Похідні арилметиламіну для використання як інгібіторів триптази, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)

1. Сполука формули (I): 2 C2 1 3 74579 4 або більше являє/являють собою елемент(и), від___ являє собою простий або подвійний зв'ямінні від вуглецю, наприклад азот, кисень або сірзок; ку; або 1 2 R і R кожний незалежно являє собою водень або (іі) необов’язково заміщену частково насичену понижчий алкіл; ліциклічну гетерокарбоциклічну частину, в якій 3 R являє собою арил, арилалкеніл, циклоалкеніл, гетероарильна і циклоалкільна або циклоалкеніциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкеніл, гетельна групи конденсовані одна з одною з утворенроциклоалкеніл, приєднаний через атом вуглецю ням циклічної структури; гетероциклоалкіл або алкіл, необов'язково замітермін “гетероарилалкеніл” означає гетероарилалщений однією або більше групами, вибраними з кенільну групу, в якій гетероарильна і алкенільна гідрокси, алкокси, алкілоксикарбоніламіно, циклочастини є такими, як визначено вище; 6 6 6 алкілу, гетероциклоалкілу, R , -OR , -S(О)mR або термін “гетероциклоалкеніл” означає циклоалкеніC(=О)-R6; льну групу, яка містить від 3 до 7 членів у кільці, і 4 R являє собою водень, гідрокси, ціано або алкілощо містить один або більше гетероатомів, вибраксикарбоніл; них з О, S або NY4, де Y4 являє собою водень, 6 R являє собою арил або гетероарил; алкіл, арил, арилалкіл і арилоксикарбоніл; і m являє собою нуль або ціле число від 1 до 2; термін “гетероциклоалкіл” означає: n дорівнює 2; або (і) циклоалкільну групу, яка містить від 3 до 7 члеN-оксид, проліки, фармацевтично прийнятна сіль, нів у кільці, що включає один або більше гетероасольват і гідрат вказаної сполуки, томів, вибраних з О, S або NY4, де Y4 являє собою і де водень, алкіл, арил, арилалкіл і арилоксикарбоніл, термін “алкокси” означає алкіл-О-групу, в якій алі яка може бути необов’язково заміщена групою кільна група є такою, як визначено далі; оксо; або термін “алкіл”, якщо не уточнений інакше, означає (іі) необов’язково заміщену частково насичену поаліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути ліциклічну гетерокарбоциклічну частину, в якій лінійною або розгалуженою і містить від 1 до 15 одне або більше арильних або гетероарильних атомів вуглецю у ланцюзі, необов’язково заміщену кілець і циклоалкільна група, яка містить від 3 до 7 алкоксигрупою або одним або більше атомами членів у кільці, що включає один або більше гетегалогену; роатомів, вибраних з О, S або NY4, і яке може бути термін “алкеніл” означає лінійну або розгалужену необов’язково заміщене групою оксо, конденсовані аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вугразом з утворенням циклічної структури. лець-вуглецевий подвійний зв’язок і від 2 до 15 2. Сполука за пунктом 1, в якій R1 або R2 являє 3 атомів вуглецю у ланцюзі; собою водень, і R являє собою арил або гетероатермін “алкілоксикарбоніл” означає алкіл-О-С(=О)рил. групу, в якій алкільна група є такою як визначено 3. Сполука за пунктом 2, в якій вказаний як арил вище; R3 являє собою феніл або нафтил. термін “алкілкарбоніламіно” означає алкіл-С(=О)4. Сполука за пунктом 2, в якій вказаний як арил NH-групу, в якій алкільна група є такою, як визнаR3 заміщений щонайменше одним замісником. чено вище; 5. Сполука за пунктом 4, в якій вказаний замісник термін “арил”, як група або як частина іншої групи, вибирають з групи, що складається з атома галоозначає: гену, алкілу, заміщеного арилом, алкілу, заміще(і) необов’язково заміщену моноциклічну або поліного групою арилокси, алкілу, заміщеного ароїциклічну ароматичну карбоциклічну частину, що лом, алкілу, заміщеного гетероарилом, містить від 6 до 14 атомів вуглецю; або арилалкінілу, гетероарилалкінілу, арилу, гетероа(іі) необов’язково заміщену частково ненасичену рилу, арилалкенілу і арилалкілокси; і де поліциклічну ароматичну карбоциклічну частину, в термін “арилокси” означає арил-О-групу, в якій якій арильна і циклоалкільна або циклоалкенільна арильна група є такою, як визначено в п.1; групи є конденсованими разом з утворенням циктермін “ароїл” означає арил-СО-групу, в якій арилічної структури; льна група є такою, як визначено в п.1; термін “арилалкеніл” означає арилалкенільну грутермін “алкініл” означає лінійну або розгалужену пу, в якій арил і алкеніл є такими, як визначено аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вугвище; лець-вуглецевий потрійний зв’язок і від 2 до 15 термін “арилалкілокси” означає арилалкіл-О-групу, атомів вуглецю в ланцюзі; в якій арил і алкіл є такими, як визначено вище; термін “арилалкініл” означає арилалкінільну групу, термін “циклоалкеніл” означає циклоалкільну грув якій арил і алкініл є такими, як визначено вище; пу, яка містить щонайменше один вуглецьтермін “гетероарилалкініл” означає гетероарилалвуглецевий подвійний зв’язок; кінільну групу, в якій гетероарильна і алкінільна термін “циклоалкіл” означає насичену моноцикліччастини є такими, як визначено вище. ну або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 6. Сполука за пунктом 5, в якій вказаний арил або 3 до 10 атомів вуглецю, необов’язково заміщену гетероарил вказаного замісника додатково заміоксо, алкіл, арил або -C(=O)-NY1Y2; щений щонайменше одним замісником арильної термін “гетероарил”, як група або як частина іншої групи. групи, означає: 7. Сполука за пунктом 2, в якій вказаний гетероа(і) необов’язково заміщену ароматичну моноциклірил являє собою піридил, хінолініл, тієніл, фурачну або поліциклічну органічну частину, яка місніл або індоліл. тить від 5 до 10 членів у кільці, серед яких один 5 74579 6 8. Сполука за пунктом 7, в якій вказаний гетероаR3 являє собою арил, арилалкеніл, циклоалкеніл, рил заміщений щонайменше одним замісником. циклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкеніл, гете9. Сполука за пунктом 8, в якій вказаний замісник роциклоалкеніл, приєднаний через атом вуглецю включає алкіл, алкіл, заміщений арилом, алкіл, гетероциклоалкіл або алкіл, необов'язково замізаміщений групою арилокси, алкіл, заміщений щений однією або більше групами, вибраними з ароїлом, алкіл, заміщений гетероарилом, арилалгідрокси, алкокси, алкілоксикарбоніламіно, циклокініл, гетероарилалкініл, гетероарил, арилалкеніл алкілу, гетероциклоалкілу, R6, -OR6, -S(О)mR6 або або арилалкілокси. C(=О)-R6; 10. Сполука за пунктом 9, в якій вказаний арил R4 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілоксивказаного замісника додатково заміщений щонайкарбоніл, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, менше одним арильним замісником. С(=О)-NY1Y2 або алкіл, необов'язково заміщений алкокси, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламі___ являє 11. Сполука за пунктом 1, в якій но, гідрокси, -S(О)m-алкілом або -NY1Y2; собою простий зв'язок. R5 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілокси12. Сполука за пунктом 1, в якій карбоніл, арил, карбокси, ціано, галоген, гетероаАr являє собою феніл; рил, гетероарилокси, гетероциклоалкіл, гетеро1 2 R і R обидва являють собою водень; циклоалкілокси, гетероциклоалкілалкілокси, R3 являє собою арил, нафтил або гетероарил; гетероарилалкілокси, гідрокси, трифторметил, 4 R являє собою водень; С(=О)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-С2-6алкілен-R7 або алкіл, необов'язково заміщений алкокси, алкілкарбоні___ являє собою простий зв'язок. ламіно, алкілсульфоніламіно, арилом, гетероари13. Сполука за пунктом 12, в якій вказаний арил лом, гетероциклоалкілом, гідрокси, уреїдо, 3 або вказаний нафтил радикала R заміщений щоС(=О)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(О)m-алкілом або найменше одним замісником, що включає атом NY1Y2; галогену, алкіл, заміщений арилом, алкіл, заміщеR6 являє собою арил або гетероарил; ний групою арилокси, алкіл, заміщений ароїлом, R7 являє собою гідрокси, алкокси, уреїдо, -C(=О)алкіл, заміщений гетероарилом, арилалкініл, геNY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(О)m-алкіл або –NY1Y2; тероарилалкініл, арил, гетероарил, арилалкеніл R8 являє собою водень або нижчий алкіл; або арилалкілокси. Y1 і Y2 незалежно являють собою водень, алкеніл, 14. Сполука за пунктом 12, в якій вказаний арил алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил, або вказаний гетероарил вказаного замісника догетероарилалкіл або гетероциклоалкіл; або група датково заміщений щонайменше одним арильним -NY1Y2 може утворювати циклічний амін; замісником. 1 8 Z являє собою О, S(О)m або NR ; 15. Сполука за пунктом 12, в якій вказаний гетеm являє собою нуль або ціле число від 1 до 2; роарил радикала R3 заміщений щонайменше одn являє собою нуль або ціле число від 1 до 4; або ним замісником, що включає піридил, хінолініл, відповідний N-оксид, проліки, фармацевтично тієніл, фураніл або індоліл. прийнятна сіль, сольват вказаної сполуки, N-оксид 16. Сполука за пунктом 15, в якій вказаний заміссольвату вказаної сполуки і проліки вказаного соник вказаного гетероарилу додатково заміщений львату вказаної сполуки. щонайменше однією групою, що включає алкіл, 19. Сполука за п. 18, що має формулу (Ib): заміщений арилом, алкіл, заміщений групою арилокси, алкіл, заміщений ароїлом, алкіл, заміщений гетероарилом, арилалкініл, гетероарилалкініл, гетероарил, арилалкеніл або арилалкілокси. 17. Сполука за пунктом 16, в якій арил вказаної групи додатково заміщений щонайменше одним арильним замісником. 18. Сполука формули (Іа): , де: R1 і R2 кожний незалежно являє собою водень або нижчий алкіл; . 20. Сполука за пунктом 18 або 19, в якій R3 являє собою арил, що включає феніл або нафтил. 21. Сполука за пунктом 20, в якій вказаний арил заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з групи, що включає атом галогену, алкіл, заміщений арилом, алкіл, заміщений гетероарилом. 22. Сполука за пунктом 21, в якій вказаний арил або гетероарил вказаного замісника додатково заміщений щонайменше одним замісником арильної групи. 23. Сполука за пунктом 18 або 19, в якій R3 являє собою гетероарил, що включає піридил, хінолініл, тієніл, фураніл або індоліл. 7 74579 8 24. Сполука за пунктом 23, в якій вказаний гете4-(3-амінометилфеніл)-1-(5-фенетилпіридин-3роарил заміщений щонайменше одним замісникарбоніл)піперидин-4-карбонітрил; ком, що включає алкіл, заміщений арилом, або [4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл](3,4алкіл, заміщений гетероарилом. дихлорфеніл)метанон; 25. Сполука за пунктом 24, в якій вказаний арил і 1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1вказаний гетероарил вказаного замісника додатіл]метаноїл}-3-метилсульфаніл-6,7-дигідро-5Нково заміщений щонайменше однією арильною бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; групою. 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(326. Сполука за пунктом 18 або 19, в якій R3 вклюметилсульфаніл-6,7-дигідробензо[с]тіофен-1чає фенілС1-3алкілпіридил, фенілС1-3алкілтієніл іл)метанону трифторацетат; або індоліл. 1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-127. Сполука за пунктом 1, 18 або 19, в якій R4 іл]метаноїл}-3-етилсульфаніл-6,6-диметил-6,7включає водень або ціано. дигідро-5Н-бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; 28. Сполука за пунктом 18 або 19, в якій R5 вклю1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1чає водень, нижчий алкіл або атом галогену. іл]метаноїл}-3-пропілсульфаніл-6,7-дигідро-5Н29. Сполука за пунктом 28, в якій R5 являє собою бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; метил або фтор. 1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-130. Сполука за пунктом 28, в якій R5 приєднаний іл]метаноїл}-3-ізопропілсульфаніл-6,7-дигідро-5Ндо фенільного кільця формули (Іb), в парабензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; положенні по відношенню до групи CH2NH2. 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-131. Сполука за пунктом 18 або 19, в якій бензо[b]тіофен-2-ілметанону трифторацетат; R3 являє собою феніл, нафтил, гетероарил, виб1-[4-(3-амінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1раний з групи, що включає піридил, хінолініл, тієіл]-1-(5-фенетилпіридин-3-іл)метанону дитрифтоніл, фураніл і індоліл, феніл, заміщений щонайрацетат; менше одним замісником, нафтил, заміщений 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(1щонайменше одним замісником, або гетероарил, метил-1Н-індол-3-іл)метанону трифторацетат; вибраний з групи, що включає піридил, хінолініл, 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-[3-(2тієніл, фураніл і індоліл, який заміщений щонайфторфенілетиніл)феніл]метанону трифторацеменше одним замісником, тат; де вказаний замісник вибраний з групи, що вклю1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-{3-[2-(2чає атом галогену, алкіл, заміщений арилом, алфторфеніл)етил]феніл}метанону трифторацетат; кіл, заміщений гетероарилом, де вказаний арил і 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-{3-[2-(6гетероарил додатково заміщені щонайменше одамінопіридин-3-іл)етил]феніл}метанону тритрифнією або більше замісниками арильної групи; торацетат; R4 являє собою водень або ціано; і 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(6R5 являє собою водень, нижчий алкіл або атом хлортієно[3,2-b]тіофен-2-іл)метанону трифторагалогену. цетат; 32. Сполука за пунктом 31, в якій дигідрохлорид етилового ефіру (3R,4S) і (3S,4R)R3 являє собою фенілС1-3алкілпіридил, фенілС14-(3-амінометилфеніл)-1-(5-фенетилпіридин-3карбоніл)піперидин-3-карбонової кислоти; 3алкілтієніл або індоліл; R4 являє собою водень або ціано; і 3-[1-(5-фенілетинілфуран-2-карбоніл)піперидин-4R5 являє собою метил або фтор і приєднаний до іл]бензиламіну трифторацетат; фенілу в пара-положенні по відношенню до групи (3,4-дихлорфеніл)амід-4-(3CH2NH2. амінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти 33. Сполука за пунктом 28, в якій фенілС1трифторацетат; 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(2,33алкілпіридил являє собою 5-фенілетилпірид-3-ил, фенілС1-3алкілтієніл являє собою 5-фенілетилтієндигідробензофуран-5-іл)метанон; 2-іл і індоліл являє собою індол-6-іл. 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(5,634. Сполука, вибрана з групи, що включає наступдихлорпіридин-3-іл)метанон; ні сполуки: 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(33-[1-(5-фенілетинілпіридин-3-карбоніл)піперидинбром-4-фторфеніл)метанон; 4-іл]бензиламін; (Е)-1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-3-(23-[1-(3-фенілетилбензоїл)піперидин-4нітрофеніл)пропенон; іл]бензиламін; 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(33-{1-[3-(4-гідроксифеніл)етилбензоїл]піперидин-4бром-5-йодфеніл)метанон і іл}бензиламін; (Е)-1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-33-{1-[3-(6-амінопіридин-3фенілпропенон. іл)етилбензоїл]піперидин-4-іл}бензиламін; 35. Фармацевтична композиція, що містить сполу3-[1-(5-фенілетилтіофен-2-карбоніл)піперидин-4ку за пунктом 1 або 34 і фармацевтично прийнятіл]бензиламін; ний носій. 4-фтор-3-[1-(5-фенілетилпіридин-336. Фармацевтична композиція за пунктом 35, в карбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; якій вказана сполука вибрана з наступних сполук: 4-метил-3-[1-(5-фенілетилпіридин-33-[1-(5-фенілетинілпіридин-3-карбоніл)піперидинкарбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; 4-іл]бензиламін; 3-[1-(індол-6-карбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; 3-[1-(3-фенілетилбензоїл)піперидин-4іл]бензиламін; 9 74579 10 3-{1-[3-(4-гідроксифеніл)етилбензоїл]піперидин-4(Е)-1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-3-(2іл}бензиламін; нітрофеніл)пропенон; 3-{1-[3-(6-амінопіридин-31-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(3іл)етилбензоїл]піперидин-4-іл}бензиламін; бром-5-йодфеніл)метанон; 3-[1-(5-фенілетилтіофен-2-карбоніл)піперидин-4(Е)-1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-3іл]бензиламін; фенілпропенон і 4-фтор-3-[1-(5-фенілетилпіридин-31-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-3карбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; циклогексилпропан-1-он. 4-метил-3-[1-(5-фенілетилпіридин-337. Фармацевтична композиція, що містить сполукарбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; ку за пунктом 18 або 19 і фармацевтично прийня3-[1-(індол-6-карбоніл)піперидин-4-іл]бензиламін; тний носій. 4-(3-амінометилфеніл)-1-(5-фенетилпіридин-338. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від, карбоніл)піперидин-4-карбонітрил; або схильний до стану, який може бути полегше[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл](3,4ний введенням інгібітора триптази, який включає дихлорфеніл)метанон; введення пацієнту ефективної кількості сполуки за 1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1пунктом 1, 18, 19 або 34. іл]метаноїл}-3-метилсульфаніл-6,7-дигідро-5Н39. Спосіб за пунктом 38, в якому стан включає бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; запальне захворювання, захворювання, пов'язане 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(3з деструкцією хрящової тканини суглоба, очний метилсульфаніл-6,7-дигідробензо[с]тіофен-1кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, запальне заіл)метанону трифторацетат; хворювання шлунково-кишкового тракту, астму, 1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1алергічний риніт , інтерстиціальне легеневе заіл]метаноїл}-3-етилсульфаніл-6,6-диметил-6,7хворювання, фіброз, склеродерміт, легеневий дигідро-5Н-бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; фіброз, цироз печінки, фіброз міокарда, нейрофі1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1брому, гіпертрофічний рубець, дерматологічне іл]метаноїл}-3-пропілсульфаніл-6,7-дигідро-5Нзахворювання, стан, пов'язаний з атеросклеротибензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; чним ушкодженням тканини, періодонтальне за1-{1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1хворювання, діабетичну ретинопатію, ріст пухлиіл]метаноїл}-3-ізопропілсульфаніл-6,7-дигідро-5Нни, анафілаксію, розсіяний склероз, пептичну бензо[с]тіофен-4-ону трифторацетат; виразку або синцитальну вірусну інфекцію. 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-140. Спосіб за пунктом 39, в якому запальне захвобензо[b]тіофен-2-ілметанону трифторацетат; рювання включає запалення суглоба, артрит, ре1-[4-(3-амінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1вматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, поіл]-1-(5-фенетилпіридин-3-іл)метанону дитрифтодагричний артрит, травматичний артрит, артрит рацетат; при краснусі, псоріатичний артрит або остеоарт1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(1рит; дерматологічне захворювання включає атопіметил-1Н-індол-3-іл)метанону трифторацетат; чний дерматит або псоріаз; і стан, пов'язаний з 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-[3-(2атеросклеротичним ушкодженням тканини, вклюфторфенілетиніл)феніл]метанону трифторацечає інфаркт міокарда, удар або стенокардію. тат; 41. Фармацевтична композиція, що містить сполу1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-{3-[2-(2ку за будь-яким з пунктів 1, 18, 19 або 34 і другу фторфеніл)-етил]феніл}метанону трифторацетат; сполуку, вибрану з групи, що включає бета1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-{3-[2-(6адренергічний агоніст, антихолінергетик, протиамінопіридин-3-іл)етил]феніл}метанону трифтозапальний кортикостероїд і протизапальний рацетат; агент; і фармацевтично прийнятний носій. 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(642. Фармацевтична композиція за пунктом 41, в хлортієно[3,2-b]тіофен-2-іл)метанону трифтораякій бета-адренергічний агоніст включає албутецетат; рол, тербуталін, формотерол, фенотерол або дигідрохлорид етилового ефіру (3R,4S) і (3S,4R)преналін; антихолінергетик включає іпратропіуму 4-(3-амінометилфеніл)-1-(5-фенетилпіридин-3бромід; протизапальний кортикостероїд включає карбоніл)піперидин-3-карбонової кислоти; беклометазону дипропіонат, триамцинолону аце3-[1-(5-фенілетинілфуран-2-карбоніл)піперидин-4тонід, флунізолід або дексаметазон; протизапаіл]бензиламіну трифторацетат; льний агент включає кромоглікат натрію і недо(3,4-дихлорфеніл)амід 4-(3кроміл натрію. амінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти 43. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від трифторацетат; астми, що включає введення пацієнту комбінації 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(2,3сполуки за будь-яким з пунктів 1, 18, 19 або 34 і дигідробензофуран-5-іл)метанон; другої сполуки, вибраної з групи, що включає бе1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(5,6та-адренергічний агоніст, антихолінергетик, продихлорпіридин-3-іл)метанон; тизапальний кортикостероїд і протизапальний 1-[4-(3-амінометилфеніл)піперидин-1-іл]-1-(3агент. бром-4-фторфеніл)метанон; 11 Даний винахід відноситься до заміщених арилметиламінів; їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, і їх фармацевтичного використання для лікування хворобливих станів, які можна коректувати за допомогою інгібування триптази. Триптаза акумулюється в секреторних гранулах огрядних клітин і є основною секреторною протеазою огрядних клітин людини. Триптаза бере участь у множині біологічних процесів, включаючи деградацію вазодилаторних і бронхорелаксуючих нейропептидів [Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951; Tarn, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32], а також включаючи модуляцію здатності бронхів реагувати на гістамін [Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179]. Внаслідок цього інгібітори триптази можуть бути корисні як протизапальні засоби [К Rice, P. A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474], особливо, для лікування хронічної астми [Μ. Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317] і також можуть бути корисні для лікування і профілактики алергічних ринітів [S. J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227], запальних захворювань шлунково-кишкового тракту [S. С Bischoff et al., Hystopathology, 1996, 28, pages 1-13], псоріазу [Α. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346], кон'юнктивіту [A. A. Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40], атопічного дерматиту [А. Jarkivallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877], ревматоїдного артриту [L. С. Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555], остеоартриту [Μ. G. Buckey et al., J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74], подагричного артриту, ревматоїдного спондиліту, і захворювань, пов'язаних з деструкцією хрящової тканини суглобів. В доповнення, триптаза, як було виявлено, є потенційним мітогеном для фібробластів, передбачається, що вона бере участь в фіброзі легень при астмі і інтестиціальних захворюваннях легень [Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493499]. Таким чином, інгібітори триптази можуть бути корисні для лікування або профілактики фіброзних станів [J. A. Cairns and Α. F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, pages 1313-1321], наприклад, таких як фіброз, склеродермія, фіброз легень, цироз печінки, фіброз міокарда, нейрофіброми і гіпертрофічні рубці. Додатково, інгібітори триптази можуть бути використані для лікування або профілактики інфаркту міокарда, удару, стенокардії і інших наслідків атеросклеротичного пошкодження тканини. [М. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, pages 115122]. Також було виявлено, що триптаза активує простромелізин, який, в свою чергу, активує колагеназу, таким чином, ініціюючи деструкцію хрящової тканини і періодонтальної з'єднувальної тканини, відповідно. Отже, інгібітори триптази могли б бути корисні для лікування або профілактики артриту, періодонтальних захворювань, діабетичної ретинопатії і зростання пухлин [W. J. Beil et al., 74579 12 Exp. Hematol., (1988) 26, pages 158-169]. Інгібітори триптази також можуть бути корисні для лікування анафілаксії [L. В. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96 pages 2702-2710], розсіяного склерозу [Μ. Steinhoffet al., Nat. Med. (Ν. Υ.), 2000 6(2), pages 151-158], пептичної виразки і синцитіальних вірусних інфекцій. Запальні стани, опосередковані огрядними клітинами, зокрема, астма, викликають зростаючий неспокій охорони здоров'я. Астма часто характеризується прогресуючим розвитком гіперчутливості трахеї і бронхів як до імуноспецифічних алергенів, так і до звичайних хімічних і фізичних подразників, які викликають приступ хронічного запалення. Лейкоцити, що містять IgE рецептори, особливо, огрядні клітини і базофіли, присутні в епітелії і розташовані під тканинами гладкої мускулатури бронхів. Ці лейкоцити спочатку активуються за допомогою скріплення специфічних антигенів, які вдихаються, до IgE рецепторів і потім вивільняють ряд хімічних медіаторів. Наприклад, дегрануляція огрядних клітин приводить до вивільнення протеогліканів, пероксидази, арилсульфатази В, триптази і хімази, що приводить до скорочення бронхіол. Відповідно до цього, існує необхідність в новій і корисній групі сполук, що мають цінні фармацевтичні властивості, особливо, що володіють здатністю інгібувати триптазу. Такі сполуки повинні зручно використовуватися для лікування пацієнтів, які страждають від станів, здатних полегшуватися при введенні інгібіторів триптази, наприклад, таких станів, як запальні стани, опосередковані огрядними клітинами, запалень, захворювань або розладів, пов'язаних з деградацією судинорозширювальних і бронхорозслабляючих нейропептидів. Конкретні приклади таких станів описані нижче. Приведення яких-небудь посилань в даному описі не треба тлумачити як визнання того, що таке посилання придатне як «Попередній рівень техніки» по відношенню до даної заявки. Загалом даний винахід відноситься до сполуки формули (І); де, Аr являє собою арильну групу або гетероарильну групу, і група знаходиться в положенні по відношенню до групи арилу, де: --------- являє собою простий або подвійний 13 74579 14 зв'язок; кеніл, циклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкеніл, R1 і R2 кожний незалежно являє собою водень гетероциклоалкеніл, приєднаний через атом вугабо нижчий алкіл; лецю гетероциклоалкіл або алкіл, необов'язково R3 являє собою арил, арилалкеніл, циклоалзаміщений однією або більш групами, вибраними з кеніл, циклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкеніл, гідрокси, алкокси, алкілоксикарбоніламіно, цикло6 6 6 гетероциклоалкеніл, приєднаний через атом вугалкілу, гетероциклоалкілу, R , -OR , -S(O)mR або 6 лецю гетероциклоалкіл або алкіл, необов'язково C(=O)-R ; заміщений однією або більш групами, вибраними з R4 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілогідрокси, алкокси, алкілоксикарбоніламіно, циклоксикарбоніл, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, алкілу, гетероциклоалкілу, R6, -OR6, -S(O)mR6a6o C(=O)-NY1Y2 або алкіл, необов'язково заміщений C(=O)-R6; алкокси, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, R4 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілогідрокси, -S(О)m-алкіл або -ΝΥ1Υ2; ксикарбоніл, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, R5 являє собою водень, ацил, алкокси, алкіло1 2 C(=O)-Y Y або алкіл, необов'язково заміщений ксикарбоніл, арил, карбокси, ціано, галоген, гетеалкокси, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, роарил, гетероарилокси, гетероциклоалкіл, гетегідрокси, -S(О)m-алкіл або -NY1Y2; роциклоалкілокси, гетероциклоалкілалкілокси, R5 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілогетероарилалкілокси, гідрокси, трифторметил, ксикарбоніл, арил, карбокси, ціано, галоген, гетеC(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6aлкiлeн-R7 або алкіл, роарил, гетероарилокси, гетероциклоалкіл, гетенеобов'язково заміщений групою алкокси, алкілкароциклоалкілокси, гетероциклоалкілалкілокси, рбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилом, гетегетероарилалкілокси, гідрокси, трифторметил, роарилом, гетероциклоалкілом, гідрокси, уреїдо, C(=O)-NY1Y2, -ΝY1Υ2, -Z1-С2-6алкілен-R7 або алкіл, C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(О)m-алкілом або необов'язково заміщений групою алкокси, алкілкаNY1Y2; рбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилом, гетеR6 являє собою арил або гетероарил; роарилом, гетероциклоалкілом, гідрокси, уреїдо, R7 являє собою гідрокси, алкокси, уреїдо, -C(1 2 1 2 C(=O)-NY Y , -SO2-NY Y , -S(О)m-алкілом або O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкіл або -ΝΥ1Υ2; 1 2 ΝΥ Υ ; R8 являє собою водень або нижчий алкіл; R6 являє собою арил або гетероарил; Y1 і Y2 незалежно являють собою водень, ал7 R являє собою гідрокси, алкокси, уреїдо, -C(кеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероаO)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкіл або -ΝΥ1Υ2; рил, гетероарилалкіл або гетероциклоалкіл; або R8 являє собою водень або нижчий алкіл; група -NY1Y2 може утворювати циклічний амін; 1 2 Y і Y незалежно являють собою водень, алZ1 являє собою О, S(O)m або NR8; кеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероаm являє собою нуль або ціле число від 1 до 2; рил, гетероарилалкіл або гетероциклоалкіл; або n являє собою нуль або ціле число від 1 до 4; група -ΝY1Y2 може утворювати циклічний амін; а також до відповідних N-оксидів і їх проліків; і Ζ1 являє собою О, S(O)ma6o NR8; фармацевтично прийнятних солей і сольватів (наm являє собою нуль або ціле число від 1 до 2; приклад, гідратів) таких сполук, їх N-оксидів і проn являє собою нуль або ціле число від 1 до 4; ліків. і до N-оксиду, проліків, фармацевтично прийн2. Згідно з іншим втіленням, даний винахід віятної солі, сольвату і гідрату вказаної сполуки. дноситься до сполуки формули (Іb): Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (Іа): де: --------- являє собою простий або подвійний зв'язок; R1 і R2 кожний незалежно являє собою водень або нижчий алкіл; R3 являє собою арил, арилалкеніл, циклоал в якій: R3 являє собою арил, арилалкеніл, циклоалкеніл, циклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкеніл, гетероциіслоалкеніл, приєднаний через атом вуглецю гетероциклоалкіл або алкіл, необов'язково заміщений однією або більш групами, вибраними з гідрокси, алкокси, алкілоксикарбоніламіно, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, R6, -OR6, -S(O)mR6 aбo C(=O)-R6; 4 R являє собою водень, ацил, алкокси, алкілоксикарбоніл, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, C(=O)-NY1Y2 або алкіл, необов'язково заміщений групою алкокси, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, гідрокси, -S(О)m-алкіл або -NY1Y2; і R5 являє собою водень, ацил, алкокси, алкілоксикарбоніл, арил, карбокси, ціано, галоген, гете 15 74579 16 роарил, гетероарилокси, гетероциклоалкіл, гетеносій. Конкретні запальні захворювання або поруроциклоалкілокси, гетероциклоалкілалкілокси, шення, які можуть піддаватись лікуванню з викогетероарилалкілокси, гідрокси, трифторометил, ристанням таких фармацевтичних композицій, C(=O)-NY1Y2, -ΝΥ1Υ2, Z1-С2-6алкілен-R7 або алкіл, включають, але не обмежуються астмою. необов'язково заміщений групою алкокси, алкілкаКрім того, даний винахід включає спосіб лікурбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилом, гетевання пацієнта, який страждає від запального зароарилом, гетероциклоалкілом, гідрокси, уреїдо, хворювання, що включає введення пацієнту споC(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкілом або луки даного винаходу, і другої сполуки, вибраної з NY1Y2; групи, що включає бета андренергічний агоніст, а також відповідний N-оксид, проліки, фармаантихолінергетик, протизапальний кортикостероїд цевтично прийнятну сіль, сольват вказаної сполуі протизапальний агент. Відповідно до такого споки, N-оксиди і проліки. собу згідно з даним винаходом сполука даного Конкретні приклади таких сполук приведені винаходу може бути введена пацієнту до введення нижче. другої сполуки, друга сполука може бути введена Крім того, даний винахід відноситься до фарпацієнту до введення сполуки даного винаходу, мацевтичної композиції, що включає сполуку даноабо сполука даного винаходу і друга сполука мого винаходу, описану вище, і фармацевтично прижуть бути введені одночасно. Конкретні приклади йнятний носій. Численні приклади андренергічних агоністів, антихолінергетиків, профармацевтичних носіїв, які можуть застосовуватитизапальних кортикостероїдів і протизапальних ся відповідно до даного винаходу, приведені нижагентів, що застосовуються відповідно до способу че. даного винаходу, описані нижче. У доповнення, даний винахід відноситься до Таким чином, головною метою є одержання способу лікування пацієнта, який страждає від сполук, що володіють антитриптазною активністю. стану, який може бути полегшено введенням інгіТакі сполуки легко можуть бути використані для бітора триптази, що включає введення ефективної лікування станів, які можуть полегшуватися при кількості сполуки даного винаходу. Прикладами введенні інгібітора триптази. станів, які можуть бути піддані лікуванню з викориІншою метою даного винаходу є одержання станням сполуки даного винаходу, але, безумовно, фармацевтичних композицій для лікування станів, не обмежуються вказаним, є запальні захворюякі можуть полегшуватися при введенні інгібітора вання, наприклад, запалення суглобів, артрит, триптази. ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, Ще однією метою даного винаходу є одержанподагричний артрит, травматичний артрит, артрит ня фармацевтичних композицій, що включають при краснусі, псоріатичний артрит і інші хронічні сполуки даного винаходу. запальні захворювання суглобів. Ці та інші цілі даного винаходу будуть краще Інші приклади станів, які можуть бути піддані зрозумілі з представленого нижче докладного опилікуванню з використанням способу даного винасу. ходу, включають захворювання, пов'язані з деВище і далі у всьому подальшому описі і в струкцією хрящової тканини суглоба, очний кон'юприкладеній формулі винаходу, наступні терміни, нктивіт, весняний кон'юнктивіт, запальне якщо не вказане інше, потрібно розуміти як термізахворювання шлунково-кишкового тракту, астму, ни, що мають наступні значення. алергічну риніт, інтерстиціальне легеневе захвоТермін «сполуки даного винаходу», що викорювання, фіброз, склеродерміт, легеневий фіброз, ристовується, в даному описі і еквівалентні вирази цироз печінки, фіброз міокарда, нейрофіброми, включає сполуки формули (І), (Іа), або (Іb), як укагіпертрофічні рубці, різні дерматологічні захворюзано вище в даному описі, цей вираз включає провання, наприклад, алергічний дерматит і псоріаз, ліки, фармацевтично прийнятні солі і сольвати, інфаркт міокарда, удар, стенокардію і інші наслідки наприклад, гідрати, де контекст це дозволяє. Подіатеросклеротичного пошкодження тканини, а табним чином, мається на увазі, що згадка про прокож періодонтальні захворювання, діабетичну реміжні сполуки, заявлені вони самі чи ні, включає їх тинопатію, зростання пухлини, анафілаксію, розсісолі, і сольвати, де контекст це дозволяє. З метою яний склероз, пептичну виразку і синцитальні ясності, конкретні приклади, де контекст це дозвовірусні інфекції, названі лише небагато які. ляє, іноді приведені в тексті, але ці приклади є Згідно з одним з втілень, даний винахід віднотільки ілюстративними і не призначені для того, ситься до способу лікування суб'єкта, який стражщоб виключити можливість існування інших прикдає від астми, який включає введення суб'єкту ладів, в тих випадках, коли контекст це дозволяє. ефективної кількості сполуки даного винаходу. Термін «лікування», що використовується в Згідно з іншим втіленням, даний винахід відданому описі, включає профілактичне лікування, носиться до способу лікування пацієнта, який також як і лікування встановленого стану. страждає від запалення суглоба, який включає Термін «пацієнт» включає як людину, так і інвведення пацієнту ефективної кількості сполуки ших ссавців. даного винаходу. Термін «ефективна кількість» призначений для У доповнення, даний винахід відноситься до опису кількості сполуки даного винаходу, ефективфармацевтичної композиції, що включає сполуку ної для інгібування триптази і таким чином дозводаного винаходу і другу сполуку, вибрану з групи, ляє одержати необхідний терапевтичний ефект. що включає бета-андренергічний агоніст, антихо«Ацил» означає Η-CO- або алкіл-СО- групу, в лінергетик, протизапальний кортикостероїд і проякій алкіл є таким, як описано в даному описі. тизапальний агент, і фармацевтично прийнятний «Ациламіно» являє собою ацил-NH- групу, в 17 74579 18 якій ацил є таким, як описано в даному описі. алкільна група являє собою С1-4алкіл. «Алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу «Алкілсульфоніламіно» означає алкіл-SO2-NH групу, що містить вуглець-вуглець подвійний зв'я- групу, в якій алкільна група є такою, як вказано в зок, ця група може бути лінійною або розгалужеданому описі. Приклади алкілсульфоніламіногруп ною і містить від приблизно 2 до приблизно 15 включають метансульфонамід і етансульфонамід. атомів вуглецю в ланцюгу. Переважні алкенільні «Алкілтіо» означає алкіл-S- групу, в якій алкігрупи містять від 2 до приблизно 12 атомів вуглельна група є такою, як вказано вище. Приклади цю в ланцюгу; і більш переважно, від приблизно 2 алкілтіогруп включають метилтіо, етилтіо, ізопродо приблизно 4 атомів вуглецю в ланцюгу. Термін пілтіо і гептилтіо. «розгалужена», що використовується тут і далі у «Алкініл» означає аліфатичну вуглеводневу всьому тексті, означає, що до лінійного ланцюга, в групу, що містить вуглець-вуглець потрійний зв'яцьому випадку до лінійного алкенільного ланцюга, зок, ця група може бути лінійною або розгалужеприєднана одна або більше нижча алкільна група, ною і містить від приблизно 2 до приблизно 15 така як метил, етил або пропіл. «Нижчий алкеніл» атомів вуглецю в ланцюгу. Переважні алкінільні означає групу, що містить від приблизно 2 до пригрупи містять від 2 до приблизно 12 атомів вуглеблизно 4 атомів в ланцюгу, який може бути лінійцю в ланцюгу; і більш переважно, від приблизно 2 ним або розгалуженим. Приклади алкенільних груп до приблизно 4 атомів вуглецю в ланцюгу. Приквключають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, лади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл і н-бутиніл, 2-бутиніл, 3-метилбут-2-ініл і н-пентиніл. деценіл. «Ароїл» означає арил-СО- групу, в якій ариль«Алкокси» означає алкіл-О-групу, в якій алкіна група є такою, як вказано в даному описі. Прикльна група є такою, як вказано в даному описі. лади ароїльних груп включають бензоїл і 1- і 2Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, нафтоїл. н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси і гептокси. «Ароїламіно» являє собою ароїл-NH- групу, в «Алкілоксикарбоніл» означає алкіл-О-С(=О)якій ароїл є таким, як визначено вище. групу, в якій алкільна група є такою, як вказано в «Арил» як група або частина групи означає: (і) даному описі. Приклади алкілоксикарбонільних необов'язково заміщену моноциклічну або поліцигруп включають метокси-і етоксикарбоніл. клічну ароматичну карбоциклічну частину, що міс«Алкіл» означає, якщо не вказане інше, аліфатить від приблизно 6 до приблизно 14 атомів вугтичну вуглеводневу групу, яка може бути лінійною лецю, наприклад, таку як феніл або нафтил; або або розгалуженою і містить від приблизно 1 до (іі) необов'язково заміщену частково насичену поприблизно 15 атомів вуглецю в ланцюгу, необов'яліциклічну ароматичну карбоциклічну частину, в зково заміщених алкоксигрупою або одним або якій арильна і циклоалкільна або циклоалкенільна більш атомом галогену. Конкретні алкільні групи група є конденсованими разом з утворенням цикмістять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. «Нилічної структури, такої як тетрагідронафтильне, жчий алкіл» являє собою групу або частину нижчої інденільне або інданільне кільце. Арильні групи алкокси, нижчої алкілтіо, нижчої алкілсульфініл можуть бути заміщені одним або більш замісникаабо нижчої алкілсульфоніл групи, що означає, якми арильної групи, які можуть бути однаковими що не вказане інше, аліфатичну вуглеводневу груабо різними, де «замісник арильної групи» вклюпу, яка може бути лінійною або розгалуженою, що чає, наприклад, ацил, ациламіно, алкокси, алкілокмістить від приблизно 1 до приблизно 4 атомів сикарбоніл, алкілендіокси, алкілсульфініл, алкілвуглецю в ланцюгу. Приклади алкільних груп сульфоніл, алкілтіо, ароїл, ароїламіно, арил, включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, нарилалкеніл, арилалкініл, арилалкілокси, арилалбутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, кілоксикарбоніл, арилалкілтіо, арилокси, арилоксігептил, октил, нонил, децил і додецил. алкіл, арилоксикарбоніл, арилсульфініл, арилсу«Алкілкарбоніламіно» означає алкіл-С(=О)льфоніл, арилтіо, карбокси, ціано, галоген, NН- групу, в якій алкільна група є такою, як вказагетероароїл, гетероарил, гетероарилалкеніл, гетено в даному описі. Приклади алкілкарбоніламіногроарилалкініл, гетероарилалкілокси, гетероароїруп включають ацетамідо і пропіонамідо. ламіно, гетероарилокси, гетероарил оксіалкі л, «Алкілен» означає аліфатичний бівалентний гідрокси, нітро, трифторметил, -NY1Y2, -CONY1Y2, радикал, одержаний з лінійної або розгалуженої SO2NY1Y2, -Z2-С2-6алкілен-NY1Y2 {де -Ζ2 являє соалкільної групи, в якій алкільна група є такою, як бою О, NR8 або S(O) m}, -NY1-(C=O) алкіл, -NY1вказано в даному описі. Приклади алкіленових SO2алкіл або алкіл, необов'язково заміщений грурадикалів включають метилен, етилен і триметипою алкокси, ароїл, арил, арилокси, гетероарил, лен. гідрокси або -NY1Y2. «Арилалкеніл» означає ари«Алкілендіокси» означає -О-алкіл-О- групу, в лалкенільну групу, в якій арил і алкеніл є такими, якій алкільна група є такою, як вказано вище. Прияк визначено вище. Переважні арилалкенільні груклади алкілендіоксигруп включають метилендіокси пи містять нижчу алкенільну частину. Приклади і етилендіокси. арилалкенільних груп включають стирил і феніла«Алкілсульфініл» означає алкіл-SO- групу, в ліл. якій алкільна група є такою, як вказано вище. Пе«Арилалкіл» означає арилалкільну групу, в реважні алкілсульфінільні групи є такими, в яких якій арильна і алкільна частини є такими, як виалкільна група являє собою С1-4алкіл. значено вище. Переважні арилалкільні групи міс«Алкілсульфоніл» означає алкіл-SО2- групу, в тять С1-4алкільну частина. Приклади арилалкільякій алкільна група є такою, як вказано вище. Пених груп включають бензил, 2-фенетил і реважні алкілсульфонільні групи є такими, в яких нафталінметил. 19 74579 20 «Арилалкілокси» означає арилалкіл-О- групу, льних груп включають С3-8циклоалкільні кільця, в якій арилалкільна група є такою, як визначено такі як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і вище. Приклади арилалкілоксигруп включають циклогептил. бензилокси і 1- або 2-нафталінметокси. «Циклоалкілалкіл» означає циклоалкілалкіль«Арилалкілоксикарбоніл» означає арилалкілну групу, в якій циклоалкільна і алкільна частини є О-СО- групу, в якій арилалкільна група є такою, як такими, як описано вище. Приклади моноциклічних визначено вище. Прикладом арилалкілоксикарбоциклоалкілалкільних груп включають циклопропілнільної групи є бензилоксикарбоніл. метил, циклопентилметил, циклогексил метил і «Арилалкілтіо» означає арилалкіл-S- групу, в циклогептил метил. якій арилалкільна група є такою, як визначено ви«Гало» або «галоген» означає фтор, хлор, ще. Прикладом арилалкілтіогрупи є бензилтіо. бром або йод. Переважними є фтор і хлор. «Арилалкініл» означає арилалкінільну групу, в «Гетероароїл» означає гетероарил-С(=О)якій арил і алкініл є такими, як визначено вище. групу, в якій гетероарильна група є такою, як виПриклади арилалкінільних груп включають фенізначено в даному описі. Приклади груп включають летиніл і 3-фенілбут-2-ініл. піридилкарбоніл. «Арилокси» означає арил-О- групу, в якій ари«Гетероароїламіно» означає гетероароїл-NHльна група є такою, як визначено вище. Приклади групу, в якій гетероарильна частина є такою, як арилоксигруп включають необов'язково заміщені визначено вище. фенокси і нафтокси. «Гетероарил» означає групу або частину гру«Арилоксіалкіл» означає арил-О-алкіл- групу, пи, що означає (і) необов'язково заміщену аромав якій арильна і алкільна групи є такими, як визнатичну моноциклічну або полициклічну органічну чено вище. Приклади арилоксіалкільних груп частину, що містить від приблизно 5 до приблизно включають феноксиметил і 1-або 210 членів в кільці, серед яких один або більше явнафтилоксиметил. ляє/являють собою елемент(и), які відрізняються «Арилоксикарбоніл» означає арил-О-С(=О)від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку групу, в якій арильна група є такою, як визначено (приклади таких груп включають групи: бензимідавище. Приклади арилоксикарбонільних груп вклюзоліл, бензтіазоліл, бензтіофеніл, фурил, імідазочають феноксикарбоніл і нафтоксикарбоніл. ліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, «Арилсульфініл» означає арил-SO- групу, в ізотіазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, якій арильна група є такою, як визначено вище. піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіназолі«Арилсульфоніл» означає арил-SО2- групу, в ніл, хінолініл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл і якій арильна група є такою, як визначено вище. триазоліл, необов'язково заміщені одним або бі«Арилтіо» означає арил-S- групу, в якій арильльше замісником арильної групи, як визначено на група є такою, як визначено вище. Приклади вище); (іі) необов'язково заміщену частково насиарилтіогруп включають фенілтіо і нафтилтіо. чену поліциклічну гетерокарбоциклічну частину, в «Азагетероарил» означає ароматичну карбоякій гетероарильна і циклоалкільна або циклоалциклічну частину, що містить від приблизно 5 до кенільна групи конденсовані один з одним з утвоприблизно 10 атомів в кільці, в якій один з атомів, ренням циклічної структури (приклади таких струкщо складають кільце, являє собою азот, а інші тур включають піринданільні групи). Можливі атоми, що складають кільце, вибирають з вуглецю, замісники включають один або більше «замісник кисню, сірки або азоту. Приклади азагетероарильарильної групи», які визначені вище. них груп включають бензимідазоліл, імідазоліл, «Арилдіїл» означає необов'язково заміщений ізохінолініл, ізоксазоліл, піразолопіримідиніл, пірибівалентний радикал, що є похідним арильної грудил, піримідиніл, хінолініл, хіназолініл і тіазоліл. пи, яка визначена вище. Приклади арилдіїльних «Циклічний амін» означає моноциклічну цикгруп включають необов'язково заміщений фенілен, лоалкільну кільцеву систему, що містить від 3 до 8 нафтилен і інданілен. Відповідні замісники включленів, в якій один з атомів вуглецю, що входять в чають один або більше «замісник арильної групи», кільце, замінений на азот, і яка (і) може необов'язякі визначені вище, особливо, галоген, метил або ково містити додатковий гетероатом, вибраний з метокси. О, S або NY3 (де Y3 являє собою водень, алкіл, «Гетероарилдіїл» означає бівалентний радиарилалкіл і арил) і (іі) може бути конденсована з кал, що є похідним гетероарильної групи, яка видодатковим арильним або гетероарильним кільзначена нижче. цем з утворенням бициклічної кільцевої системи. «Гетероарилалкеніл» означає гетероарилалПриклади циклічних амінів включають піролідин, кенільну групу, в якій гетероарильна і алкенільна піперидин, морфолін, піперазин, індолін і піріндочастини є такими, як визначено вище. Переважні лін. гетероарилалкенільні групи містять нижчу алкені«Циклоалкеніл» означає циклоалкільну групу, льну частину. Приклади гетероарилалкенільних що містить, щонайменше, один вуглецьгруп включають піридилетеніл і піридилаліл. вуглецевий подвійний зв'язок. Приклади моноцик«Гетероарилалкіл» означає гетероарилалкільлічних циклоалкенільних кілець включають циклону групу, в якій гетероарильна і алкільна частини є пентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл. такими, як визначено вище. Переважні гетероари«Циклоалкіл» означає насичену моноциклічну лалкільні групи містять Смалкільну частину. Прикабо бициклічну кільцеву систему, що містить від лади гетероарилалкільних груп включають піридиприблизно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю, нелметил. обов'язково заміщену групою оксо, алкіл, арил або «Гетероарилалкілокси» означає гетероарила-C(=O)-NY1Y2. Приклади моноциклічних циклоалкілкіл-О- групу, в якій гетероарилалкільна група є 21 74579 22 такою, як визначено раніше. Приклади гетероариефір сполуки згідно з даним винаходом, що міслоксигруп включають необов'язково заміщений тить гідроксигрупу, може бути перетворений гідропіридилметокси. лізом in vivo у вихідну молекулу. Альтернативно, «Гетероарилалкініл» означає гетероарилалкіскладний ефір сполуки згідно з даним винаходом, нільну групу, в якій гетероарильна і алкінільна часщо містить карбоксигрупу, може бути перетворетини є такими, як описано вище. Приклади гетероний гідролізом in vivo у вихідну молекулу. арилалкінільних груп включають піридилетиніл і 3Відповідними складними ефірами сполук згідпіридилбут-2-ініл. но з даним винаходом, що містять гідроксигрупу, є, «Гетероарилокси» означає гетероарил-О- грунаприклад, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, пу, в якій гетероарильна група є такою, як визнамалонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукчено вище. Приклади гетероарилоксигруп вклюцинати, фумарати, малеати, метилен-біс- чають необов'язково заміщений піридилокси. гідроксинафтоати, ефіри гентизинової кислоти, «Гетероарилоксіалкіл» означає гетероарил-Оізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонаалкільну групу, в якій гетероарильна і алкільна ти, етансульфонати, бензолсульфонати, пгрупа є такими, як описано вище. Приклади гететолуолсульфонати, циклогексилсульфамати і ефіроарилоксіалкільних груп включають піридилоксири хінної кислоти. метил і 2-, 3- або 4-хінолінілоксиметил. Особливо корисний клас складних ефірів спо«Гетероциклоалкеніл» означає циклоалкенілук даного винаходу, що містять гідроксигрупу, льну групу, що містить від приблизно 3 до 7 членів може бути одержаний з кислотних частин, вибрав кільці, і що містить один або більше гетероатом, них з тих, які описані в Bundgaard et al., J. Med. вибраний з О, S або NY4 (де Y4 являє собою воChem., 1989, 32, page 2503-2507, і включає замідень, алкіл, арил, арилалкіл і алкілоксикарбоніл). щені (амінометил)бензоати, наприклад, діалкілаПриклади гетероциклоалкенільних груп включають міно-метилбензоати, в яких дві алкільні групи мо1,2,3,6-тетрагідропіридин. жуть бути сполучені разом і/або перериватись «Гетероциклоалкіл» означає: (і) циклоалкільну атомом кисню або необов'язково заміщеним атогрупу, що містить від 3 до 7 членів в кільці, що мом азоту, наприклад, алкілованим атомом азоту, включає один або більше гетероатом, вибраний з більш конкретно, включає (морфоліномеО, S або NY4 (де Y4 являє собою водень, алкіл, тил)бензоати, наприклад, 3або 4арил, арилалкіл і алкілоксикарбоніл) і яка може (морфолінометил) бензоати і (4-алкілпіперазин-1бути необов'язково заміщеною групою оксо (прикіл)бензоати, наприклад, 3або 4-(4лади таких груп включають піперидиніл, піролідиалкілпіперазин-1 -іл)бензоати. ніл, морфолініл, тетрагідропіраніл і тетрагідротіоВідповідними складними ефірами сполук дафеніл); (іі) необов'язково заміщену частково ного винаходу, що містять карбоксигрупу, є, нанасичену поліциклічну гетерокарбоциклічну частиприклад, такі складні ефіри, які описані у F. J. ну, в якій одне або більше арильних (або гетероаLeinweber, Drug. Metab. Res., 1987, 18, page 379. рильних) кілець і циклоалкільна група, що містить Сполуки згідно з даним винаходом є основнивід приблизно 3 до 7 членів в кільці, яке включає ми і такі сполуки можуть знайти застосування у один або більше гетероатом, вибраний з О, S або вигляді вільних основ або у вигляді їх фармацевNY4, і яке може бути необов'язково заміщеним тично прийнятних солей приєднання кислоти. групою оксо, конденсовані разом з утворенням Солі приєднання кислоти є більш зручною фоциклічної структури (приклади таких груп включармою для використання; і на практиці використанють хроманільну, дигідробензофуранільну, індоліня сольової форми прирівнюється до використаннільну і піридинолінільну групи). ня вільної основної форми. Кислоти, які можуть «Гетероциклоалкілалкіл» означає гетероцикбути використані для одержання солей приєднанлоалкілалкільну групу, в якій гетероциклоалкільна і ня кислоти, переважно включають такі кислоти, які алкільна частини є такими, як описано вище. при об'єднанні з вільною основою приводять до «Гетероциклоалкілалкілокси» означає гетероутворення фармацевтично прийнятних солей, тобциклоалкіл-алкіл-О- групу, в якій гетероциклоалкіто солей, аніони яких є нетоксичними для пацієнта льна і алкільна частини є такими, як описано виу фармацевтичних дозах вказаних солей, так що ще. на корисну інгібуючу дію, властиву вільним осно«Гетероциклоалкілокси» означає гетероциквам, не буде впливати побічна дія, властива аніолоалкіл-О- групу, в якій гетероциклоалкільна часнам. Хоча фармацевтично прийнятні солі вказаних тина є такою, як описано вище. основних сполук є переважними, всі солі приєд«Проліки» означає сполуку, яка придатна для нання кислоти корисні як джерела форми вільної введення пацієнту, без виявів надмірної токсичнооснови, навіть якщо конкретна сіль сама по собі сті, подразнення, алергічної реакції і подібного, і in необхідна тільки як проміжний продукт, як наприvivo метаболічно перетворюється (наприклад, гідклад, в тому випадку, коли сіль одержують тільки ролізом), в сполуку даного винаходу, включаючи для цілей очищення і ідентифікації, або в тому N-оксиди цієї сполуки. Всебічне обговорення привипадку, коли вона використовується як проміжна ведене в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as сполука при одержанні фармацевтично прийнятної Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A. C. S. солі за допомогою іонообмінної методики. ФармаSymposium Series; Edward B. Roche, ed., цевтично прийнятні солі, що входять в об'єм даноBioreversible Carriers in Drug Design, American го винаходу, включають солі, одержані з мінераPharmaceutical Association and Pergamon Press, льних і органічних кислот і включають 1987, обидва ці джерела інформації включені в гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлориди і гідробданий опис як посилання. Наприклад, складний роміди, сульфати, фосфати, нітрат, сульфамати, 23 74579 24 ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс- -гідроксинафтоати, солі гентизинової кислоти, ізетіонати, ди-птолуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і солі хінної кислоти. Будучи корисними самі по собі як активні сполуки, солі сполук даного винаходу також корисні для очищення сполук, наприклад, при використанні відмінності в розчинності солей і сполук, побічних продуктів і/або вихідних речовин, з використанням методик, добре відомих фахівцеві в даній де R3, R4 і R5 є такими, як визначено вище, і області техніки. відповідні N-оксиди, і їх проліки; фармацевтично Відносно приведеної вище формули (Іа) конкприйнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) такіх ретними переважними групами є наступні: 1 сполук N-оксиди і проліки. R , зокрема, може являти собою водень. 2 Переважними є сполуки формули (Іb), в яких R , зокрема, може являти собою водень. R3 являє собою арил, такий як необов'язково заR3, зокрема, може являти собою арил, такий міщений феніл або необов'язково заміщений нафяк необов'язково заміщений феніл або необов'язтил, особливо, заміщений феніл. Переважні неково заміщений нафтил, особливо, заміщений феобов'язкові замісники включають один або більше ніл. Приклади можливих замісників включають атом галогену, або алкіл, заміщений арилом, або один або більше атом галогену, або алкіл, заміщеалкіл, заміщений гетероарилом, в яких арильна ний арилом, алкіл, заміщений групою арилокси, або гетероарильна групи можуть бути додатково алкіл, заміщений ароїлом, алкіл, заміщений гетезаміщені одним або більше замісниками арильної роарилом, арилалкініл, гетероарилалкініл, арил, групи. R3, особливо, являє собою дихлорфеніл гетероарил, арилалкеніл або арилалкілокси, в [наприклад, 3,4-дихлорфеніл], фенілС1-3алкілфеніл яких арильна або гетероарильна групи можуть [наприклад, фенетил], гідроксифенілС1бути додатково заміщені одним або більше заміс3алкілфеніл [наприклад, 4-гідроксифеніл етил феником арильної групи. ніл] і амінопіридилС1-3алкілфеніл [наприклад, (4R3, зокрема, також може являти собою гетероамінопірид-3-іл) етилфеніл]. арил, такий як необов'язково заміщений піридил, Переважними є сполуки формули (Іb), в яких необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково R3 являє собою гетероарил, такий як необов'язкозаміщений тієніл, необов'язково заміщений фураво заміщений піридил, необов'язково заміщений ніл або необов'язково заміщений індоліл, особлихінолініл, необов'язково заміщений тієніл, необово, заміщений тієніл, заміщений піридил або індов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміліл. Приклади необов'язкових замісників щений індоліл, особливо, заміщеному тієніл, замівключають алкіл, заміщений арилом, алкіл, заміщеному піридил або індоліл. Переважні щений арилокси, алкіл, заміщений ароїлом, алкіл, необов'язкові замісники включають алкіл, заміщезаміщений гетероарилом, арилалкініл, гетероариний арилом, або алкіл, заміщений гетероарилом, в лалкініл, гетероарил, арилалкеніл або арилалкілояких арильна або гетероарильна групи додатково кси, в яких арильні або гетероарильні групи додатзаміщені одним або більш замісниками арильної ково заміщені одним або більше замісником групи. R3, особливо, являє собою фенілС1арильної групи. 4 3алкілпіридил [наприклад, 5-фенілетилпірид-3-іл], R , зокрема, може являти собою водень. фенілС1-3алкілтієніл [наприклад, 5-фенілетилтієнR4, зокрема, також може являти собою ціано, 2-іл] і індоліл [наприклад, індол-6-іл]. особливо, в тому випадку, якщо приєднується до Сполуки формули (Іb), в яких R4 являє собою третинного атома вуглецю в кільці. водень, є переважними. R5, зокрема, може являти собою водень. Сполуки формули (Іb), в яких R4 являє собою R5, зокрема, може являти собою нижчий алкіл ціано, також є переважними. R4 переважно приєд(наприклад, метил) або галоген (наприклад, фтор). нується в 4-положенні піперидинового кільця. зокрема, може являти собою простий зв'язок. Сполуки формули (Іb), в яких R5 являє собою n, зокрема, може означати 2. водень, є переважними. Потрібно розуміти, що даний винахід Сполуки формули (Іb), в яких R5 являє собою включає всі відповідні комбінації конкретних і пенижчий алкіл (наприклад, метил) або галоген (нареважних груп, вказаних в даному описі. приклад, фтор), також є переважними. R5 переваОсобливою групою сполук, що є предметом жно приєднується до фенільному кільця в параданого винаходу, є сполуки формули (Іb) положенні по відношенню до -CH2NH2 групи. Переважною групою сполук згідно з даним винаходом є сполуки формули (Іb), в яких R3 являє собою заміщений феніл [особливо 3,4дихлорфеніл, фенетил, 4-гідроксифеніл етилфеніл і (4-амінопірид-3-іл)етилфеніл] або необов'язково заміщений гетероарил [особливо 5фенілетилпірид-3-іл, 5-фенілетилтієн-2-іл або ін 25 74579 26 дол-6-іл]; R4 являє собою водень або ціано, приєнаходу, вибирають зі сполук, утворених при приєднаний в положенні 4 піперидинового кільця; R5 днанні атома вуглецю (С*) одного з фрагментів являє собою водень або нижчий алкіл (наприклад, (від A1 до А10), наведених в таблиці 1, до атома метил) або галоген (наприклад, фтор), приєднаний вуглецю (С*) одного з фрагментів (від В1 до В12), до фенільного кільця в пара-положенні по віднонаведених в таблиці 2, і приєднання атома азоту шенню до групи -CH2NH2; і відповідні N-оксиди і їх (N*) одного з фрагментів (від В1 до В12), наведепроліки; і фармацевтично прийнятні солі і сольваних в таблиці 2, до атома вуглецю (С*) одного з ти (наприклад, гідрати) таких сполук і їх N-оксиди і кислотних фрагментів (від С1 до С103), наведених проліки. в таблиці 3. Конкретні сполуки, що є предметом даного ви 27 74579 28 29 74579 30 31 74579 32 33 74579 34 35 74579 36 37 74579 38 39 74579 40 41 74579 42 43 74579 44 45 74579 46 47 74579 48 49 74579 50 51 74579 52 53 74579 54 55 74579 56 57 74579 58 59 74579 60