C(O)O-R2, -С(О)-N(R2)2, -S(O)2- N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -ОСF3, -S(O)n-Q, метилендіокси, -N(R2)-S(O)2(R2), галогену, -СF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) або -N(R7)2;

кожен R2 незалежно вибраний з Н або C1-С4алкілу, необов'язково заміщеного Q;

В є -N(R2)-С(R3)2-С(О)-;

кожен х незалежно дорівнює 0 або 1;

кожен R3 незалежно вибраний з Н, Ht, (C1-C6)алкілу, (С2-C6)алкенілу, (С3-C6)циклоалкілу або (C3-C6)циклоалкенілу; де будь-який компонент вказаного R3, за винятком Н, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2;

кожен n незалежно дорівнює 1 або 2;

G вибраний з Н, R7 або (C1-С4)алкілу, або, коли G являє собою (C1-С4)алкіл, G і R7 пов'язані один з одним або безпосередньо, або через (C1-С3) лінкер, утворюючи гетероциклічне кільце, або, коли у G відсутній, атом, до якого приєднаний G, прямо пов'язаний з R7 групою в -OR7 з одночасним видаленням однієї -ZM групи з R7;

D і D' незалежно вибрані з Q; (C1-С6)алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (С3-C6)циклоалкілу, -OR2, -R3, -O-Q або Q; (С2-С4)алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (С3-C6)циклоалкілу, -OR2, -R3, -O-Q або Q; (С3-C6)циклоалкілу, який необов'язково заміщений або конденсований з Q; або (C5-C6)циклоалкенілу, який необов'язково заміщений або конденсований з Q;

кожен Q незалежно вибраний з 3-7-членної насиченої, частково насиченої або ненасиченої карбоциклічної системи; або 5-7-членного насиченого, частково насиченого або ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, N, S, S(O)n або N(R2); де будь-яке кільце у Q необов'язково заміщене одною або декількома групами, вибраними з оксо, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-С(O)-R2, -R2-OH, -CN, -С(O)OR2, -С(O)-N (R2)2, галогену або –СF3,

Е вибраний з Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); C1-C6алкілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з R4 або Ht; (C2-C6)алкенілу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з R4 або Ht; (С3-C6)насиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з R4 або Ht; або (С5-C6)ненасиченого карбоциклу, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з R4 або Ht;

кожен R4 незалежно вибраний з -OR2, -SR2, -C(O)-NHR2, S(O)2-NHR2, галогену, -N(R2)-С(О)-R2, -N(R2)2 або -CN;

кожен R7 незалежно вибраний з

 або

    ,

де кожен М незалежно вибраний з Н, Li, Na, К, Мg, Са, Ва, -N(R2)4, (C1-C12)алкілу, (С2-С12)алкенілу або -R6;

де від 1 до 4 –CH2 радикалів алкільної або алкенільної групи, відмінних від –СН2, приєднаних до Z, необов'язково замінені гетероатомною групою, вибраною з О, S, S(O), S(O)2 або N(R2); і де будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або R6 необов'язково замінений замісником, вибраним з оксо, -OR2, -R2, N(R2)2, -N(R2)3, R2OH, -CN, -C(O)OR2, -С(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -ОСF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2-(R2), галогену, -СF3 або -NO2;

М' являє собою Н, (C1-С12)алкіл, (С2-С12)алкеніл або -R6; де від 1 до 4 –CH2 радикалів алкільної або алкенільної груп необов'язково замінені гетероатомною групою, обраною з О, S, S(O), S(O2) або N(R2), і де будь-який водень у вказаному алкілі, алкенілі або R6 необов'язково замінений замісником, обраним з оксо, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -ОСF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), галогену, -СF3 або -NO2;

Z являє собою -СН2-, О, S, -N(R2)- або, коли М не присутній, Н, CH3 або -N(R2)2;

Y являє собою Р або S;

Х являє собою О або S; і

R9 являє собою C(R2)2, О або N(R2); і де, коли, Y являє собою S, Z не є S; і

R6 являє собою 5-6-членне насичене, частково насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, або 8-10-членну насичену, частково насичену або ненасичену біциклічну кільцеву систему; де будь-яка з вказаних гетероциклічних кільцевих систем містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, N, S, S(O)n, або N(R2); і де будь-яка з вказаних кільцевих систем необов'язково містить від 1 до 4 заступників, незалежно вибраних з ОН, C1-С4алкілу, О-(C1-С4)алкілу або O-С(О)-(C1-С4)алкілу,

або будь-яка зі сполук 1001-1010:

, 1001

, 1002

, 1003

, 1004

, 1005

, 1006

, 1007

, 1008

 1009

або

 , 1010

де

R10 вибраний з ізопропілу або циклопентилу;

R11 вибраний з NHR7 або OR7;

у сполуці 1005, коли R7 являє собою PO3M, (G)x не є Н; та х, R7 і G мають значення, вказані вище.

2. Сполука за п. 1, де R7 вибраний з:

 ,

, ,

, -(L)-лізин, -PO3Na2, ,

, -(L)-тирозин,

, -PO3Mg, -PO3(NH4)-, -CH2-OPO3Na2,

, -(L)-серин, -SO3Na2,

,

-SO3Mg, -SO3(NH4)2, -CH2-OSO3Na2, -CH2-OSO3(NH4)2,

, ,

,

, ,

, ацетил, , ,

-(L)-валін, (L)-глютамінова кислота, -(L)-аспаргінова кислота,

-(L)--трет-бутиласпарагінова кислота,

,

- (L)-(L)-3-піридилаланін , -(L)–гістидин, -CHO,

, ,

,

, ,

, ,

РО3К2, РО3Са, РО3-спермін, РО3-(спермідин)2 або РО3-(мегламін)2.

3. Сполука за п. 2, де вказана сполука представлена формулою XXII:

 , (XXII)

де A, D', R7 і Е такі, як вказані в п. 1.

4. Сполука за п. 3, де

А вибраний з 3-тетрагідрофурил-О-С(О)-, 3-(1,5-діоксан)-O-С(O)- або 3-гідроксигексагідрофура[2,3-b]фураніл-O-С(О)-;

D' являє собою (C1-С4)алкіл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з групи, яка включає (С3-C6)циклоалкіл, -OR2, -R3, -O-Q і Q;

Е являє собою (С6-С10)арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2(OH), -CN, -C(O)O-R2, -С(О) -N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-С(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -ОСF3, -S(O)n-Q, метилендіокси, -N(R2)-S(О)2-(R2), галогену, -СF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) або –N(R7)2; або 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один S і необов'язково містить N як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно вибраними з –СН3, R4 або Ht; і

Ht, оскільки визначається як частина R3, визначають як вказано у п. 1, за винятком гетероциклів.

5. Сполука за п. 4, де

А являє собою 3-тетрагідрофурил-О-С(О)-;

G являє собою водень;

D' являє собою ізобутил;

Е являє собою феніл, заміщений N(R7)2;

кожен М незалежно вибраний з Н, Li, Na, К, Мg, Са, Ва, -C1-С4алкілу або -N(R2)4; і

кожен М' являє собою Н або C1-С4алкіл.

6. Сполука за п. 3, де

Е являє собою 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один S і необов'язково містить N як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно вибраними з –СН3, R4 або Ht.

7. Сполука за п. 3, де

Е являє собою Ht, заміщений N(R7)2;

R7 у -OR7 групі, яку показано у формулі XXII, являє собою -РО(ОМ)2 або С(O)СН2OСН2СН2OСН2СН2OСН3, і обидва R7 у заміснику -N(R7)2 у Ht являють собою Н; або R7 у групі -OR7, яку показано у формулі XXII, являє собою С(О) СН2OСН2СН2OСН3, один R7 у заміснику -N(R7)2 У Ht являє собою С(О)СН2OСН2СН2OСН3, і інший R7 у заміснику -N(R7)2 у Ht являє собою Н; і

де М являє собою Н, Li, Na, К або C1-С4алкіл.

8. Сполука за п. 3, що має структуру:

,

де кожен М являє собою Na або К.

9. Сполука за п. 8, де кожен М являє собою Na.

10. Сполука за п. 2, де вказану сполуку представлено формулою XXIII:

  (XXIII).

11. Сполука за п. 10, де

R3 являє собою (C1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C5-C6)циклоалкіл, (C5-C6)циклоалкеніл або 5-6-членний насичений або ненасичений гетероцикл; де будь-який компонент R3 є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)2, -Ht, -CN, -SR2, -C(O)O-R2 і N(R2)2-C(O)-R2; і

D' являє собою (C1-С3)алкіл або С3алкеніл; де D' є необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з (С3-C6)циклоалкілу, -OR2, -O-Q або Q.

12. Сполука за п. 11, де R7 у групі -OR7, яка зображена в формулі XXIII, являє собою -РО(ОМ)2 або -С(O)-М'.

13. Сполука за п. 2, де вказану сполуку представлено формулою XXXI:

 (XXXI).

14. Сполука за п. 13, де

А являє собою R1-Ht;

кожен R3 незалежно являє собою (C1-C6)алкіл, який необов'язково заміщений -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)2, -Ht, -CN, -SR2, -C(O)2R2 або –NR2C(O)-R2; і

D' являє собою (C1-С4)алкіл, який необов'язково заміщений (С3-C6)циклоалкілом, -OR2, -O-Q; і

Е являє собою Ht, Ht-Ht і -N(R2)(R3).

15. Сполука за п. 14, де R7 у групі -OR7, яка зображена в формулі XXXI, являє собою -РО(ОМ)2 або -С(O)-М'.

16. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з будь-яких сполук номерів від 198 до 231, від 237 до 242, від 245 до 267, 308 або 408;

 

 

 

Сполука

R7

W

 

198

-NO2

 

199

-NO2

 

200

-NH2

 

201

-NH2

 

202

-NH2

203

-NH2

204

-NH2

205

-NH2

206

-NH2

207

-NH2

208

-NO2

209

-NO2

210

-NH2

211

-NH2

212

-NH2

213

-NH2

214

-NH2

215

-NH2

216

-NH2

217

-NH2

219

H

220

Н

221

Н

222

Н

223

Н

224

Н

225

226

-NO2

227

-NO2

228

-NH2

229

-NH2

230

H

231

237

-NO2

238

-NO2

239

-SO3H

-NO2

240

-SO3H

-NH2

241

-NO2

242

-NH2

245

-NH2

246

-NH2

247

-NH2

248

-NH2

249

-NH2

250

-NH2

251

-NH2

252

-NH2

253

-NH2

254

-NH2

255

H

-NH-CHO

256

H

257

H

258

H

259

H

260

H

261

262

263

264

РО3К2

-NH2

265

PO3Ca

-NH2

266

РО3Мg

-NH2

267

-NH2

308

-NH2

408

-NH2

або будь-яких сполук номерів від 232 до 236;

Сполука

А

R7

232

233

H

234

H

235

236

або будь-яких сполук номерів від 243 до 244 або 400 до 401:

Сполука

R7

w

243

-NO2

244

-NH2

400

-NO2

401

-NH2

17. Сполука за п. 1, вибрана з:

, 1001

, 1002

, 1003

, 1004

, 1005

, 1006

 , 1007

 , 1008

 , 1009

або

, 1010

де

R10 вибраний з ізопропілу або циклопентилу;

R11 вибраний з NHR7 або OR7;

у сполуці 1005, коли R7 являє собою РО3М, (G)x не є Н; та х, R7 і G мають значення, вказані в п. 1.

18. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де А являє собою 3-гексагідрофура[2,3-b]фураніл-O-С(О)-;

D' являє собою (C1-С4)алкіл, який необов'язково заміщений одною або декількома групами, вибраними з групи, яка включає (С3-C6)циклоалкіл, -OR2, -R3, -O-Q і Q;

Е являє собою (C6-С10)арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -(C1-C4)алкілу, який заміщений ОН і необов'язково заміщений Q, -CN, -C(O)O-R2, -С(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, метилендіокси, -N(R2)-S(O)2-R2, галогенів, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) або -N(R7)2; або 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один S і необов'язково містить N як додатковий гетероатом, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одною або двома групами, незалежно вибраними з -СН3, R4 або Ht; і

Ht, оскільки він визначається як частина R3, визначають як вказано в п. 1, за винятком гетероциклів.

19. Сполука за п. 18, де D' являє собою ізобутил; і Е являє собою феніл, заміщений -N(R2)2.

20. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, що має структуру:

.

21. Сполука за будь-яким із пп. 18-20, де кожний М незалежно вибраний з Н, Li, Na, К, Мg, Са, Ва, (C1-С4)алкілу або -N(R2)4; і кожний М' є Н або (C1-С4)алкіл.

22. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру:

 ,

де кожний М являє собою Na або К.

23. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру:

.

24. Сполука за п. 1 або 3, що має структуру:

.

25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-24, у кількості, яка є ефективною для лікування інфекції, викликаної вірусом, що характеризується наявністю аспартилпротеази; і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказаний вірус являє собою ВІЛ.

27. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція приготовлена для перорального застосування.

28. Фармацевтична композиція за п. 25, яка додатково містить один або декілька агентів, вибраних із противірусного засобу, інгібітору протеази ВІЛ, відмінного від сполуки за п. 1, і імуностимулятора.

29. Фармацевтична композиція за п. 28, яка додатково містить один або декілька агентів, вибраних із зидовудину (AZT), зальцитабіну (ddC), диданозину (ddI), ставудину (d4T), ламівудину (3ТС), абакавіру (1592U89), саквінавіру (Ro 31-8959), індинавіру (МК-639, L-735, 524), ритонавіру (АВТ 538, A84538), нелфінавіру (AG 1343), ХМ 450, CGP 53,437, полісульфатованих полісахаридів, ганцикловіру, рибавірину, ацикловіру, ТІВО, невірапіну, IL-2, GM-CSF, інтерферону альфа й еритропоетину (ЕРО).

30. Спосіб інгібування аспартилпротеазної активності у ссавців в разі потреби, який включає стадію введення вказаному ссавцю фармацевтичної композиції за п. 25.

31. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у ссавця, який включає стадію введення вказаному ссавцю фармацевтичної композиції за п. 25.

32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю додатково вводять один або декілька додаткових засобів, вибраних із противірусного засобу, інгібітору протеази ВІЛ, відмінного від сполуки за п. 1, і імуностимулятора, або як частину єдиної дозованої форми з указаною фармацевтичною композицією, або як окрему дозовану форму.

33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що вказаний додатковий засіб вибирають із зидовудину (AZT), зальцитабіну (ddC), диданозину (ddl), ставудину (d4T), ламівудину (ЗТС), абакавіру (1592U89), саквінавіру (Ro 31-8959), індинавіру (МК-639, L-735, 524), ритонавіру (АВТ 538, А84538), нелфінавіру (AG 1343), ХМ 450, CGP 53,437, полісульфатованих полісахаридів, ганцикловіру, рибавірину, ацикловіру, ТІВО, невірапіну, IL-2, GM-CSF, інтерферону альфа й еритропоетину (ЕРО).

34. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що вказана стадія введення передбачає пероральне введення.