Сполуки імідазолу

1. Сполука формули (І) або (II): C2 2 (19) 1 3 89226 4 3 членне гетероциклічне кільце HetCyc1, де зазна10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R чене кільце HetCyc1 містить 0 або 1 додатковий являє собою -F, -Сl або метил. 3 гетероатом, вибраний з О, S, >NH та >NС1-6алкілу, 11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R та де будь-який феніл, фенетил, бензил, алкіл або являє собою -Сl або метил. циклоалкіл в будь-якому із зазначених R1-4, Ra, Rb, 12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R4 c R та зазначене кільце HetCyc1, необов'язково та являє собою -Н, -F, -Сl або метил. незалежно від визначень інших замісників, замі13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 щені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1являє собою -Н, метил або гідрокси. 5 14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R 3алкілу, галогену, гідрокси, аміно та С1-3алкокси; 5 R являє собою, незалежно від визначень інших являє собою -Н. членів та замісників, -Н, -С1-6алкіл, -С1-4алкокси 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 або гідрокси; та R7, незалежно, вибрані з групи, що включає 6 7 кожний з R та R являє собою, незалежно від виa) -Н, значень інших членів та замісників, -Н або -С1b) метил, етил, пропіл, ізопропіл та 6 7 c) трифторметил. 6алкіл, або R та R , взяті разом, утворюють 5-66 членну циклічну структуру Сус3, де зазначена ци16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R 7 клічна структура Сус3 являє собою 5- або 6та R незалежно являють собою -Н або метил. членний карбоцикл чи 5- або 6-членний гетеро17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R8 цикл з 1 або 2 гетероатомами, та де зазначена являє собою -Н, метил або етил. 8 циклічна структура Сус3, незалежно від визначень 18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R інших замісників, заміщена 0, 1 або 2 замісниками, являє собою метил. 9 вибраними з -С1-3алкілу, галогену, гідрокси, аміно 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R та -С1-3алкокси; являє собою -Н, -F, -Сl або метил. R8 являє собою, незалежно від визначень інших 20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що членів та замісників, -Н або -С1-4алкіл; вибрана з групи, що включає: кожний з R10 та R11 являє собою, незалежно від 1-(3-{4-[4,5-біс(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3визначень інших членів та замісників, -Н або -С1хлорфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; 10 11 10 та 1-{3-[3-хлор-4-(4,5-дифеніл-1Н-імідазол-24алкіл; або, коли Y являє собою CR R , R R11, взяті разом з вуглецевим членом, до якого іл)фенокси]пропіл}-4-метилпіперазин; вони приєднані, утворюють необов'язково заміще1-(3-{4-[4,5-біс(2-хлорфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3ну циклічну структуру Сус4, де зазначена циклічна хлорфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; структура Сус4 являє собою 3-6-членний карбо1-(3-{4-[4,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-2-іл]цикл або 3-6-членний неароматичний гетероцикл з 3-хлорфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; 0 або 1 додатковим гетероатомом, або CR10R11 1-{3-[3-хлор-4-(4,5-ди-р-толіл-1Н-імідазол-2являє собою С=O; іл)фенокси]пропіл}-4-метилпіперазин; R12 являє собою, незалежно від визначень інших 1-(3-{4-[4,5-біс(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3членів та замісників, -Н, -С1-4алкіл, гідрокси або хлорфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; С1-4алкокси; 1-(3-{4-[4,5-біс(3-метоксифеніл)-1Н-імідазол-2-іл]та її енантіомер, діастереомер, рацемат або її фа3-хлорфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; рмацевтично прийнятна сіль, амід або ефір; 1-(3-{4-[4,5-біс(3-метоксифеніл)-1Н-імідазол-2-іл]з наступними умовами: 2-фторфенокси}пропіл)-4-метилпіперазин; коли Y являє собою О або NR10, тоді Z являє со1-(3-{4-[4,5-біс(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-312 5 бою CR та R не являє собою гідрокси або -С1хлорфенокси}пропіл)-4-метил[1,4]діазепан; 1-(3-{4-[4,5-біс(3-метоксифеніл)-1Н-імідазол-2-іл]4алкокси; коли Z являє собою N, Y являє собою CR10R11; 3-хлорфенокси}пропіл)-4-метил[1,4]діазепан; 1 2 коли R та R обидва являють собою -Н, Y являє 1-{3-[2-хлор-4-(5-метил-4-феніл-1Н-імідазол-2собою СН2 та R8 являє собою метил, тоді R5 не іл)фенокси]пропіл}-4-метил[1,4]діазепан; являє собою гідрокси. 2-{3-хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y іл)пропокси]феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н10 11 являє собою CR R . бензоімідазол; 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y 2-{2-хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1являє собою СН2. іл)пропокси]феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z бензоімідазол; являє собою N або СН. 1-метил-4-{3-[3-метил-4-(4-феніл-5-трифторметил5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що n = 1Н-імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}піперидин; 1 або 2. 4-{3-[3-хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що n = імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}-1-метилпіперидин; 1. 4-(3-{3-хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфеніл)7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 1Н-імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-1один або обидва з R1 та R2 являють собою монометилпіперидин; або дизаміщене фенільне кільце. 4-(3-{3-хлор-4-[4-(3,5-дихлорфеніл)-5-метил-1Н8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що тільімідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 1 2 ки один з R або R являє собою монозаміщене 4-(3-{4-[4-(3,5-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазолфенільне кільце. 2-іл]-3-метилфенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 4-(3-{3-хлор-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Нявляє собою -Н, -F, -Сl, метил або етил. імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 5 89226 6 4-(3-{4-[4,5-біс(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-34-(2-{4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]хлорфенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 3-метилфеноксі}етокси)-1-метилпіперидин; 4-(3-{4-[4,5-біс(3-метоксифеніл)-1Н-імідазол-2-іл]1-(3-{4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]3-хлорфенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 3-метилфенокси}-2-метилпропіл)-44-(3-{3-хлор-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-р-толіл-1Нметилпіперазин; імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 2-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-6-[42-{2-хлор-4-[3-(1-метилпіперидин-4(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]піридин; іл)пропокси]феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н4-метил-2-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]-5бензоімідазол; [5-метил-4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-24-{3-[3-хлор-4-(4-метил-5-пропіл-1Н-імідазол-2іл]піридин; іл)фенокси]пропіл}-1-метилпіперидин; 5-бром-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-24-{3-[3-хлор-4-(5-етил-4-метил-1Н-імідазол-2іл]-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]піридин; іл)фенокси]пропіл}-1-метилпіперидин; 2,4-диметил-1-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н1-метил-4-(2-{3-метил-4-[5-метил-4-(3імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}піперазин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-21,2-диметил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Ніл]феноксі}етокси)піперидин; імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}піперазин; 5-[4-(3,5-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-23-хлор-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]-4-(4[3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]піридин; феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)піридин; 5-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[31-метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]піридин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин-22-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]-5-[5-метилілокси}бутил)-[1,4]діазепан; 4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-25-бром-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]-4-[5іл]піридин; метил-4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-22-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]-5-[5-метиліл]піридин; 4-(4-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-24-[4-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Н-імідазол-2іл]піридин; іл]-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]піримідин; 2-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси]-5-(4-феніл4-(3-{4-[5-циклопропілметил-4-(35-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)піридин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-31-метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4метилфенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-21-{4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3ілокси}-пропіл)піперазин; метилфенокси}-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропан-21-метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3ол; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин-24-(3-{3-хлор-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Нілокси}пропіл)піперазин; імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)піперидин; 4-(4-{3-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-24-(3-{3-хлор-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Ніл]фенокси}бутил)-1-метилпіперидин; імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-1-етилпіперидин; 1-метил-4-{4-[3-(4-феніл-5-трифторметил-1Н4-(3-{3-хлор-4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл)фенокси]бутил}піперидин; імідазол-2-іл]фенокси}пропіл)-12-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]-4-(4-феніл-5ізопропілпіперидин; трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)піридин; 1-метил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]-4-[5-метил-4імідазол-2-іл)нафтален-1-ілокси]пропіл}піперидин; (3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин; 1-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-{5-[5-метил-4-(44-{3-[4-(5-ізобутил-4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-3трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин-2метилфенокси]пропіл}-1-метилпіперидин; ілокси}пропан-1-он; 4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[46-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3(1-метилпіперидин-4-іл)-бутокси]піридин; фтор-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]піридин; 4-{3-[3-хлор-4-(5-ізобутил-4-метил-1Н-імідазол-21-метил-4-(4-{3-метил-6-[5-метил-4-(3іл)фенокси]пропіл}-1-метилпіперидин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин-21-метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4ілокси}бутил)піперазин; трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-21-метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тіофен-2-іл-1Ніл]фенокси}бутил)піперидин; імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}піперидин та 1-{3-[2-хлор-4-(1Н-імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}-42-{3-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)бутокси]феніл}-3Нметилпіперазин; імідазо[4,5-b]піридин. 1-{3-[3-хлор-4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-221. Фармацевтична композиція для лікування або іл)фенокси]пропіл}-4-метилпіперазин; попередження у суб'єкта стану, опосередкованого 1-{3-[3-хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1НH4 рецептором, яка містить терапевтично ефектиімідазол-2-іл)фенокси]пропіл}-4-метилпіперазин; вну кількість принаймні одного модулятора Н4 ре1-{3-[2-хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Нцептора, вибраного зі сполук за будь-яким з пп. 1імідазол-2-іл)фенокси]пропіл}-420. метил[1,4]діазепан; 22. Фармацевтична композиція для інгібування 1-метил-4-(3-{3-метил-4-[5-метил-4-(3поповнення лейкоцитів у суб'єкта, яка містить тетрифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2рапевтично ефективну кількість принаймні одного іл]фенокси}пропіл)піперидин; інгібітора поповнення лейкоцитів, вибраного зі 4-(3-{4-[4-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]сполук за будь-яким з пп. 1-20. 3-метилфенокси}пропіл)-1-метилпіперидин; 23. Протизапальна композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї 7 89226 8 протизапальної сполуки, вибраної зі сполук за 35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що будь-яким з пп. 1-20. аутоімунна невропатія являє собою невропатію 24. Спосіб лікування або попередження запалення Гійєна-Баре. у суб'єкта, при якому вводять суб'єкту у зв'язку із 36. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що запальною реакцією фармацевтичну композицію, запальна реакція являє собою реакцію на принайяка містить терапевтично ефективну кількість примні один зі станів: аутоімунний увеїт, аутоімунна наймні однієї протизапальної сполуки, вибраної зі гемолітична анемія, перніціозна анемія, аутоімунсполук за п. 1. на тромбоцитопенія, темпоральний артеріїт, ан25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що тифосфоліпідний синдром та васкулітиди. запальна реакція являє собою реакцію на принай37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що мні один зі станів: запальні розлади, алергічні розваскулітид являє собою гранулематоз Вегенера. лади, дерматологічні розлади, аутоімунна хворо38. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що ба, лімфатичні розлади, сверблячка шкіри та запальна реакція являє собою реакцію на принайімунодефіцитні розлади. мні один зі станів: хвороба Бехчета, герпетиформ26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що ний дерматит, вульгарний пемфігус, вітиліго, перзапальна реакція являє собою реакцію на хіміотевинний біліарний цироз, аутоімунний гепатит, рапію. аутоімунний оофорит, аутоімунний орхіт, аутоіму27. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що нне захворювання надниркової залози, поліміозит, запальна реакція являє собою принаймні одну з дерматоміозит, спондилоартропатія. реакції на фізичний подразник та реакції на хіміч39. Спосіб за п. 38, який відрізняється тим, що ний подразник. спондилоартропатія являє собою анкілозуючий 28. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що спондиліт. запальна реакція являє собою реакцію на інфек40. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що цію. запальна реакція являє собою реакцію на синдром 29. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що Шегрена. запальна реакція являє собою реакцію на інвазію 41. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що тіла, яке є стороннім для суб'єкта. запальна реакція є принаймні однією з гострого 30. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що запалення; алергічного запалення та хронічного запальна реакція являє собою реакцію на імунолозапалення. гічний подразник. 42. Спосіб лікування або попередження у суб'єкта 31. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що стану, опосередкованого Н4 рецептором, при якозапальна реакція являє собою реакцію на принайму вводять суб'єкту фармацевтичну композицію, мні один зі станів: алергія, астма, хронічна обструщо містить терапевтично ефективну кількість приктивна хвороба легенів (COPD), атеросклероз, наймні одного модулятора Н4 рецептора, вибраноревматоїдний артрит, розсіяний склероз та запаго зі сполук за п. 1. льне захворювання кишечнику. 43. Спосіб модуляції Н4 рецептора, який включає 32. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що піддавання Н4 рецептора впливу принаймні одного запальне захворювання кишечнику являє собою модулятора, вибраного зі сполук за п. 1. хворобу Крона або виразковий коліт. 44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що 33. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що модулятор являє собою антагоніст Н4 рецептора. запальна реакція являє собою реакцію на принай45. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що мні один зі станів: псоріаз, алергічний риніт, склемодулятор являє собою частковий агоніст Н4 реродерма, аутоімунне захворювання щитовидної цептора. залози, імуноопосередкований цукровий діабет та 46. Спосіб інгібування поповнення лейкоцитів у вовчак. суб'єкта, при якому вводять суб'єкту фармацевти34. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що чну композицію, що містить терапевтично ефектизапальна реакція являє собою реакцію на принайвну кількість принаймні одного інгібітора поповмні один зі станів: астенічний бульбарний параліч, нення лейкоцитів, вибраного зі сполук за п. 1. аутоімунна невропатія. Область винаходу Винахід відноситься до нових, фармацевтично активних, гетероциклічних сполук, більш особливо до імідазольних сполук, та до способів їх застосування для лікування або попередження розладів та станів, опосередкованих Н4 рецептором гістаміну. Передумови створення винаходу Вперше гістамін був ідентифікований як гормон (Barger, G. and Η. Η. Dale, J. Physiol. (London) 1910, 41:19-59), та з того часу було продемонстровано, що він відіграє головну роль в різноманітних фізіологічних процесах, включаючи запальну "потрійну реакцію" за допомогою Н1 рецепторів (Ash, A. S. F. and Η. О. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439), секрецію шлункової кислоти за допомогою Н2 рецепторів (Black, J. W. et al., Nature 1972, 236:385-390) та нейротрансмітерне вивільнення в центральній нервовій системі за допомогою Н3 рецепторів (Arrang, J.-М. et al., Nature 1983, 302:832-837) (для огляду див. Hill, S. J. et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278). Було продемонстровано, що всі три підтипи рецепторів гістаміну є членами надсімейства G протеїн 9 89226 10 сполучених рецепторів (Gantz, I. et al., Proc. Natl. до попередження та/або лікування Н4Acad. Set U.S.A. 1991, 88:429-433; Lovenberg, T. W. опосередкованих хвороб та станів, включаючи et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; шкідливі результати алергічних реакцій, такі як Yamashita, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. запалення. Сполуки відповідно до даного винахо1991, 88:11515-11519). Проте, існують додаткові ду мають властивості модуляції Н4 рецептора. функції гістаміну, що були описані, для яких не Сполуки за даним винаходом мають властивості було визначено рецептор. Наприклад, в 1994 інгібування поповнення лейкоцитів. Сполуки відRaible та інші продемонстрували, що гістамін та Rповідно до даного винаходу мають протизапальні властивості. -метилгістамін може активувати мобілізацію каПриклади посібників на тему запалення вклюльцію в людських еозинофілах (Raible, D. G. et al., чають Gallin, J. I. and R. Snyderman, Inflammation: Am. J. Respir. Crit Care Med. 1994, 149:1506-1511). Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, Ці реакції були блоковані за допомогою антагоніс(Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. та Н3-рецептора тіопераміду. Проте, R- Stvrtinova, et al, "Inflammation and Fever", метилгістамін був значно менш ефективним, ніж Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for гістамін, який був несумісний із залученням відоMedical Students, Academic Press, 1995); Cecil et мих підтипів Н3 рецептора. Таким чином, Raible та th al., Textbook Of Medicine, 18 Edition (W. B. інші припустили існування нового рецептора гістаSaunders Company, 1988); та Steadmans Medical міну на еозинофілах, що був не-Н1, не-Н2, та не-Н3. Dictionary. Зовсім недавно декількома групами (Oda, Т. et al., Передумови та огляд матеріалів по запаленню J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786; Liu, С et та станам, пов'язаних із запаленням, можуть бути al., Mol Pharmacol 2001, 59(3):420-426; Nguyen, T. знайдені в статтях, таких як наступні: Nathan, С. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):427-433; Zhu, Y. Nature 2002, 420:846-852; Tracey, K. J. Nature 2002, et al., Mol Pharmacol 2001, 59(3):434-441; Morse, K. 420:853-859; Coussens, L. M. and Z. Werb, Nature L. et al., J. Pharmacol Exp Ther. 2001, 296(3): 10582002, 420:860-867; Libby, P. Nature 2002, 420:8681066) було визначено та охарактеризовано четве874; Benoist, С. and D. Mathis, Nature 2002, ртий підтип рецептора гістаміну, Н4 рецептор. Цей 420:875-878; Weiner, H. L. and D. J. Selkoe, Nature рецептор є 390 амінокислотним, семимембран2002, 420:879-884; Cohen, J. Nature 2002, 420:885ним, G протеїн-сполученим рецептором з прибли891; Steinberg, D. Nature Medicine 2002, 8(11):1211зно 40% гомологією до Н3 рецептора гістаміну. На 1217. відміну від Н3 рецептора, який в основному розтаЗапалення в даній заявці відноситься до реакшований в мозку, Н4 рецептор виражений на більції, яка розвивається як результат вивільнення ших рівнях в еозинофілах та мастоцитах, серед гістаміну, що, в свою чергу, викликане, принаймні, інших клітин, як описано Liu та інші (див. вище) та одним подразником. Прикладами таких подразниС L. Hofstra та інші (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, ків є імунологічні подразники та неімунологічні по305(3):1212-1221). Завдяки його переважній ексдразники. пресії на імунокомпетентних клітинах, цей Н4 реЗапалення виникає в результаті будь-якого з цептор тісно пов'язаний з функціями регулювання множини станів, таких як наприклад алергія, астгістаміну протягом імунної реакції. ма, хронічна обструктивна хвороба легенів Біологічна активність гістаміну в контексті іму(COPD), атеросклероз, ревматоїдний артрит, рознології та аутоімунних хвороб тісно пов'язана з сіяний склероз, запальні захворювання кишечнику алергічною реакцією та її негативними результа(включаючи хворобу Крона та виразковий коліт), тами, такими як запалення. Події, які викликають псоріаз, алергічний риніт, склеродерма, аутоімунні запальну реакцію, включають фізичне подразнензахворювання щитовидної залози, імуноня (включаючи травму), хімічнеподразнення, інопосередкований (також відомий як тип 1) цукрофекцію та інвазію стороннього тіла. Запальна реавий діабет та вовчак, які характеризуються надмікція характеризується болем, підвищеною рним або тривалим запаленням на деякій стадії температурою, почервонінням, опуханням, знихвороби. Інші аутоімунні захворювання, що призженням діяльності або їх комбінацією. водять до запалення, включають астенічний бульДегрануляція мастоцитів (екзоцитоз) вивільняє барний параліч, аутоімунні невропатії, такі як Пйєгістамін та приводить до запальної реакції, яка на-Баре, аутоімунний увеїт, аутоімунну спочатку може бути охарактеризована за допомогемолітичну анемію, перниціозну анемію, аутоімугою гістамін-модульованого пухиря та запальної нну тромбоцитопенію, темпоральний артеріїт, анреакції. Широка різноманітність імунологічних ститифосфоліпідний синдром, васкулітиди, як напримулів (наприклад, алергени або антитіла) та неіклад гранулематоз Вегенера, хворобу Бехчета, мунологічних (наприклад, хімічних) стимулів може герпетиформний дерматит, вульгарний пемфігус, викликати активацію, поповнення та дегрануляцію вітиліго, первинний біліарний цироз, аутоімунний мастоцитів. Активація мастоцитів ініціює алергічні гепатит, аутоімунний оофорит та орхіт, аутоімунне (Н1) запальні реакції, які, в свою чергу, викликають захворювання надниркової залози, поліміозит, поповнення інших клітин-ефекторів, які надалі дерматоміозит, спондилоартропатії, як наприклад сприяють запальній реакції. Н2 рецептори гістаміну анкілозируючий спондиліт, та синдром Шегрена. модулюють секрецію шлункової кислоти, та Н3 Щодо початку та розвитку запалення, запальні рецептори гістаміну уражують нейромедіаторне хвороби або опосередковані запаленням хвороби вивільнення в центральній нервовій системі. або стани включають, але не обмежуються, гостре Модуляція Н4 рецепторів контролює вивільзапалення, алергічне запалення та хронічне запанення запальних медіаторів та інгібує поповнення лення. лейкоцитів, таким чином забезпечуючи здатність 11 89226 12 Цитовані посилання включені в дану заявку як членне гетероциклічне кільце HetCyc1, де зазнапосилання. чене кільце HetCyc1 містить 0 або 1 додатковий Короткий опис суті винаходу гетероатом, вибраний з О, S, >NH та >NC1-6алкіл, Винахід розкриває сполуку формули (І) або (II): та де будь-який феніл, фенетил, бензил, алкіл або циклоал кіл в будь-якому із зазначених R1-4, Ra, Rb, c R , та зазначене кільце HetCyc1, необов'язково, та незалежно від визначень інших замісників, заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С13алкілу, галогену, гідрокси, аміно та С1-3алкокси; 5 R являє собою, незалежно від визначень інших членів та замісників, -Н, -C1-6алкіл, -C14алкокси або гідрокси; 7 кожний з R та R являє собою, незалежно від визначень інших членів та замісників, -Н або -С16 7 6алкіл, або R та R , взяті разом, утворюють 5-6членну циклічну структуру Сус3, де зазначена циклічна структура Сус3 являє собою 5-або 6членний карбоцикл чи 5- або 6-членний гетероцикл з 1 або 2 гетероатомами, та де зазначена циклічна структура Сус3, незалежно від визначень інших замісників, заміщена 0, 1 або 2 замісниками, вибраними з -С1-3алкілу, галогену, гідрокси, аміно та -С1-3алкокси; R8 являє собою, незалежно від визначень інде ших членів та замісників, -Н або -C1-4алкіл; W являє собою, незалежно від визначень інкожний з R10 та R11 являє собою, незалежно 9 ших членів та замісників, N або CR ; від визначень інших членів та замісників, -Н або X являє собою, незалежно від визначень інC1-4алкіл; або, коли Y являє собою CR10R11, R10 та 9 ших членів та замісників, N або CR ; R11, взяті разом з вуглецевим членом, до якого Υ являє собою, незалежно від визначень інвони приєднані, утворюють необов'язково заміще10 10 11 ших членів та замісників, О, NR або CR R ; ну циклічну структуру Сус4, де зазначена циклічна Ζ являє собою, незалежно від визначень інших структура Сус4 являє собою 3-6-членний карбочленів та замісників, N або CR12; цикл або 3-6-членний неароматичний гетероцикл з n означає, незалежно від визначень інших 0 або 1 додатковим гетероатомом, або CR10R11 членів та замісників, 0, 1 або 2; являє собою С=О; кожний з R1-2 являє собою, незалежно від виR12 являє собою, незалежно від визначень інзначень інших членів та замісників, -Н, -CF3, -C1ших членів та замісників, -Н, -C1-4алкіл, гідрокси або -С1-4алкокси; 6алкіл, -С3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; та її енантіомери, діастереомери, рацемати, або R1 та R2, взяті разом з атомами вуглецю, до таутомери, гідрати, сольвати та її фармацевтично яких вони приєднані, утворюють циклічну структуприйнятні солі, аміди або ефіри; ру Сус1, вибрану з 5- або 6-членного карбоциклу з наступними умовами: 10 та 5- або 6-членного гетероциклу з 1 гетероатоколи Υ являє собою О або NR , тоді Ζ являє 12 5 мом, де зазначена циклічна структура Cyc1, незасобою CR та R не являє собою гідрокси або -С1лежно від визначень інших замісників, заміщена 0, 4алкокси; 10 11 1 або 2 замісниками, вибраними з -С1-3алкілу, гаколи Ζ являє собою Ν, Υ являє собою CR R ; логену, гідрокси, аміно та -С1-3алкокси; коли R1 та R2 обидва являють собою -Η, Υ явкожний з R3-4 та R9 являє собою, незалежно ляє собою СН2, та R8 являє собою метил, тоді R5 від визначень інших членів та замісників, -Н, -С1не являє собою гідрокси. c c c Втілення сполук формул (І) та (II) є модулято6алкіл, галоген, -CF3, -OCF3, -OR , -SR , -S(O)R , SO2Rc, C1-4алкокси, ціано, нітро, -C(O)NRaRb, рами Н4 рецептора. Втілення даного винаходу С(О)феніл, -C(O)C1-6алкіл, -S(O)C1-4алкіл або включають суміші сполук формул (І) та (II). SO2C1-4алкіл; або R3 та R4, взяті разом з атомами Ізомерні форми сполук формули (І) і (II) та їх вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють цикфармацевтично прийнятні солі, аміди та ефіри лічну структуру Сус2, вибрану з арилу, 5- або 6включені в межі даного винаходу, та мається на членного карбоциклу та 5- або 6-членного гетероувазі, що посилання в даній заявці на одну з таких циклу з 1 або 2 гетероатомами, де зазначена цикізомерних форм відноситься до, принаймні, однієї лічна структура Сус2, незалежно від визначень з таких ізомерних форм. Фахівець в даній галузі інших замісників, заміщена 0, 1 або 2 замісниками, техніки визнає, що сполуки відповідно до даного вибраними з -С1-3алкілу, галогену, гідрокси, аміно винаходу можуть існувати, наприклад, в окремій та -С1-3алкокси; ізомерній формі, тоді як інші сполуки можуть існуде кожний з Ra, Rb та Rc, незалежно від визнавати у формі регіоізомерної суміші. чень інших замісників, вибраний з Н, C1-4алкілу, С3Заявлено детально або ні в будь-якій частині опису та формули винаходу, розуміють, що визна6циклоалкілу, фенілу, (С3-6циклоалкіл)С1-2алкілу-, бензилу та фенетилу, або Ra та Rb, взяті разом з чення кожного замісника та члена в контексті даазотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7ного винаходу зроблено незалежно від визначення 13 89226 14 будь-якого іншого члена та замісника, якщо не Відповідно до вищезазначених роз'яснювальзаявлено інше. Як перший приклад за термінологіних розглядів щодо визначення та номенклатури, 1 єю заміщення, якщо замісник S приклад є одним з S1 розуміють, що детальне посилання в даній заявці та S2, та замісник S2приклад є одним з S3 та S4, то ці на клас передбачає, у випадку хімічно різних знавизначення відносяться до втілень даного винахочень та якщо не вказано інше, незалежне поси1 ду, надаючи відповідно до виборів S приклад - S1 та лання на втілення такого класу, та посилання на S2приклад - S3; S1приклад - S1 та S2приклад - S4; S1приклад кожне та всі можливі втілення підкласів класу, на 2 1 2 S2 та S приклад - S3; S приклад - S2 та S приклад - S4; та які посилаються детально. еквіваленти будь-якого з таких виборів. Більш коМається на увазі, що будь-який дизамісник, на 1 ротка термінологія "S приклад являє собою один з S1 який посилаються в даній заявці, включає різні та S2, та S2приклад являє собою один з S3 та S4" відможливості приєднання, коли дозволена більше, повідно використовується в даній заявці для стисніж одна з таких можливостей. Наприклад, посилості, але не з метою обмеження. Мається на увалання на дизамісник -А-В-, де Α В, відноситься в зі, що вищезазначений перший приклад за даній заявці до такого дизамісника з А, приєднатермінологією заміщення, яка заявлена в загальним до першого заміщеного члену, та В, приєднаних термінах, ілюструє різні визначення замісників ним до другого заміщеного члена, та це посилання R, описані в даній заявці. Вищезазначені правила, також відноситься до такого дизамісника з А, принадані в даній заявці для замісників, поширюютьєднаним до другого заміщеного члену, та В, приєся, коли прийнятно, на члени, такі як Χ, Υ, Ζ і W та днаним до першого заміщеного члена. індекс n. Даний винахід також розкриває способи інгібуКрім того, коли для будь-якого члена або замівання активності Н4 рецептора такими сполуками, сника надано більше, ніж одне визначення, втіфармацевтичними композиціями, що містять такі лення за даним винаходом включають різні групусполуки, та способи застосування таких композивання, які можуть бути зроблені з перерахованих цій при лікуванні або попередженні станів, опосевизначень, взятих незалежно, та їх еквівалентів. редкованих Н4 рецептором, таких як запалення. Як другий приклад за термінологією заміщення, Сполуки за даним винаходом та їх похідні також якщо в даній заявці описано, що замісник Sприклад можуть використовуватися як еталонні сполуки у являє собою один з S1, S2 та S3, цей перелік віднодослідженнях для оцінки Н4 рецептора, модулююситься до втілень даного винаходу, для якого чи характеристики, враховуючи один або більше Sприклад - S1; Sприклад - S2; Sприклад - S3; Sприклад - один чинників, таких як інгібування рецептора, токсичз S1 та S2; Sприклад - один з S1 та S3; Sприклад - один з ність, біодоступність та здатність зв'язувати протеS2 та S3; Sприклад один з S1, S2 та S3; та Sприклад їн. будь-який еквівалент будь-якого з цих виборів. Фармацевтичні композиції за даним винахоБільш коротка термінологія "Sприклад являє собою дом включають, принаймні, одну зі сполук за даодин з S1, S2 та S3" відповідно використовується в ним винаходом. Якщо більше, ніж одна з таких даній заявці для стислості, але не з метою обмесполук входить до складу композиції, терапевтичження. Мається на увазі, що вищезазначений друно ефективна кількість може бути спільно ефектигий приклад за термінологією заміщення, яка заявною кількістю. Як такі інгібітори активності Н4 ревлена в загальних термінах, ілюструє різні цептора, сполуки та композиції за даним визначення замісників R, описані в даній заявці. винаходом корисні при попередженні, інгібуванні Вищезазначені правила, надані в даній заявці для або лікуванні станів, опосередкованих Н4 рецептозамісників, поширюються, коли прийнятно, на члером, таких як запалення. ни, як наприклад Χ, Υ, Ζ і W та індекс n. Винахід також розкриває фармацевтичну комМається на увазі, що номенклатура "Сi-j" з j>і, позицію для лікування або попередження у суб'єкколи застосовується в даній заявці до класу заміста стану, опосередкованого Н4 рецептором, що ників, відноситься до втілень даного винаходу, для містить терапевтично ефективну кількість, прияких реалізовані кожна та всі кількості вуглецевих наймні, одного модулятора Н4 рецептора, вибрачленів, від і до j, включаючи і та j. Як приклад, теного зі сполук формул (І) та (II), їх енантіомерів, рмін С1-3 відноситься незалежно до втілень, які діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, мають один вуглецевий член (С1), до втілень, які сольватів, їх фармацевтично прийнятних солей, мають два вуглецеві члени (С2), та до втілень, які амідів та ефірів. Крім того, винахід розкриває фамають три вуглецеві члени (С3). рмацевтичну композицію для інгібування поповТермін Cn-m алкіл відноситься до аліфатичного нення лейкоцитів у суб'єкта, що містить терапевланцюга, прямого або розгалуженого, з загальною тично ефективну кількість, принаймні, одного кількістю N вуглецевих членів в ланцюзі, яка задоінгібітора поповнення лейкоцитів, вибраного зі вольняє умовам: n N m, з m>n. сполук формул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереКоли будь-яка змінна, що відноситься до заміомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, сника, структурного члену або індексу, зустрічаїх фармацевтично прийнятних солей, амідів та ється більше одного разу, мається на увазі, що ефірів. Винахід додатково розкриває протизапальповний ряд визначень застосовується до кожного ну композицію, що містить терапевтично ефективвипадку, незалежно від конкретного визначення ну кількість, принаймні, однієї протизапальної спо(визначень) в будь-якому іншому випадку такої луки, вибраної зі сполук формул (І) та (II), їх змінної. Розуміють, що для кожного випадку зміненантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутоменої, таке визначення зроблено незалежно від вирів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично прийнязначень інших членів та замісників. тних солей, амідів та ефірів. 15 89226 16 Винахід розкриває способи лікування або поза допомогою префіксу, який вказує кількість вугпередження запалення у суб'єкта, які включають лецевих членів, алкініли включають етиніл, пропівведення суб'єкту у зв'язку із запальною реакцією ніли, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикафармацевтичної композиції, яка містить терапевли, що мають суміш подвійних зв'язків та потрійних тично ефективну кількість, принаймні, однієї прозв'язків, такі як 2-пентен-4-ініл, згруповано в даній тизапальної сполуки, вибраної зі сполук формул (І) заявці, як алкініли. та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, "Алкокси" включає алкільну групу з прямим таутомерів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично або розгалуженим ланцюгом з кінцевим киснем, прийнятних солей, амідів та ефірів. Винахід також що зв'язує алкільну групу із залишком молекули. розкриває способи лікування або попередженняу Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, ізопсуб'єкта стану, опосередкованого Н4 рецептором, ропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси та подібякий включає введення суб'єкту фармацевтичної ні. "Аміноалкіл", "тіоалкіл" та "сульфонілалкіл" композиції, яка містить терапевтично ефективну аналогічні алкокси, замінюючи кінцевий атом кискількість, принаймні, одного модулятора Н4 рецепню алкокси на, відповідно, NH (або NR), S та SO 2. тора, вибраного зі сполук формул (І) та (II), їх енаЯкщо не зазначено інше за допомогою префікнтіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, су, який вказує кількість вуглецевих членів, "цикгідратів, сольватів, їх фармацевтично прийнятних лоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклосолей, амідів та ефірів. Крім того, винахід розкрипентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та ває способи модуляції експресії Н4 рецептора, подібні. який включає піддавання Н4 рецептора впливу, Якщо не зазначено інше за допомогою префікпринаймні, однієї сполуки, вибраної зі сполук фосу, який вказує кількість членів в циклічній структурмул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, рі, "гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетерорацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх фарцикл" включає 3-8-членну ароматичну насичену мацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. До або частково насичену просту або конденсовану того ж, винахід розкриває способи інгібування покільцеву систему, що містить атоми вуглецю, де повнення лейкоцитів у суб'єкта, який включає ввегетероатоми вибрані з Ν, Ο та S. Приклади гетедення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка роциклілів включають тіазоїліл, фурил, піраніл, містить терапевтично ефективну кількість, приізобензофураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, наймні, одного інгібітора поповнення лейкоцитів, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримівибраного зі сполук формул (І) та (II), їх енантіодиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, мерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідіндазоліл, пуриніл, хіноліл, фуразаніл, піролідиніл, ратів, сольватів, їх фармацевтично прийнятних піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідисолей, амідів та ефірів. ніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, індолініл Детальний опис та морфолініл. Наприклад, переважні гетероцикліДаний винахід відноситься до сполук формул ли або гетероциклічні радикали включають мор(І) або (II), їх енантіомерів, діастереомерів, рацефолініл, піперазиніл, піролідиніл, піридил, цикломатів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх фармацегексиліміно, циклогептиліміно та, більш втично прийнятних солей, амідів та ефірів, як опипереважно, піперидил. сано в даній заявці, фармацевтичних композицій, Карбоцикл являє собою циклоалкіл або частякі містять, принаймні, одну з таких сполук, спосоково насичений циклоалкіл, який не являє собою бів застосування, включаючи лікування та/або попередження станів, таких як стани, які опосередбензо ковані Н4 рецептором, та способів одержання "Арил" включає феніл, нафтил, біфеніліл, теттаких фармацевтичних композицій. рагідронафтил та подібні, будь-який з яких може Наступні терміни визначені нижче та шляхом бути необов'язково заміщеним. Арил також вклюїх використання при розкритті. чає арилалкільні групи, як наприклад бензил, фе"Алкіл" включає вуглеводні з прямим та розганетил та фенілпропіл. Арил включає кільцеву сислуженим ланцюгом з, принаймні, одним воднем, тему, що містить необов'язково заміщене 6-членне видаленим для утворення радикальної групи. Алкарбоциклічне ароматичне кільце, зазначена сискільні групи включають метил, етил, пропіл, ізоптема може бути біциклічною, місточковою та/або ропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, 1-метилпропіл, конденсованою. Система може включати кільця, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, гептил, які є ароматичними, або частково, або повністю октил та подібні. Алкіл не включає циклоалкіл. насиченими. Приклади кільцевих систем включа"Алкеніл" включає вуглеводневі радикали з ють інденіл, пенталеніл, 1-4-дигідронафтил, індапрямих та розгалуженим ланцюгом, як описано ніл, бензимідазоліл, бензотіофеніл, індоліл, бенвище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим зофураніл, ізохінолініл та подібні. Якщо не вказано 2 подвійним зв'язком (sp ). Якщо не зазначено інше інше, терміни "гетероарил" або "гетероароматичза допомогою префіксу, який вказує кількість вугний" відносяться до таких гетероциклів, які по прилецевих членів, алкеніли включають етеніл (або роді є ароматичними. Приклади, що ілюструють вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопрогетероарил, включають тієніл, фураніл, піроліл, пеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензотієніл, бензобутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл та подібні. фураніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензотіа"Алкініл" включає вуглеводневі радикали з золіл, піридил та піримідиніл. прямих та розгалуженим ланцюгом, як описано "Галоген" включає фтор, хлор, бром та йод, та вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим переважно фтор або хлор. потрійним зв'язком (sp). Якщо не зазначено інше 17 89226 18 Коли особливо не уточнено, терміни "необояким з визначень, формули винаходу або втілень, в'язково заміщений", що використовуються в даній визначених в даній заявці: 10 11 заявці, відносяться до, принаймні, одного заміΥ являє собою CR R ; щення, дозволеного валентністю, де замісник(и) Υ являє собою СН2; незалежно вибраний(і) з групи, що включає, приΖ являє собою N або СН; c c наймні: -С1-6алкіл, галоген, -CF3, -OCF3, -OR , -SR , n=1 або 2; -S(O)Rc, -SO2Rc, С1-4алкокси, ціано, нітро, n=1; a b 1 2 C(O)NR R , -С(О)феніл, -С(О)С1-6алкіл, -S(O)C1один або обидва з R та R являють собою моно- або ди-заміщене фенільне кільце; 4алкіл та -SO2C1-4алкіл. 1 2 Як в стандартній хімічній номенклатурі, фенітільки один з R або R являє собою монольна група в даній заявці посилається, як на "фезаміщене фенільне кільце; ніл" або як на "Ph". R3 являє собою -Н, -F, -СІ, метил або етил; 3 Для забезпечення більш стислого опису деякі R являє собою -F, -СІ або метил; 3 з кількісних виразів, надані в даній заявці, не обR являє собою -СІ або метил; 4 межені терміном "приблизно". Розуміють, що або R являє собою -Н, -F, -СІ або метил; 5 термін "приблизно" використовується однозначно, R являє собою -Н, метил або гідрокси; 5 або ні, мається на увазі, що кожна величина, наR являє собою Н; дана в даній заявці, відноситься до фактично наR6 та R7 незалежно вибраний з групи, що даного значення, та також мається на увазі, що включає вона відноситься до наближеного значення такого а) Н, наданого значення, яке розумно зроблено, вихоb) метил, етил, пропіл, ізопропіл та дячи зі знань із рівня техніки, включаючи наблиc) трифторметил; 6 7 ження в результаті експериментальних умов R та R незалежно являють собою -Н або мета/або умов вимірювання для такого наданого тил; 8 значення. Кожного разу, коли вихід наданий як R являє собою -Н, метил або етил; відсоток, такий вихід відноситься до маси речовиR8 являє собою метил; та ни, для якої вихід наданий щодо максимальної R9 являє собою -Н, -F, -СІ або метил. маси тієї ж самої речовини, яка могла б бути одеСполуки формули (І) або (II) включають сполуржана при конкретних стехіометричних умовах. ки, які задовольняють будь-яку з комбінацій визнаКонцентрації, які надані як відсотки, відносяться чень, наданих в даній заявці, та їх еквівалентам. до масових співвідношень, якщо не вказано інше. Розуміють, що деякі сполуки, на які посилаРозуміють, що заміщення та комбінації заміються в даній заявці, є хіральними та/або мають щень, наведені в даній заявці, заявлені детально геометричні ізомерні центри, наприклад Е- та Zабо ні, відносяться до заміщень, які узгоджуються ізомери. Даний винахід включає всі такі оптичні з валентністю заміщеного члена. Терміни, такі як ізомери, включаючи діастереоізомери та рацемічні "положення, дозволене валентністю", "член, досуміші, та геометричні ізомери, що мають активзволений валентністю" та їх морфологічні варіанти ність, яка характеризує сполуки за даним винаховикористовуються в цьому значенні. Наприклад, дом. Крім того, певні сполуки, на які посилаються в термін "дозволений валентністю", коли його застоданій заявці, можуть існувати в сольватованій, а совують до вуглецевого члена відноситься до теттакож і в несольватованій формах. Розуміють, що равалентності С; він відноситься до тривалентносданий винахід включає всі такі сольватовані та ті N, коли його застосовують до азотного члена; та несольватовані форми, що мають активність, яка він відноситься до зв'язку з азотним членом, який характеризує сполуки за даним винаходом. Сполузвичайно характеризується позитивним електрички відповідно до даного винаходу, які були модиним зарядом або який знаходиться в четвертинній фіковані для виявлення за допомогою деяких анаформі. Даний винахід також включає сполуки, які літичних способів, також включені в межі даного описані в даній заявці, та їх еквіваленти з, привинаходу. Прикладом таких сполук є ізотопічно наймні, одним азотним членом, дозволеним валемічена сполука, як наприклад 18F ізотопічно мічена нтністю, включаючи, але не обмежуючись, четверсполука, яка може бути використана як проба при тинний азот та оксид азоту, кожний з яких може виявленні та/або в засобах формування зобрабути одержаний відповідно до відомих способів жень, як наприклад в позитронній емісійній томо(Див., J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th графії (PET) або одно-фотонній емісійній комп'юed., 1991, pp. 411-412, 1200-1201; R.C. Larock, терній томографії (SPECT). Іншим прикладом Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp. таких сполук є ізотопічно мічена сполука, як на397-400, 421-425; та посилання, цитовані в цьому приклад сполука, мічена дейтерієм та/або тритієм, документі). яка може бути використана у дослідженнях кінетиОсобливо переважні сполуки за винаходом ки реакцій. включають імідазольну сполуку формули (І) чи (II), Даний винахід включає в свої межі проліки або її енантіомер, діастереомер, рацемат, таутосполук за даним винаходом. Взагалі, такі проліки мер, гідрат, сольват, або її фармацевтично прийнбудуть функціональними похідними сполук, які 1-12 ятну сіль, амід або ефір, в яких R , Χ, Υ, Ζ, W та легко перетворюються in vivo на необхідні сполуn мають будь-яке зі значень, визначених вище, та ки. Таким чином, в способах лікування за винахоїх еквіваленти, або, принаймні, одне з наступних дом термін "введення" повинен включати лікуванпозначень та їх еквівалентів. Такі позначення моня різних описаних розладів сполукою, конкретно жуть використовуватися, коли прийнятно, з будьрозкритою, або сполукою, яка не може бути конкретно розкрита, але яка перетворюється на конк 19 89226 20 ретну сполуку in vivo після введення пацієнту. впливу має місце. В цьому відношенні, якщо такий Стандартні методики для виділення та одержання об'єкт знаходиться, наприклад, у водному середоприйнятних пролікарських похідних описані, навищі, розуміють, що сполука R-COOH знаходиться приклад, в "Design of Prodrugs". ed. H. Bundgaard, в тому самому середовищі, та, таким чином, об'єкт Elsevier, 1985. піддають впливу різних форм, таких як RПосилання на сполуку в даній заявці означає COOH(водн) та/або R-COO (водн), де нижній індекс посилання на будь-що з наступного: (а) фактично "(водн)" означає "водний" відповідно до його станнаведену форму такої сполуки, та (b) будь-яку з дартного значення в хімії та біохімії. В цих приклаформ такої сполуки в середовищі, в якому, як задах номенклатури була вибрана функціональна значено, розглядається сполука. Наприклад, погрупа карбонової кислоти; проте, мається на увазі, силання в даній заявці на сполуку, таку як Rщо цей вибір є лише ілюстрацією, а не обмеженCOOH, включає посилання на будь-яку з, наприням. Розуміють, що аналогічні приклади можуть клад, R-COOH(TB), R-COOH(роз) та R-COO (роз). В бути забезпечені в термінах інших функціональних цьому прикладі, R-СООН(ТВ) відноситься до твергруп, включаючи, але не обмежуючись, гідроксил, дої сполуки, яка може, наприклад, знаходитися в основні азотні члени, такі як в амідах, та будь-яку таблетці або деякій іншій фармацевтичній компоіншу групу, яку піддають взаємодії або перетвозиції або препараті; R-COOH(роз) відноситься до ренням відповідно до відомих способів в середонедисоційованої форми сполуки в розчиннику, вищі, яке містить сполуку. Такі взаємодії та перетворення включають, але не обмежуються, такому як вода; та R-COO (роз) відноситься до дидисоціацію, асоціацію, таутомеризм, сольволіз, соційованої форми сполуки в розчиннику, такої як: включаючи гідроліз, сольватацію, включаючи гіддисоційована форма сполуки у водному середоратацію, протонування та депротонування. Жодні вищі, або такої як дисоційована форма, одержана додаткові приклади в цьому відношенні не забезз R-COOH, з її солі або з будь-якої іншої форми, печені в даній заявці, оскільки ці взаємодії та пеяка надає R-COO при дисоціації в даному сереретворення в наданому середовищі відомі фахівдовищі. В іншому прикладі, вираз, такий як "піддацю в даній галузі техніки. ючи об'єкт впливу сполуки формули R-COOH" відВтілення даного винаходу одержують відповіноситься до піддавання такого об'єкту впливу дно до способів синтезу, наведених на Схемах 1 форми, або форм, сполуки R-COOH, яка існує, або та 2, та вибирають з: існують, в середовищі, в якому таке піддавання Пр. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Сполука 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-бром-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-дифеніл-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(2-хлор-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-метокси-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-ди-р-толіл-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-2-фтор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-бром-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-[1,4]діазепан; 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-[1,4]діазепан 1-{3-[2-Хлор-4-(5-метил-4-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-[1,4]діазепан; 2-{3-Хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)-пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол; 2-{2-Хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)-пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол; 1-Метил-4-{3-[3-метил-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-піперидин; 4-{3-[3-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метилпіперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(3-{4-[4-(3,5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(3-{4-[4,5-Біс-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-р-толіл-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 2-{2-Хлор-4-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол; 4-{3-[3-Хлор-4-(4-метил-5-пропіл-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин; 4-{3-[3-Хлор-4-(5-етил-4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метилпіперидин; 1-Метил-4-(2-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-етокси)піперидин; 5-[4-(3,5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-піридин; 5-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-піридин; 2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин; 2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-[5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл] 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 21 89226 22 піридин; 2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-піридин; 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-пропіл)піперазин; 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-пропіл)піперазин; 4-(4- {3-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-бутил)-1-метил-піперидин; 1-Метил-4-{4-[3-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-бутил}-піперидин; 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-піридин; 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин; 4-{3-[4-(5-Ізобутил-4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-3-метил-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин; 4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин; 4-{3-[3-Хлор-4-(5-ізобутил-4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин; 1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-бутил)-піперидин; 1-{3-[2-Хлор-4-(1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин; 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин; 1-{3-[3-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин; 1-{3-[2-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-[1,4]діазепан; 1-Метил-4-(3-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)піперидин; 4-(3-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин; 4-(2-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-етокси)-1-метил-піперидин; 1-(3-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-2-метил-пропіл)-4-метилпіперазин; 2-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-6-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин; 4-Метил-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-піридин; 5-Бром-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин; 2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-піперазин; 1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропiл}-піперазин; 3-Хлор-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-піридин; 1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-бутил)[1,4]діазепан; 5-Бром-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]піридин; 4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл]-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]піримідин; 4-(3-{4-[5-Циклопропілметил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-пропіл)-1метил-піперидин; 1-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-3-(4-метил-піперазин-1-іл)-пропан2-ол; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-піперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-етил-піперидин; 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-ізопропіл-піперидин; 1-Метил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-нафтален-1-ілокси]-пропіл}-піперидин; 1-(4-Метил-піперазин-1-іл)-3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2ілокси}-пропан-1-он; 6-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]-3-фтор-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин; 1-Метил-4-(4-{3-метил-6-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}бутил)-піперазин; 1-Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-піперидин; та 2-{3-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-феніл}-3H-імідазо[4,5-b]піридин Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані відповідно до способів, що відомі з рівня техніки, та/або відповідно до способів за винаходом, таких як способи, описані на схемах та в прикладах, які наведено далі, та за допомогою матриці або способів комбінаторної хімії. Для отримання різних сполук в даній заявці можуть бути використані вихідні речовини, які мають бажані кінцеві замісники протягом схеми реакції з або без захисту, як прийнятно. Вихідні речовини можуть бути одержані з комерційних джерел або синтезовані способами, відомими фахівцю в даній галузі техніки. Альтернативно, може бути необхідним використання в місці бажаного кінцевого замісника прийнятної групи, яка може бути збережена до кінця схеми реакції та замінена, як прийнятно, на бажаний замісник. Фахівці в даній галузі техніки будуть здатні модифікувати та адаптувати методики, наведені в даній заявці, для одержання сполук відповідно до даного винаходу. Втілення способів, проілюстрованих в даній заявці, включають, коли вони є хімічно різними, 23 89226 24 одну або більше стадій, таких як гідроліз, галогенування, захист та зняття захисних груп. Ці стадії можуть виконуватися, враховуючи принципи, забезпечені в даній заявці та загальноприйняті в даній галузі техніки. Протягом будь-якого з процесів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути модифіковані, використовуючи захисні групи, такі сполуки, попередники або проліки також включені в межі даного винаходу. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як групи, описані в "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; та Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., Посилаючись на Схеми 1 та 2, розкрито наJohn Wiley & Sons, 1999. Захисні групи можуть ступні примітки та доповнення. Вихідні речовини бути видалені на придатній подальшій стадії, видля стадій, описаних нижче щодо Схем 1 та 2, користовуючи способи, відомі з рівня техніки. комерційно доступні або легко доступні фахівцю в Таблиця скорочень Термін Тетрагідрофуран Ν,Ν-Диметилформамід Ν,Ν-Диметилацетамід Диметил сульфоксид трет-Бутилкарбамоїл Бичачий сироватковий альбумін Високоефективна рідинна хроматографія Тонкошарова хроматографія Гідрид діізобутилалюмінію Етил ацетат Ацетат Скорочення THF DMF DMA DMSO ВОС BSA ВЕРХ ТШХ DIBAL-H EtOAc ОАс даній галузі техніки. Сполуки формули (І) або (II) одержують за допомогою конденсації прийнятно заміщеного 1,2дикетону (III) з прийнятно заміщеним альдегідом (IV') або (IV") в присутності джерела аміаку (NH3) з одержанням сполуки формули (І), коли альдегід (IV) має пара-ефірне заміщення відносно альдегідної групи (Схема 1), або сполуки формули (II), коли альдегід (IV') має мета-ефірне заміщення відносно альдегідної групи. Прийнятні джерела аміаку включають рідкий та газоподібний аміак, водний аміак, аміак в метиловому або етиловому спирті, аміак в 1,4-діоксані, NH4OAc, NH4Cl, NH4HCO3, (NH4)2CO3, бензоат амонію та інший хімічно подібні джерела аміаку або солей амонію, та їх суміші. Цю конденсацію переважно проводять в нагрітому середовищі в хімічно сумісному розчиннику. Реакційні температури середовища переважно знаходяться в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 110°С, більш переважно від приблизно 50°С до приблизно 80°С. Розчинники, які можуть використовуватися для цієї реакції, включають етанол, ізопропанол, оцтову кислоту, воду, THF, діоксан, DMF, DMA та DMSO, переважно метанол, та їх суміші. Прийнятно заміщені арил або гетероарил альдегіди (IV’) та (IV") можуть бути одержані відповідно до методик, відомих з рівня техніки. В одній методиці одержання прийнятно заміщений гідрокси бензальдегід піддають реакції з прийнятно заміщеним компонентом з утворенням ефірного зв'язку в сполуках (IV’) та (IV"). Реакція з прийнятно заміщеним 4-гідрокси бензальдегідом приводить до утворення сполуки (IV’), та реакція з прийнятно заміщеним 3-гідрокси бензальдегідом приводить до утворення сполуки (IV"). У тих випадках, коли способи одержання сполук за даним винаходом надають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як розділення, наприклад утворення діастереомерних солей, кінетичне розділення, включаючи його варіанти, як наприклад функціональне розділення, вибіркова кристалізація, біотрансформація, ферментне пе 25 89226 26 ретворення та препаративна хроматографія. Спобромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-Lлуки можуть бути одержані в рацемічній формі, молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіабо індивідуальні енантіомери можуть бути одеронову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну жані або за допомогою енантіоспецифічних синтекислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдальну кисзів, або за допомогою розділення. Сполуки, наприлоту, метансульфонову кислоту, нафтален-2клад, можуть бути розділені на їх складові сульфонову кислоту, нафтален-1,5-дисульфонову енантіомери стандартними способами, такими як кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотиноутворення діастереомерних пар шляхом утворенву кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, ороня солі з оптично активною кислотою, такою як (-)тову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кисди-р-толуоїл-D-винна кислота та/або (+)-ди-рлоту, памову кислоту, перхлорну кислоту, толуоїл-L-винна кислота, з наступною фракційною фосфорну кислоту; L-піроглутамінову кислоту, кристалізацією та відновленням вільної основи. цукрову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміноСполуки також можуть бути розділені шляхом саліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеариутворення діастереомерних ефірів або амідів, з нову кислоту, янтарну кислоту, сірчану кислоту, наступним хроматографічним розділенням та видубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову даленням хіральної допоміжної речовини. Альтеркислоту, р-толуолсульфонову кислоту та ундецинативно, сполуки можуть бути розділені, викорисленову кислоту. товуючи хіральну колонку ВЕРХ. Регіоізомерні Сполуки за даним винаходу, які містять кислосуміші також можуть бути розділені на їх складові тні протони, можуть бути перетворені на їх терарегіоізомери за допомогою стандартних способів. певтично активні нетоксичні адитивні сольові фоДля терапевтичного використання, солі сполук рми з металами або амінами шляхом обробки за даним винаходом являють собою солі, які є відповідними органічними та неорганічними оснофармацевтично прийнятними. Проте, солі кислот вами. Відповідні основні сольові форми включата основ, які є нефармацевтично прийнятними, ють, наприклад, солі амонію; солі з лужними та також можуть знайти використання, наприклад, лужноземельними металами (наприклад, солі ліпри одержанні або очищенні фармацевтично притію, натрію, калію, магнію, кальцію, які можуть бути йнятної сполуки. Всі солі, або фармацевтично одержані обробкою, наприклад, гідроксидом магприйнятні, або ні, включені в межі даного винахонію, гідроксидом кальцію, гідроксидом калію, гідроду. ксидом цинку або гідроксидом натрію); та солі аміФармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди нів, отримані з органічними основами (наприклад, сполук за даним винаходом відносяться до тих первинними, вторинними та третинними аліфатисолей, амідів та ефірних форм сполук за даним чними та ароматичними амінами, такими як Lвинаходом, які будуть очевидні фармацевтичному аргінін, бенетамін, бензатин, холін, динол, діетахіміку, тобто, тих, що є нетоксичними та які будуть ноламін, діетиламін, диметиламін, дипропіламін, сприятливо впливати на фармакологічні властиводіізопропіламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноласті зазначених сполук за даним винаходом. Такі мін, етиламін, етилендіамін, ізопропіламін, Nсполуки, що мають сприятливі фармакологічні метил-глюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, властивості, будуть очевидні фармацевтичному морфолін, 4-(2-гідроксіетил)-морфолін, метиламін, хіміку, тобто, ті, які є нетоксичними та які мають піперидин, піперазин, пропіламін, піролідин, 1-(2такі фармакологічні властивості, забезпечуючи гідроксіетил)-піролідин, піридин, хінуклідин, хінодостатню смакову привабливість, абсорбцію, розлін, ізохінолін, вторинні аміни, триетаноламін, повсюдження, метаболізм та виділення. Інші чинтриметиламін, триетиламін, N-метил-D-глюкамін, ники, більш практичні по природі, які також важливі 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол та тропри виборі, являють собою витрати сировини, метамін). Див., наприклад, S. М. Berge, et al, простоту кристалізації, вихід, стабільність, гігрос"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19, копічність та текучість одержаних масових ліків. яка включена в дану заявку як посилання. Приклади кислот, які можуть бути використані "Сіль" також включає гідрати та форми приєддля одержання фармацевтично прийнятних солей, нання розчинника, які здатні утворювати сполуки включають наступні: оцтову кислоту, 2,2за даним винаходом. Прикладами таких форм є дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, гідрати, алкоголяти та взагалі сольвати. адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову Приклади прийнятних ефірів включають С1кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфоно7алкілові, С5-7циклоалкілові, фенілові, заміщені ву кислоту, бензойну кислоту, 4фенілові та фенілС1-6алкілові-ефіри. Переважні ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, ефіри включають метилові ефіри. Крім того, приккамфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10лади прийнятних ефірів включають такі ефіри, в сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронояких один або більше карбоксильних замісників ву кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, замінені на р-метоксибензилокси-карбоніл, 2,4,6лимонну кислоту, цикламову кислоту, циклогексатриметилбензилоксикарбоніл, 9нсульфамінову кислоту, додецилсірчану кислоту, антрилоксикарбоніл, CH3SCH2COO-, тетрагідроетан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову фур-2-илоксикарбоніл, тетрагідропіран-2-ілоксикислоту, 2-гідроксі-етансульфонову кислоту, мукарбоніл, фур-2-илоксикарбоніл, бензоїлметоксирашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову карбоніл, р-нітробензилокси-карбоніл, 4кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову киспіридилметоксикарбоніл, 2,2,2лоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислотрихлоретоксикарбоніл, 2,2,2триброметоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, ту, L-глутамінову кислоту, -оксо-глутарову кислотрет-амілоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, ту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, 27 89226 28 трифенілметоксикарбоніл, адамантилоксикарбочену ефективну фармакологічну кількість активноніл, 2-бензилоксифенілоксикарбоніл, 4го інгредієнта, розраховану для забезпечення баметилтіофенілоксикарбоніл або тетрагідропіран-2жаного фармакологічного ефекту. Специфікації ілоксикарбоніл. для нових форм одиничного дозування за даним При однозначному або неоднозначному посивинаходом визначаються за допомогою, а також ланні в даній заявці, кожний з термінів "фармацевбезпосередньо залежать від, характеристик актитично прийнятні солі", "фармацевтично прийнятні вного інгредієнта та від обмежень, властивих рівефіри" та "фармацевтично прийнятні аміди" відпоню техніки для складання суміші такого активного відно включають ті солі, ефіри та аміди, які не зміінгредієнта для терапевтичного використання для нюють внутрішні властивості активного інгредієнлюдей та інших тварин. та. Див., наприклад, Remington, The Science and Втілення фармацевтичних композицій для ліPractice of Pharmacy, 704 (20th ed., 2000). кування або попередження у суб'єкта стану, опо"Пацієнт" або "суб'єкт" включає ссавців, таких середкованого Н4 рецептором, які містять терапеяк людина та тварини (наприклад, собаки, коти, втично ефективну кількість, принаймні, одного коні, щури, кролики, миші, нелюдиноподібні примодулятора Н4 рецептора, вибраного зі сполук мати), які потребують нагляду, експерименту, лікуформул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, вання або попередження у зв'язку з релевантними рацематів, таутомеріє, гідратів, сольватів, їх фархворобою або станом. Переважно, пацієнтом є мацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів, людина. крім того, містять фармацевтично прийнятний но"Композиція" включає продукт, який містить сій. вказані інгредієнти у вказаних кількостях, включаВтілення фармацевтичних композицій для інгіючи ефективні кількості, а також будь-який пробування поповнення лейкоцитів у суб'єкта, які місдукт, який виникає безпосередньо або побічно з тять терапевтично ефективну кількість, принаймні, комбінацій вказаних інгредієнтів у вказаних кількоодного інгібітора поповнення лейкоцитів, вибраностях. го зі сполук формул (І) та (II), їх енантіомерів, діасВведення, принаймні, однієї сполуки формул тереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, соль(І) та (II) та/або її похідної відноситься до введення ватів, їх фармацевтично прийнятних солей, амідів такої сполуки у прийнятній формі для введення, та ефірів, крім того, містять фармацевтично приабо сполуки самої по собі, або як частини прийняйнятний носій. тно фармацевтичної композиції. Втілення протизапальних композицій, які міс"Терапевтично ефективна кількість" або "ефетять терапевтично ефективну кількість, принаймні, ктивна кількість" та граматично споріднені терміни однієї протизапальної сполуки, вибраної зі сполук означають ту кількість активної сполуки або фарформул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, мацевтичного агента, яка викликає біологічну або рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх фарлікарську реакцію в in vitro системі, в тканинній мацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів, системі, тварині або людині, що шукає дослідник, крім того, містять фармацевтично прийнятний новетеринар, медичний лікар або інший клінічній сій. лікар, де медична реакція включає, але не обмеВтілення способів лікування або попередженжується, полегшення симптомів хвороби або розня запалення у суб'єкта, які включають введення ладу, що лікують. Аналогічно, терміни, такі як "інгісуб'єкту у зв'язку із запальною реакцією фармацебуюча кількість", "протизапальна кількість", втичної композиції, яка містить терапевтично ефе"профілактично ефективна кількість" та граматичктивну кількість, принаймні, однієї протизапальної но споріднені терміни відносяться до кількості аксполуки, вибраної зі сполук формул (І) та (II), їх тивної сполуки або фармацевтичного агента, яка енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомевикликає реакцію, на яку посилаються, таку як інгірів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично прийнябування та протизапальний ефект, відповідно, в тних солей, амідів та ефірів, включають способи, системі, яку вивчають, як в in vitro системі, тварині де зазначена запальна реакція являє собою реакабо людині, яку шукає дослідник, ветеринар, мецію на, принаймні, один зі станів: запальні розладичний лікар або інший клінічній лікар, де лікарсьди, алергічні розлади, дерматологічні розлади, ка реакція включає, але не обмежується, полегаутоімунна хвороба, лімфатичні розлади, свербшення симптомів хвороби або розладу, що лячка шкіри та імунодефіцитні розлади. лікують. Втілення способів лікування або попередженЯк використовується в даній заявці, "лікування запалення у суб'єкта, які включають введення ня" розладу та граматично споріднені терміни суб'єкту у зв'язку із запальною реакцією фармацеозначають виключення або інше поліпшення привтичної композиції, яка містить терапевтично ефечини та/або її дії. Терміни, такі як "інгібування" поктивну кількість, принаймні, однієї протизапальної чатку розладу або події та граматично споріднені сполуки, вибраної зі сполук формул (І) та (II), їх терміни, та "попередження" розладу або стану та енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомеграматично споріднені терміни, означають поперів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично прийняредження, затримку або зниження вірогідності татних солей, амідів та ефірів, включають способи, кого початку. де зазначена запальна реакція являє собою реакТерміни "одинична доза" та їх граматичні еквіцію на хіміотерапію. валентні форми використовуються в даній заявці Втілення способів лікування або попередженщодо фізично дискретних одиниць, прийнятних як ня запалення у суб'єкта, які включають введення одиничне дозування для пацієнтів-людей та інших суб'єкту у зв'язку із запальною реакцією фармацетварин, кожна одиниця містить попередньо визнавтичної композиції, яка містить терапевтично ефе 29 89226 30 ктивну кількість, принаймні, однієї протизапальної імідазольної сполуки, вибраної зі сполук формул сполуки, вибраної зі сполук формул (І) та (II), їх (І) та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, рацемаенантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутометів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх фармацевтирів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично прийнячно прийнятних солей, амідів та ефірів, з фарматних солей, амідів та ефірів, включають способи, цевтично прийнятним носієм. Прикладом винаходу які задовольняють, принаймні, одній з наступних є спосіб одержання фармацевтичної композиції, умов: зазначена запальна реакція являє собою що включає змішування, принаймні, однієї імідареакцію на фізичний подразник; зазначена запазольної сполуки, вибраної зі сполук формул (І) та льна реакція являє собою реакцію на хімічний по(II), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, дразник; зазначена запальна реакція являє собою таутомерів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично реакцію на інфекцію; зазначена запальна реакція прийнятних солей, амідів та ефірів, з фармацевтиявляє собою реакцію на інвазію тіла, яке є сторончно прийнятним носієм нім зазначеному суб'єкту; зазначена запальна реІншим прикладом винаходу є застосування акція являє собою реакцію на імунологічний подкомпозиції, яка містить, принаймні, одну імідазоразник; зазначена запальна реакція являє собою льну сполуку, вибрану зі сполук формул (І) та (II), реакцію на неімунологічний подразник; зазначена їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутозапальна реакція являє собою реакцію на, примерів, гідратів, сольватів, їх фармацевтично принаймні, один зі станів: алергія, астма, хронічна йнятних солей, амідів та ефірів, при одержанні обструктивна хвороба легенів (COPD), атеросклелікарського засобу для лікування будь-якого зі роз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, застанів, на які посилаються в даній заявці; одним з пальні захворювання кишечнику, та більш особлитаких станів є запалення. Іншим прикладом винаво, де запальне захворювання кишечнику являє ходу є застосування композиції, яка містить, присобою, принаймні, одне з хвороби Крона та виразнаймні, одну імідазольну сполуку, вибрану зі спокового коліту, псоріаз, алергічний риніт, склероделук формул (І) та (II), їх енантіомерів, рма, аутоімунні захворювання щитовидної залози, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, імуно-опосередкований цукровий діабет та вовчак; сольватів, їх фармацевтично прийнятних солей, зазначена запальна реакція являє собою реакцію амідів та ефірів, для лікування або попередження на, принаймні, один зі станів: астенічний бульбарбудь-якого зі станів, на які посилаються в даній ний параліч, аутоімунна невропатія, та більш осозаявці; одним з таких станів є запалення. бливо, де аутоімунна невропатія являє собою неЕкспресія Н4 рецептора в імунних клітинах, вропатію Гійєна-Баре, аутоімунний увеїт, включаючи деякі лейкоцити та мастоцити, визнааутоімунна гемолітична анемія, перніціозна анечає його, як важливий об'єкт для терапевтичного мія, аутоімунна тромбоцитопенія, темпоральний втручання в ряді імунологічних та запальних розартеріїт, антифосфоліпідний синдром, васкулітиладів (таких як алергічне, хронічне або гостре зади, та більш особливо, де зазначений васкулітид палення). Очікують, що саме ліганди Н4 рецептора являє собою гранулематоз Вегенера, хвороба Бебудуть корисними для лікування або попередженхчета, герпетиформний дерматит, вульгарний пеня різних хворобливих станів ссавців. мфігус, вітиліго, первинний біліарний цироз, аутоіТаким чином, відповідно до даного винаходу мунний гепатит, аутоімунний оофорит, розкрито сполуки, які є частковими агоністами або аутоімунний орхіт, аутоімунне захворювання надантагоністами Н4 рецептора, та композиції, корисні ниркової залози, поліміозит, дерматоміозит, спондля поліпшення симптомів, лікування та попередилоартропатія, та більш особливо, де зазначена дження наступних станів та хвороб: запальні розспондилоартропатія являє собою анкілозилуючий лади, алергічні розлади, дерматологічні розлади, спондиліт, та синдром Шегрена; зазначена запааутоімунна хвороба, лімфатичні розлади та імунольна реакція являє собою гостре запалення; задефіцитні розлади, включаючи більш специфічні значена запальна реакція являє собою алергічне стани та хвороби, наведені вище. Описані сполуки запалення; та зазначена запальна реакція являє також можуть бути корисними як допоміжні засоби собою хронічне запалення. Введення у зв'язку із при хіміотерапії або при лікуванні сверблячки шкізапальною реакцією відповідно до даного винахори. ду включає введення в час, який є, принаймні, Аспекти винаходу включають (а) фармацевтиодним з перед, на початку та після того, як запачну композицію, що містить імідазольну сполуку, лення було виявлено. вибрану зі сполук формул (І) та (II), їх енантіомеВтілення способів модуляції експресії Н4 рерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідрацептора, які включають піддавання Н4 рецептора тів, сольватів, їх фармацевтично прийнятних совпливу, принаймні, однієї сполуки, вибраної зі лей, амідів та ефірів та переважної сполуки, як сполук формул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереописано в даній заявці, та фармацевтично прийняомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, тний носій; (b) упаковані ліки, що включають (1) їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та фармацевтичну композицію, що містить, принаймефірів, включають способи, які задовольняють, ні, одну імідазольну сполуку, вибрану зі сполук принаймні, одній з наступних умов: зазначена, формул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереомерів, принаймні, одна сполука модулює експресію Н4 рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх фаррецептора як антагоніст рецептора, та зазначена, мацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів, принаймні, одна сполука модулює експресію Н4 або одну чи більше переважних сполук, як описано рецептора як частковий агоніст рецептора. в даній заявці, та фармацевтично прийнятний ноПрикладом винаходу є фармацевтична компосій, та (2) інструкцію для введення зазначеної комзиція, одержана змішуванням, принаймні, однієї 31 89226 32 позиції для лікування або попередження Н4таблетками та подібними. Приклади твердих носіїв опосередкованої хвороби або стану. включають такі речовини, що звичайно використоВтілення даного винаходу забезпечують сповуються у виробництві пілюль або таблеток, такі як соби лікування Н4-опосерекованого стану у пацієнлактоза, крохмаль, глюкоза, метилцелюлоза, стета, які включають введення пацієнту фармацевтиарат магнію, фосфат дикальцію, манітол та подібчно ефективної кількості композиції, що містить, ні, загусники, такі як трагакант та метилцелюлоза принаймні, одну імідазольну сполуку, вибрану зі USP, дрібно подрібнений SiO2, полівінілпіролідон, сполук формул (І) та (II), їх енантіомерів, діастерестеарат магнію та подібні. Типові рідкі пероральні омерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, ексципієнти включають етанол, гліцерин, воду та їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та подібні. Всі ексципієнти можуть бути змішані, якщо ефірів, та інших розкритих або переважних сполук. необхідно, з розріджувачами (наприклад, карбонаВ цих станах залучена дія Н4 рецептора. Наприти натрію та кальцію, фосфати натрію та кальцію, клад, винахід розкриває спосіб лікування Н4 опота лактоза), агентами дезинтеграції (наприклад, середкованого стану у пацієнта, який включає кукурудзяний крохмаль та альгінова кислота), гравведення пацієнту фармацевтично ефективної Н4нулюючими агентами, змащуючими речовинами протидіючої кількості композиції, що містить, при(наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота наймні, одну імідазольну сполуку, вибрану зі спота тальк), зв'язуючими речовинами (наприклад, лук формул (І) та (II), їх енантіомерів, діастереокрохмаль та желатин), загусниками (наприклад, мерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів, їх парафін, віск та вазелін), ароматизуючими речофармацевтично прийнятних солей, амідів та ефівинами, барвниками, консервантами та подібними рів. за допомогою традиційних способів одержання Вплив антагоніста може також бути викликадозованих форм, що відомі фахівцям в даній галуний зворотним агоністом. Зворотний агонізм опизі техніки. Можуть бути присутні покриття та вони сує властивість сполуки активно закривати рецепвключають, наприклад, гліцерил моностеарат тор, що проявляє конститутивну активність. та/або гліцерил дистеарат. Капсули для перораКонститутивна активність може бути визначена в льного використання включають тверді желатинові клітинах, які були примушені до над-експресії капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з людського Н4 рецептора. Конститутивна активність твердим розріджувачем, та м'які желатинові капможе бути виміряна за допомогою дослідження сули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою сАМР рівнів або за допомогою вимірювання репоабо маслом, таким як арахісова олія, рідкий парартерного гену, чутливого до сАМР рівнів, після фін або оливкова олія. обробки сАМР-стимулюючим агентом, таким як Парентеральні дозовані форми можуть бути форсколін. Клітини, що над-експресують Н4 рецеподержані, використовуючи воду або інший стеритори, будуть проявляти більш низькі сАМР рівні льний носій. Парентеральні розчини можуть бути після обробки форсколіном, ніж не-експресуючі упаковані в контейнери, що пристосовані для посклітини. Сполуки, які поводяться, як Н4 агоністи, лідовного розділення на індивідуальні дози. Для будуть, залежно від дози, знижувати сАМР рівні, внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшстимульовані форсколіном, в Н4-експресуючих кірного та внутрішньовенного використання сполуклітинах. Сполуки, які поводяться, як зворотні Н4 ки за винаходом загалом будуть забезпечені в агоністи, будуть, залежно від дози, стимулювати стерильних водних розчинах або суспензіях, бусАМР рівні в Н4-експресуючих клітинах. Сполуки, феризованих до відповідного рН та ізотонічності. які поводяться, як Н4 антагоністи, будуть блокуваПрийнятні водні основи включають розчин Рінгера ти або інгібування сАМР, викликане Н4 агоністом, та ізотонічний хлорид натрію. Водні суспензії моабо зростання в сАМР, викликане зворотнім Н4 жуть включати суспендуючі агенти, такі як похідні агоністом. целюлози, альгінат натрію, полівінілпіролідон та Подальші втілення винаходу включають опитрагакантова камедь, та зволожуючий агент, такий сані сполуки, що є інгібіторами функції Н4 рецепяк лецитин. Прийнятні консерванти для водних тора гістаміну у ссавців, інгібіторами запалення суспензій включають етил та н-пропіл рабо запальної реакції in vivo або in vitro, модулятогідроксибензоат. Парентеральні препарати вклюрами експресії протешу Н4 рецептора гістаміну у чають фармацевтично прийнятні водні або неводні ссавців, інгібіторами активації поліморфнорозчини, дисперсію, суспензії, емульсії та стериядерних лейкоцитів in vivo або in vitro, або комбільні порошки для їх приготування. Приклади носіїв націями вище згаданого, та відповідні способи включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, лікування, профілактики та діагностики, що вклюполіетиленгліколь), рослинні олії та органічні ефічають використання описаних сполук. ри, прийнятні для ін'єкцій, такі як етилолеат. ТекуФармацевтичні композиції можуть бути одерчість може бути підтримана за допомогою викорижані, використовуючи традиційні фармацевтичні стання покриття, такого як лецитин, поверхневоексципієнти та методики складання суміші. Прикактивна речовина, або підтримуючи відповідний лади прийнятних форм одиничного дозування розмір частинок. Носії для твердих форм дозуванвключають таблетки, капсули, пілюлі, порошки, ня включають (а) заповнювачі або наповнювачі, (b) пакети порошку, гранули, облатки та подібні, відозв'язуючі речовини, (с) зволожувачі, (d) агенти декремлені різновиди будь-якої форми одиничного зинтеграції, (e) уповільнювачі розчинення, (f) катадозування, а також рідкі розчини та суспензії. Деякі лізатори абсорбції, (g) адсорбенти, (h) змащуючі рідкі форми є водними, тоді як інші втілення рідких речовини, (і) буферизуючі агенти та о) пропеленти. форм є неводними. Пероральні дозовані форми Для додавання розчинності, до композицій можуть бути еліксирами, сиропами, капсулами, можуть бути включені прийнятні інгредієнти, такі як 33 89226 34 циклодекстрини. Відповідні циклодекстрини (ЦД) назальна, переважно у формі спрею). Для перорального введення сполуки за винаходом загалом являють собою -, -, -циклодекстрини або ефіри будуть забезпечені у формі таблеток, капсул або у та їх змішані ефіри, де одна або більше гідрокси вигляді розчину або суспензії. Інші способи ввегруп ангідроглюкозних одиниць циклодекстрину дення включають препарати з контрольованим заміщені C1-6алкілом, особливо метилом, етилом вивільненням, такі як підшкірні імплантати та дерабо ізопропілом, наприклад випадково метиловамальні пластири. ний -ЦД; гідроксіС1-6алкілом, особливо гідроксіеСполуки за даним винаходом та їх суміші затилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; кабезпечують втілення активної субстанції у фармарбоксіC1-6алкілом, особливо карбоксиметилом або цевтичних композиціях, які можуть бути одержані, карбоксіетилом; C1-6алкілкарбонілом, особливо використовуючи ексципієнти та інгредієнти, відомі ацетилом. Особливо як комплексоутворювачі з рівня техніки. Перелік ексципієнтів та інгредієнтів та/або солюбілізатори на увагу заслуговують -ЦД, для фармацевтичних композицій доступний зі ставипадково метилований -ЦД, 2,6-диметил- -ЦД, ндартних довідників. Наприклад, стандартний до2-гідроксіетил- -ЦД, 2-гідроксіетил- -ЦД, 2відник, такий як The Science and Practice of гідроксипропіл- -ЦД та (2-карбоксиметокси)пропілPharmacy, A. R. Gennaro, ed., забезпечує 20 розді-ЦД, та зокрема 2-гідроксипропіл- -ЦД (2-ГП- лів в частина 5, стор. 669-1050, щодо фармацевЦД). Термін "змішаний ефір" означає похідні циктичного виробництва, включаючи списки інгредієнлодекстрину, в яких, принаймні, дві гідрокси групи тів для одержання фармацевтичних композицій, циклодекстрину етерифіковані різними групами, таких як розчини (включаючи ароматичні води, такими як, наприклад, гідрокси-пропіл та гідроксіеводні кислоти, душі, клізми, полоскання, рідини тил. для полоскання роту, соки, назальні розчини, розКомпозиції також можуть містити допоміжні чини для вух, розчини спринцювання, сиропи, соречовини, такі як консерванти, зволожуючі агенти, лодощі, мазі на основі камеді, желе, колодії,елікемульгатори та розподілюючі агенти; антимікробні сири, гліцерин, засоби для інгаляції, рідкі мазі, агенти, такі як парабени, хлорбутанол, фенол та олеопрепарати, духи та краплі), емульсії (включасорбінова кислота; ізотонічні агенти, такі як цукор ючи складні емульсії та мікроемульсії), суспензії або хлорид натрію; агенти, що подовжують абсор(включаючи гелі, лосьйони, суспензії, які утворюбцію, як наприклад моностеарат алюмінію та жеють таблетки, густу водну суспензію та молоко, латин; та промотори всмоктування. суміші та суспензії, прийняті в медицині та фармаФізіологічно прийнятні носії добре відомі з рівкопеї), екстракти, препарати для парентерального ня техніки. Прикладами рідких носіїв є розчини, в застосування, препарати для внутрішньовенного яких сполуки відповідно до даного винаходу утвозастосування, препарати для окулярного застосурюють розчини, емульсії та дисперсії. В твердих вання, препарати для місцевого застосування, та/або рідких композиціях можуть бути присутні пероральні тверді дозовані форми, покриття, сиссумісні антиоксиданти, такі як метилпарабен та теми доставки ліків з контрольованим вивільненпропілпарабен, також можуть бути присутні підсоням, аерозолі, упаковка, антиоксиданти, консервалоджувачі. нти, барвники, ароматизатори, розріджувачі, Фармацевтичні композиції відповідно до данооснови, емульгуючі агенти, суспендуючі агенти, го винаходу можуть включати прийнятні емульгаоснови для мазі, фармацевтичні розчинники та тори, що звичайно використовуються в композицізмішані фармацевтично необхідні матеріали, ях у вигляді емульсії. Такі емульгатори описані в включаючи способи та пристрої для виробництва стандартних публікаціях, таких як Н. P. Fiedler, таких препаратів. 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic Ефективні дози сполук за даним винаходом und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, можуть бути визначені за допомогою стандартних Germany, та в Handbook of Pharmaceutical способів. Конкретний рівень дозування, який необExcipients, 1986, American Pharmaceutical хідний для будь-якого конкретного пацієнта, буде Association, Washington, DC, та the Pharmaceutical залежати від цілого ряду чинників, включаючи ваSociety of Great Britain, London, UK, які включені в жкість стану, вид симптомів, що потребують лікудану заявку за допомогою посилання. Також до вання, шлях введення, вагу, вік та загальний стан композицій за даним винаходом можуть бути допацієнта, та введення інших ліків. Взагалі, переддані гелеутворюючі речовини. Прикладами гелеубачають, що щоденна доза (введена або у формі творюючих речовин є похідні поліакрилової кислоєдиної дози, або у вигляді розділених доз) буде ти, такі як карбомери, та, більш особливо, різні знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01мг до види карбополів, які звичайно використовуються в приблизно 1000мг на день, більш звичайно від кількостях від приблизно 0,2% до приблизно 2%. приблизно 1мг до приблизно 500мг на день, та Суспензії можуть бути виготовлені у вигляді крему, найбільш звичайно від приблизно 10мг до приблимазі, включаючи вільну від води мазь, емульсії зно 200мг на день. Виражена, як дозування на вода-в-маслі, емульсії масло-в-воді, емульсійного одиницю ваги тіла, очікують, що типова доза знагелю або гелю. ходиться між приблизно 0,0001мг/кг та приблизно Передбачають, що сполуки за винаходом мо15мг/кг, особливо між приблизно 0,01мг/кг та прижуть бути введені пероральним або парентеральблизно 7мг/кг, та найбільш особливо між приблизним шляхом, включаючи внутрішньовенне, внутно 0,15мг/кг та 2,5мг/кг. рішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне, Очікувані пероральні дози знаходяться в діаректальне, інтрацистернальне, внутрішньовагінапазоні від приблизно 0,01 до 500мг/кг, на день, льне, внутрішньопухирне, місцеве або локальне більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно введення, та за допомогою інгаляції (букальна або 35 89226 36 100мг/кг, взяті як 1-4 окремі дози. Деякі сполуки за Загальна методика 2. винаходом можуть бути дозовані перорально в B. 2-Хлор-4-[-(4-метил-піперазин-1-іл)діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 50мг/кг пропокси]-бензальдегід. на день, тоді як інші можуть бути дозовані від 0,05 N-Метилпіперазин (2,16г, 21,5ммоль), 2-хлордо приблизно 20мг/кг на день. Дози для вливання 4-(3-хлор-пропокси)-бензальдегід (3,19г, можуть знаходитися в діапазоні від приблизно 1,0 10,8ммоль), K2СО3 (4,46г, 32,3ммоль), та KІ (1,02г, до приблизно 1,0x104мкг/(кг.хв) інгібітора, змішано5,38ммоль) перемішували в н-бутанолі (22мл) при го з фармацевтичним носієм протягом періоду від 90°С протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли декількох хвилин до декількох днів. Для місцевого водою та потім екстрагували три рази EtOAc. ведення сполуки за даним винаходом можуть бути Об'єднані екстракти сушили (Na2SO4), фільтрувазмішані з фармацевтичним носієм в концентрації ли та концентрували, одержуючи неочищений від приблизно 0,1 до приблизно 10% ліків до напопродукт, який очищали за допомогою Способу 1, 1 внювача. Капсули, таблетки або інші препарати (як одержуючи 2,04г (63%) оранжевого масла. H ЯМР наприклад рідини та таблетки, що вкриті плівкою) (400МГц, CD3OD): 10,3 (s, 1Н), 7,86 (d, J=8,0, 1H), можуть знаходитися між 0,5 та 200мг, як напри7,08 (d, J=2,0, 1H), 7,00 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 4,15 (t, клад 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50мг, 60мг і 100мг та J=8,0, 2H), 3,00-2,30 (br s, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,05можуть бути введені відповідно до розкритих спо1,90 (m, 2H). собів. Передбачають, що щоденні дозування знаЗагальна методика 3. ходяться в діапазоні між 10мг та 5000мг для дороС. 1-(3-(4-[4,5-Біс-(4-бром-феніл)-1Н-імідазолслої людини нормальної ваги. 2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. Приклади 2-Хлор-4-[3-(4-метил-піперазин-1-іл)Загальні експериментальні способи пропокси]-бензальдегід (37мг, 0,12ммоль) та 1,2Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) біс-(4-бром-феніл)-етан-1,2-діон (59мг, 0,16ммоль) були отримані на спектрометрі Bruker модель перемішували з NH4OAc (28мг, 0,37ммоль) в ме1 DPX400 (400МГц) або DPX500 (500МГц). Дані H танолі (0,25М) при 65°С протягом 2 днів. Реакційну ЯМР наведено у такому форматі: хімічний зсув в суміш очищали за допомогою Способу 1, одержум.ч. відносно області тетраметилсилану (мультипючи 22мг (28%) зазначеної у заголовку сполуки. летність, коефіцієнт зв'язку J в Гц, інтеграція). MS (ESI): маса, розрах. для С29H29Вr2СІN4О, Мас-спектри (MS) були отримані на Hewlett 642,04; m/z знайдений, 645,0 [М+Н]+. 1H ЯМР Packard (Agilent) серії 1100 MSD, використовуючи (400МГц, CD3OD): 7,62 (d, J=8,6, 1Н), 7,50 (d, електророзпилювальну іонізацію (ESI) або в позиJ=8,0, 4H), 7,38 (d, J=7,9, 4H), 7,12 (d, J=2,5, 1H), тивному, або в негативному стані, як вказано. "Ма7,00 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,10 (t, J=6,1, 2H), 2,85са, розрахована" (розрах.) для молекулярної фор2,25 (m, 10 H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H). мули - це моноізотопічна маса сполуки. Наступні сполуки в Прикладах 2-13 були одеСпосіб очищення 1 ржані використовуючи способи, аналогічні спосо2-Арилімідазоли очищали за допомогою хробам, описаним в Прикладі 1, з відповідними змінаматографії (силікагель, 0-10% (2,0Μ амонію в меми замісників. танолі) в дихлорметані. Реакційні суміші поміщали Приклад 2 на силікагель без обробки. Приклад 1 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-бром-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. Загальна методика 1. A. 2-Хлор-4-(3-хлор-пропокси)-бензальдегід. 1-Бром-3-хлорпропан (2,55г, 16,2ммоль, 1,0еквів.) додавали до розчину 2-хлор-4гідроксибензальдегіду (2,54г, 16,2ммоль) та K2СО3 (4,48г, 32,4ммоль) в ацетонітрилі (41мл). Суміш нагрівали при 65°С протягом 18год, потім охолоджували до кімнатної температури (кт) та фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою колоночної хроматографії (силікагель, 5% EtOAc в гексанах), одержуючи 3,19г безбарвного масла (66%). 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 10,3 (s, 1Н), 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,10 (d, J=4,0, 1H), 7,03 (dd, J=8,0, 4,0, 1H), 4,23 (t, J=8,0, 2H), 3,76 (t, J=8,0, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H). 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-дифеніл-1Н-імідазол-2-іл)фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C29H31ClN4O, + 1 486,22; m/z знайдений, 487,5 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,64 (d, J=8,6, 1Н), 7,49-7,46 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 6H), 7,12 (d, J=2,5, 1H), 7,00 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,09 (t, J=6,1, 2H), 2,80-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H). Приклад 3 1-(3-{4-[4,5-Біс-(2-хлор-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. 37 89226 4 MS (ESI): маса, розрах. для C29H29CI3N O, + 1 554,14; m/z знайдений, 557,5 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,69 (d, J=8,7, 1Н), 7,42-7,20 (m, 8H), 7,12 (d, J=2,5, 1Н), 7,00 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,09 (t, J=6,1, 2H), 2,80-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H). Приклад 4 1-(3-(4-[4,5-Біс-(4-метокси-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C31H35CIN4O3, + 1 546,24; m/z знайдений, 547,5 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,61 (d, J=8,6, 1H), 7,38 (d, J=8,8, 4H), 7,10 (d, J=2,5, 1H), 6,97 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 6,88 (d, J=8,8, 4H), 4,08 (t, J=6,1, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,80-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H). Приклад 5 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-ди-р-толіл-1Н-імідазол-2іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C31H35CIN4O, 514,25; m/z знайдений, 515,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,62 (d, J=8,6, 1H), 7,35 (d, J=7,8, 4H), 7,13 (d, J=7,9, 4H), 7,10 (d, J=2,5, 1H), 6,98 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 4,08 (t, J=6,1, 2H), 2,802,35 (m, 10H), 2,33 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,96 (m, 2H). Приклад 6 38 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для С31H35СІN4О3, + 1 546,24; m/z знайдений, 547,2 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,63 (d, J=8,6, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J=2,5, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,00 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 4,09 (t, J=6,1, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,80-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,051,95 (m, 2H). Приклад 8 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-2-фтор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C31H35FN4O3, + 1 530,27; m/z знайдений, 531,2 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,78-7,71 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 5Н), 6,89-6,86 (m, 2Н), 4,12 (t, J=6,1, 2Н), 3,74 (s, 6H), 2,80-2,35 (m, 10Н), 2,29 (s,3H), 2,03-1,99 (m,2H). Приклад 9 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-бром-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-[1,4]діазепан. MS (ESI): маса, розрах. для С30Н31Br2СlN4O, 656,06; m/z знайдений, 659,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,52 (d, J=8,6, 1H), 7,40 (d, J=7,6, 4H), 7,28 (d, J=8,6, 4H), 7,02 (d, J=2,5, 1H), 6,90 (dd, J=8,6, 4,0, 1H), 4,01 (d, J=5,0, 2H), 2,712,64 (m,4H), 2,62-2,55 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,921,81 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H). Приклад 10 1-(3-{4-[4,5-Біс-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C29H29CIF2N4O, + 1 522,20; m/z знайдений, 523,2 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,63 (d, J=8,6, 1Н), 7,48-7,44 (m, 4Н), 7,12 (d, J=2,5, 1Н), 7,11-7,06 (m,4H), 7,00 (dd, J=8,7, 2,5, 1Н), 4,10 (t, J=6,1, 2H), 2,80-2,35 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H). Приклад 7 1-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-4-метил-[1,4] діазепан. 39 89226 MS (ESI): маса, розрах. для C32H37CIN4O3, + 1 560,26; m/z знайдений, 561,2 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,66 (d, J=8,6, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, J=2,5, 1H), 7,11-7,08 (m, 4H), 7,02 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,12 (t, J=6,3, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,83-2,78 (m, 4H), 2,75-2,68 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H). Приклад 11 1-{3-[2-Хлор-4-(5-метил-4-феніл-1Н-імідазол-2іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-[1,4] діазепан. MS (ESI): маса, розрах. для С25Н31СIN4O, + 1 438,22; m/z знайдений, 439,5 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,94 (d, J=2,2, 1Н), 7,77 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,7, 1H), 4,11 (t, J=6,0, 2H), 2,78-2,65 (m, 10H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,85-1,79 (m,2H). Приклад 12 2-{3-Хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазeпан-1-іл)пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Нбензоімідазол. MS (ESI): маса, розрах. для C22H31CIN4O, + 1 402,22; m/z знайдений, 403,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,82 (d, J=2,2, 1H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,09 (d, J=8,7, 1H), 4,13 (t, J=6,0, 2H), 2,80-2,56 (m, 14H), 2,34 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 6H). Приклад 13 2-{2-Хлор-4-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Нбензоімідазол. MS (ESI): маса, розрах. для C22H31CIN4O, 402,22; m/z знайдений, 403,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,47 (d, J=8,7, 1H), 6,93 (d, J=2,5, 1H), 6,83 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 3,95 (t, J=6,1, 2H), 2,70 - 2,47 (m, 14H), 2,25 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 6H). Приклад 14 40 1-Метил-4-{3-[3-метил-4-(4-феніл-5трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}піперидин. Α. 3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропан-1-ол. До розчину 1Μ LiAlH4 (40ммоль), який кип'ятили зі зворотним холодильником, в THF (30мл) додавали по краплям розчин N-BOC-4піперидинпропіонової кислоти (3,0г, 11,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 3год, потім охолоджували до кт. Після подальшого охолодження до 0°С повільно додавали воду (1,5мл) та реакційну суміш залишали нагріватися до кт протягом 15хв. Суміш знову охолоджували до 0°С та повільно додавали 10% водн. NaOH (1,5мл). Після нагрівання до кт протягом 15хв суміш охолоджували до 0°С та додавали додаткову кількість води (4,5мл). Одержану суміш залишали нагріватися до кт протягом 18год та потім фільтрували через подушку з діатомової землі. Фільтрат концентрували та залишок очищали за допомогою Способу 1, одержуючи 1,9г (100%) 3-(1-метил-піперидин-4-іл)пропан-1-олу у вигляді жовтого масла. MS (ESI): маса, розрах. для C9H19NO, 157,15; m/z знайдений 158,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 3,45-3,41 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,641,61 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 5H). Загальна методика 4. В. 4-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]бензальдегід. До охолодженого льодом розчину 2-метил-4гідроксибензальдегіду (722мг, 5,3ммоль), РРh3 полімерної смоли (3ммоль/г, 2,2г, 6,4ммоль) та 3(1-метил-піперидин-4-іл)-пропан-1-олу (833мг, 5,3ммоль, 1,0еквів.) в THF (25мл) додавали дитрет-бутил-азодикарбоксилат (1,47г, 6,4ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та перемішували протягом 16год. Суміш фільтрували через діатомову землю, розбавляли водою та екстрагували три рази EtOAc. Об'єднані екстракти сушили (Na2SO4) та концентрували. Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 578мг (40%) бажаного альдегіду. MS (ESI): маса, розрах. для С16Н23NO2, 261,17; m/z знайдений, 262,2 [М+Н] +. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,85 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,6, 2H), 6,97 (d, J=8,6, 2H), 4,01 (t, J=6,4, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 3H). C. 1-Метил-4-{3-[3-метил-4-(4-феніл-5трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}піперидин. Зазначена у заголовку сполука (27мг, 21%) була одержана, як описано в Загальній методиці 3 з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C26H30F3N3O, 457,23; m/z знайдений, + 1 458,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,60-7,53 (m, 2Н), 7,54-7,44 (m, 4Н), 6,91 (d, J=2,3, 1Н), 6,87 (dd, J=8,5, 2,5, 1Н), 4,04 (t, J=6,4, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 4H), 1,51-1,28 (m, 5H). 41 89226 Наступні сполуки в Прикладах 15-25 були одержані, використовуючи методики, аналогічні методикам, описаним в Прикладі 14 з відповідними змінами замісників. Приклад 15 4-{3-[3-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Німідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C25H27CIF3N3O, 477,18; m/z знайдений, 478,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,63-7,56 (m, 3H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,13 (d, J=2,5, 1H), 7,01 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,05 (t, J=6,4, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 4H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 3H). Приклад 16 4-(3-{3-Хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метилпіперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C26H29CIF3N3O, 491,20; m/z знайдений, 492,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,97-7,87 (m, 2Н), 7,66-7,54 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,5, 1Н), 6,99 (dd, J=8,8, 2,5, 1H), 4,05 (t, J=6,4, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 4H), 1,59-1,21 (m, 5H). Приклад 17 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метилпіперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C25H28CI3N3O, + 1 491,13; m/z знайдений, 492,3 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,61-7,54 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 1Н), 7,07 (d, J=2,5, 1H), 6,96 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,03 (t, J=6,4, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,86-1,66 (m, 4H), 1,57-1,17 (m, 5H). Приклад 18 42 4-(3-{4-[4-(3,5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-3-метил-фенокси}-пропіл)-1-метилпіперидин. MS (ESI): маса, розрах. для С26Н31СI2N3O, + 1 471,18; m/z знайдений, 472,3 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,59-7,55 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,3, 1Н), 7,30-7,27 (m, 1Н), 7,84 (d, J=2,5, 1H), 6,81 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 3,99 (t, J=6,3, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,46-1,19 (m, 5H). Приклад 19 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C25H29CI2N3O, 457,17; m/z знайдений, 458,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,61-7,54 (m, 3H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,06 (d, J=2,5, 1Н), 6,95 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 4,01 (t, J=6,3, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,46-1,19 (m, 5H). Приклад 20 4-(3-{4-[4,5-Біс-(4-фтор-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C30H30CIF2N3O, 521,20; m/z знайдений, 522,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,63 (d, J=8,6, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,12-7,04 (m, 5Н), 6,99 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 4,04 (t, J=6,1, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,26 (s,3H), 2,061,95 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 4H), 1,48-1,16 (m, 5H). Приклад 21 4-(3-{4-[4,5-Біс-(3-метокси-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-3-хлор-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. 43 89226 44 MS (ESI): маса, розрах. для C32H36CIN3O3, + 1 545,24; m/z знайдений, 546,2 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,62 (d, J=8,6, 1Н), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 5H), 6,97 (dd, J=8,3, 2,5, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 4,02 (t, J=6,3, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 4H), 1,47-1,15 (m, 5H). 4-{3-[3-Хлор-4-(5-етил-4-метил-1Н-імідазол-2Приклад 22 іл)-фенокси]-пропіл}-1-метилпіперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C21H30ClN3O, 375,21; m/z знайдений, 376,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,52 (d, J=8,8, 1Н), 7,02 (d, J=2,5, 1H), 6,91 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 4,00 (t, J=6,6, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,57 (q, J=7,6, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,47-1,23 (m, 5H), 1,20 (t, J=7,6, 3H). Приклад 26 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-р-толіл-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C31H33CI2N3O, + 1 533,20; m/z знайдений, 534,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,62 (d, J=8,6, 1Н), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J=2,5, 1H), 6,98 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 4,03 (t, J=6,3, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1-Метил-4-(2-{3-метил-4-[5-метил-4-(32,07-1,97 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 4H), 1,47-1,19 (m, трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}5H). етокси)-піперидин. Приклад 23 Ця сполука була одержана з 2-метил-4-[2-(1метил-піперидин-4-ілокси)-етокси]-бензальдегіду, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Загальній методиці 3. MS (ESI): маса, розрах. для C26H30F3N3O2, 473,23; m/z знайдений, 474,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,93-7,83 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 2Н), 7,41 (d, J=7,4, 1Н), 6,906,80 (m, 1Н), 6,85 (dd, J=8,3, 2,5, 1H), 4,16-4,11 (m, 2-{2-Хлор-4-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 1H), 2,78-2,64 пропокси]-феніл}-4,5,6,7-тетрагідро-1Н(m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30-2,16 (m, 5H), бензоімідазол. 1,99-1,88 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H). MS (ESI): маса, розрах. для C22H30ClN3O, Приклад 27 + 1 387,21; m/z знайдений, 388,3 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,56 (d, J=8,6, 1H), 7,02 (d, J=2,5, 1H), 6,92 (dd, J=8,8, 2,5, 1H), 4,01 (t, J=6,3, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,87-1,00 (m, 15H). Приклад 24 4-{3-[3-Хлор-4-(4-метил-5-пропіл-1Н-імідазол2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C22H32CIN3O, + 1 389,22; m/z знайдений, 390,4 [M+H] . Н ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,51 (d, J=8,6, 1H), 7,02 (d, J=2,8, 1H), 6,92 (dd, J=9,1, 2,8, 1H), 4,00 (t, J=6,6, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,53 (t, J=7,6, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 4H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,49-1,19 (m, 5H), 0,94 (t, J=7,3, 3H). Приклад 25 5-[4-(3,5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол2-іл]-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]піридин. Загальна методика 5. А. 6-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси1нікотинонітрил. До розчину 3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропан1-олу (5,0г, 31,7ммоль), що перемішується, в DMF (200мл), частинами додавали NaH (60%; 1,73г, 43,3ммоль). Одночасно зі зменшенням початкового виділення газу, суміш нагрівали при 60°С протягом 1год та потім охолоджували до кт. Потім додавали розчин 6-хлорнікотинонітрилу (4,0г, 28,9ммоль) в DMF (20мл) та суміш перемішували протягом 16год, перед тим, як гасили насиченим (насич.) водн. NaHCO3 (50мл) та сольовим розчином (50мл). Утворювався осад, його збирали ваку 45 89226 46 умним фільтруванням, одержуючи 3,67г продукту. 5-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]Фільтрат концентрували до половини об'єму та 2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-піридин. другу порцію осаду відновлювали. Порції осаду MS (ESI): маса, розрах. для C24H29CIN4O, об'єднували, одержуючи 5,64г (76%) оранжевої 424,20; m/z знайдений, 425,4 [М+Н]+. 1H ЯМР твердої речовини, яку використовували без додат(400МГц, CDCl3): 9,06 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13кового очищення. MS (ESI): маса, розрах. для 8,11 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), C15Η21Ν3Ο, 259,17; m/z знайдений, 260,4 [М+Н] +. 1H 6,81 (d, J=8,6, 1H), 4,13 (t, J=6,6, 2H), 2,86-2,83 (m, ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,46 (dd, J=2,3, 0,8, 1H), 2H), 2,52 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,93-1,70 (m, 7H), 7,77 (dd, J=8,6, 2,3, 1H),6,80 (dd, J=8,6, 0,8, 1H), 1,42-1,26 (m, 4H). 4,34 (t, J=6,6, 2H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), Приклад 29 1,92-1,68 (m, 7H), 1,37-1,34 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 2H). Загальна методика 6. В. 6-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]піридин-3-карбальдегід. До охолодженого до 0°С розчину 6-[3-(1метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-нікотинонітрилу (640мг, 2,47ммоль) в толуолі (20мл) по краплям додавали 1,0Μ DIBAL-H в гексанах (3,70мл, 2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-[53,70ммоль). Суміш нагрівали до кт та перемішуваметил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2ли протягом 2год (завершували ТШХ). Додавали іл]-піридин. 1 метанол (5мл), потім додавали 1,0Μ H2SO4 (10мл). H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,17 (br s, 1H), 8,52 Після перемішування протягом 30хв розчин нейт(br s, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,91ралізували насич. водн. NaHCO3, розбавляли на7,88 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,6, 1H), сич. водн. тартрат калію-натрію (10мл) та перемі4,31 (t, J=6,6, 2H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,54, (s, 3H), шували протягом додаткових 30хв. Реакційну 2,28 (s, 3H), 1,95-1,69 (m, 7H), 1,44-1,36 (m, 2H), суміш екстрагували СНСI3 (3x50мл) та об'єднані 1,31-1,23 (m, 2H). екстракти сушили (Na2SO4), фільтрували та конПриклад 30 центрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою Способу 1, одержуючи 598мг (92%) безбарвного масла. MS (ESI): маса, розрах. для C15H22N2O2, 262,17; m/z знайдений, 263,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,87 (br s, 1Н), 8,53 (d, J=2,3, 1H), 7,98 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 6,74 (d, J=8,6, 1H), 4,34 (t, J=6,6, 2H), 2,78-2,26 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,85-1,62 (m, 7H), 1,35-1,16 (m, 4H). C. 5-[4-(3,5-Дихлор-феніл)-5-метил-1Н2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-[5імідазол-2-іл]-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)метил-4-(4-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2пропокси]-піридин. іл]-піридин. 1 10мг (8,4%) зазначеної у заголовку сполуки H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,36 (br s, 1H), 8,53 одержували за допомогою способу, описаного в (br s, 1H), 8,12 (d, J=8,6, 1H), 7,84 (d, J=7,8, 2H), Загальній методиці 3, використовуючи 6-[3-(17,65 (d, J=7,8, 2H), 6,80 (d, J=8,6, 1H), 4,30 (t, J=6,6, метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-піридин-32H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,54, (s, 3H), 2,26 (s, 3H), карбальдегід (70,0мг, 0,26ммоль). MS (ESI): маса, 1,93-1,68 (m, 7H), 1,42-1,36 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, розрах. для C24H28Cl2N4O, 458,16; m/z знайдений, 2H). 459,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,36 (br s, Приклад 31 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,6, 1H), 4,13 (t, J=6,6, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,52, (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,91-1,68 (m, 7H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 2H). Сполуки, наведені в Прикладах 28-31, були одержані, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Загальній методиці 3, з відповідними змінами замісників. 2-[3-(1-Метил-піперидин-4-іл)-пропокси]-5-(4Приклад 28 феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-піридин. MS (ESI): маса, розрах. для C24H27F3N4O, + 1 444,21; m/z знайдений, 445,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,55 (d, J=2,3, 1H), 8,13 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 7,54-7,44 (m, 5H), 6,81 (d, J=8,6, 1H), 4,31 (t, J=6,6, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,25, (s, 3H), 1,91-1,68 (m, 7H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 2H). Приклад 32 47 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-пропіл)піперазин. A. 6-[3-(4-Метил-піперазин-1-іл)-пропокси]нікотинонітрил. Ця сполука була одержана за допомогою способу, описаного в Загальній методиці 5 в Прикладі 27, використовуючи 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропан-1-ол (1,0г, 6,32ммоль), 60% гідрид натрію (379мг, 9,48ммоль) та 6-хлорнікотинонітрил (876мг, 6,32ммоль). Реакційну суміш розділяли між насич. водн. NaHCO3 (30мл) та СНСl3 (60мл). Органічний шар сушили (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 776мг (47%) бежевої твердої речовини. MS (ESI): маса, розрах. для C14H20N4O, 260,16; m/z знайдений, 261,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,47 (dd, J=2,3, 0,8, 1H), 7,77 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 6,80 (dd, J=8,6, 0,8, 1H), 4,41 (t, J=6,6, 2H), 2,76-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,011,95 (m, 2H). B. 6-[3-(4-Метил-піперазин-1-іл)-пропокси1піридин-3-карбальдегід. Ця сполука була одержана за допомогою способу, описаного в Загальній методиці 6 в Прикладі 27, використовуючи 6-[3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропоксиі-нікотинонітрил (486мг, 1,86ммоль) та 1,0Μ DIBAL-Н в гексанах (2,79мг, 2,79ммоль, 1,5еквів.). Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 225мг (46%) безбарвного залишку. MS (ESI): маса, розрах. для C14H21N3O2, 263,16; m/z знайдений, 264,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,94 (s, 1Н), 8,61 (d, J=2,3, 1H), 8,06 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 6,82 (d, J=8,6, 1H), 4,46 (t, J=6,6, 2H), 2,64-2,33 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H). C. 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2ілокси}-пропіл)-піперазин. 13мг (17%) зазначеної у заголовку сполуки одержували за допомогою способу, описаного в Загальній методиці 3, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C24H28F3N5O, + 1 459,22; m/z знайдений, 460,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,86 (br s, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,6, 1H), 7,84-7,74 (br s, 2H), 7,64 (d, J=7,8, 2H), 6,77 (d, J=8,6, 1H), 4,34 (t, J=6,6, 2H), 2,60-2,39 (m, 13H), 2,28 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H). Приклад 33 89226 48 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-пропіл)піперазин. 7мг (9%) зазначеної у заголовку сполуки одержували за допомогою способу, описаного в Загальній методиці 3, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C24H28F3N5O, + 1 459,22; m/z знайдений, 460,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,34 (br s, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,6, 1H), 8,04-7,83 (br s, 2H), 7,66-7,52 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,6, 1H), 4,38 (t, J=6,6, 2H), 2,57-2,37 (m, 13H), 2,30 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 2H). Приклад 34 4-(4-{3-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол2-іл]-фенокси}-бутил)-1-метил-піперидин. A. 3-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]бензонітрил. До охолодженого до 0°С розчину 4-(1-метилпiперидин-4-іл)-бутан-1-олу (0,74г, 4,37ммоль), 3гідрокси-бензонітрилу (0,52г, 4,37ммоль) та 3ммоль/г PPh3 на полімерній підложці (2,30г, 8,73ммоль) в THF (40мл) по краплям додавали діізопропіл азодикарбоксилат (1,72мл, 8,73ммоль). Через 6год суміш фільтрували та концентрували. Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 840мг (71%) жовтого масла. MS (ESI): маса, розрах. для C17H24N2O, 272,19; m/z знайдений, 273,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,38-7,33 (m, 1Н), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 3,96 (t, J=6,4, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,34-1,17 (m, 5H). B. 3-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]бензальдегід. До розчину 3-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)бутокси]-бензонітрилу (0,84г, 3,09ммоль), що перемішується, в толуолі (5мл) при 0°С додавали 1,5Μ DIBAL-H в толуолі (4,63мл, 4,63ммоль). Через 3год по краплям додавали метанол (9мл) та 1,0Μ H2SO4 (10мл). Після перемішування протягом 30хв розчин нейтралізували 1,0Μ гідроксидом натрію (10мл), потім додавали насич. водн. тартрат натрію-калію (40мл) та СН2СІ2 (100мл). Після перемішування протягом 30хв розчин екстрагували СНСl3 (3x50мл), промивали сольовим розчином та сушили над Na2SO4. Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 0,56г (66%) зазначеної у заголовку сполуки. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,97 (s, 1Н), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,197,15 (m, 1H), 4,02 (t, J=6,6, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 5H). С. 4-(4-{3-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-бутил)-1-метил-піперидин. 49 89226 50 49мг (28%) зазначеної у заголовку сполуки перемішується, в толуолі (5мл) при 0°С додавали одержували, використовуючи спосіб, описаний в 1,5Μ DIBAL-Н в толуолі (2,41мл, 2,41ммоль). РеаЗагальній методиці 3. MS (ESI): маса, розрах. для кційну суміш залишали нагріватися до кт. Через С26Н32СlN3О, 437,22; m/z знайдений, 438,4 [М+Н] +. 3год по краплям додавали метанол (8мл) та 1,0Μ 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): 10,2 (br s, 1H), 7,64 (br s, H2SO4 (5мл). Через 30хв суміш нейтралізували 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,31-7,27 1,0Μ NaOH (10мл), потім додавали насич. водн. (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1Н), 3,95-3,85 (m, 2Н), 2,85тартрат натрію-калію (40мл) та СН2Сl2 (100мл). 2,77 (m, 2Н), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,93-1,82 (m, Через 30хв суміш екстрагували СНСl3 (3x50мл) та 2Н), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,30-1,15 промивали сольовим розчином. Органічний шар (m, 5H). сушили (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Приклад 35 Очищенням суміші за допомогою Способу 1 одержували 318мг (64%) зазначеної у заголовку сполу1 ки. H ЯМР (400МГц, CDCl3): 10,0 (s, 1Н), 8,34 (d, J=5,3, 1Н), 7,28 (d, J=1,3, 1Н), 7,14-7,12 (m, 1H), 4,33 (t, J=6,6, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,93-1,65 (m, 6H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,35-1,07 (m, 5H). С. 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-(4феніл-5-трифторметил-1H-імідазол-2-іл)-піридин. 27,9мг (36%) зазначеної у заголовку сполуки одержували відповідно до способу, описаному в Загальній методиці 3. MS (ESI): маса, розрах. для 1-Метил-4-{4-[3-(4-феніл-5-трифторметил-1Н+ C25H29F3N4O, 458,23; m/z знайдений, 459,4 [М+Н] . імідазол-2-іл)-фенокси]-бутил}-пІперидин. 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD): 8,20 (d, J=5,3, 0,5, 1H), Ця сполука була одержана, використовуючи 7,61-7,54 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, способи, подібні способам, описаним в Прикладі 1H), 4,3 (t, J=6,4, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,28 (s, 34, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 4H), 1,56-1,43 маса, розрах. для C26H30F3N3O, 457,23; m/z знай(m, 2H), 1,39-1,14 (m, 5H). дений 458,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): Приклад 37 7,51-7,28 (m, 8Н), 6,96-6,91 (m, 1Н), 3,93 (t, J=5,8, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,46-1,11 (m, 7H). Приклад 36 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-(4феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)-піридин. А. 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]ізонікотинонітрил. До розчину 4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутан-1олу (1,0г, 5,85ммоль), що перемішується, в DMF (12мл) при 0°С додавали NaH (60%; 280мг, 7,02ммоль). Суміш нагрівали до кт протягом 1год, потім охолоджували до 0°С. По краплям додавали розчин 2-хлор-ізонікотинонітрилу (810мг, 5,85ммоль) в DMF (4мл). Суміш перемішували при кт протягом 18год та потім розбавляли водою (5мл) та насич. водн. NaHCO3 (25мл). Суміш екстрагували СНСl3 (3x25 мл), сушили (Na2SO4) та фільтрували. Очищенням за допомогою Способу 1 одержували 440мг (28%) жовтого масла. MS (ESI): маса, розрах. для C16H23N3O, 273,18; m/z знайдений, 274,4 [М+Н]+. В. 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]піридин-4-карбальдегід. До розчину 2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)бутокси]-ізонікотинонітрилу (0,44г, 1,61ммоль), що 2-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-4-[5метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2іл]-піридин. Ця сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 36, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C26H31F3N4O, 472,24; m/z знайдений, 473,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 8,16 (d, J=5,3, 1Н), 7,95 (m, 2H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,45 (dd, J=5,5, 1,5, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,29 (t, J=6,3, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 5H). Приклад 38 4-{3-[4-(5-Ізобутил-4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-3метил-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин. Ця сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 14 з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C24H37N3O, 383,29; m/z знайде 51 89226 52 + 1 ний, 384,5 [М+Н] . Н ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,29 (s, 1Н), 7,92-7,50 (m, 4Н), 7,48-7,45 (m, 1Н), 7,40(d, J=8,3, 1Н), 6,83-6,74 (m, 2H), 3,97 (t, J=6,6, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,89 (dd, J=8,1, 2,0, 2,91-2,81 (m, 2H), 2,40 (d, J=7,3, 2H), 2,36 (s, 3H), 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,50 (s, 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,06-1,62 (m, 7H), 1,493H), 2,25 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 1,16 (m, 5H), 0,93 (d, J=6,8, 6H). 4H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 5H). Приклад 39 Приклади 42-45 були одержані, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 1, з відповідними змінами замісників. Приклад 42 4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин. Ця сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 36, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C25H31CIN4O, 438,22; m/z знайдений, 439,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 8,18 (d, J=5,6, 1Н), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,84-1,22 (m, 11Н). Приклад 40 4-{3-[3-Хлор-4-(5-ізобутил-4-метил-1Німідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-1-метил-піперидин. Ця сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 14, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C23H34CIN3O, 403,24; m/z знайдений, 404,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,91-9,60 (br s, 1Н), 8,16-8,11 (m, 1Н), 6,92-6,83 (m, 2H), 3,97-3,92 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 6H), 2,08-1,66 (m, 7H), 1,431,18 (m, 5H), 0,99-0,89 (m, 6H). Приклад 41 1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}-бутил)піперидин. Ця сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 36, з відповідними змінами замісників. MS (ESI): маса, розрах. для C27H32F3N3O, 471,25; m/z знай+ 1 дений 472,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CDCl3): 9,87 1-{3-[2-Хлор-4-(1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]пропіл}-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для С17Н23СlN4О, 334,16; m/z знайдений, 335,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,89 (d, J=2,2, 1H), 7,74 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,15 (d, J=8,6, 1Н), 7,09 (br s, 2H), 4,16 (t, J=6,0, 2H), 2,75-2,35 (m, 10 H), 2,29 (s, 3H), 2,06-2,02 (m, 2H). Приклад 43 1-{3-[3-Хлор-4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C19H27CIN4O, 362,19; m/z знайдений, 363,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,54 (d, J=8,7, 1Н), 7,05 (d, J=2,5, 1Н), 6,93 (dd, J=8,5, 2,5, 1H), 4,07 (t, J=6,1, 2H), 2,75-2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,00-1,98 (m, 2H). Приклад 44 1-{3-[3-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Німідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил-піперазин. MS (ESI): маса, розрах. для C24H26CIF3N4O, 478,17; m/z знайдений, 479,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,61-7,57 (m, 3H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,15 (d, J=2,5, 1H), 7,03 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 4,11 (t, J=6,1, 2H), 2,75-2,35 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H). Приклад 45 53 1-{3-[2-Хлор-4-(4-феніл-5-трифторметил-1Німідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-4-метил[1,4]діазепан. MS (ESI): маса, розрах. для C25H28CIF3N4O, 492,19; m/z знайдений, 493,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,91 (d, J=2,2, 1Н), 7,76 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,47-7,33 (m, 5H), 7,05 (d, J=8,7, 1H), 4,05 (t, J=6,0, 2H), 2,71-2,60 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H). Приклади 46-47 були одержані, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 14, з відповідними змінами замісників. Приклад 46 1-Метил-4-(3-(3-метил-4-[5-метил-4-(3трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-фенокси}пропіл)-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для C27H32F3N3O, 471,25; m/z знайдений, 472,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,94-7,87 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,4, 1Н), 6,88-6,82 (m, 2Н), 4,01 (t, J=6,3, 2Н), 2,96-2,82 (m, 2Н), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2Н), 1,88-1,72 (m, 4Н), 1,52-1,42 (m, 2Н), 1,40-1,21 (m, 3H). Приклад 47 4-(3-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол2-іл]-3-метил-фенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. MS (ESI): маса, розрах. для С26Н32СlN3O, + 1 437,22; m/z знайдений, 438,4 [М+Н] . H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,43-7,37 (m, 3H), 6,86 (d, J=2,4, 1Н), 6,82 (dd, J=8,5, 2,5, 1Н), 4,00 (t, J=6,4, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,831,72 (m, 4H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 3H). Приклад 48 89226 54 4-(2-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол2-іл]-3-метил-фенокси}-етокси)-1-метил-піперидин. Зазначена у заголовку сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Загальній методиці 3, використовуючи 2-метил-4-[2-(1-метил-піперидин-4-ілокси)-етокси]бензальдегід. MS (ESI): маса, розрах. для + С25Н30СlN3O2, 439,98; m/z знайдений, 440,3 [М+Н] . 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD): 7,62-7,52 (m, 2Н), 7,437,33 (m, 3H), 6,91-6,80 (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,86-3,76 (m, 2Н), 3,48 (br s, 1Н), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 5H), 1,981,86 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H). Приклади 49-68 були одержані, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладах 1-48. Приклад 49 1-(3-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол2-іл]-3-метил-фенокси}-2-метил-пропіл)-4-метилпіперазин. Приклад 50 2-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]6-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]-піридин. Приклад 51 4-Метил-2-[3-(1-метил-піперидин-4-іл)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)1Н-імідазол-2-іл]-піридин. Приклад 52 55 5-Бром-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)бутокси]-піридин. Приклад 53 2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-піперазин. Приклад 54 89226 56 5-Бром-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]4-[5-метил-4-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол2-іл]-піридин. Приклад 58 4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-трифторметил-1Німідазол-2-іл]-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)бутокси]-піримідин. Приклад 59 1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил1Н-імідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл]-піперазин. Приклад 55 4-(3-{4-[5-Циклопропілметил-4-(3трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-3-метилфенокси}-пропіл)-1-метил-піперидин. Приклад 60 3-Хлор-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]4-(4-феніл-5-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл)піридин. Приклад 56 1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2-ілокси}-бутил)[1,4]діазепан. Приклад 57 1-{4-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2іл]-3-метил-фенокси}-3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропан-2-ол. Приклад 61 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-піперидин. Приклад 62 57 89226 58 1-Метил-4-(4-{3-метил-6-[5-метил-4-(3трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2ілокси}-бутил)-піперазин. Приклад 68 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-етил-піперидин. Приклад 63 1-Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тіофен-2-іл-1Німідазол-2-іл)-фенокси]-пропіл}-піперидин Приклад 69 4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Німідазол-2-іл]-фенокси}-пропіл)-1-ізопропілпіперидин. Приклад 64 1-Метил-4-{3-[4-(4-феніл-5-трифторметил-1Німідазол-2-іл)-нафтален-1-ілокси]-пропіл}піперидин. Приклад 65 1-(4-Метил-піперазин-1-іл)-3-{5-[5-метил-4-(4трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-2-іл]-піридин-2ілокси}-пропан-1-он. Приклад 66 6-[4-(4-Хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-2-іл]3-фтор-2-[4-(1-метил-піперидин-4-іл)-бутокси]піридин. Приклад 67 2-{3-[4-(1-Метил-піперидин-4-іл)-бутокси]феніл}-3H-імідазо[4,5-b]піридин. Зазначена у заголовку сполука була одержана, використовуючи способи, подібні способам, описаним в Прикладі 1. MS (ESI): маса, розрах. для C22H28N4O, 364,48; m/z знайдений, 365,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400МГц, CD3OD): 8,30-8,22 (dd, J=4,9, 1,5, 1Н), 7,95-7,86 (dd, J=8,0, 1,4, 1H), 7,677,57 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 1Н), 7,05-6,95 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 4,07-3,93 (t, J=6,3, 2H), 2,84-2,70 (m, 2H), 2,18-2,12 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,79-1,56 (m, 4H), 1,52-1,37 (m,2H), 1,321,01 (m, 5H). Біологічні приклади Аналіз зв'язування на рекомбінантному людському Н4 рецепторі гістаміну. SK-N-MC клітини або COS7 клітини тимчасово заражали pH4R та вирощували в 150см2 тканинних чашках для культивування. Клітини промивали сольовим розчином, зішкрібали клітинним скальпелем та збирали центрифугуванням (1000об/хв, 5 хвилин). Клітинні мембрани готували гомогенізацією клітинного осаду після центрифугування в 20мМ Трис-НСІ з політрон-тканинним гомогенізатором протягом 10с при високій швидкості. Гомогенат центрифугували при 1000об/хв протягом 5 хвилин при 4°С. Потім надосадову рідину збирали та центрифугували при 20,000 г протягом 25 хвилин при 4°С. Кінцевий осад повторно суспендували в 50мМ Трис-НСІ. Клітинні мембрани інкубува3 ли Н-гістаміном (5-70нМ) в присутності або відсутності надлишку гістаміну (10000нМ). Інкубація відбувалася при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Мембрани одержували швидким фільтруванням через фільтри Whatman GF/C та промивали 4 рази крижаним 50мМ Трис НСl. Потім фільтри сушили, змішували зі сцинтилятором та підраховували радіоактивність. SK-N-MC або COS7 клітини, експресуючі людський Н4 рецептор гістаміну, використовували, щоб виміряти спорідненість до зв'язування інших сполук та їх здатність 3 витісняти Н-лігандне зв'язування за допомогою 59 89226 60 інкубації вищеописаної реакції в присутності різних специфічні праймери 5'концентрацій інгібітору або тестових сполук. Для ATGCCAGATACTAATAGCACA та 5'конкуренції досліджень зв'язування, використовуCAGTCGGTCAGTATCTTCT. Збільшена PCR обючи 3Н-гістамін, значення Ki розраховували, базуласть для Н4 рецептора складає 1170 bр. ючись на експериментально визначеному значенні Результати KD 5нМ та концентрації ліганду 5нМ, відповідно до RT-PCR результати вказують, що Н4 рецептор Y.-C. Cheng та W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol виражений на мастоцитах, дендроподібних кліти1973, 22(23): 3099-3108): Ki=(ІС50)/(1+([L]/(KD)). нах, базофілах та еозинофілах. Ці позитивні реРезультати аналізу зв'язування зультати узгоджуються з опублікованою літературою (наприклад Oda et al., Nguyen et al. та Morse et Таблиця al. в розділі "Передумови створення винаходу"). Нагромадження мастоїдитів та еозинофілів в уражених тканинах є однією з основних ознак алергічПр Ki (нМ) Пр Ki (нМ) Пр Ki (нМ) них ринітів та астми. Оскільки експресія Н4 рецеп1 14 18 45 34 33 тора знайдена в цих типах клітин; сигналізація Н4 2 39 19 22 35 57 рецептора, ймовірно, повинна опосередковувати 3 244 20 39 36 54 інфільтрацію мастоцитів та еозинофілів у відпо4 44 21 37 37 174 відь на гістамін. В наступній таблиці наведено ро5 24 22 29 38 230 зподілення клітинного типу Н4 експресії за допомо6 29 23 155 39 230 гою RT-PCR. (+) вказує на присутність Н4 7 21 24 69 40 93 рецепторів; (-) вказує на відсутність Н4 рецепторів. 8 60 25 100 41 250 9 11 26 300 42 1963 Вид Тип клітини Н4 10 6 27 290 43 2510 Еозинофіли + 11 70 28 72 44 20 Незрілі дендроподібні клітини + 12 65 29 42 45 79 Зрілі дендроподібні клітини + 13 32 30 64 46 16 Мастоцити + 14 32 31 186 47 33 Базофіли + 15 38 32 230 48 620 Людина CD14+ моноцити 16 165 33 63 69 1413 CD4+ T клітини + 17 52 + CD8 T клітини В клітини Аналіз хемотаксису мастоцитів Нейтрофіли Нагромадження мастоїдитів в епітелію слизоЕозинофіли + вої оболонки є відомою ознакою алергічних ринітів Перитоніальні мастоцити (щур) + та астми. Крім того, відомо, що кількість мастоциМастоцити кістково-мозкового тів зростає в ряді запальних станів. Деякі з них + походження виникають в результаті хемотаксису мастоцитів до Незрілі дендроподібні клітини + ділянок запалення. Цей хемотаксис до специфіч+ Миша/(Щур) Зрілі дендроподібні клітини них агентів може бути імітований in vitro. ПереносМакрофаги кістково-мозкового ні лунки (Costar, Cambridge, MA) з розміром пор походження 8мкм покривали 100мкл 100нг/мл людського фібронектину (Sigma) протягом 2 годин при кімнатній Перитоніальні макрофаги температурі. Після видалення фібронектину CD4+ T клітини 600мкл RPMI з 5% BSA в присутності 10мкМ гістаCD8+ T клітини В клітини міну додавали до нижньої камери. Щоб дослідити різні антагоністи рецептора гістаміну (РГ), 10мкМ Інгібування зміни форми еозинофілів за допота/або 1мкМ розчини тестових сполук додавали до могою антагоністів Н4 рецептора гістаміну верхньої та нижньої камер. Мастоцити Нагромадження еозинофілів на ділянках алер(2x105/лунка) додавали до верхньої камери. гічної реакції є відомою ознакою алергічних ринітів Планшети інкубували протягом 3 годин при 37°С. та астми. Цей приклад демонструє, що антагоністи Переносні лунки видаляли та клітини в нижній карецептора Н4 гістаміну можуть блокувати реакцію мері рахували протягом шістдесяти секунд, викозміни форми в людських еозинофілах у відповідь ристовуючи проточний цитометр. Таким чином на гістамін. Зміна форми є клітинною властивістю, одержували дані інгібування рецептора гістаміну яка передує хемотаксису еозинофілів. (РГ). Способи Розподілення клітинного типу Н4 експресії Людські гранулоцити виділяли з людської крові РНК готували з різних клітин, використовуючи за допомогою Ficoll градієнта. Червоні кров'яні комплект RNeasy (Qiagen, Valencia, СА) згідно інклітини розчиняли в 5-10X Qiagen буфері лізису струкціям виробника. Повну РНК екстрагували з при кімнатній температурі протягом 5-7 хвилин. очищених людських клітин, використовуючи комГранулоцити збирали та промивали один раз плект RNeasy (Qiagen, Valencia, СА) та зворотно FACS буфером. Клітини повторно суспендували з 6 переписували у кДНК, використовуючи реакційний густиною 2х10 клітин/мл в реакційному буфері. комплект RT (Invitrogen) згідно інструкціям виробЩоб дослідити інгібування за допомогою специфіника. Н4 рецептор РНК виявляли за допомогою чних антагоністів рецепторів гістаміну, 90мкл су5 RT-PCR, використовуючи людський Н4 рецепторспензії клітин (~2x10 клітин) інкубували 10мкМ