Спосіб отримання інгібіторів триптази
Номер патенту: 85701
Опубліковано: 25.02.2009
Автори: Граф Клаус-Дітер, Следескі Адам В., Таппертцхофен Крістоф
Формула / Реферат
1. Спосіб отримання сполуки формули І
де
R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і
R2 являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно;
або її солі, в якому здійснюють стадії:
а) обробки сполуки фенілетинілсилану формули II
, II
де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-трет-бутилсиліл, і R2’ являє собою R2, як визначено вище, або його захищене похідне або групу-попередник,
в розчиннику з гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу або алкоголятом лужноземельного металу, з утворенням розчину фенілетину формули III
, III
i
b) змішування отриманого розчину фенілетину із сполукою формули IV
де X являє собою бром або йод, R1’ являє собою R1, як визначено вище, або його захищене похідне або групу-попередник, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утрудненого аміну в розчиннику, з утворенням захищеної сполуки формули V
, V
де R1’ і R2’ являє собою R1 і R2, відповідно, як визначено вище, або їх захищені похідні або групи-попередники, і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або його солі.
2. Спосіб за п. 1 отримання 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину формули Іа
або його солі, в якому здійснюють стадії:
а) обробки (2-фторфенілетиніл)силільної сполуки формули IIа
де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-трет-бутилсиліл,
в розчиннику з гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу або алкоголятом лужноземельного металу, з утворенням розчину 2-фторфенілетину; і
b) змішування отриманого розчину 2-фторфенілетину із сполукою формули IVa
де X являє собою бром або йод, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утрудненого аміну в розчиннику, з утворенням 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину формули Va
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл.
3. Спосіб за пп. 1 або 2, де G являє собою триметилсиліл.
4. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-3, де X являє собою бром.
5. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-4, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи і інших захисних груп і/або перетворення груп-попередників, присутніх в сполуці формули V або Va, з отриманням сполуки формули І або Іа або її солі.
6. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-5, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи із сполуки формули V або Va в присутності кислоти з отриманням сполуки формули І або Іа або її солі.
7. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-6, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи з 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину в присутності метансульфонової кислоти з отриманням солі метансульфонової кислоти 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину.
8. Спосіб отримання сполуки формули IV
де
R1’ являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і
X являє собою бром або йод, в якому здійснюють стадії:
a) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти з отриманням активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти; і
b) змішування активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти із сполукою формули VI
де R1’ має значення, як визначено вище для формули IV, і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
в розчиннику.
9. Спосіб за п. 8, де R1’ являє собою водень.
10. Спосіб за п. 8 або 9 отримання сполуки формули IVc
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
в якому здійснюють стадії:
а) обробки 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти тіонілхлоридом з отриманням 5-бром-2-фуроїлхлориду, і
b) змішування 5-бром-2-фуроїлхлориду із сполукою формули VIa
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
в розчиннику в присутності основи.
11. Спосіб отримання сполуки формули VI
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і
Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
або її солі, в якому здійснюють стадії:
а) обробки солі 3-галогенбензиламіну формули VII
1,2-біс(хлордиметилсиліл)етаном в розчиннику в присутності основи, з отриманням 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану формули VIII
b) обробки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану формули VIII в розчиннику алкіллітієвою сполукою і 1-бензил-4-піперидоном при температурі від близько -80 °С до близько -40 °С з отриманням спирту формули IX
с) обробки спирту формули IX кислотою в розчиннику з отриманням гідроксипіперидинілбензиламіну формули X
у вигляді солі вказаної кислоти;
d) обробки гідроксипіперидинілбензиламіну формули X або його солі концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько 70 °С до близько 150 °С з подальшим підлуговуванням з отриманням олефіну формули XI
e) обробки олефіну формули XI ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням захищеного аміну формули XII
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і де Ph в формулах IX, X, XI і XII являє собою феніл, X' в формулах VII і VIII являє собою бром або йод, R1 в формулах VII, VIII, IX, X, XI і XII має такі ж значення, як визначено для формули VI.
12. Спосіб за п. 11 отримання 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії:
a) обробки гідрохлориду 3-бромбензиламіну або гідрохлориду 3-йодбензиламіну 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етаном в галогенованому аліфатичному вуглеводні в присутності третинного аміну з отриманням відповідного 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану, де галогеном є бром або йод;
b) обробки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану в ефірі алкіллітієвою сполукою і 1-бензил-4-піперидоном при температурі від близько -80 °С до близько -40 °С з отриманням 1-[3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану;
c) обробки 1-[3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану неорганічною кислотою в галогенованому вуглеводні з отриманням 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну у вигляді солі неорганічної кислоти;
d) обробки 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько 70 °С до близько 150 °С, з подальшим підлуговуванням з отриманням 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну; і
е) обробки 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти.
13. Спосіб за п. 11 або 12, що додатково включає обробку аміну формули XII воднем в розчиннику, в присутності паладієвого каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі.
14. Спосіб отримання сполуки формули VI
де R1’ являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і
Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
або її солі, в якому здійснюють стадії:
а) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду формули XIII
гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну в розчиннику, з отриманням оксиму формули XIV або його солі
b) обробки оксиму формули XIV або його солі воднем в розчиннику, в присутності паладієвого каталізатора, з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі
с) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням Вос-захищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і
d) обробки Вос-захищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі;
де R1’ в формулах XIII, XIV, XV і XVI має значення, як визначено вище для формули VI.
15. Спосіб за п. 14 отримання 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії:
a) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду гідроксиламіном або його сіллю в аліфатичному спирті при температурі від приблизно 0 °С до приблизно 40 °С з отриманням оксиму 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі;
b) обробки оксиму 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі воднем при тиску від близько 300 кПа до близько 1500 кПа в аліфатичному спирті в присутності паладієвого каталізатора при температурі від близько 20 °С до близько 50 °С з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі;
c) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти; і
d) обробки трет-бутилового ефіру 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000 кПа до близько 6000 кПа в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти.
16. Спосіб отримання сполуки формули VI
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і
Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл,
або її солі, в якому здійснюють стадії:
а) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу формули XVII
воднем в присутності паладієвого каталізатора і в присутності кислоти або комплексним гідридом в розчиннику з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі;
b) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням Вос-захищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI
де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і
с) обробки Вос-захищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі;
де R1’ в формулах XV, XVI і XVII має значення, як визначено вище для формули VI.
17. Спосіб за п. 16 отримання 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії:
a) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу воднем в присутності паладієвого каталізатора при тиску від близько 2000 кПа до близько 6000 кПа в аліфатичному спирті або суміші аліфатичного спирту і води, або комплексним гідридом, в аліфатичному спирті або ефірі, при температурі від близько 0 °С до близько 50 °С з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі;
b) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти; і
c) обробки трет-бутилового ефіру 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000 кПа до близько 6000 кПа в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти.
18. Сполука формули VIII
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно, або їх захищене похідне або групу-попередник; і X' являє собою бром або йод, при умові, що сполука не є 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
19. Сполука за п. 18, яка є 1-(3-йодбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
20. Сполука формули IX
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно, або їх захищене похідне або групу-попередник; і Ph являє собою феніл.
21. Сполука за п. 20, яка є 1-[3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном.
22. Сполука формули X
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і Ph являє собою феніл, або її сіль.
23. Сполука за п. 22, яка є 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіном або його сіллю.
24. Сполука формули XI
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і Ph являє собою феніл, або її сіль.
25. Сполука за п. 24, яка є 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіном або його сіллю.
26. Сполука формули XII
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл; Ph являє собою феніл, або її сіль.
27. Сполука за п. 26, яка є трет-бутиловим ефіром 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти або його сіллю.
28. Сполука формули XIV
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник, або її сіль.
29. Сполука за п. 28, яка є оксимом 3-(4-піридил)бензальдегіду або його сіллю.
30. Сполука формули XV
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник, або її сіль.
31. Сполука за п. 30, яка є 3-(4-піридил)бензиламіном або його сіллю.
32. Сполука формули XVI
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл; або її сіль.
33. Сполука за п. 32, яка є трет-бутиловим ефіром 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти або його сіллю.
34. Сполука формули IVb
де R1' являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник;
Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її сіль.
35. Сполука за п. 34, яка є 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-бром-2-фураноїл]піперидином.
36. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 18-35 як проміжного продукту для отримання сполуки формули І
де
R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і
R2 являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; або її солі.
Текст
1. Спосіб отримання сполуки формули І C2 2 (13) 1 3 85701 4 H G F R2 ' , IIa , III i b) змішування отриманого розчину фенілетину із сполукою формули IV O NHBoc O N X де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-трет-бутилсиліл, в розчиннику з гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу або алкоголятом лужноземельного металу, з утворенням розчину 2фтор фенілетину; і b) змішування отриманого розчину 2фтор фенілетину із сполукою формули IVa O , IV NHBoc R1 ' де X являє собою бром або йод, R1’ являє собою R1, як визначено вище, або його захищене похідне або групу-попередник, Вос являє собою третбутоксикарбоніл, в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утрудненого аміну в розчиннику, з утворенням захищеної сполуки формули V R2 ' O NHBoc O N O N X , IVa де X являє собою бром або йод, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утрудненого аміну в розчиннику, з утворенням 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину формули Va O R1 ' ,V де R1’ і R2’ являє собою R1 і R2, відповідно, як визначено вище, або їх за хищені похідні або групипопередники, і Вос являє собою третбутоксикарбоніл, або його солі. 2. Спосіб за п. 1 отримання 4-[3(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину формули Іа O NH2 N O F , Ia або його солі, в якому здійснюють стадії: а) обробки (2-фторфенілетиніл)силільної сполуки формули IIа NHBoc N O F , Va де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл. 3. Спосіб за пп. 1 або 2, де G являє собою триметилсиліл. 4. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-3, де X являє собою бром. 5. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-4, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи і інших захисних груп і/або перетворення группопередників, присутніх в сполуці формули V або Va, з отриманням сполуки формули І або Іа або її солі. 6. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-5, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи із сполуки формули V або Va в присутності кислоти з отриманням сполуки формули І або Іа або її солі. 7. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-6, що додатково включає видалення трет-бутоксикарбонільної групи з 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину в присутності метансульфонової кислоти з отриманням солі метансульфонової кислоти 4-[3 5 85701 6 (амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину. 8. Спосіб отримання сполуки формули IV NHBoc O NHBoc N O X N H , IV R1 ' де R1’ являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захищене похідне або групу-попередник; і X являє собою бром або йод, в якому здійснюють стадії: a) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти з отриманням активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти; і b) змішування активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти із сполукою формули VI R1 ' NHBoc , VIa де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в розчиннику в присутності основи. 11. Спосіб отримання сполуки формули VI R1 ' NHBoc N H , VI 1' де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, в якому здійснюють стадії: а) обробки солі 3-галогенбензиламіну формули VII R1 ' NH 2 N H , VI 1’ де R має значення, як визначено вище для формули IV, і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в розчиннику. 9. Спосіб за п. 8, де R1’ являє собою водень. 10. Спосіб за п. 8 або 9 отримання сполуки формули IVc O NHBoc N O Br X' , VII 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етаном в розчиннику в присутності основи, з отриманням 1-(3галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентану формули VIII R1 ' Si N Si X' , IVc де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в якому здійснюють стадії: а) обробки 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти тіонілхлоридом з отриманням 5-бром-2фуроїлхлориду, і b) змішування 5-бром-2-фуроїлхлориду із сполукою формули VIa , VIII b) обробки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану формули VIII в розчиннику алкіллітієвою сполукою і 1бензил-4-піперидоном при температурі від близько -80°С до близько -40°С з отриманням спирту формули IX 7 85701 R1 ' N Si Si HO , IX N Ph с) обробки спирту формули IX кислотою в розчиннику з отриманням гідроксипіперидинілбензиламіну формули X R1 ' NH2 HO N ,X Ph у вигляді солі вказаної кислоти; d) обробки гідроксипіперидинілбензиламіну формули X або його солі концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько 70°С до близько 150°С з подальшим підлуговуванням з отриманням олефіну формули XI R1 ' NH2 N , XI Ph e) обробки олефіну формули XI ди-третбутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням захищеного аміну формули XII 8 12. Спосіб за п. 11 отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії: a) обробки гідрохлориду 3-бромбензиламіну або гідрохлориду 3-йодбензиламіну 1,2біс(хлордиметилсиліл)етаном в галогенованому аліфатичному вуглеводні в присутності третинного аміну з отриманням відповідного 1-(3галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентану, де галогеном є бром або йод; b) обробки 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану в ефірі алкіллітієвою сполукою і 1-бензил-4-піперидоном при температурі від близько -80°С до близько 40°С з отриманням 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану; c) обробки 1-[3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентану неорганічною кислотою в галогенованому вуглеводні з отриманням 3-(1бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну у вигляді солі неорганічної кислоти; d) обробки 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4іл)бензиламіну концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько 70°С до близько 150°С, з подальшим підлуговуванням з отриманням 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин4-іл)бензиламіну; і е) обробки 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин4-іл)бензиламіну ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл)бензилкарбамінової кислоти. 13. Спосіб за п. 11 або 12, що додатково включає обробку аміну формули XII воднем в розчиннику, в присутності паладієвого каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі. 14. Спосіб отримання сполуки формули VI R1 ' R1 ' NHBoc NHBoc N , XII Ph де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і де Ph в формулах IX, X, XI і XII являє собою феніл, X' в формулах VII і VIII являє собою бром або йод, R1 в формулах VII, VIII, IX, X, XI і XII має такі ж значення, як визначено для формули VI. N H 1’ , VI де R являє собою Н, F, CF3, OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або 9 85701 ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, в якому здійснюють стадії: а) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду формули XIII O R1 ' H N , XIII гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну в розчиннику, з отриманням оксиму формули XIV або його солі N R1 ' OH H N , XIV b) обробки оксиму формули XIV або його солі воднем в розчиннику, в присутності паладієвого каталізатора, з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі 10 15. Спосіб за п. 14 отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії: a) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду гідроксиламіном або його сіллю в аліфатичному спирті при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С з отриманням оксиму 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі; b) обробки оксиму 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі воднем при тиску від близько 300кПа до близько 1500кПа в аліфатичному спирті в присутності паладієвого каталізатора при температурі від близько 20°С до близько 50°С з отриманням 3-(4піридил)бензиламіну або його солі; c) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти; і d) обробки трет-бутилового ефіру 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти. 16. Спосіб отримання сполуки формули VI R1 ' NHBoc R1 ' NH2 N H , VI 1' N , XV с) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням Восзахищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI R1 ' NHBoc де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, в якому здійснюють стадії: а) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу формули XVII R1 ' CN N , XVI де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і d) обробки Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі; де R1’ в формулах XIII, XIV, XV і XVI має значення, як визначено вище для формули VI. N , XVII воднем в присутності паладієвого каталізатора і в присутності кислоти або комплексним гідридом в 11 85701 розчиннику з отриманням 3-(4піридил)бензиламіну формули XV або його солі; R1 ' 12 R1 ' N Si Si NH2 X' N , XV b) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику в присутності основи, з отриманням Восзахищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI R1 ' NHBoc , VIII де R1' являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно, або їх захищене похідне або груп у-попередник; і X' являє собою бром або йод, при умові, що сполука не є 1-(3-бромбензил)2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентаном. 19. Сполука за п. 18, яка є 1-(3-йодбензил)-2,2,5,5тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентаном. 20. Сполука формули IX R1 ' N N Si , XVI де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і с) обробки Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі; де R1’ в формулах XV, XVI і XVII має значення, як визначено вище для формули VI. 17. Спосіб за п. 16 отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, в якому здійснюють стадії: a) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу воднем в присутності паладієвого каталізатора при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в аліфатичному спирті або суміші аліфатичного спирту і води, або комплексним гідридом, в аліфатичному спирті або ефірі, при температурі від близько 0°С до близько 50°С з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі; b) обробки 3-(4-піридил)бензиламіну або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, етилацетаті, ефірі, галогенованому вуглеводні, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, з отриманням трет-бутилового ефіру 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти; і c) обробки трет-бутилового ефіру 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в присутності платинового каталізатора і в присутності кислоти. 18. Сполука формули VIII Si HO , IX N Ph де R1' являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно, або їх захищене похідне або груп у-попередник; і Ph являє собою феніл. 21. Сполука за п. 20, яка є 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентаном. 22. Сполука формули X R1 ' NH2 HO N ,X Ph 1' де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або 13 85701 груп у-попередник; і Ph являє собою феніл, або її сіль. 23. Сполука за п. 22, яка є 3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіном або його сіллю. 24. Сполука формули XI 14 N R1 ' OH H R1 ' NH2 N , XIV 1' N , XI Ph де R1' являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; і Ph являє собою феніл, або її сіль. 25. Сполука за п. 24, яка є 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіном або його сіллю. 26. Сполука формули XII R1 ' де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник, або її сіль. 29. Сполука за п. 28, яка є оксимом 3-(4піридил)бензальдегіду або його сіллю. 30. Сполука формули XV R1 ' NH2 N , XV 1' NHBoc N , XII Ph де R1' являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; Вос являє собою третбутоксикарбоніл; Ph являє собою феніл, або її сіль. 27. Сполука за п. 26, яка є трет-бутиловим ефіром 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл)бензилкарбамінової кислоти або його сіллю. 28. Сполука формули XIV де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник, або її сіль. 31. Сполука за п. 30, яка є 3-(4піридил)бензиламіном або його сіллю. 32. Сполука формули XVI R1 ' NHBoc N , XVI де R1' являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою третбутоксикарбоніл; або її сіль. 15 85701 16 33. Сполука за п. 32, яка є трет-бутиловим ефіром 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти або його сіллю. 34. Сполука формули IVb O NHBoc N R2 O NH2 O Br R1 , IVb R1 ' 1' де R являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх захи щене похідне або груп у-попередник; Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її сіль. 35. Сполука за п. 34, яка є 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-бром-2фураноїл]піперидином. 36. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 18-35 як проміжного продукту для отримання сполуки формули І Даний винахід відноситься до способів отримання сполук, які корисні як інгібітори триптази, проміжних продуктів, які можуть застосовуватися в отриманні вказаних сполук, способів отримання таких проміжних продуктів і їх застосування для отримання вказаних сполук. Рівень техніки Опосередковані тучними клітинами запальні захворювання, зокрема, астма, являють собою проблему охорони здоров'я, що набуває все більшої важливості. Астма часто характеризується прогресуючим розвитком підвищеної чутливості трахеї і бронхів як до імуноспецифічних алергенів, так і до звичайних хімічних і фізичних подразників, що приводить до розвитку хронічного запалення. Лейкоцити, що містять IgE-рецептори, особливо тучні клітини і базофіли, присутні в епітелії і в розташованих під ним тканинах гладеньких м'язів бронхів. Спочатку ці лейкоцити активуються за допомогою зв'язування специфічних антигенів, що попадають в організм при вдиху, з IgEрецепторами і потім виділяють ряд хімічних медіаторів. Наприклад, дегрануляція тучних клітин приводить до виділення протеогліканів, пероксидази, арилсульфатази В, хімази і триптази, внаслідок чого відбувається звуження бронхіоли. Триптаза зберігається в секреторних гранула х тучних клітин і є основною секреторною протеазою тучних клітин людини. Триптаза бере участь в різ N O , I де R1 являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і R2 являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1-С8)алкіл, (С3С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, (С1С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибрані з азоту, кисню і сірки, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ди((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; або її солі. номанітних біологічних процесах, включаючи розкладання судинорозширювальних і бронхорелаксуючи х нейропептидів [Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, стор.133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, стор.947-951; і Tam et al., Am. J. Respir. Cell Моl. Biol., 1990, 3, стор.27-32] і модуляцію бронхіальної чутливості до гістаміну [Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, стор.175-179]. Таким чином, вважається, що інгібітори триптази можуть використовува тися як протизапальні засоби [К. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, стор.463474], зокрема, для лікування хронічної астми [M.Q. Zhang, Η. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, стор.311-317], а також для лікування і профілактики алергічного риніту [S.J. Wilson et al., Clin. Exp, Allergy, 1998, 28, стор.220-227], запальної хвороби кишечнику [S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, стор.1-13], псоріазу [A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, стор.341346], кон'юнктивіту [A.A. Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, стор.34-40], атопічного дерматиту [A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, стор.871-877], ревматоїдного артриту [L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, стор.549-555], остеоартриту [M.G. Buckley et al., J. Pathol, 1998, 186, стор.67-74], подагричного артриту, ревматої 17 85701 дного спондиліту і захворювань з руйнуванням хрящів суглобів. Крім того, було показано, що триптаза є сильним мітогеном для фібробластів, що вказує на її можливу участь в пневмофіброзі при астмі і інтерстиціальних легеневих способах [Ruoss et al., J. Clin. Invest, 1991, 88, стор.493-499]. Тому вважається, що інгібітори триптази можуть використовуватися для лікування і профілактики фіброзних захворювань [J.A. Cairns, A.F. Walls, J Clin. Invest., 1997, 99, стор.1313-1321], наприклад, фіброзу, склеродермії, пневмофіброзу, цирозу печінки, міокардіального фіброзу, нейрофібром і гіпертрофічних рубців. Крім того, вважається, що інгібітори триптази можуть використовува тися для лікування і профілактики інфаркту міокарда, удару, стенокардії і інших наслідків розриву атеросклеротичних бляшок [М. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182,стор.115-122]. Також було виявлено, що триптаза активує простромелізин, який, в свою чергу, активує колагеназу, таким чином, ініціюючи руйнування хрящової і періодонтальної сполучної тканини, відповідно. Тому вважається, що інгібітори триптази можуть використовуватися для лікування і профілактики артриту, періодонтальних захворювань, діабетичної ретинопатії і росту пухлин [W.J. Beil et al., Exp. Hematol., 1998, 26, стор.158-169]. Крім того, вважається, що інгібітори триптази можуть використовуватися для лікування анафілаксії [L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, стор.27022710], розсіяного склерозу (М. Steinhoff et al., Nat. Med. 2000, 6, стор.151-158], виразки шлунка і дванадцятипалої кишки і вірусних захворювань синцитію. Сполуки формули І були описані як корисні інгібітори триптази, наприклад, в WO 01/90101 і WO 2004/060884 (міжнародна заявка PCT/US2003/040653). Також там описані способи отримання сполук формули І, які, проте, мають істотні недоліки і можуть бути небезпечними, особливо у випадку, коли потрібно отримати велику кількість сполуки формули І. Даний винахід представляє вдосконалені способи, які корисні для отримання сполук формули І і дозволяють позбутися недоліків і обійти небезпеки, властиві способам, представленим в рівні техніки. Суть винаходу Даний винахід відноситься до способів отримання сполук формули І, 18 де R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і R2 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки ді((С1-С8)алкіл)аміно, ді((С3С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; а також їх солей. Даний винахід також відноситься до проміжних продуктів, що використовуються в отриманні сполук формули І, способів отримання таких проміжних продуктів і їх застосування для отримання вказаних сполук. Докладний опис винаходу Перший аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули І де R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і R2 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних 19 85701 гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ді((С3С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; або її солі, що включає стадії а) обробки сполуки фенілетинілсилану формули II, де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-третбутилсиліл, і R2¢ являє собою R2, як визначено вище, або його захищене похідне або групупопередник, в розчиннику, такому як аліфатичний спирт або суміш аліфатичного спирту і простого ефіру, наприклад, метанол або суміш метанолу і тетрагідрофурану, з гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу або алкоголятом лужноземельного металу, з утворенням розчину фенілетину формули III; і b) змішування отриманого розчину фенілетину із сполукою формули IV, де X являє собою бром або йод, R1¢ являє собою R1, як визначено вище, або його захищене похідне або групу-попередник, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утр удненого аміну в розчиннику, такому як ефір або суміш ефіру і аліфатичного спирту, наприклад, тетрагідрофуран або суміш тетрагідрофурану і метанолу, з утворенням захищеної сполуки формули V, 20 де R1¢ і R2¢ являє собою R1 і R2, відповідно, як визначено вище, або їх захищені похідні або їх групи-попередники, і Вос являє собою третбутоксикарбоніл, або його солі. У конкретних варіантах втілення першого аспекту даного винаходу G являє собою триметилсиліл, і/або X являє собою бром, і/або гомогенним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ll), і/або сіллю міді (І) є йодид міді (І), і/або просторово-утрудненим аміном є триетиламін. Конкретне втілення першого аспекту даного винаходу передбачає подальше видалення третбутоксикарбонільної групи із захищеної сполуки формули V і, якщо це необов'язково, видалення будь-якої з інших захисних гр уп і/або перетворення груп-попередників, які можуть бути присутніми в R1¢ і/або R2¢ в сполуці формули V, стандартними методами в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті або ефірі, з утворенням сполуки формули І або її солі. Інше конкретне втілення першого аспекту даного винаходу передбачає видалення третбутоксикарбонільної групи із захищеної сполуки формули V, зокрема, із сполуки, де R1¢ і R2¢ являє собою R1 і R2, відповідно, в присутності кислоти, зокрема, фізіологічно прийнятної кислоти, наприклад, метансульфонової кислоти, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті або ефірі, такому як ізопропанол, з утворенням сполуки формули І або її солі. Другий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину, тобто сполуки формули Іа, або її солі, що включає стадії a) обробки 2-фторфенілетинілсилільної сполуки формули llа, де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-третбутилсиліл, в розчиннику, такому як аліфатичний 21 85701 22 спирт або суміш аліфатичного спирту і ефіру, наприклад, метанол або суміш метанолу і тетрагідрофурану, гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу або алкоголятом лужноземельного металу, наприклад, карбонатом калію в метанолі, з утворенням розчину 2фтор фенілетину; і b) змішування отриманого розчину 2фтор фенілетину із сполукою формули IVa, де X являє собою бром або йод, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, солі міді і просторово-утр удненого аміну в розчиннику, такому як ефір або суміш ефіру і аліфатичного спирту, наприклад, тетрагідрофуран або суміш тетрагідрофурану і метанолу, з утворенням 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину, тобто сполуки формули Va, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл. У конкретних варіантах втілення другого аспекту даного винаходу G являє собою триметилсиліл, і/або X являє собою бром, і/або гомогенним паладієвим каталізатором є хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ), і/або сіллю міді(І) є йодид міді(І), і/або просторово-утрудненим аміном є триетиламін. Конкретне втілення другого аспекту даного винаходу передбачає подальше видалення третбутоксикарбонільної групи з 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину формули Va в розчиннику з утворенням сполуки формули Іа або її солі. Інше конкретне втілення другого аспекту даного винаходу передбачає видалення трет-бутоксикарбонільної групи з 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину формули Va в присутності кислоти, зокрема, фізіологічно прийнятної кислоти, наприклад, метансульфонової кислоти, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті або ефірі, такому як ізопропанол, з утворенням сполуки формули Іа або її солі, наприклад, солі метансульфонової кислоти і 4-[3(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину. Третій аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули IV, де R1¢ являє собою Η, F, CF3, OCF3, (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і X являє собою бром або йод, що включає стадії а) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти, наприклад, за допомогою її перетворення в активоване похідне кислоти, яке можна отримати in situ або виділити, таке як галоїдангідрид, зокрема, хлорангідрид, активований ефір або ангідрид або змішаний ангідрид, наприклад, обробкою галогенуючим агентом, таким як тіонілхлорид або оксалілхлорид, в розчиннику, такому як вуглеводень або хлорований вуглеводень, наприклад, в толуолі, при температурі від близько 0°С до близько 120°С, наприклад, при температурі дефлегмації розчинника, або обробкою алкілхлоркарбонатом, таким як етилхлоркарбонат або ізобутилхлоркарбонат, і основою, наприклад, триетиламіном, в розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні або ефірі, такому як тетрагідрофуран, при температурі від близько -10°С до близько 30°С, або обробкою його конденсуючим агентом або агентом поєднання, які звичайно використовуються для утворення амідних зв'язків в хімії пептидів, наприклад, таким карбодіімідом, як дициклогексилкарбодіімід або діізопропілкарбодіімід, або таким карбонілдіазолом, як карбонілдіімідазол або тетрафторборат О((ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно)-N,N,N',N'тетраметилуронію (TOTU), або пропілфосфоновим ангідридом, необов'язково в присутності допоміжної речовини, такої як 1-гідроксибензотриазол, наприклад, в розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, ефірі або аміді, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурі від близько 0°С до близько 30°С, з отриманням активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти, наприклад, 5-бром-2фуроїлхлориду або 5-йод-2-фуроїлхлориду, відповідно, активовану форму яких можна отримати і надалі використовувати у вигляді розчину, наприклад, в толуолі; і b) змішування отриманої активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти із сполукою формули VI, 23 85701 де R1¢ має такі ж значення, як визначено для формули IV, і Вос являє собою третбутоксикарбоніл, в розчиннику, наприклад, вуглеводні, хлорованому вуглеводні або ефірі, такому як толуол або дихлорметан, необов'язково в присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін. Подальше втілення третього аспекту передбачає спосіб отримання сполуки формули IV, де X являє собою бром, тобто сполуки формули IVb, де R1¢ являє собою Н, F, CF3, OCF3, (C1-C8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (C1-C8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((C1C8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, що включає стадії a) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти з отриманням активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти; і b) змішування отриманої активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти із сполукою формули VI в розчиннику, необов'язково в присутності основи, де до цього втілення відносяться всі наведені вище пояснення по третьому аспекту даного винаходу. Наприклад, 5-бром-2-фуранкарбонова кислота може бути активована обробкою тіонілхлоридом в толуолі, що кипить із зворотним холодильником, з отриманням розчину 5-бром-2фуроїлхлориду в толуолі, який потім піддають взаємодії із сполукою формули VI в присутності основи, такої як третинний амін, в толуолі або дихлорметані. Четвертий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули IV, де R1¢ являє собою водень, тобто сполуки формули IVa, 24 де X являє собою бром або йод, і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, що включає стадії а) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2-фуранкарбонової кислоти, наприклад, за допомогою її перетворення в активоване похідне кислоти, яке можна отримати in situ або виділити, таке як галоїдангідрид, зокрема, хлорангідрид, активований ефір або ангідрид або змішаний ангідрид, наприклад, обробкою галогенуючим агентом, таким як тіонілхлорид або оксалілхлорид, в розчиннику, такому як вуглеводень або хлорований вуглеводень, наприклад, в толуолі, при температурі від близько 0°С до близько 120°С, наприклад, при температурі дефлегмації розчинника, або обробкою алкілхлоркарбонатом, таким як етилхлоркарбонат або ізобутилхлоркарбонат, і основою, наприклад, триетиламіном, в розчиннику, наприклад, в галогенованому вуглеводні або ефірі, такому як тетрагідрофуран, при температурі від близько від -10° до близько 30°С, або обробкою його конденсуючим агентом або агентом поєднання, які звичайно використовуються для утворення амідних зв'язків в хімії пептидів, наприклад, таким карбодіімідом, як дициклогексилкарбодіімід або діізопропілкарбодіімід, або таким карбонілдіазолом, як карбонілдіімідазол або тетрафторборат O((ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно)-N,N,N',N'тетраметилуронію (TOTU), або пропілфосфоновим ангідридом, необов'язково в присутності допоміжної речовини, такої як 1-гідроксибензотриазол, наприклад, в розчиннику, наприклад, в галогенованому вуглеводні, ефірі або аміді, такому як тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурі від близько 0°С до близько 30°С, з отриманням активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти, наприклад, 5-бром-2фуроїлхлориду або 5-йод-2-фуроїлхлориду, відповідно, активовану форму яких можна отримати і надалі використовувати у вигляді розчину, наприклад, в толуолі; і b) змішування отриманої активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти або 5-йод-2фуранкарбонової кислоти із сполукою формули VIa, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в розчиннику, наприклад, вуглеводні, хлорованому вуглеводні або ефірі, такому як толуол або дихло 25 85701 26 рметан, необов'язково в присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін. Конкретне втілення четвертого аспекту дає спосіб отримання сполуки формули IVa, де X являє собою бром, тобто сполуки формули IVc, Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, що включає стадії а) обробки солі 3-галогенбензиламіну формули VII, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, що включає стадії a) активації 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти з отриманням активованої форми 5-бром-2фуранкарбонової кислоти; і b) змішування отриманої активованої форми 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти із сполукою формули Vla 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етаном в розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, в присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін, з отриманням 1-(3-галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1аза-2,5-дисилациклопентану формули VIII; де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, в розчиннику, необов'язково в присутності основи, де до цього конкретного втілення відносяться всі наведені вище пояснення по четвертому аспекту даного винаходу. Наприклад, 5-бром-2фуранкарбонова кислота може бути активована обробкою тіонілхлоридом в толуолі, що кипить із зворотним холодильником, з отриманням 5-бром2-фуроїлхлориду, переважно у вигляді розчину в толуолі, який потім піддають взаємодії із сполукою формули Via в присутності основи, такої як третинний амін, в толуолі або дихлорметані. П'ятий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули VI b) обробки отриманого 1-(3-галогенбензил)2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану формули VIII в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, алкіллітієвою сполукою, наприклад, н-бутиллітієм, і 1-бензил-4піперидоном при температурі від близько від -80°С до близько -40°С з отриманням спирту формули IX; c) обробки отриманого спирту формули IX кислотою, наприклад, неорганічною кислотою, такою як фосфорна кислота, в розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, з отриманням гідроксипіперидинілбензиламіну формули X де R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і 27 85701 28 у вигляді солі даної кислоти; d) обробки гідроксипіперидинілбензиламіну формули X або його солі концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько 70°С до близько 150°С з подальшим підлуговуванням з отриманням олефіну формули XI; e) обробки отриманого олефіну формули XI ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням захищеного аміну формули XII де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, Ph в формулах IX, X, XI і XII являє собою феніл, X¢ в формулах VII і VIII являє собою бром або йод, R1¢ в формулах VII, VIII, IX, X, XI і XII має значення, як визначено вище для формули VI. Конкретним втіленням п'ятого аспекту є втілення, де X¢ є бромом. Ще одне конкретне втілення п'ятого аспекту передбачає подальшу обробку захищеного аміну формули XII, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, Ph являє собою феніл, і R1¢ має значення, як визначено вище для формули VI, воднем при тиску від приблизно 200кПа до приблизно 3000кПа в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті або етилацетаті, в присутності паладієвого каталізатора, в присутності органічної або неорганічної кислоти, наприклад, оцтової кислоти, з отриманням сполуки формули VI, де R має значення, як визначено вище для формули VI, і Вос являє собою третбутоксикарбоніл, в формі його солі або, при необхідності, в формі вільної сполуки формули VI. Шостий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули VI, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, що включає стадії а) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду формули XIII, 29 85701 гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну в розчиннику, наприклад аліфатичному спирті, необов'язково в присутності основи, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С з отриманням оксиму формули XIV або його солі; b) обробки отриманого оксиму формули XIV або його солі воднем при тиску від близько 300кПа до близько 1500кПа в розчиннику, наприклад, полярному органічному розчиннику, такому як аліфатичний спирт, наприклад, метанол, в присутності паладієвого каталізатора, при температурі від близько 20°С до близько 50°С з отриманням 3-(4піридил)бензиламіну формули XV або його солі; c) обробки отриманого 3-(4піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням Восзахищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI 30 де В ос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і d) обробки отриманого Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як етанол, при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа, в присутності платинового каталізатора, в присутності кислоти, такої як, наприклад, хлористоводнева або сірчана кислота, з отриманням сполуки формули VI або її солі; де R1¢ в формулах XIII, XIV, XV і XVI має значення, як визначено вище для формули VI. Одним з конкретних втілень шостого аспекту є спосіб отримання сполуки формули VI, де R1¢ являє собою Η, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, що включає стадії a) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду формули XIII гідрохлоридом гідроксиламіну в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, при температурі від близько 0°С до близько 40°С з отриманням гідрохлориду оксиму формули Xl Va; 31 85701 32 де R1¢ в формулах XIII, Xl Va, XVa і XVI має значення, як визначено вище для формули VI. Сьомий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання сполуки формули VI b) обробки отриманого гідрохлориду оксиму формули Xl Va воднем при тиску від близько 300кПа до близько 1500кПа в розчиннику, наприклад, полярному органічному розчиннику, такому як аліфатичний спирт, наприклад, метанол, в присутності паладієвого каталізатора, при температурі від близько 20°С до близько 50°С з отриманням гідрохлориду 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVa; c) обробки отриманого гідрохлориду 3-(4піридил)бензиламіну формули XVa ди-третбутилдикарбонатом в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і d) обробки отриманого Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як етанол, при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа, в присутності платинового каталізатора, в присутності хлористоводневої або сірчаної кислоти, з отриманням сполуки формули VI або її солі; де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, або її солі, що включає стадії a) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу формули XVII, воднем в присутності паладієвого каталізатора при тиску від близько2000кПа до близько 6000кПа в присутності кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти, або комплексним гідридом, таким як алюмогідрид літію, боргідрид літію або боргідрид натрію, необов'язково в присутності допоміжної речовини, такої як кислота або хлортриметилсилан, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті або ефірі, такому як тетрагідрофуран, з отриманням 3-(4-піридил)бензиламіну формули XV або його солі; b) обробки отриманого 3-(4піридил)бензиламіну формули XV або його солі ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику, напри 33 85701 клад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням Восзахищеного 3-(4-піридил)бензиламіну формули XVI, де Вос являє собою трет-бутоксикарбоніл, і с) обробки отриманого Вос-захищеного 3-(4піридил)бензиламіну формули XVI воднем в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як етанол, при тиску від близько2000кПа до близько 6000кПа, в присутності платинового каталізатора, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота, з отриманням сполуки формули VI або її солі; де R1¢ в формулах XV, XVI і XVII має значення, як визначено вище для формули VI. Восьмий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, що включає стадії a) обробки гідрохлориду 3-бромбензиламіну або гідрохлориду 3-йодбензиламіну 1,2біс(хлордиметилсиліл)етаном в галогенованому аліфатичному вуглеводні в присутності третинного аміну з отриманням відповідного 1-(3галогенбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентану, де галогеном є бром або йод; b) обробки отриманого 1-(3-галогенбензил)2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану в ефірі алкіллітієвою сполукою і 1-бензил-4піперидоном при температурі від близько -80°С до близько -40°С з отриманням 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану; c) обробки отриманого 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану неорганічною кислотою в галогенованому вуглеводні з отриманням 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну у вигляді солі використовуваної неорганічної кислоти; d) обробки отриманого 3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну концентрованою неокислювальною кислотою при температурі 34 від близько70°С до близько 150°С, з подальшим підлуговуванням з отриманням 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну; і e) обробки отриманого 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну ди-третбутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням трет-бутилового ефір у 3-(1-бензил1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти. Одним з конкретних втілень восьмого аспекту є спосіб отримання 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, що включає стадії a) обробки гідрохлориду 3-бромбензиламіну 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етаном в галогенованому аліфатичному вуглеводні в присутності третинного аміну з отриманням 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану; b) обробки отриманого 1-(3-бромбензил)2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентану в ефірі алкіллітієвою сполукою і 1-бензил-4піперидоном при температурі від близько -80°С до близько -40°С з отриманням 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану; c) обробки отриманого 1-[3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану неорганічною кислотою в галогенованому аліфатичному вуглеводні з отриманням 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4іл)бензиламіну у вигляді солі використовуваної неорганічної кислоти; d) обробки отриманого 3-(1-бензил-4гідроксипіперидин-4-іл)бензиламіну концентрованою неокислювальною кислотою при температурі від близько70°С до близько 150°С з подальшим підлуговуванням з отриманням 3-( 1 -бензил1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну; і e) обробки отриманого 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензиламіну ди-третбутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням трет-бутилового ефір у 3-(1-бензил1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл)бензилкарбаміновоїкислоти. Інше конкретне втілення восьмого аспекту передбачає подальшу обробку отриманого трет 35 85701 бутилового ефіру 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти воднем при тиску від близько 200кПа до близько 3000кПа в аліфатичному спирті або етилацетаті в присутності паладієвого каталізатора, в присутності органічної або неорганічної кислоти з отриманням 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину у вигляді солі використовуваної органічної або неорганічної кислоти. Дев'ятий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, що включає стадії a) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду гідроксиламіном або його сіллю в аліфатичному спирті, необов'язково в присутності основи, при температурі від близько 0°С до близько 40°С з отриманням оксиму 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі; b) обробки отриманого оксиму 3-(4піридил)бензальдегіду або його солі воднем при тиску від близько 300кПа до близько 1500кПа в аліфатичному спирті в присутності паладієвого каталізатора при температурі від близько 20°С до близько 50°С з отриманням 3-(4піридил)бензиламіну або його солі; c) обробки отриманого 3-(4піридил)бензиламіну або його солі ди-третбутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько -40°С, з отриманням третбутилового ефір у 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти; і d) обробки отриманого трет-бутилового ефір у 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в присутності платинового каталізатора, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота. Одним з конкретних втілень дев'ятого аспекту є спосіб отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, що включає стадії a) обробки 3-(4-піридил)бензальдегіду гідрохлоридом гідроксил аміну в аліфатичному спирті, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С з отриманням оксиму гідрохлориду 3-(4піридил)бензальдегіду; b) обробки оксиму гідрохлориду 3-(4піридил)бензальдегіду воднем при тиску від приблизно 300кПа до приблизно 1500кПа в аліфатичному спирті в присутності паладієвого каталізатора при температурі від приблизно 20°С до приблизно 50°С з отриманням гідрохлориду 3-(4піридил)бензиламіну; 36 c) обробки гідрохлориду 3-(4піридил)бензиламіну ди-трет-бутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С, з отриманням трет-бутилового ефір у 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти; і d) обробки трет-бутилового ефіру 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від приблизно 2000кПа до приблизно 6000кПа в присутності платинового каталізатора, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота. Десятий аспект даного винаходу представляє спосіб отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину або його солі, що включає стадії а) обробки 3-(4-піридил)бензонітрилу воднем в присутності паладієвого каталізатора при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в аліфатичному спирті або суміші аліфатичного спирту і води, або комплексним гідридом, таким як алюмогідрид літію, боргідрид літію або боргідрид натрію, в аліфатичному спирті або ефірі, такому як метанол або тетрагідрофуран, при температурі від близько 0°С до близько 50°С з отриманням 3-(4піридил)бензиламіну або його солі; b) обробки отриманого 3-(4піридил)бензиламіну або його солі ди-третбутилдикарбонатом в аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, з отриманням третбутилового ефір у 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти; і c) обробки отриманого трет-бутилового ефір у 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти воднем в аліфатичному спирті при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в присутності платинового каталізатора, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота. У даному винаході також представлені нові проміжні продукти, які можуть використовуватися відповідно до даного винаходу в способах отримання сполуки формули І, де 37 85701 R1 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; і R2 являє собою Н, F, CF3, OCF3 , (С1-С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, 5-10-членний гетероарил, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6С14)арилокси, 5-10-членний гетероарилокси, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, ді((С1-С8)алкіл)аміно, ді((С3С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно; або її солі, включаючи: сполуку формули VIII, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; сполуку формули IX, 38 де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Ph являє собою феніл; сполуку формули X, де R1¢ являє собою Η, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Ph являє собою феніл; або його солі; сполуку формули XI, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Ph феніл; або її солі; сполуку формули XII, 39 85701 40 ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; або її солі; сполуку формули XVI, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; Вос являє собою третбутоксикарбоніл; і Ph являє собою феніл; або її солі; сполуку формули XIV де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; або її солі; сполуку формули XV, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою третбутоксикарбоніл; або її солі; і сполуку формули IVb, де R1¢ являє собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С1С8)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, (С6-С14)арил, (С1-С8)алкокси, (С3-С10)циклоалкокси, (С6-С14)арилокси, ді((С1С8)алкіл)аміно, ді((С3-С10)циклоалкіл)аміно або ді((С6-С14)арил)аміно або їх заміщене похідне або груп у-попередник; і Вос являє собою третбутоксикарбоніл; або її солі; і в іншому аспекті даного винаходу, застосування кожної з вказаних сполук як проміжних продуктів, зокрема, як проміжних продуктів для отримання сполуки формули І, де R1 і R2 визначені вище, або її солі. У конкретному втіленні даний винахід також представляє нові проміжні продукти, які можуть використовува тися в способах даного винаходу для отримання 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину або його солі, включаючи: 41 85701 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза2,5-дисилациклопентан, 1-[3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4іл)бензил]-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентан; 3-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4іл)бензиламін або його солі; 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл)бензиламін або його солі; трет-бутиловий ефір 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти або його солі; оксим 3-(4-піридил)бензальдегіду або його солі; 3-(4-піридил)бензиламін або його солі; трет-бутиловий ефір 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти або його солі і 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]1-[5-бром-2-фураноїл] піперидин; і, в іншому конкретному втіленні даного винаходу, застосування кожної з вказаних сполук як проміжних продуктів для отримання 4-[3(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину або його солі. Як використано в даному описі, якщо не вказано інше, наступні терміни потрібно розуміти в наступних значеннях. «Алкіл» означає залишок аліфатичної насиченої вуглеводневої гр упи, яка може бути лінійною або розгалуженою і мати від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Переважні алкільні залишки, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, що особливо мають від 1 до 4 атомів вуглецю. До прикладів алкільних залишків відносяться метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил і октил. "Циклоалкіл" означає залишок насиченої моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю в кільці, наприклад 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Переважними є циклоалкільні залишки, що мають від 3 до 7 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкільних залишків є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. «Гетероциклоалкіл» означає 3-10-членний залишок, наприклад, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10членну, насичену моноциклічну або поліциклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка має 1, 2 або 3 однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, які можуть бути сполучені через будь-який атом вуглецю або азоту, що допускає такий зв'язок, в кільці, і де атоми азоту незалежно один від одного можуть мати приєднаний залишок, вибраний з водню, (С1-С8)алкілу, (С6-С14)арилу і (С6-С14)арил-(С1-С4)алкілу. До ге тероциклоалкілів відносяться, наприклад, (і) 3-7членна циклоалкільна група, де 1, 2 або 3 атоми кільця є гетероатомами, вибраними з азоту, кисню або сірки, тобто насичена моноциклічна гетероциклічна група, і (іі) залишок насиченої поліциклічної, наприклад, біциклічної або трициклічної, 6-10членної гетероциклічної групи, де 1, 2 або 3 атоми кільця є гетероатомами, вибраними з азоту, кисню 42 і сірки, в якій насичена моноциклічна гетероциклічна група конденсована з однією або більше, наприклад, з однією або двома циклоалкільними групами і/або насиченими моноциклічними гетероциклічними групами з утворенням поліциклічної структури. Прикладами гетероциклоалкільних гр уп є піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл або тетрагідротієніл. «Арил» у вигляді групи або частини групи означає залишок моноциклічної або поліциклічної кільцевої системи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю в кільці, наприклад, 6, 8, 9, 10, 12, 13 або 14 атомів вуглецю в кільці. До арилів відносяться: (і) залишок моноциклічної або поліциклічної, наприклад, біциклічної або трициклічної ароматичної карбоциклічної групи, що має від приблизно 6 до приблизно 14 атомів вуглецю в кільці, всі кільця якої ароматичні, такі як феніл або нафтил; або (іі) залишок частково насиченої поліциклічної, наприклад, біциклічної або трициклічної ароматичної карбоциклічної групи, в якій арильна група і циклоалкільна група конденсовані в циклічну структур у, таку як тетрагідронафтильний або інданільний залишок. «Гетероарил» означає 5-10-членний залишок, наприклад, 5-, 6-, 8-, 9- або 10-членну, гетероароматичну кільцеву систему, яка має 1, 2 або 3 однакових або різних гетероатоми в кільці, вибраних з азоту, кисню і сірки, які можуть бути сполучені через будь-який атом вуглецю або азоту в кільці, що допускає такий зв'язок, і де атоми азоту незалежно один від одного можуть мати приєднаний залишок, вибраний з водню, (С1-С8)алкілу, (С6-С14)арилу і (С6-С14)арил-(С1-С4)алкілу-. До гетероарилів відносяться: (і) залишок моноциклічної або біциклічної ароматичної гетероциклічної групи, всі кільця якої ароматичні, включаючи, наприклад, такі залишки, як бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, фурил, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 1,3,4тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл або триазоліл, або (іі) залишок частково насиченої біциклічної гетероароматичної групи, в якій гетероарильна група і циклоалкільна група, або арильна група і гетероциклоалкільна група, або гетероарильна і гетероциклоалкільна група конденсовані в циклічну структуру, наприклад, піринданільний залишок. «Алкокси» означає залишок алкіл-О-, в якому алкільна група має вказані вище значення. Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, третбутокси і гептокси. «Циклоалкокси» означає залишок циклоалкілО-, в якому циклоалкільна група має вказані вище значення. «Арилокси» означає залишок арил-О-, в якому арильна група має вказані вище значення. «Гетероарилокси» означає залишок гетероарил-О-, в якому гетероарильна група має вказані вище значення. "Діалкіламіно" означає залишок N(алкіл)(алкіл), в якому алкільні групи можуть бути 43 85701 однаковими або різними і мають вказані вище значення. "Дициклоалкіламіно" означає залишок N(циклоалкіл)(циклоалкіл), в якому циклоалкільні групи можуть бути однаковими або різними і мають вказані вище значення. "Діариламіно" означає залишок N(арил)(арил), в якому арильні групи можуть бути однаковими або різними і мають вказані вище значення. У способах і сполуках даного винаходу групи R1, R1¢, R2і R2¢, які приєднані до бензольних кілець, зображених в наведених в даному описі формулах, можуть незалежно одна від одної бути присутніми один або декілька разів, наприклад, один, два або три рази. Переважно, якщо вони незалежно одна від одної присутні один або два рази. Ще більш переважно, якщо присутня одна з груп R 1 або R1¢ і одна з груп R2 або R2¢. Коли яка-небудь з груп R1, R1¢, R2 або R2¢ присутня більш, ніж один раз, вони можуть незалежно одна від одної мати вказані вище значення, які можуть бути однаковими або різними. У положеннях бензольних кілець, зображених в наведених в даному описі формулах, в яких немає групи R1, R1¢, R2 або R2¢ або якоїнебудь іншої групи, зображених в формулах, розташовані атоми водню. Тобто, в сполуці формули І, де присутня одна група R1 і одна група R2, бензольне кільце, до якого приєднана група R1, має три атоми водню в доповнення до групи R1 і групи -CH2NH2, і бензольне кільце, до якого приєднана група R2, має чотири атоми водню в доповнення до групи R2. У сполуці формули І, в якій присутні дві групи R2, бензольне кільце, до якого приєднана група R2, має три атоми водню в доповнення до групи R2. Групи R1, R1¢, R 2 і R2¢ можуть бути присутніми в будь-яких положеннях. Наприклад, в сполуці формули І, в якій присутня одна група R2, що відрізняється від водню, R2 може бути присутньою в положеннях 2, 3 або 4 по відношенню до етинової групи, яка, за визначенням, розташована в положенні 1. Якщо присутні дві групи R2, що відрізняються від водню, вони можуть бути присутніми в положеннях 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-. Аналогічно, якщо присутня одна група R1, що відрізняється від водню, вона може бути присутньою в положеннях 2, 3, 4 і 6 відносно положення піперидинового залишку, який розташований в положенні 1, якщо положення групи -CH2NH2 в сполуці формули І або похідної від неї групи в інших сполуках даного винаходу, позначене як положення 5 (якщо положення групи -CH2-NH2 позначене як положення 3, група R1 може бути присутньою в положеннях 2, 4, 5 і 6). Солі будь-якої сполуки даного винаходу або що відноситься до нього, тобто будь-якої сполуки, яка використовується в якому-небудь способі, або отримана в якому-небудь способі, або бере участь як проміжний продукт в якому-небудь з способів, що описуються, включаючи будь-яку сполуку, яка, по суті, є об'єктом даного винаходу, яка містить одну або декілька основних груп, тобто груп, що протонуються, таких як аміногрупи, піперидинільні групи, піридинільні групи і/або інші основні гетероциклічні групи, є, зокрема, кислотно-адитивними 44 солями, що утворюються відповідною сполукою і неорганічними або органічними кислотами, включаючи мінеральні кислоти і органічні карбонові кислоти і сульфонові кислоти. До кислот, які можуть утворювати такі солі, відносяться хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, ортофосфорна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, лимонна кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, винна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсуль фокислота і т. д. Сполуки, які містять дві або декілька основних груп, можуть утворювати кислотно-адитивні солі з одним еквівалентом кислоти або з двома або декількома еквівалентами кислоти. Зокрема, у разі сполук формул І і Іа, які призначені для використання у виробництві фармацевтичних композицій або для застосування як фармакологічно активні інгредієнти, переважними солями є фізіологічно прийнятні солі або фармацевтично прийнятні солі, які нетоксичні і мають відповідні для їх призначення властивості. Проте, в даний винахід входять також солі, які внаслідок низької фізіологічної сумісності не можуть безпосередньо використовуватися в фармацевтичних препаратах, але можуть використовуватися, наприклад, як проміжні продукти в хімічних реакціях отримання фізіологічно прийнятних солей, наприклад, за допомогою іонного обміну. Солі можуть бути отримані за допомогою будь-якого з способів, що описуються або звичайними способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, реакцією основної сполуки з кислотою в розчиннику або шляхом іонного обміну з іншою сіллю. Аналогічно, застосовуючи звичайні способи, такі як реакція солі з основою в розчиннику, сіль можна у разі необхідності перетворити у вільну основу, наприклад, якщо проміжний продукт, який був виділений у вигляді солі, необхідний для подальшої стадії реакції у вигляді вільної основи. У способах і сполуках даного винаходу і особливо у разі різних значень R1 і R2, може бути вигідно або необхідно захистити хімічно активні функціональні групи в тих випадках, коли вони повинні залишитися в кінцевому продукті, або ввести їх спочатку як групи-попередники, які згодом будуть перетворені в бажану груп у, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях у відповідності зі способами даного винаходу. Стандартні захисні групи і групи-попередники, а також способи їх введення і видалення або перетворень в бажані групи можуть використовува тися у відповідності зі стандартними методами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, описаними T.W. Greene and P.G.M. "Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. У способах і сполуках даного винаходу R1 і R1¢ переважно являють собою Н, F, CF3, OCF 3, (С1С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, феніл, (С1-С4)алкокси, фенокси або ді((С1-С4)алкіл)аміно, більш переважно Н, F, CF3, OCF 3, (С1-С 4)алкіл, (С1-С4)алкокси або ді((С1-С4)алкіл)аміно, особливо переважно Н, 45 85701 F, CF3 , OCF 3, (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси, ще більш переважно Н, F, CF3, OCF3, CH3 або ОСН3, особливо переважно Η або F, найбільш переважно є Н. У випадку якщо присутній один залишок R 1 або R1¢, який являє собою F, цей атом фтору переважно повинен розташовуватися в положенні 2 відносно піперидинового залишку, який розташований в положенні 1, якщо положення групи -CH2NH2 в сполуці формули І або її похідної групи в інших сполуках даного винаходу, визначене як положення 5. R 2 і R2¢ переважно являють собою Н, F, CF3 , OCF 3, (С 1-С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, феніл, (С1-С4)алкокси, фенокси або ді((СгС4)алкіл)аміно, більш переважно Н, F, CF3, OCF3, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси або ді((С1С4)алкіл)аміно, особливо переважно Н, F, CF3, OCF3, (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси, ще більш переважно Н, F, CF3, OCF3 , СН3 або ОСН3, особливо переважно є Η або F. У випадку, коли присутній один із залишків R2 або R2¢, в найбільш переважному втіленні даного винаходу R2 або R2¢ являє собою F, зокрема, атом фтору в ортоположенні по відношенню до етинової групи. Способи даного винаходу звичайно здійснюють в розчиннику (або розріджувачі), але, в залежності від кожного конкретного випадку, можуть бути також проведені і без додавання розчинника. Як розчинники можуть використовуватися неорганічні розчинники, наприклад, вода, і органічні розчинники. Прикладами органічних розчинників є вуглеводні, включаючи аліфатичні і ароматичні вуглеводні, наприклад, пентан, гексан, гептан, петролейний ефір, лігроїн, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол або ксилол, галогеновані вуглеводні, включаючи галогеновані аліфатичні і ароматичні вуглеводні, наприклад, дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець, дихлоретан, трихлоретан, хлорбензол або дихлорбензол, простий ефір, включаючи аліфатичні ефіри і циклічні ефіри, наприклад, діетиловий ефір, ди-нпропіловий ефір, діізопропіловий ефір, дибутиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, тетрагідрофуран або діоксан, складний ефір, наприклад, етилацетат, бутилацетат або диметилкарбонат, аміди, наприклад, диметилформамід, диметилацетамід або N-метилпіролідон, спирти, включаючи аліфатичні спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол, включаючи н-пропанол і ізопропанол, бутанол, включаючи н-бутанол і ізобутанол, або етиленгліколь, кислоти, включаючи аліфатичні кислоти, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота або трифтороцтова кислота, і інші, наприклад, ацетон, бутанон, диметилсульфоксид або ацетонітрил. Термін «розчинник» в даному описі може означати не тільки одиночний розчинник, але і суміш дво х або більше розчинників, які можуть бути такими, що змішуються, що частково змішуються або що не змішуються і можуть утворювати дві або декілька фаз. Таким чином, термін «розчинник» може означати суміші двох або декількох органічних розчинників, такі як суміші ефіру і спирту або суміші ефіру і вугле водню, а також суміші одного, двох або декількох органічних розчинників, наприклад, метанолу, тетрагідрофурану і 46 дихлорметану, з водою. Вибір відповідного розчинника, оптимального для конкретного способу, буде зроблений фахівцем в даній галузі з урахуванням особливостей реакції, що використовується, і сполук, що отримуються, а також технічних і інших аспектів. Як правило, використовують інертні розчинники, які не вступають в небажані реакції із використовуваними сполуками і речовинами і/або сполуками, що отримуються. У конкретних випадках може виявитися переважним використовувати розчинник, в якому розчиняються використовувані сполуки і речовини і/або сполуки, що отримуються, або розчинник, в якому лише до якоїсь міри розчиняються сполуки і речовини, що використовуються, і/або сполуки, що отримуються, або розчинник, в якому дуже слабо розчиняються сполуки і речовини, що використовуються, і/або сполуки, що отримуються. Приклади відповідних розчинників наведені вище, а також нижче в поясненнях до способів даного винаходу. У різних способах даного винаходу використовується основа, наприклад, для проведення хімічного перетворення або депротонування якоїнебудь сполуки, виділення основної вихідної сполуки з її солі або зв'язування кислоти, що утворюється під час реакції. До основ, які можуть використовуватися, відносяться органічні основи, наприклад, аміни, включаючи третинні аміни, такі як триетиламін, трибутиламін, етилдіізопропіламін або N-метилморфолін, а також неорганічні основи. Неорганічні основи звичайно являють собою основні сполуки лужних металів - літію, натрію і калію, і лужноземельних металів - магнію і кальцію, і включають гідроксиди, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид кальцію, карбонати і гідрокарбонати, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або карбонат калію, алкоголяти, наприклад, метанолят натрію, етанолят натрію, трет-бутанолят натрію, метанолят калію, етанолят калію, трет-бутанолят калію, метанолят магнію, етанолят магнію, метанолят кальцію або етанолят кальцію, і інші, наприклад, гідрид натрію, амід натрію, діізопропіламід літію, Na2HPO4, Na3PO4 або ацетат натрію. Крім однієї основи також можуть використовуватися суміші дво х або більше основ. Вибір відповідної основи, оптимальної для конкретного способу, буде зроблений фахівцем в даній галузі з урахуванням особливостей реакції і сполук, що використовуються і що отримуються, а також технічних і інших аспектів. Приклади відповідних основ представлені вище, а також нижче в поясненнях до способів даного винаходу. Далі наведені докладні пояснення до способів даного винаходу. На наведених нижче схемах такі групи, як R1, R2, R1 і R2¢ розуміються згідно з визначеннями, що дані вище, Вос являє собою третбутоксикарбоніл, Ph являє собою феніл, і nBu являє собою н-бутил. Сполуки формули І отримують по способах даного винаходу, як показано на схемі 1. 47 85701 Фенілетинілсилільна сполука формули II, де G являє собою триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл або диметил-трет-бутилсиліл, обробляють гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу, наприклад, відповідною сполукою натрію або калію, або алкоголятом лужноземельного металу, наприклад, алкоголятом магнію або кальцію, переважно карбонатом калію, в розчиннику, такому як аліфатичний спирт або суміш аліфатичного спирту і ефіру, наприклад, в метанолі або етанолі або суміші метанолу і тетрагідрофурану, при температурі від близько 0°С до близько 50°С, переважно від 10°С до 30°С, з отриманням розчину відповідної фенілетинільної сполуки формули III, де фенілетинільну сполуку не виділяють, що дозволяє уникнути ризику, пов'язаного з обробкою нестабільної фенілетинільної сполуки. Основу можна використовувати в каталітичній кількості, наприклад, в кількості від близько 0,02 до близько 0,05моль на моль сполуки формули II, або в більшій кількості, аж до приблизно еквівалентної кількості, наприклад, від 0,02 до 1,1моль одновалентної основи на моль сполуки формули II. Розчин фенілетинільної сполуки змішують з амідом формули IV в розчиннику, такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан або 1,2диметоксіетан, або диметилкарбонат, або суміш ефіру і аліфатичного спирту, такого як метанол або етанол, і проводять реакцію в присутності гомогенізованого паладієвого каталізатора, наприклад, Pd(PPh3)2Cl2, солі міді (І), наприклад, йодиду міді (І), броміду міді (І), хлориду міді (І) або трифторметансульфонату міді (І), де сіль міді може також бути утворена in situ з солі двовалентної міді, наприклад, ацетату міді (II), і просторовоутрудненого аміну, наприклад, триетиламіну, трибутиламіну, етилдіізопропіламіну, діетиламіну, піролідину або піперидину, при температурі від 48 близько 30°С до близько 70°С. Сполуку формули III або II, відповідно, переважно використовувати в невеликому надлишку, наприклад, в кількості приблизно 1-1,5моль на моль сполуки формули IV. Використовувані кількості паладієвого каталізатора і солі міді (І) обидва переважно повинні бути в концентрації від близько 0,005 до близько 0,2, і ще більш переважно від 0,005 до 0,05моль на моль сполуки формули IV, і кількість просторовоутрудненого аміну складає переважно від 1 до 10, і ще більш переважно від 1 до 5моль на моль сполуки формули II. Підготовка реакційної суміші може бути виконана за допомогою звичайних методів застосовно до всіх способів даного винаходу, включаючи обробки органічної фази насиченим розчином солі, розбавленою хлористоводневою кислотою і водним карбонатом натрію з отриманням Восзахищеної сполуки формули V. Несподіваним аспектом даного винаходу є те, що реагенти, присутні в розчині внаслідок обробки фенілетинілсилільної сполуки формули II, не впливають на подальшу реакцію поєднання із сполукою формули IV. Вос-захищена сполука формули V може використовуватися, наприклад, як призначена для зберігання форма сполуки формули І. Якщо потрібно отримати саму сполуку формули І або її сіль, у сполуки формули V потім видаляють захисні Восгрупи і, коли це застосовно, видаляють будь-які інші захисні групи і/або проводять перетворення груп-попередників, які можуть бути присутніми в R1¢ і/або R2¢. Переважно видаляти захисні групи у сполуки формули V в кислотних умовах, зокрема, у сполук, де R1¢ і R2¢ являють собою R1 і R2, найкраще за допомогою фізіологічно прийнятної кислоти, такої як метансульфокислота, наприклад, в розчиннику, такому як ізопропанол, наприклад, при температурі від близько 10°С до близько 80°С, з отриманням сполуки формули І або її солі, переважно солі кислоти, що використовувалася на стадії видалення захисних гр уп. Сполуку формули IV можна отримати, як показано на схемі 2. Коли вихідною речовиною є 5бром-2-фуранкарбонова кислота або 5-йод-2фуранкарбонова кислота формули XVIII, де X являє собою бром або йод, кислоту спочатку активують, як вказано вище, з отриманням активованого похідного кислоти формули XIX, де X являє собою бром або йод, і А являє собою відхідну групу, наприклад, хлор або бром, або сполука формули XIX являє собою аддукт, що отримується з кислоти і конденсуючого агента, такого як карбодіімід, або змішаний ангідрид, отриманий з кислоти і алкілхлоркарбонату. Кислоту формули XVIII переважно обробляють тіонілхлоридом в толуолі, що кипить із зворотним холодильником, до припинення газовиділення з отриманням розчину хлорангідриду формули XIX, де А являє собою хлор, який може бути у разі необхідності використаний на подальшій стадії без виділення хлорангідриду. Активоване похідне кислоти формули XIX змішують з 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидином формули VI в розчиннику, необов'язково в присут 49 85701 ності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін, з отриманням відповідного аміду формули IV, як правило, при температурі від близько -10°С до близько 40°С, переважно 10°С-30°С. 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидин формули VI може бути виділений з солі сполуки формули VI, наприклад, солі п-толуолсульфонової кислоти, обробкою основою, наприклад, гідроксидом або алкоголятам лужного металу, таким як гідроксид натрію, і екстрагуванням сполуки формули VI розчинником, таким як, наприклад, толуол або дихлорметан, з подальшим сушінням розчину. Описані вище способи отримання сполук формули І включають спосіб отримання конкретної сполуки солі 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2фтор фенілетиніл)-2-фураноїл]піперидину і метансульфонової кислоти, який описаний в WO 2004/060884 (міжнародна заявка PCT/US2003/040653) і показаний на схемі 3. Згідно з раніше описаним способом, 2фтор фенілетин формули lllа піддають поєднанню з метил-5-бром-2-фуроатом формули XX, що протікає в присутності паладію. Обробка і хроматографія дають метил 5-(2-фторфенілетиніл)-2фуроат формули XXI, який обмиляють, перекрис 50 талізовують і отримують відповідну кислоту формули XXII. Перетворення кислоти в хлорангідрид формули XXIII досягається при допомозі оксалілхлориду. Ацилювання хлорангідридом 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину формули VIa, який, відповідно до відомого способу, отримують внаслідок трудомісткого способу з використанням коштовних реагентів, як описано нижче, дає N-Вос-захищений 4-[3(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидин формули Va. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією з подальшим розтиранням в суміші діетиловий ефір/пентан або перекристалізацією. Обробкою метансульфоновою кислотою видаляють Восгруп у і отримують сіль метансульфонової кислоти 4-[3-(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)2-фураноїл]піперидину формули Іb. Значним недоліком раніше розроблених способів є використання як вихідних речовини фенілетинів, відомих своєю нестабільністю. Наприклад, 2-фторфенілетин бурхливо розпадається при приблизно 120°С. Використання фенілетинів, таким чином, представляє небезпеку, особливо при крупномасштабному виробництві. У даному винаході представлені більш вигідні способи, які можуть використовуватися для отримання сполук формули І і відрізняються отриманням фенілетину з силільної сполуки in situ без необхідності виділення фенілетину, що дозволяє уникнути обробки небезпечними сполуками. 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидини формули VI, які можуть використовуватися як проміжні продукти в способах даного винаходу, можуть бути отримані по способах даного винаходу, наприклад, як показано на схемі 4. Відповідно, 3-йодбензиламін або 3бромбензиламін формули VII в формі його солі, наприклад, гідрохлориду, в розчиннику, напри 51 85701 клад, галогенованому аліфатичному вуглеводні, такому як дихлорметан, обробляють приблизно еквімолярною кількістю 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етану в присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін, переважно при температурі від близько 10°С до близько 30°С. Обробку реакційної суміші можна здійснювати фільтруванням, випарюванням фільтрату і обробкою залишку аліфатичним або ароматичним вуглеводнем, наприклад, пентаном, для видалення будьякої залишкової амінної солі, що дає відповідно 3галогенбензильну сполуку формули VIII, тобто відповідний 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентан або 1-(3йодобензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентан. Сполуку формули VIII потім обробляють алкіллітієвою сполукою, наприклад, н-бутиллітієм, вторинним бутиллітієм, трет-бутиллітієм або гексиллітієм, в розчиннику, наприклад, ефірі, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, і потім 1бензил-4-піперидоном при зниженій температурі, такій як температура від близько -80°С до близько -40°С, наприклад, при приблизно -60°С, і отримують відповідний спирт формули IX, який, при необхідності, можна використати далі без додаткового очищення. Алкіллітієву сполуку і 1-бензил-4піперидон звичайно використовують в кількості від приблизно 1 до приблизно 1,2 і від приблизно 1 до приблизно 1,1моль, відповідно, на моль сполуки формули VIII. Спирт формули IX потім обробляють неорганічною кислотою, наприклад, сірчаною, хлористоводневою або ортофосфорною кислотою, переважно ортофосфорною кислотою, яка може бути розбавленою або концентрованою, в розчиннику, наприклад, галогенованому аліфатичному вуглеводні, такому як дихлорметан, в присутності води при температурі від близько 10°С до близько 30°С і отримують відповідний бензиламін формули X у вигляді солі використовуваної кислоти, який, при необхідності, можна використовувати далі без додаткового очищення. Отриману сіль бензиламіну формули X потім дегідратують концентрованою неокислювальною сильною кислотою, наприклад, ортофосфорною кислотою, сірчаною кислотою, трифтороцтовою кислотою або толуолсуль фоновою кислотою, переважно ортофосфорною кислотою при підвищеній температурі, наприклад, при температурі від близько 70°С до близько 150°С, переважно при приблизно 100°С, з подальшим підлуговуванням основою, такою як гідроксид, карбонат або алкоголят лужного металу, наприклад, гідроксид натрію, і отримують відповідний олефін формули XI, який, при необхідності, може використовуватися далі без додаткового очищення. Сполуку формули XI потім обробляють дитрет-бутилдикарбонатом (Вос2О), який звичайно використовують в невеликому надлишку, приблизно 1-1,2моль-еквіваленти, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або 52 суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, переважно при температурі 10°С-30°С, і отримують Вос-захищений амін формули XII. У сприятливому випадку, коли досягається одночасне відновлення олефінового подвійного зв'язку і видалення бензильної групи, Вос-захищений амін формули XII можна потім обробити воднем при тиску від близько 200кПа до близько 3000кПа в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол, або етилацетаті в присутності паладієвого каталізатора, наприклад, паладію на вуглеці або гідроксиду паладію на вуглеці, наприклад, каталізатора Перлмана, і органічної або неорганічної кислоти, наприклад, оцтової кислоти, при температурі від близько 10°С до близько 40°С і отримати відповідний піперидин формули VI у вигляді солі використовуваної кислоти. Якщо необхідно, цю сіль можна потім перетворити в 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидин формули VI обробкою основою, наприклад, гідроксидом, карбонатом або алкоголятом лужного металу. Як вказано вище, в способі отримання сполук формул XII і VI згідно з даним винаходом є вигідна можливість використовува ти багато які проміжні продукти на наступній стадії реакції, при необхідності, без окремої стадії очищення і проміжного виділення. 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидини, які можуть використовуватися як проміжні продукти в способах даного винаходу можуть бути також отримані по способах даного винаходу, наприклад, як показано на схемі 5. Відповідно, 3-(4-піридил)бензальдегід формули XIII обробляють гідроксиламіном або сіллю гідроксиламіну, наприклад, хлоридом, сульфатом або фосфатом гідроксиламонію, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол, необов'язково в присутності основи, наприклад, третинного аміну, такого як триетиламін, карбонату лужного металу, такого як карбонат натрію, або гідрокарбонату лужного металу, такого як гідрокарбонат натрію, при 53 85701 температурі від близько 0°С до близько 40°С, переважно при температурі 10°С-30°С, і отримують відповідний оксим формули XIV або його сіль. Розчин отриманого оксиму може далі використовуватися, при необхідності, без додаткового очищення. Оксим формули XIV або його сіль в розчиннику, наприклад, полярному органічному розчиннику, такому як аліфатичний спирт або карбонова кислота, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або оцтова кислота, потім обробляють воднем при тиску від близько 300кПа до близько 1500кПа, наприклад, при 500кПа, в присутності паладієвого каталізатора, наприклад, паладію на вуглеці або гідроксиду паладію, при температурі близько 20°С50°С, наприклад, при приблизно 35°С, і отримують відповідний бензиламін формули XV або його сіль. Після фільтрування з метою видалення каталізатора отриманий розчин може використовуватися, при необхідності, без додаткового очищення в наступній стадії. Бензиламін формули XV або його сіль потім обробляють ди-трет-бутилдикарбонатом (Вос2O), який звичайно використовують в невеликому надлишку, приблизно 1-1,2моль-еквіваленти, в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, етилацетаті, ефірі, такому як тетрагідрофуран, галогенованому вуглеводні, такому як дихлорметан, суміші двох або більше таких розчинників або суміші одного або більше таких розчинників з водою, в присутності основи, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоголяту лужного металу або третинного аміну, такого як гідроксид натрію або триетиламін, переважно при температурі від близько 0°С до близько 40°С, переважно при температурі 10°С-30°С, і отримують відповідний Вос-захищений амін формули XVI, який може використовуватися, при необхідності, без додаткового очищення в наступній стадії. Трет-бутиловий ефір 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти формули XVI в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як етанол або ізопропанол, потім обробляють воднем при тиску від близько 2000кПа до близько 6000кПа в присутності платинового каталізатора, наприклад, платини на вуглеці або оксиду платини, наприклад, в присутності 5% платини на вуглеці, при температурі від близько 20°С до близько 80°С, наприклад, приблизно при 50°С, в присутності кислоти, наприклад, мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева або сірчана кислота. Несподіваним аспектом даного винаходу є те, що Вос-захищена група залишається незайманою незважаючи на присутність кислоти у відновній суміші. Коли поглинання водню завершене, для обробки розчинник може бути видалений у вакуумі, після чого суміш обробляють водною основою, наприклад, водним гідроксидом натрію, і екстрагують органічним розчинником, наприклад, дихлорметаном або толуолом. Після випарювання роз 54 чинника залишок, при необхідності, можна обробити кислотою, наприклад, птолуолсульфоновою кислотою, і отримати потрібний піперидин формули VI у вигляді солі, наприклад, солі п-толуолсульфонової кислоти. Як описано вище, замість отримання аміну формули XV з піридилбензальдегіду формули XIII за допомогою його перетворення в оксим і гідрування оксимної функції, амін формули XV або його сіль можна далі отримувати з піридилбензонітрилу формули XVII відновленням нітрильної функції, наприклад, шляхом каталітичного гідрування в присутності паладієвого каталізатора, такого як паладій на деревному вугіллі, або за допомогою комплексного гідриду як відновника. Каталітичне гідрування нітрильної функції переважно провести в розчиннику, наприклад, аліфатичному спирті, такому як метанол, або суміші аліфатичного спирту і води при температурі близько 10°С-40°С при тиску водню близько 2000кПа-6000кПа в присутності кислоти, наприклад, мінеральної кислоти, такої як хлористоводнева кислота. Відновлення нітрильної функції за допомогою комплексного гідриду переважно провести в розчиннику, такому як апротонний розчинник, наприклад, аліфатичний спирт, такий як метанол або етанол, якщо використовується комплексний гідрид, такий як боргідрид натрію, або апротонний розчинник, наприклад, ефір, такий як тетрагідрофуран, якщо використовується комплексний гідрид, такий як алюмогідрид літію, при температурі від близько 0°С до близько 50°С. Амін формули XV або його сіль можна використовувати , при необхідності, без додаткового очищення на наступній стадії, на якій його обробляють ди-трет-бутилдикарбонатом, як описано вище. Ви хідні сполуки формул XIII і XVII комерційно доступні, а також можуть бути отримані методами, описаними в літературі або аналогічними їм, наприклад, як описано в WO 98/21210, Z.Y. Wang et al., Chin. Chem. Lett. 2003, 14, стор.13-16, або M.A. Massa et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, стор.1625-1628. Як вказано вище, в способі отримання сполуки формули VI із сполук формул XIII або XVII згідно з даним винаходом є вигідна можливість використовувати проміжні продукти на наступній стадії реакції, при необхідності, без окремої стадії очищення і проміжного виділення. У відповідності зі способами даного винаходу 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидини формули VI можна отримувати значно більш простим способом і з використанням більш дешевих реагентів, ніж за допомогою раніше описаних способів. Описані раніше способи отримання 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидинів включають спосіб, показаний на схемі 6, який описаний в WO 2004/060884 (міжнародна заявка PCT/US2003/040653). 55 85701 Першою стадією описаного раніше способу є захист похідного 4-піперидону формули XXIV у вигляді N-Teoc (2-(триметилсиліл)стоксикарбонільного) похідного формули XXV з отриманням in situ карбамату, утвореного з 1,1¢карбонілдіімідазолу (CDI) і 2-(триметилсиліл)етанолу, вимагає високовакуумної дистиляції продукту при 156-160°С, а також використання дорогого реагенту 2-(триметилсиліл)етанолу. Енолізація кетону формули XXV вимагає проведення реакції з біс(триметилсиліл)амідом літію в тетрагідрофурані при температурі -78°С з подальшим гасінням еноляту N-феніл-біс(трифторметансульфонімідом), що є ще одним дорогим реагентом з отриманням вінілтрифлату формули XXVI. Три флат формули XXVI використовується в реакції поєднання Сузукі з дорогим реагентом -3-ціанофенілбороновою кислотою в присутності дорогого каталізатора тетракистрифенілфосфінпаладію(О), з отриманням нітрилу формули XXVII, який необхідно очищати хроматографією. Гідрування як нітрильної функції, так і подвійного зв'язку при допомозі Pd/C в присутності хлористоводневої кислоти дає суміш гідрохлориду необхідного аміну формули XXVIII і частково відновленого нітрилу формули XXIX. Амін необхідно промити від нітрилу і потім його перетворюють в Вос-захищене похідне формули XXX в присутності ди-трет-бутилбікарбонату (Вос2О). Залишковий нітрил формули XXIX можна перетворити в необхідний амін і його захищене Вос-похідне формули XXX в присутності NiCl2, що є токсичним реагентом, Вос2О і NaBH4. Воспохідне формули XXX необхідно виділити і потім очистити розтиранням в пентані, або, альтернативно, перекристалізувати з суміші циклогексан/гексан. Видалення групи N-Teoc за допомогою фториду тетра-н-бутиламонію при 50°С дає після 56 розтирання в суміші діетиловий ефір/пентан необхідний піперидин формули VIa, тобто сполуку формули VI, де R1¢ є воднем. Відомий спосіб отримання піперидину формули VIa вимагає низькотемпературних умов проведення реакції на одній стадії, декілька стадій хроматографування і очищення, виділення проміжних продуктів і використання токсичних і дорогих реагентів. Описані в даному описі способи даного винаходу дозволяють отримувати сполуки формули VI, використовуючи менш токсичні і менш дорогі реагенти з виділенням меншої кількості проміжних продуктів, з меншою кількістю стадій очищення, завдяки чому ці способи краще підходять для виробництва таких сполук в промислових об'ємах з урахуванням економічних і те хнічних аспектів. Даний винахід детально пояснюється і ілюструється наведеними далі прикладами. Разом з тим ці приклади ні в якому разі не треба розглядати як обмеження об'єму даного винаходу. Приклад 1 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидин а) 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза2,5-дисилациклопентан До перемішуваної суспензії гідрохлориду 3бромбензиламіну (310г, 1,39моль) в дихлорметані (2л) додавали триетиламін (437г, 4,32моль) і потім розчин 1,2-біс(хлордиметилсиліл)етану (300г, 1,39моль) в дихлорметані (700мл). Отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і додавали пентан. Після фільтрування розчинник видаляли у вакуумі і отримували вказану в заголовку сполуку (435г, 95%) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. 1 H МР (CDCl) d=7,4-7,1 (м, 4Н), 4,0 (с, 2Н), 0,8 (т 4Η), 0,2 (с, 12Н). b) трет-бутиловий ефір 3-(1-бензил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти У розчин 1-(3-бромбензил)-2,2,5,5-тетраметил1-аза-2,5-дисилациклопентану (435г, 1,33моль) в тетрагідрофурані (4л) додавали розчин 2,5 Μ нбутиллітію (n-BuLi) (609мл, 1,52моль) при -60°С. Через 30 хвилин при цій же температурі додавали розчин 1-бензил-4-піперидону (276г, 1,46моль) в тетрагідрофурані. Після перемішування протягом ще 30 хвилин реакційну суміш гасили додаванням метанолу і потім давали нагрітися до кімнатної температури. Розчин концентрували у вакуумі і отримували неочищений спирт у вигляді в'язкої коричневої маслянистої речовини. Отриманий вище неочищений залишок розчиняли в дихлорметані (1,5л). До цього розчину додавали концентровану ортофосфорну кислоту (Н3РО4) (1еквів.) і отриману суміш концентрувалиу вакуумі. Жовтуватий фосфат в твердому стані отримували додаванням гептану і відділяли фільтруванням. Отриману вище суху тверду речовину додавали в концентровану Н 3РО4 (1,5л) і отриману суміш нагрівали при 100°С протягом двох годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчин розбавляли водою і екстрагували ефіром. Потім 57 85701 водний шар підлужували гідроксидом натрію. Осад відділяли фільтруванням і використовували на наступній стадії без сушіння. Отриману вище тверду речовину суспендували в суміші метанолу (4л) і води (2л), що містить гідроксид натрію (10,0г, 0,25моль). Додавали Вос2О (290г, 1,33моль) і отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверду речовину відділяли фільтруванням, потім сушили у вакуумі і отримували вказану в заголовку сполуку (390г, 76%) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3) d=7,1-7,4 (м, 9Н), 6,03 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,25 (д, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н). МС m/z 379 (М+Н), 380 (М+2Н). c) сіль оцтової кислоти 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину Суміш трет-бутилового ефіру 3-(1-бензил1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензилкарбамінової кислоти (190г, 0,50моль), каталізатора Перлмана (Pd(OH)2/C) (9,5г) і оцтової кислоти (60,2г, 1,0моль) в метанолі гідрували протягом ночі при кімнатній температурі при тиску водню 345кПа. Після фільтрування і випарювання отриману маслянисту речовину розчиняли в діізопропіловому ефірі, що приводило до осадження продукту реакції. Після сушіння у вакуумі виділяли чисту вказану в заголовку сполуку (159г, 90%) у вигляді жовтуватої твердої речовини. 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ=7,1-7,4 (м, 4Н), 4,89 (м, 1H), 4,29 (д, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,97 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н). МС m/z 291 (Μ+Н), 292 (М+2Н). d) 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидин Сіль оцтової кислоти 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину (147г, 0,42моль) розчиняли в розбавленій хлористоводневій кислоті і отриманий розчин екстрагували ефіром. Водну фазу підлужували гідроксидом натрію і екстрагували ефіром. Органічну фазу концентрували у вакуумі, отриманий продукт осаджували з суміші пентан/ефір і отримували вказану в заголовку сполуку (105г, 86%) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ=7,25 (м, 1H), 7,077,13 (м, 3Н), 5,12 (м, 1H), 4,29 (д, 2Н), 3,17 (м, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 2,60 (м, 1H), 1,81 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). МС (ESI) m/z 291 (М++1, 100). Приклад 2 Сіль п-толуолсульфонової кислоти 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину а) Гідрохлорид 3-(4-піридил)бен-зальдегідоксиму 3-(4-піридил)бензальдегід (100г, 546ммоль) розчиняли в метанолі (500мл) і потім додавали в розчин гідрохлориду гідроксиламіну (40,2г, 573ммоль) в метанолі (260мл). Після повного перетворення невелику пробу реакційної суміші концентрували у вакуумі. МС (DCI) m/z 181,1, 199,1, 200,2. 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ=7,56 (т, J=7,7Гц, 1H), 7,70-7,75 (м, 3Н), 7,79-7,83 (м, 1H), 7,97-7,99 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,65-8,67 (м, 2Н), 11,4 (с, 1H). 58 b) Гідрохлорид 3-(4-піридил)бензиламіну Отриманий вище розчин гідрохлориду 3-(4піридил)бензальдегідоксиму в метанолі додавали до паладію на деревному вугіллі (13,1г, 5% Pd/C). Суміш перемішували при 35°С і тиску водню 500кПа до припинення витрати водню. Каталізатор відфільтровували. ВЕРХ показала повне перетворення. Невелику пробу реакційного розчину концентрували у вакуумі. МС (DCI) m/z 185,2, 186,2. 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ=4,10 (с, 2Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,74-7,77 (м, 2Н), 7,83 (дт, J=2,l, 6,6 Гц, 1H), 8,02-8,05 (м, 1H), 8,53 (уш.с, 2Н), 8,678.70 (м, 2Н). c) трет-бутиловий ефір 3-(4піридил)бензилкарбамінової кислоти Отриманий вище розчин гідрохлориду 3-(4піридил)бензиламіну в метанолі додавали в NaHCO3 (109г, 1,30моль). Отриману суміш перемішували до припинення виділення газу. Додавали розчин ди-трет-бутилбікарбонату (139г, 623ммоль) в метанолі (450мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі, поки ВЕРХ не показала повне перетворення. Три чверті метанолу відганяли у вакуумі. Додавали воду (500мл) і метанол, що залишився, відганяли у вакуумі. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в етанолі (100мл). Невелику пробу реакційного розчину концентрували у вакуумі. МС (DCI) m/z 229,3, 285,4, 286,4, 287,4. 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ=1,48 (с, 9Н), 4,374,44 (м, 2Н), 4,95 (уш.с, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,427,48 (м, 1Н), 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 8,64-8,67 (м, 2Н). d) Сіль п-толуолсульфонової кислоти 4-[3(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину До половини отриманого вище розчину третбутилового ефір у 3-(4-піридил)бензилкарбамінової кислоти в етанолі додавали деревне вугілля (17г). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі, фільтрували і фільтр промивали додатковою кількістю етанолу (260мл). Отриманий розчин додавали до платини на деревному вугіллі (44,7г, 5% Pt/C). Додавали суміш концентрованої хлористоводневої кислоти (31г) і етанолу (250мл). Реакційну суміш розбавляли етанолом (500мл) і потім гідрували при 50°С і тиску водню 3000кПа до припинення витрати водню. Каталізатор відфільтровували. ВЕРХ показала повне перетворення. Три чверті етанолу видаляли у вакуумі. Перед видаленням залишку етанолу у вакуумі додавали суміш води (310мл) і розчину гідроксиду натрію (33%, 33г). Водний розчин екстрагували дихлорметаном. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в ізопропанолі (65мл) і діізопропіловому ефірі (2,8л). Розчин охолоджували до 0°С і потім додавали розчин п-толуолсульфонової кислоти (57,5г) в ізопропанолі (260мл). Отриману суміш потім перемішували при 0°С протягом 1 години. Залишок відфільтровували, промивали діізопропіловим ефіром, сушили у вакуумі і отримували 94,5г потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини (повний вихід по 4 стадіях: 77%). МС (ESI) m/z 291,26, 292,28, 293,28. 59 1 85701 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ=1,39 (с, 9Н), 1,70-1,95 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 1H), 4,08-4,13 (м, 2Н), 7,05-7,14 (м, 4Н), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,46-7,56 (м, 2Н), 8,37 (уш.с, 2Н). Приклад 3 Дигідрохлорид 3-(4-піридил)бензиламіну У розчин 3-(4-піридил)бензонітрилу (25,0г, 139ммоль) в суміші метанол/вода (1:1, 250мл) додавали хлористоводневу кислоту (34,0г, 30% по масі) і паладій на деревному вугіллі (12,0г, 10% Pd/З). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі і тиску водню 3000кПа до припинення витрати водню. Каталізатор відфільтровували. ВЕРХ показала повне перетворення. Пробу реакційного розчину концентрували у вакуумі. МС (DCI) m/z 185,3. 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ=4,15 (с, 2Н), 7,62 7,66 (м, 1Н), 7,72 (д, J=7,6Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,8Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,41 (д, J=6,5Гц, 2Н), 8,92 (д, J=6,5Гц, 2Н). Приклад 4 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]1-[5-бром-2-фураноїл]піперидин До суспензії солі п-толуолсульфонової кислоти 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину і (185г, 0,40моль) в толуолі додавали водний гідроксид натрію (1,1еквів.) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Фази розділяли і толуольний шар промивали водою. Потім сушили азеотропною відгонкою частини толуолу. До отриманого розчину додавали триетиламін (72мл, 0,52моль). Отриману суміш безпосередньо використовували на наступній стадії. У суспензію 5-бром-2-фуранкарбонової кислоти (80,8г, 0,44моль), що кипить із зворотним холодильником, в толуолі (400мл) додавали тіонілхлорид (37мл, 0,52моль). Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ще 30 хвилин і потім концентрували відгонкою частини розчинника. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали в розчин отриманих вище амінів. Після перемішування протягом однієї години додавали воду, органічний шар відділяли і розбавляли гептаном. Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі. Після перекристалізації неочищеного продукту з суміші ізопропанол/вода отримували чисту вказану в заголовку сполуку (143г, 77%) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d 6) δ=7,34 (м, 1Н), 7,24 (т, J=7,6Гц, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,06 (м, 1H), 7,02 (д, J=3,4Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,4Гц, 1H), 4,40 (уш.с, 2Н), 4,10 (д, J=6,lГц, 2Н), 3,25-2,90 (уш.с, 2Н), 2,872,79 (м, 1H), 1,83 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н). МС (ESI) m/z 363 (М+ -100, 100). Приклад 5 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2-фураноїл]піперидин Розчин (2-фторфенілетиніл)триметилсилану (68,0г, 0,35моль) в метанолі (40мл) додавали до суспензії К2СО3 (0,76г, 5,51ммоль) в метанолі (40мл). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і потім дода 60 вали до суміші 4-[3-(третбутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-бром-2фураноїл]піперидину (126г, 0,27моль), Рd(РРh3)2СІ2 (3,90г, 5,56ммоль), Cul (1,0г, 5,25ммоль) і триетиламіну (94мл) в тетрагідрофурані (550мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом години. Вводили водний розчин тринатрієвої солі тримеркаптотриазину (0,2еквів.) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником ще протягом години. Після охолоджування до кімнатної температури додавали насичений розчин солі, органічну фазу відділяли і послідовно промивали розбавленою хлористоводневою кислотою і розчином карбонату натрію. Органічну фазу кип'ятили із зворотним холодильником з деревним вугіллям протягом 30 хвилин, фільтрували і концентрували у вакуумі. Коричневу маслянисту речовину, що утворилася, розчиняли в дихлорметані (400мл) і перемішували протягом ночі з Deloxan® THP II (135г). Після фільтрування розчинник випарювали, продукт кристалізували з суміші ізопропанол/діізопропіловий ефір і отримували вказану в заголовку сполуку (74,6г, 55%) у вигляді жовтого порошку. 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3) d=7,53 (тд, 1H), 7,417,28 (м, 2Н), 7,18-7,08 (м, 5Н), 7,04 (д, 1H, J=3,6Гц), 6,76 (д, 1H, J=3,6Гц), 4,83(уш.с, 1Н), 4,72 (уш.м, 2Н), 4,31 (д, 2Н, J=5,6Гц), 3,1 (уш.с, 1H), 2,82 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,79 (тд, 2Н, J=12,8, 4,0Гц), 1,46 (с, 9Н). МС (ESI) m/z 503 (M++1, 100). Приклад 6 Сіль метансульфонової кислоти 4-[3(амінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину До розчину 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]-1-[5-(2-фторфенілетиніл)-2фураноїл]піперидину (67,4г, 0,13моль) в ізопропанолі (350мл) додавали метансульфонову кислоту (13,5г, 0,14моль) при 70°С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин і потім повільно охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували, промивали ацетоном і сушили у вакуумі. Після перекристалізації неочищеного продукту з водної суміші ізопропанол/діізопропіловий ефір отримували аналітично чисту вказану в заголовку сполуку (56,5г, 84%). 1 H ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ=8,12 (уш.с, 3Н), 7,67 (тм, 1H, J=7,5Гц), 7,54 (кв.м, 1H, J=7,0Гц), 7,42-7,26 (м, 6Н), 7,10 (м, 2Н), 4,34 (уш.с, 2Н), 4,02 (кв, 2Н, J=5,5Гц), 3,5-2,7 (уш.с, 2Н), 2,89 (м, 1H), 2,34 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н). МС (ESI) m/z 403(M++1, 100). Приклад 7 4-[5-(бутоксикарбоніламінометил)-2фтор феніл]піперидин Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно отриманню 4-[3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл]піперидину, описаному в прикладі 1. Коротко, на стадії а) гідрохлорид 3бром-4-трифторбензиламіну перетворюють в 1-(3бром-4-фторбензил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентан. На стадії b) останню сполуку піддають взаємодії з n-BuLi і 1-бензил-4піперидоном при температурі від -75°С до -70°С, з
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for the preparation of tryptase inhibitors
Автори англійськоюGraf Claus-Dieter, Tappertzhofen Christoph, Sledeski Adam W.
Назва патенту російськоюСпособ получения ингибиторов триптазы
Автори російськоюГраф Клаус-Дитер, Таппертцхофен Кристоф, Следески Адам В.
МПК / Мітки
МПК: C07D 211/02, C07D 405/10, C07D 213/38, C07F 7/10, C07D 211/26, C07D 213/53
Мітки: триптази, отримання, спосіб, інгібіторів
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/31-85701-sposib-otrimannya-ingibitoriv-triptazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання інгібіторів триптази</a>
Попередній патент: Клапанний вузол вакуумного підсилювача
Наступний патент: 3-[4-гетероцикліл-1,2,3-триазол-1-іл]-n-арилбензаміди як інгібітори продукування цитокінів, призначені для лікування хронічних запальних захворювань
Випадковий патент: Вібраційний дисковий копач коренеклубнеплодів