Похідні бензойної кислоти як модулятори ppara

1 Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 77527 4 SORd або -SO2Rd, де Rc представляє Н, С1-4алкіл, n дорівнює 1; арил, -С1-4алкіларил, a Rd представляє С1-4алкіл, U представляє О; арил, -С1-4алкіларил; р дорівнює 0; де Rf представляє гідроген, С1-4алкіл, С1-4ацил, r дорівнює 0 чи 1; арил, -С1-4алкіларил, a Ra визначено вище; та та коли r дорівнює 1, R2 приєднано у позиції 3 та k R представляє гідроген, С1-4алкіл, арил, -С1представляє ОСН3; V представляє простий зв’язок; 4алкіларил; групу -(СН2)m-Т-(СН2)n-U-(СН2)р- приєднано у позиq дорівнює 2; а ції 3 або 4 у фенільному кільці, як позначено чисW представляє О або S, приєднані в ортопозиції лами у формулі І, і вона представляє групу, вибстосовно карбоксильної групи; рану з одної або більше з наступних: O(СН2)2, тоді s не дорівнює О, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, а також за умови, що сполукою не є CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, N-{{  -{4-[2-(5-хлор-2C(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2 та метоксибензамідо)етил]феніл}пропіоніл}}-n6 CH2N(R )C(O)CH2O; амінобензойна кислота і 8 V представляє O, S, NR , або простий зв’язок; N-{{  -{4-[2-(5-хлор-2q дорівнює 1, 2 або 3; метоксибензамі9 10 W представляє О, S, N(R )C(O), NR або простий до)етил]феніл}пропіоніл}}антранілова кислота. зв’язок; 2. Сполука за п.1, в якій R1 представляє феніл, як 2 R представляє галоген, С1-4алкіл, що, як варіант, варіант, заміщений одним або більше замісниками заміщено одним або більше атомами флуору, С1з групи: галоген, гідрокси, С1-4алкіл, який, як варі4алкоксил, що, як варіант, заміщено одним або ант, заміщено одним або більше атомами флуору, більше атомами флуору, С1-4ацил, арил, арилС1С1-4алкоксил, як варіант, заміщений одним або 4алкіл, CN або NO2; більше атомами флуору, бензилокси, С1r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 4алкілсульфонілоксил, феніл або гетероарил, або 3 R представляє галоген, С1-4алкіл, що, як варіант, R1 представляє гетероарил, як варіант, заміщений заміщено одним або більше атомами флуору, С1одним або більше замісниками з групи- галоген, 4алкоксил, що, як варіант, заміщено одним або С1-4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, С1-4ацил, арил, арилС1більше атомами флуору, С1-4алкоксил, як варіант, 4алкіл або CN; заміщений одним або більше атомами флуору або s дорівнює 0, 1, 2 або 3; а феніл, як варіант, заміщений одним або більше 4 5 6 7 8 9 10 R , R , R , R , R , R та R незалежно представзамісниками з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як ляють Н, С1-10алкіл, арил або арилС1-4алкіл, або варіант, заміщено одним або більше атомами коли m дорівнює 0, а Т представляє групу флуору, С1-4алкоксил, як варіант, заміщений од6 5 1 6 N(R )C(O) або групу (R )NS(O2), тоді R та R , або ним або більше атомами флуору. 1 5 R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в приєднані, представляють гетероарил; та якій групу -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-приєднано у її фармацевтично прийнятні солі; позиції 4 у фенільному кільці, що позначено чисза умови, що лами у формулі І, і розташовано у параположенні 1 1) коли R представляє феніл, як варіант, заміщестосовно групи V. ний одним або двома замісниками, незалежно 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як ваякій групу -V-(CH2)q-W- вибрано з груп: ОСН2, ріант, заміщено одним або більше атомами флуоSCH2, NHCH2, CH2CH2S або СН2СH2О. ру, С1-4алкоксил, який, як варіант, заміщено одним 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в або більше атомами флуору; якій група -V-(CH2)q-W- представляє групу ОСН2. m дорівнює 1; 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в 6 6 Т представляє N(R )C(O), де R представляє С2якій група -V-(CH2)q-W- приєднана в ортопозиції 8алкіл, який, як варіант, перерваний оксигеном; відносно карбоксильної групи. n дорівнює 1; 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в U відсутня або представляє метилен; якій R2 представляє галоген, С1-4алкіл або С1р дорівнює 0; 4алкоксил, а r дорівнює 0 або 1. r дорівнює 0; 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, в V представляє О або S; якій s дорівнює 0. q дорівнює 1; а 9. Сполука за п.1, яку вибрано з однієї або більше W представляє простий зв’язок, приєднаний в оргруп: топозиції стосовно карбоксильної групи; 3-{[(3-{[(1,1’-дифеніл-4тоді s не дорівнює 0; та ілкарбо1 2) коли R представляє феніл, як варіант, заміщеніл)аміно]метил}феніл)аміно]метил}бензойна кисний одним або двома замісниками, незалежно лота; вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як ва2-{[4-(2-оксо-2-{[4ріант, заміщено одним або більше атомами флуо(трифлуормеру, С1-4алкоксил, як варіант, заміщений одним або тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензойна більше атомами флуору; кислота; m дорівнює 1; 2-[(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-26 6 Т представляє N(R )C(O), де R представляє неоксоетил}фенокси)метил]бензойна кислота; розгалужений С2-7алкіл; 2-{[3-(2-оксо-2-{[4 5 77527 6(трифлуормегідроксифенокси)пропіл]фенокси}метил)бензойна тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензойна кислота; кислота, 2-{[4-(3-{[2-(2-етоксифеніл)етил]аміно}-32-[(4-{3-[[2-(3,4оксопропіл)фенокси]метил}бензойна кислота, 2диметоксифеніл)етил](метил)аміно]-3[(4-{3-[етил(2-піридин-2-ілетил)аміно]-3оксопропіл}фенокси)метил]-бензойна кислота; оксопропіл}фенокси)метил]бензойна кислота; 2-[(4-{2-[({4-метил-2-[4-(трифлуорметил)феніл]-1,32-{[2-(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-2тіазол-5-іл}карбоніл)аміно]оксоетокси}феніл)етил]тіо}бензойна кислота; етил}фенокси)метил]бензойна кислота; 2-{[4-(2-{гептил[2-(2-метоксифеніл)етил]аміно}-22-({4-[2-({[(2,4оксоетил)фенокси]метил}бензойна кислота; дифлуорфе2-[(4-{2-[[2-(4-хлорфеніл)етил](гептил)аміно]-2ніл)аміно]карбоніл}аміно)етил]фенокси}метил)бенз оксоетил}фенокси)метил]бензойна кислота; ойна кислота; 2-[(4-{2-[гептил(2-фенілетил)аміно]-2-оксоетил}2-[(4-{2-[(2-метил-5-феніл-3фенокси)метил]бензойна кислота; фуроїл)аміно]етил}фенокси)метил]бензойна кис2-[(4-{2-[етил(2-флуорбензил)аміно]-2лота; оксоетокси}фенокси)метил]бензойна кислота; 2-[(4-{22-[(4-{2-[етил(2-флуорбензил)аміно]-2[(бензилсульфооксоетил}бензил)окси]бензойна кислота; ніл)аміно]етил}фенокси)метил]бензойна кислота; 2-[(4-{2-[гептил(2-фенілетил)аміно]-22-[(4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил}-2оксоетил}бензил)окси]бензойна кислота, флуорфенокси)метил]бензойна кислота; 2-{2-[4-(2-{ізобутил[42-[(4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил}-2(трифлуорметил)бензил]аміно}-2метоксифенокси)метил]бензойна кислота, оксоетокси)феніл]етокси}бензойна кислота та 2-({4-[3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-32-[(4-{2-[[2-(4-хлорфеніл)етил](гептил)аміно]-2оксопропіл]фенокси}метил)бензойна кислота; оксоетил}бензил)окси]бензойна кислота та їх фа2-[(4-{2-[4-(1Н-імідазол-1рмацевтично прийнятні солі. іл)феноксі]етил}феноксиметил]бензойна кислота; 10 Фармацевтична композиція, що містить сполуку 2-{[4-(2-{4за будь-яким з попередніх пунктів у суміші з фар[(метилсульфомацевтично прийнятними ад’ювантами, розріджуніл)окси]феноксі}етил)фенокси]метил}бензойна вачами та/або носіями. кислота; 11. Спосіб лікування або попередження резистен2-[(3-{2-[4тності до інсуліну, який включає введення сполуки (бензилокза будь-яким одним з пп.1-9 ссавцю, що цього потси)феноксі]етил}фенокси)метил]бензойна кислота; ребує. 2-{[3-(2-{412. Застосування сполуки за будь-яким одним з [(метилсульфопп.1-9 у виробництві медикаменту для лікування ніл)окси]феноксі]етил)фенокси]метил}бензойна резистентності до інсуліну. кислота, 13. Спосіб отримання сполуки формули І, у якому 2-({3-[2-(4здійснюють реакцію сполуки формули II COPG гідроксифеноксі)етил]фенокси}метил)бензойна (CH ) T U (CH ) R кислота; (CH ) (CH ) V W 2-[(4-{3-[44 3 (R ) (R3 ) (бензилок, II 1 2 3 си)фенокси]пропіл}фенокси)метил]бензойна кисв якій R , Т, U, V, W, R , R , m, n, p, q, r та s визналота; чено раніше, a PG представляє захисну групу для 2-{[4-(3-{4карбоксильного гідроксилу, із засобом зняття за[(метилсульфохисту. ніл)окси]фенокси}пропіл)фенокси]метил}бензойна 14. Сполука формули II, яку описано у п.13. кислота; 2-({4-[3-(41 2 m 2 n 2 p 2 q 2 Представлений винахід стосується деяких нових похідних бензойної кислоти, способів отримання таких сполук, їх корисності у лікуванні клінічних станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять. Синдром резистентності до інсуліну (СРІ), залучаючи цукровий діабет типу 2, який стосується сукупності виявів, залучаючи резистентність до інсуліну з супроводжуючою гіперінсулінемією, можливий цукровий діабет типу 2, артеріальну гіпертензію, центральне (вісцеральне) ожиріння, дисліпідемію, виявлювану як ненормальні рівні r s ліпопротеїнів, звичайно охарактеризовані підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок ЛНГ низької густини та зменшеними концентраціями ЛВГ (ліпопротеїн високої густини) та зменшеним фібринолізом. Нещодавнє епідеміологічне дослідження доказало, що особи з резистентністю до інсуліну мають значно збільшений ризик серцево-судинно захворюваності та смертності, особливо потерпаючи від інфаркту міокарду та нападу. При цукровому діабеті типу 2 пов'язані з атеросклерозом стани викликають до 80% усіх смертей. У клінічній медицині відома необхідність у збі 7 77527 8 льшенні чутливості до інсуліну у потерпаючих від V представляє О, S, NR8, або простий зв'язок; СРІ пацієнтів, а тим корекції дисліпідемії, яка, як q дорівнює 1, 2 або 3; вважають, викликає прискорений прогрес атероW представляє О, S, N(R9)C(O), NR10, або просклерозу. Однак, зараз це не є всесвітньо добре стий зв'язок; визначеною хворобою. R2 представляє галоген, С1-4алкіл, що, як варіСполуки, що є модуляторами активованих пеант, заміщено одним або більше атомами флуору, роксизомним проліфератором рецепторів (АППР, С1-4алкоксил, що, як варіант, заміщено одним або для огляду АППР [дивись Т. M.Willson et al, J Med більше атомами флуору, С1-4ацил, арил, арилС1Chem 2000, Vol 43, 527] є ефективними у лікуванні 4алкіл, CN або NО2; станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну. r дорівнює 0, 1, 2 або 3; Несподівано виявлено серію сполук, які є сеR3 представляє галоген, С1-4алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, лективними модуляторами АППР та/або активС1-4алкоксил, що, як варіант, заміщено одним або ності ΑΠΠΡ. більше атомами флуору, С1-4ацил, арил, арилС1Представлений винахід стосується сполуки 4алкіл або CN; формули І s дорівнює 0,1,2 або 3; а R4, R5, R6, R7, R8, R9 та R10 незалежно представляють Н, С1-10алкіл, арил або арилС1-4алкіл, або коли m дорівнює 0, а Т представляє групу N(R6)C(O) або групу (R5)NS(O2), тоді R1 та R6, або де R1 та R5 разом з атомом нітрогену, до якого вони R1 представляє арил, як варіант, заміщений приєднані, представляють гетероарил; та гетероциклічною групою, або гетероциклічну групу, її фармацевтично прийнятних солей; як варіант, заміщену арилом, де кожний арил або за умови, що гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одною 1) коли R1 представляє феніл, як варіант, заабо більше з таких груп: міщений одним або двома замісниками, незалежС1-6алкіл; но вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як С1-6ацил; варіант, заміщено одним або більше атомами арил-С1-6алкіл, де алкіл, арил, або алкіларил, флуору, С1-4алкоксил, як є, як варіант, заміщено як варіант, заміщено одним або більше Rb; одним або більше атомами флуору; галоген, m дорівнює 1; -CN та NO2, Τ представляє N(R6)C(O), де R6 представляє -NRcCOORa; c a С2-8алкіл, який, як варіант, перерваний оксигеном; -NR COR ; n дорівнює 1; -NRcRa; U відсутня або представляє метилен; -NRcCORkRc; c a k p дорівнює 0; -NR COR R ; r дорівнює 0; -ORa; V представляє О або S; -OSO2Rd; q дорівнює 1; а -SO2Rd; W представляє простий зв'язок, приєднаний в -SORd; с ортопозиції стосовно карбоксильної групи; -SR ; тоді s не дорівнює 0; та -SO2NRaRf; a 2) коли R1 представляє феніл, як варіант, за-SO2OR ; c a міщений одним або двома замісниками, незалеж-CONR R ; но вибраними з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як -OCONRfRa; варіант, заміщено одним або більше атомами де Ra представляє Н, С1-6алкіл, арил або арилфлуору, С1-4алкоксил, як варіант, заміщений одС1-6алкіл, де алкіл, арил або арил- С1-6алкіл, як ним або більше атомами флуору; варіант, заміщено один або більше разів групою m дорівнює 1; Rb, де Rb представляє С1-6алкіл, арил, арил-С1c d Τ представляє N(R6)C(O), де R6 представляє 6алкіл, ціаногрупу, -NR R , =О, галоген, -ОН, -SH, с d нерозгалужений С2-7алкіл; ОС1-4алкіл, -Оарил, -ОС1-4алкіларил, -COR , -SR , n дорівнює 1; SORd або -SO2Rd, де Rc представляє Η, -С1-4алкіл, d U представляє О; -арил, -С1-4алкіларил, a R представляє С1-4алкіл, p дорівнює 0; арил, С1-4алкіларил; r дорівнює 0 чи 1; де Rf представляє гідроген, С1-4алкіл, С1-4ацил, та коли r дорівнює 1, R2 приєднано у позиції 3 арил, С1-4алкіларил, a Ra визначено вище; та k та представляє ОСН3; R представляє гідроген, С1-4алкіл, арил, С1V представляє простий зв'язок; 4алкіларил; q дорівнює 2; a групу -(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p- приєднано у W представляє О або S, приєднані в ортопопозиції 3 або 4 у фенільному кільці, як позначено зиції стосовно карбоксильної групи; числами у формулі І, і вона представляє групу, тоді s не дорівнює 0. вибрану з одної або більше з наступних: О(СН2)2, Приклади С1-6алкілу залучають метил, етил, нО(СН2)3, NC(O)NR4(CH2)2, CH2S(O2)NR5(CH2)2, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, CH2N(R6)C(O)CH2, (CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2, трет-бутил та лінійні та розгалужені пентил та гекC(O)NR7CH2, C(O)NR7(CH2)2, та 6 сил, а також циклопропіл, циклобутил, циклопенCH2N(R )C(O)CH2O; 9 77527 10 тил та циклогексил Кращими алкілами є метил, сил, бензилоксил, імідазоліл або феніл. етил, пропіл, ізопропіл та трет-бутил. Згідно з другим аспектом групу -(CH2)m-TЯкщо не вказано або позначено інше, термін (CH2)n-U-(CH2)p- приєднано у позиції 4 у фенільно"галоген" означає флуор, хлор, бром або йод, пему кільці, що позначено числами у формулі І, і рореважно флуор. зташовано у пара-положенні стосовно групи V. Якщо не вказано або позначено інше, термін Згідно з третім аспектом група -V-(CH2)q-W"арил" означає заміщений або незаміщений феніл представляє групу, вибрану з одної або більше з або конденсовану кільцеву систему, як-то нафтил наступних: ОСН2, SCH2, NHCH2, CH2CH2S або Якщо не вказано або позначено інше, "гетероСН2СН2О. циклічною групою" є насичене, частково насичене Згідно з четвертим аспектом група -V-(CH2)qабо ненасичене, моно або дициклічне кільце, що W- представляє групу ОСН2. містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом Згідно з п'ятим аспектом групу -V-(CH2)q-Wвибрано з нітрогену, сульфуру або оксигену, яке приєднано в ортопозиції відносно карбоксильної може, якщо не визначено інше, бути зв'язаним групи. через атом карбону або нітрогену, де група -СН2Згідно з шостим аспектом R2 представляє гаможе, як варіант, бути заміщеною -С(О)-, а кільцелоген, С1-4алкіл або С1-4алкоксил, а r дорівнює 0 вий атом сульфуру може бути, як варіант, окиснеабо 1. ним з утворенням S-оксидів. Приклади та придатЗгідно з сьомим аспектом s дорівнює 0. ними значеннями гетероциклічної групи є морфоФахівцям зрозуміло, що деякі сполуки формуліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, імідазоли І можуть містити оптично активний центр, а ліл, тіазоліл, індоліл, хіноліл, ізохіно-ліл, тієніл, відтак можуть існувати, як енантіомери, які можна 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-діоксоланіл, тіадіазоліл, розділяти, як описано подалі. Очікують, що більша піперазиніл, ізотіазолідиніл, 1,3,4-триазоліл, тетчастина, якщо не уся, активності сполук формули І разоліл, піролідиніл, 2-оксазолідиноніл, 5належить одному енантіомеру: S або R енантіомеізоксазолоніл, бенз-3-азепініл, 1,4-бензодіоксаніл, ру або (+) або (-) енантіомеру. Енантіомери, які є тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5більш активними у дослідженнях, які описано подіоксапіперидиніл, 3-піразолін-5-оніл, тетрагідропідалі, є кращими формами представленого винараніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл,. імідазо[1,2ходу. Зрозуміло, що представлений винахід стосуа]піридил, пірімідил, піра-зиніл, піридазиніл, ізокється усіх сумішей цього активного енантіомеру з сазоліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4іншим енан-тіомером, наприклад, рацемічної сутіазолідон, дигідроізохі-нол-2(1Н)-іл, 2,3-дигідроміші. 1,5-бензотіазепін-4(5Н)-он. Переважно гетероцикАктивні енантіомери можна виділяти розділенлічною групою є піридил, імідазоліл, тіазоліл, хіноням рацемату, наприклад, фракційною кристалізаліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-діоксоланіл, ізоцією, розділенням або ВЕРХ. Діастереомери можтіазолідиніл, 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, 2на виділяти розділенням ізомерних сумішей, оксазолідиноніл, 5-ізоксазолоніл, бенз-3-азепініл, наприклад, фракційною кристалізацією, ВЕРХ на гідантої-ніл, 1,4-бензодіоксаніл, тіоморфоліно, Зхіральній колонці (наприклад, Chiralpak™ AD піразолін-5-оніл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, 25050). Альтернативно активні енантіомери можіміда-зо[1,2-а]піридил, пірімідил, піразиніл, та 2,3на отримувати хіральним синтезом з хіральних дигідро-1,5-бензотіазепін-4(5Н)-он. вихідних матеріалів в умовах, які не викликатимуть Подальші значення R1, Т, U, V, W, R2, R3, m, n, рацемізації або епімеризації, або дериватизацією p, q, r та s у сполуках формули І визначено далі. хіральним реагентом. Зрозуміло, що такі значення можна використовуПроліки сполук формули І також утворюють вати з будь-якими з визначень, пунктів формули частину представленого винаходу. Термін "проліабо втілень, визначених вище або подалі. ки", який використано у цьому описі залучає похідЗгідно з першим аспектом R1 представляє фені карбоксильної групи, які перетворюються у ссаніл, як варіант, заміщений одним або більше з грувці, особливо людині, у карбоксильну групу або її пи: галоген, гідрокси, С1-4алкіл, який, як варіант, сіль або кон'югат. Зрозуміло, що без звернення до заміщено одним або більше атомами флуору, С1теорії, вважають, що більша частина активності, асоційована з проліками, обумовлена активністю 4алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору, бен-зилоксил, С1сполуки формули І, в яку перетворюються проліки. Проліки можна отримати звичайними способами, 4алкілсульфонілоксил, феніл або гетероарил, або R1 представляє гетероциклічну групу, як варіант, доступними фахівцям Різноманітні проліки на осзаміщену одним або більше з групи: галоген, С1нові карбоксигрупи відомі у рівні техніки, приклади похідних таких проліків дивись: 4алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору, а С1-4алкоксил, як варіант, a) Design Prodrugs, edited by H. Bundgaard, заміщений одним або більше атомами флуору, (Elsevier, 1985) та Methods in Enzymology. 42: 309або феніл, як варіант, заміщений одним або біль396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, ше з групи: галоген, С1-4алкіл, який, як варіант, 1985); заміщено одним або більше атомами флуору, С1b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen та Н. Bundgaard, 4алкоксил, як варіант, заміщений одним або більше атомами флуору. Зокрема, R1 представляє Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by феніл, фурил, піридил або тіазоліл, кожний з яких, H. Bundgaard p.113-191 (1991); як варіант, заміщено одним або більше з групи: c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery галоген (особливо флуор), С1-4алкіл, трифлуормеReviews, 8: 1-38 (1992); тил, С1-4алкоксил, метансу-льфонілоксил, гідрокd) H. Bundgaard, et al., Journal of 11 77527 12 Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); та кислота; e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32: 692 2-[(4-{3-[4(1984). (бензилокВищенаведені документи а-e уведені як посиси)фенокси]пропіл}фенокси)метил]бензойна кислання. лота; Сполуки формули І мають активність, як меди2-{[4-(3-{4каменти. Зокрема, сполуки формули І є селектив[(метилсульфоніл)окси]фенокси}пропіл)фенокси]метил}бензойна ними агоністами АППР або ΑΠΠΡ, особливо of кислота; ΑΠΠΡ або є агоністами АППР та ΑΠΠΡ. Термін 2-({4-[3-(4агоністи, який використано тут, залучає часткові гідроксифенокси)пропіл]фенокси}метил)бензойна агоністи. кислота; Представлений винахід стосується одної або 2-{[4-(3-{[2-(2-етоксифеніл)етил]аміно}-3більше сполук, вибраних з групи: оксопропіл)фенокси]метил}бензойна кислота; 3-{[(3-{[(1,1'-дифеніл-42-[(4-{3-[етил(2-піридин-2-ілетил)аміно]-3ілкарбооксопропіл}фенокси)метил]бензойна кислота; ніл)аміно]метил}феніл)аміно]метил}бензойна кис2-{[2-(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-2лота; оксоетокси}феніл)етил]тіо}бензойна кислота; 2-{[4-(2-оксо-2-{[42-{[4-(2-{гептил[2-(2-метоксифеніл)етил]аміно}(трифлуорме2-оксоетил)фенокси]метил}бензойна кислота; тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензойна 2-[(4-{2-[[2-(4-хлорфеніл)етил](гептил)аміно]-2кислота; оксоетил}фенокси)метил]бензойна кислота; 2-[(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-22-[(4-{2-[гептил(2-фенілетил)аміно]-2оксоетил}фенокси)метил]бензойна кислота; оксоетил}-фенокси)метил]бензойна кислота; 2-{[3-(2-оксо-2-{[42-[(4-{2-[етил(2-флуорбензил)аміно]-2(трифлуормеоксоетокси}фенокси)метил]бензойна кислота; тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензойна 2-[(4-{2-[етил(2-флуорбензил)аміно]-2кислота; оксоетил}бензил)окси]бензойна кислота; 2-[(4-{3-[[2-(3,42-[(4-{2-[гептил(2-фенілетил)аміно]-2диметоксифеніл)етил](метил)аміно]-3оксоетил}бензил)окси]бензойна кислота; оксопропіл}фенокси)метил]-бензойна кислота; 2-{2-[4-(2-{ізобутил[42-[(4-{2-[({4-метил-2-[4(трифлуорметил)бензил]аміно}-2(трифлуорметил)феніл]-1,3-тіазол-5оксоетокси)феніл]етокси}-бензойна кислота; та іл}карбоніл)аміно]-етил}фенокси)метил]бензойна 2-[(4-{2-[[2-(4-хлорфеніл)етил](гептил)аміно]-2кислота; оксоетил}бензил)окси]бензойна кислота та 2-({4-[2-({[(2,4їх фармацевтично прийнятні солі. дифлуорфеТакож зрозуміло, що деякі сполуки представніл)аміно]карбоніл}аміно)етил]фенокси}метил)бенз леного винаходу можуть бути сольватованими, а ойна кислота; також несольватованими. Зрозуміло, що предста2-[(4-{2-[(2-метил-5-феніл-3влений винахід стосується усіх таких сольватів. фуроїп)аміно]етил}фенокси)метил]бензойна кисДеякі сполуки представленого винаходу можуть лота; бути таутомерами. Зрозуміло, що представлений 2-[(4-{2винахід стосується усіх таких таутомеріє. [(бензилсульфоСпособи отримання ніл)аміно]етил}фенокси)метил]бензойна кислота; Сполуки винаходу можна отримати, як вказано 2-[(4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил}-2нижче. Однак, винахід не обмежено цими спософлуорфенокси)метил]бензойна кислота; бами, сполуки можна також отримати, як описано 2-[(4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил}-2для структурно споріднених сполук у сучасному метоксифенокси)метил]бензойна кислота; рівні техніки. Реакції можна проводити стандарт2-({4-[3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3ними способами або, як описано в експериментаоксопропіл]фенокси}метил)бензойна кислота; льному розділі. Сполуки формули І можна отрима2-[(4-{2-[4-(1Н-імідазол-1-іл)фенокси]етил}ти реакцією сполуки формули II феноксиметил]бензойна кислота; 2-{[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)фенокси]метил}бензойна кислота; 2-[(3-{2-[4в якій R1, Т, U, V, W, R2, R3, m, n, p, q, r та s ви(бензилокзначено раніше, a PG представляє захисну групу си)фенокси]етил}фенокси)метил]бензойна кислодля карбоксильного гідроксилу, як описано у довіта; днику "Protective Group in Organic Synthesis", 2 2-{[3-(2-{4Edition (1991) by Greene та Wuts, із засобом зняття [(метилсульфозахисту. Захисною групою може також бути смола, ніл)окси]фенокси]етил)фенокси]метил}бензойна як-то смола Ванга або 2-хлортритилхлоридна кислота; смола. Захисні групи можна видаляти способами, 2-({3-[2-(4які добре відомі фахівцям Одною такою є захисна гідроксифенокси)етил]фенокси}метил)бензойна 13 77527 14 група, де PG представляє С1-6алкоксил або ариформули II можна отримати шляхами 1-5. Фахівлалкоксил, наприклад, бензилоксил, так що COPG цям ясно, що способи, аналогічні шляхам 1-5 можпредставляє естер. Такі естери можуть реагувати на використовувати для отримання інтермедіатів з гідролізувальним засобом, наприклад, літій гідсполук формули І, в якій R1 є гетероциклічна група. роксидом, у присутності розчиннику, наприклад, Також аналогічно шляхи 1-5 можна використовусуміш ТГФ та води, або калій гідроксидом у С1вати для отримання сполук формули І в якій атом оксигену у зв'язувальних ланцюгах заміщено S або 3спирті, наприклад, метанолі, при температурі у межах 0-200°С, або мікрохвильовим опроміненNR. ням, з утворенням сполуки формули І. Сполуки 15 Вихідні аміні можна отримати, [як описано Ralph N Salvatore et al Tetrahedron, 57, 7785-7811, 2001] чи нижченаведеними способами. 1. Утворення аміду, далі відновлення, реагент сполучення Сполуки формули II, можна вважати, є новими та заявлені тут, як корисні інтермедіати при отриманні сполук формули І. Сполуки винаходу можна виділяти з їх реакційної суміші, застосовуючи звичайні способи. Фахівцям зрозуміло, що для отримання сполуки винаходу альтернативним, а у деяких випадках, більш зручним способом, вищезазначені конкретні етапи способу можна здійснювати у різній послідовності, та/або конкретні реакції можна здійснювати на різних етапах загального шляху (тобто хімічні трансформації можна здійснювати з інтермедіа-тами, відмінними від асоційованих з вищенаведеними конкретними реакціями). У будь-якому з попередніх способів отримання, де необхідно, гідрокси, аміно або інші реакційні групи можна захистити, застосовуючи захисну групу Rp, яку [описано у довіднику "Protective Group in Organic Synthesis", 2 Edition (1991) by Greene та Wuts]. Захисною групою може також бути смола, як-то смола Ванга або 2-хлортритилхлоридна смола. Захист та зняття захисту з функціональних груп можна здійснювати до або після будь-якого з реакційних етапів, описаних вище. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі фахівцям. Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, як не реагує з вихідними матеріалами, реактивами, інтермедіатами або продуктами способом, який шкідливо впливає на вихід потрібного продукту. Фармацевтичні препарати Сполуки винаходу звичайно застосовуватимуть перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими придатними для ін'єкції шляхами, букально, ректально, вагінально, трансдермально та/або назально, та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту або фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у різних дозах. Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей є приблизно 0,0001100мг/кг маси тіла, переважно 0,001-10мг/кг маси 77527 16 тіла. Пероральні композиції є кращими, особливо таблетки або капсули, які можна формувати способами, відомими фахівцям для забезпечення дози активної сполуки у межах 0,5мг до 500мг, наприклад, 1мг, 3мг, 5мг, 10мг, 25мг, 50мг, 100мг та 250мг. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями. Фармакологічні властивості Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з притаманною чи індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (резистентністю до інсуліну) та асоційованими розладами метаболізму (також відомими, як метаболічний синдром). Ці клінічні стани залучають, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично проявляються резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, також відома, як атерогенічний профіль ліпопротеїну, охарактеризована помірно підвищеними неестерифікованими жирними кислотами, підвищеними збагаченими тригліцеридами частинками ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ), високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини (ЛВГ), асоційованими з низькими рівнями частинок ароАІ та високими рівнями Аро В у присутності невеликих, щільних частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), фенотипу В. Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різноманітними ступенями гіпертригліцеридемій та післяобідньої дисліпідемії з іншими виявами метаболічного синдрому або без них. Лікування представленими сполуками, як очікують, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та смертність, асоційовані з атеросклерозом внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапальних властивостей. Стани серцево-судинних хвороб залучають макро-ангіопатії різноманітних внутрішніх органів, що спричиняють інфаркт міокарду, застійну серцеву недостатність, цереброваскулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх ефекту сенсибілізування стосовно інсуліну сполуки формули І, як очікують, також попереджуватимуть та затримуватимуть розвиток діабету типу 2 від метаболічного синдрому та діабету вагітних. Відтак розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то мікро-ангіопатії, що спричиняють хворобу нирок, пошкодження сітчатки та, як очікують, затримуватимуть хворобу периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того сполуки можуть бути корисними у лікуванні різноманітних станів поза серцево-судинною системою, асоційованих або ні з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікі 17 77527 18 стозного яєчнику, ожиріння, раку та станів запаль98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996,39, 665, ної хвороби, залучаючи нейродегенеративні розExpert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623лади, як-то помірні когнитивні порушення, хвороба 634 (зокрема, сполуки, описані у патентній заявці Альцгеймера, хвороба Паркінсона та розсіяний на стор.634) та J Med Chem, 2000, 43, 527], що склероз. уведені як посилання. Особливо агоніст АППР Сполуки представленого винаходу, як очікуальфа та/або гама стосується BMS 298585, клофіють, є корисними у регулюванні рівнів глюкози у брату, фенофібрату, безафібрату, гемфіброзилу потерпаючих від діабету типу 2 пацієнтів. та ципрофібрату; GW9578, піоглітазону, розигПредставлений винахід стосується способу лілітазону, ривоглітазону, балаглітазону, KRP-297, кування або попередження дисліпідемій, синдрому JTT-501, SB 213068, GW1929, GW 7845, GW 0207, резистентності до інсуліну та/або розладів метаL-796449, L-165041 та GW 2433. Особливо агоніст болізму (які визначено вище), що залучає застосуАППР альфа та/або гама стосується (S)-2-етоксивання сполуки формули І до ссавця (особливо 3-[4-(2-{4-метансульфонілоксилюдини), що цього потребує. феніл}етокси)феніл]пропанової кислоти та її фарПредставлений винахід стосується способу лімацевтично прийнятних солей. кування або попередження діабету типу 2, що заНа додаток комбінацію винаходу можна виколучає застосування ефективної кількості сполуки ристовувати у сполученні з сульфонілсечовиною, формули І до ссавця (особливо людини), що цього як-то глімепірид, глібенкламід (глімідин), гліклазид, потребує. гліпізид, гліхідон, хлорпропамід, толбутамід, ацеЗгідно з наступним аспектом представлений тогексамід, глісопірамід, карбутамід, глібонурид, винахід стосується застосування сполуки формули глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, гліміІ, як медикаменту. дин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толаЗгідно з наступним аспектом представлений замід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепівинахід стосується застосування сполуки формули рид або глібенкламід (глімідин). Більше переважно І у виробництві медикаменту для лікування резиссульфонілсечовиною є глімепірид. Відтак предстатентності до інсуліну та/або розладів метаболізму. влений винахід стосується застосування сполуки Комбінаційна терапія представленого винаходу у сполученні з одним, Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим двома або більше існуючими терапіями, описанитерапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні ми у цьому розділі. Дози інших існуючих терапій розладів, асоційованих з розвитком та прогресом для лікування діабету типу 2 та асоційованих з атеросклерозу, як-то гіпертензії, гіперліпідемії, ними ускладнень відомі фахівцям та затверджені дисліпідемії, діабету та ожиріння. Сполуки винаходля застосування регуляторними органами, наду можна комбінувати з іншим терапевтичним заприклад, FDA та можуть бути знайденими у собом, що зменшує співвідношення ЛНГ:ЛВГ або Orange Book, опублікованою FDA Альтернативно засобом, що викликає зменшення циркуляційних менші дози можна використовувати, як результат рівнів ЛНГ-холестерину. У пацієнтів з цукровим корисності завдяки комбінації. Представлений видіабетом сполуки винаходу можна також комбінунахід також стосується сполук представленого вати з терапевтичними засобами, використовувавинаходу у комбінації із засобом зниження холесними для лікування ускладнень, споріднених з терину. Засоби зниження холестерину стосовно мікро-ангіопатіями. цієї заявки залучають, але без обмеження, інгібіСполуки винаходу можна використовувати потори редуктази HMG-CoA (3-гідрокси-3руч з іншими терапіями для лікування метаболічметилглутарил-кофермент редуктази А). Відповідного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих но інгібітором редуктази HMG-CoA є статин, вибз ними ускладнень, що залучають бігуанідні ліки,раний з групи, що складається з аторвастатину, наприклад, метформін, фенформін та буформін, бервастатину, церивастатину, далвастатину, флуінсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та певастатину, ітавастатину, ловастатину, мевастатироральні антигіпергліцемічні засоби (які поділяють ну, нікостатину, нівастатину, правастатину та симна регулятори глюкози з їжі та інгібітори альфавастатину, або їх фармацевтично прийнятної солі, глюкозтдази). Прикладом інгібітору альфаособливо натрію або кальцію, або сольвату, або глюкозтдази є акарбоз або воглібоз або міглітол. сольвату такої солі. Особливим статином є аторПрикладом регулятору глюкози з їжі є репаглінід вастатин, або його фармацевтично прийнятні сіль, або натеглінід. сольват, сольват такої солі або проліки. Ще більЗгідно з іншим аспектом винаходу, сполуку ше особливим статином є сіль аторвастатину і формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, кальцію. Особливо кращим статином є, однак, сольват, сольват такої солі або її проліки, можна сполука з хімічною назвою (Е)-7-[4-(4застосовувати в асоціації з іншим АППРфлуорфеніл)-6-ізопропіл-2модулювальним засобом. АППР-модулювальні [метил(метилсульфоніл)-аміно]-пірімідин-5засоби залучають, але без обмеження агоніст іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота, [таАППР-альфа та/або гама та /або дельта, або його кож відома як (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропілфармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольва2-[N-метил-N-(метилсульфоніл)-аміно]-пірімідин-5ти таких солей або проліки. Придатні агоністи іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота] або АППР альфа та/або гама, їх фармацевтично приїї фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або йнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або сольват такої солі Сполуку (Е)-7-[4-(4пролі-ків, відомі у рівні техніки. Вони залучають флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метилсполуки, [описані у WO 01/12187, WO 01/12612, (метилсульфоніл)-аміно]-пірімідин-5-ілі(3R,5S)-3,5WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO дигідроксигепт-6-енова кислота та її солі кальцію 19 77527 20 та натрію розкрито [у Європейській патентній зая1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтю-8вці, публікація №ЕР-А-0521471, та у Bioorganic та (N-{(R)-1'-феніл-1'-[N'-(2Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]. Цей сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)останній статин є зараз відомим під загальною 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; назвою розувастатин. 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8У представленій заявці термін "засіб зниження (N-{(R)--[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4холестерину" також залучає хімічні модифікації гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5інгібіторів HMG-CoA-редуктази, як-то естери, протетрагідро-1,5-бензотіазепін; ліки та метаболіти, активні або неактивні. 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіоПредставлений винахід також стосується спо8-(N-{(R)--[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4лук представленого винаходу у комбінації з комгідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5плексотвірною сполукою жовчної кислоти, напритетрагідро-1,5-бензотіазепін; клад, холестипол або холестирамін або 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіохолестагель. 8-(N-{(R)--[N'-(2Представлений винахід також стосується спокарбоксіелуки представленого винаходу у комбінації з інгібітил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тором транспортної системи клубово-кишкових тетрагідро-1,5-бензотіазепін; жовчних кислот (інгібітор ТККЖК). 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8Придатні сполуки, що виявляють інгібіторну (N-{(R)--[N'-(2-карбоксіетил)карбамоїл]-4активність стосовно ТККЖК, описано, [дивись, нагідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5приклад, сполуки, описані у WO 93/16055, WO тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 8-(N-{(R)--[N'-(597/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO карбоксипен98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,599/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-800/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO (N-{(R)--[N'-(200/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO карбоксіе01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,500/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 00/38728, WO 00/38729, DB 19825804, JP 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-810072371, US 5070103, ЕР 251 315, ЕР 417 725, (N-(-[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-2ЕР 489 423, ЕР 549 967, ЕР 573 848, ЕР 624 593, флуорбензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5ЕР 624 594, ЕР 624 595, ЕР 869 121, ЕР 864 582, тетрагідро-1,5-бензотіазепін; та ЕР 1 070 703], зміст цих патентних заявок, осо1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіобливо сполук, описаних у п.1 та названих прикла8-(N-{(R)--[N'-(R)-(2-гідрокси-1дах, уведено як посилання. карбоксіеОсобливими класами інгібіторів ТККЖК, притил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5датних для застосування згідно з представленим тетрагідро-1,5-бензотіазепін; винаходом, є бензотієпіни та сполуки, описані у 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8формулах винаходів, особливо [п.1 WO 00/01687, (N-{(R)--[N'-(^-(2-гідрокси-1WO 96/08484 та WO 97/33882], що уведені як покарбоксіесилання. Іншими придатними класами інгібіторів тил)карбамоїл]бензил}карбамоїл]метокси)-2,3,4,5ТККЖК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни та тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,5-бензотіазепіни. Наступним придатним класом 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8інгібіторів ТККЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни. (N-{(R)--[N'-(R)-1-[N"-(R)-(2-гідрокси-1Одною особливо придатною сполукою, що викарбоксіетил)карбамоїл]-2являє інгібіторну активність стосовно ТККЖК є гідроксіетил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}(3R,5R)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл (3-D1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-фент-7-метилтіо-8глюкопіранозидуронова кислота [ЕР 864 582]. Інші (N-{(R)--[N'-(R)придатні інгібітори ТККЖК залучають один з групи: (карбоксиме1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5(N-{(R)-1'-феніл-1'-[Ν'тетрагідро-1,5-бензотіазепін; (карбоксиме1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіотил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,58-(N-{(R)--[N'-(R)тетрагідро-1,5-бензотіазепін; ((еток1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8си)(метил)фосфорилметил)карбамоїл]бензил}карб (N-{(R)--[N'-(карбоксиметил)карбамоїл]-4амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5бензотіазепін; тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-88-{N-[(R)--[N'-(R)-{2(N-{(R)-1'-феніл-1'-(N'-(2[(гідроксульфоетил)карбамоїл]метил]карбамоїлметокси)си)(метил)фосфорил]етил}карбамоїл)бензил]карб 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 21 77527 22 амоїлметокси}-2,3,4,5-тетрагідро-1,5(N-{(R)--[N-((S)-1-карбоксіетил)карбамоїл]-4бензотіазепін; гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; (N-{(R)--[N'-(2-метилтіо-11,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8карбоксіе(N-{(R)--[N-((R)-1-карбокси-2тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5метилтіоететрагідро-1,5-бензотіазепін; тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(Nтетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; {(R)--[N'-{21,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8[(метил)(етил)фосфорил]етил}карбамоїл)-4(N-{(R)--[N-((S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-1гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5карбоксіететрагідро-1,5-бензотіазепін; тил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; (N-{(R)--[N'-{21,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8[(метил)(гідрокси)фосфорил]етил}карбамоїл)-4(N-{(R)--[N-((S)-1-карбокси-2гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5метилпротетрагідро-1,5-бензотіазепін; піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; (N-{(R)--[N'-(2-метилсульфініл-11,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8карбоксіе(N-{(R)--[N-((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-(N1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{(R)--[N'-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4[N-((R,S)--{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4тетрагідро-1,5-бензотіазепін; гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; (N-{(R)--[N'-1-карбокси-2-метилтіо1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8етил)карбамоїл]-4(N-{(R)--[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5пентагідроксигексил)карбамоїл]-4тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; та (N-{(R)--[N-((S)-1-карбокси-2-(R)1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8гідроксипропіл)карбамоїл]-4(N-{(R)--[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5пентагідроксигектетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; (N-{(R)--[N-((S)-1-карбокси-2або його фармацевтично прийнятну сіль, сометилпропіл)карбамоїл]-4льват, сольват такої солі або проліки. гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5Згідно з додатковим аспектом представленого тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; винаходу запропоновано комбінаційне лікування, 1,1-дioксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтiо-8-(Nщо залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнят{(R)--[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоїл]-4ної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5як варіант, разом з фармацевтично прийнятним тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; розріджувачем або носієм, з одночасним, послідо1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8вним або окремим застосуванням одного або бі(N-{(R)--[N-((S)-1льше з наступних засобів, вибраних з групи карбоксипроінгібітор БПХЕ (білок переносу холестериловопіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5го естеру), наприклад, [описаний у WO 00/38725 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; стор.7 стр.22 - стор.10, стр.17], що уведено як по1,1-дioксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтiо-8-(Nсилання; {(R)--[N-((S)-1антагоніст поглинання холестерину, наприкарбоксіеклад, азетидинони, як-то SCH 58235 та [описані у тил)карбамоїл]бензил)карбамоїлметокси)-2,3)4,5US 5 767 115], які уведені як посилання; тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; інгібітор БМП (білок мікросомального перено1,1-дioксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтio-8-(Nсу), наприклад, [описаний у Science, 282, 751-54, {(R)--[N-((5)-1-карбокси-2-(R)1998], що уведено як посилання; гідроксипропохідне нікотинової кислоти, залучаючи продупіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5кти з уповільненим вивільненням та комбінації, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; наприклад, нікотинову кислоту (ніацин), аципімокс1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8та ніцеритрол; (N-{(R)--[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4фітостеринова сполука, наприклад, етаноли; гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5пробукол; тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8 23 77527 24 [ЕР 129,748] та сибутрамін [GB 2 184 122 та US 4 антагоністами ангіотензину II або їх фармацевтич929 629]; омега-3 жирна кислота, наприклад, но прийнятними похідними для застосування згідОmacor™; но з представленим винаходом є кандесартан та антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібікандесартан цилексетил. тор ангіотензин-конвертувального ферменту Відтак згідно з додатковою особливістю вина(АКФ), антагоніст рецептору ангіотензину II, адреходу, запропоновано спосіб лікування діабету типу нергічний блокатор, альфа адренергічний блока2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровтор, бета адренергічний блокатор, наприклад, мених тварин, як-то людини, що потребують такого топролол, змішаний альфа/бета адренергічний терапевтичного лікування, який залучає застосублокатор, адренергічний стимулятор, блокатор вання до вказаної тварини ефективної кількості каналу кальцію, блокатор АТ-1, салуретик, діуресполуки формули І, або її фармацевтично прийнятик або судинорозширювач; тної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліантагоніст або інверсивний агоніст СВ1, наків при одночасному, послідовному або окремому приклад, який [описано у WO 01/70700 та ЕР застосуванні з ефективною кількістю одної іншої 65635]; сполуки, описаної тут, або фармацевтично прийнаспірин; ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проантагоніст меланін-концентруючого гормону ліків. (МКГ); інгібітор PDK, або Відтак згідно з додатковою особливістю винамодулятори ядерних рецепторів, наприклад, ходу, запропоновано спосіб лікування гіперліпідеLXR, FXR, RXR, та ROR-альфа; або мічних станів у теплокровних тварин, як-то людиїх фармацевтично прийнятні солей, сольватів, ни, що потребує такого терапевтичного лікування, сольватів таких солей або проліків, як варіант, як залучає застосування до вказаної тварини еферазом з фармацевтично прийнятним розріджувактивної кількості сполуки формули І, або ії фармачем або носієм, до теплокровної тварини, як-то цевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату талюдини, що потребує такого терапевтичного лікукої солі або проліків при одночасному, вання. послідовному або окремому застосуванні з ефекОсобливі інгібітори АКФ або їх фармацевтично тивною кількістю одної іншої сполуки, описаної тут, прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або й фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліки, залучаючи активні метаболіти, які сольвату такої солі або проліків. можна використовувати у комбінації зі сполукою Згідно з наступним аспектом винаходу запроформули І, залучають, але без обмеження, такі поновано фармацевтичну композицію, як містить сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл касполуку формули І або м фармацевтично прийняльцію, анковенін, беназеприл, беназеприл гідрохтну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, лорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптопта одну іншу сполуку, описану тут, або її фармарил, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, цевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазапсолі або проліки, в асоціації з фармацевтично рил, цилазаприлат, делаприл, делаприл-діацид, прийнятним розріджувачем або носієм. еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, Згідно з наступним аспектом представленого фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосевинаходу запропоновано комплект, що містить ноприл натрій, фосиноприл, фосиноприл натрій, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятфосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікопну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та рил, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, одну іншу сполуку, описану тут, або її фармацевіндолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, тично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі ліціумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприлат, або проліки. мовелітиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн Згідно з наступним аспектом представленого С, пентоприл, периндоприл, періадоприлат, півавинаходу запропоновано комплект, що містить: лоприл, півоприл, хінаприл, хінаприл гідрохлорид, а) сполуку формули І або її фармацевтично хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або раприл гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіпроліки, у першій одиничній дозованій формі, роприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідb) одну іншу сполуку, описану тут, або її фаррохлорид, тепротид, трандолаприл, мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіципсолі або проліки, у другій одиничній дозованій форилат, зофеноприл та зофеноприлат. Кращими рмі, та інгібіторами АКФ для застосування згідно з предс) контейнер, що містить вказані першу та друставленим винаходом є раміприл, раміприлат, гу дозовані форми. лізиноприл, еналаприл та еналаприлат. Ще краЗгідно з наступним аспектом представленого щими АКФ інгібіторами для застосування згідно з винаходу запропоновано комплект, що містить: представленим винаходом є раміприл та раміприa) сполуку формули І або її фармацевтично лат. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або Кращі антагоністи ангіотензину II, їх фармацепроліки, разом з фармацевтично прийнятним розвтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких ріджувачем або носієм, у першій одиничній дозосолей або проліки для застосування у комбінації зі ваній формі, сполукою формули І залучають, але без обмеженb) одної іншої сполуки, описаної тут, або й фаня, сполуки: кандесартан, кандесартан цилексермацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату тил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тасосартан, такої солі або проліків, у другій одиничній дозоваселмісартан та епроартан. Особливо кращими ній формі, та 25 77527 26 c) контейнер, що містить вказані першу та друТрисамін Трис(гідроксиметил)амінометан гу дозовані форми. ISOLUTE ® FLASH Si - колонка з оксидом сиЗгідно з іншою особливістю винаходу запроліцію, придатним для хроматографії поновано застосування сполуки формули І, або її Борогідрид на полімерній підкладці - борогідфармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольрид на Amberlite IRA-400 від Aldrich вату такої солі або проліків, та одної з інших споРХ-МС рідинна хроматографія - маслук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятспектроскопія ної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, t триплет у виробництві медикаменту для застосування у s синглет лікуванні метаболічного синдрому або діабету тиd дублет пу 2 та асоційованих з ними ускладнень у теплокq квартет ровних тварин, як-то людини. qvint квінтет Згідно з іншою особливістю винаходу запроm мультиплет поновано застосування сполуки формули І, або її br широкий фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольbs широкий син глет вату такої солі або проліків, та одної з інших споdm дублет мультиплету лук, описаних тут, або її фармацевтично прийнятbt широкий триплет ної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, dd дублет дублетів у виробництві медикаменту для застосування у Приклад 1 лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровних a) трет-бутил 3-{[(1,1'-дифеніл-4тварин, як-то людини. ілкарбоніл)аміно]метил}феніл карбамід Згідно з наступним аспектом представленого Дифеніл-4-карбонову кислот (981мг, винаходу запропоновано комбінаційне лікування, 4,949ммоль) та 3-(амінометил)-1-N-bос-анілін що залучає застосування ефективної кількості (1,0г, 4,499ммоль) змішують у ДМФ (10мл). При сполуки формули І, або її фармацевтично прийняперемішуванні додають бензотриазол-1-ілтної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліокситри-піролідинофосфоній гексафлуорфосфат ків, як варіант, разом з фармацевтично прийнят(2,343г, 4,504ммоль) та тоді додають Ν,Νним розріджувачем або носієм, з одночасним, діізопропілетиламін (1,164г, 9,007ммоль). Суміш послідовним або окремим застосуванням ефектиперемішують протягом ночі при кімнатній темперавної кількості одної з інших сполук, описаних тут, турі. Воду та етилацетат додають. Органічну фазу або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, промивають водою, натрій гідрокарбонатом (насисольвату такої солі або проліків, як варіант, разом чен.) та водою (х2) і сушать магній сульфатом. з фармацевтично прийнятним розріджувачем або Розчинник видаляють. Діетиловий етер додають у носієм до теплокровної тварини, як-то людини, що залишок. Твердий продукт фільтрують, промивапотребує такого терапевтичного лікування. ють трохи діетиловим етером та сушать, отримуРобочі приклади ють 1,44г продукту. Фільтрат випарюють досуха. 1 Н ЯМР та 13С ЯМР Виміри здійснюють на спеДХМ додають до залишку. Фільтрування дає ще ктрометрах Varian Mercury 300 або Varian UNITY 0,12г твердого продукту Усього отримують 1,56г plus 400, 500 або 600, працюючи при частотах 1Н потрібного продукту, вихід 86%. 1 300. 400, 500 та 600МГц, відповідно, та при частоН ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 3,61 (s, 9H), 4,66 13 тах С 75, 100, 125 та 150МГц, відповідно. Виміри (d, 2H), 6,43 (s, br, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, роблять на дельта-шкалі (б). 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,61-7,64 Якщо не вказано інше, хімічні зсуви представ(m, 2H), 7,67 (d, 2H) та 7,88 (2H). лено умлн.-1 з розчинником як внутрішнім станb) N-(3-Амінобензил)-1,1'-дифеніл-4дартом. карбоксамід Скорочення c) 3-{[(3-{[(1,1'-Дифеніл-4СРІ синдром резистентності до інсуліну ілкарбоТШХ тонко-шарова хроматографія ніл)аміно]метил}феніл)аміно]метил)бензойна кисНОВТ 1-гідроксибензотриазол-гідрат лота DIB AH діізобутилалюміній гідрид N-(3-амінобензил)-1,1'-дифеніл-4-карбоксамід ДМСО диметилсульфоксид (20мг, 0,07ммоль) розчиняють у оцтовій кислоті ЕtOАс етилацетат (0,5мл). 3-Карбоксибензальдегід (14мг, DMF Ν,Ν-диметилформамід 0,09ммоль) додають та тоді додають натрій бороТГФ тетрагідрофуран гідрид (11мг, 0,28ммоль). Суміш перемішують при ВЕРХ високоефективна рідинна хромакімнатній температурі протягом 2 годин та випатографія рюють досуха. ДХМ додають у залишок. Суміш MeCN ацетонітрил завантажують у колонку (ISOLUTE® SI, ТФОК трифлуороцтова кислота 500мг/3мл), елюють ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5) та Pd/C паладій на вугіллі тоді МеОН/ДХМ (1:99). Фракції продукту поєднують HATU О-(7-агабензотриазоліл-1-іл)-N,N,N',N'та видаляють розчинник, повторна хроматографія тетраметилуроній гексафлуорфосфат залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 1г/6мл), застоДХМ дихлорметан совуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5) та тоді МеTBTU O-(бензотриазол-1-т)-N,N,N',N'ОН/ДХМ (1:99), як елюент, дає 9мг потрібного тетраметилуронiй тетрафлуорборат продукту, вихід 31%. 1 DIPEA Ν,Ν-діізопропілетиламін Н ЯМР (500МГц, CD3OD): δ 4,37 (s, 2H), 4,46 DMAP 4-диметиламінопіридин (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,59-6,61 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 27 77527 28 7,30-7,38 (m, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,655г/25мл), застосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (1:99), як 7,70 (τ, 4Η), 7,83 (t, ЗН), 8,02 (s, 1Н)та 8,80 (br, 1H). елюент, дає 213мг потрібного продукту, вихід 14%. 1 Приклад 2 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,65 (s, 2H), 3,91 (s, а) Метил 2-{[4-(2-оксо-2-{[43Н), 5,51 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 3Н), 7,27 (t, 1H), 7,39 (Трифлуорме(t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,77 (d, 1H) та 8,04 (d, 1H). тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил)-бензоат b) Метил 2-[(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-2(4-{[2оксоетил}фенокси)метил]бензоат (Метоксикарбоніл)бензил]окси}феніл)оцтову кис(3-{[2лоту (50мг, 0,167ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл), (Метоксикарбоніл)бензил]окси}феніл)оцтову кис4-(Трифлуорметил)бензиламін (35мг, 0,2ммоль) лоту (60мг, 0,2ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл), додають, тоді додають EDC (38мг, 0,2ммоль), а додають N-гексилбензиламін (46мг, 0,24ммоль), потім додають DMAP (24,4мг, 0,2ммоль). Суміш тоді додають EDC (46мг, 0,24ммоль), а потім доперемішують при кімнатній температурі протягом дають DMAP (29,3мг, 0,24ммоль). Суміш переміночі. 1% гідрохлоридну кислоту (1мл) та воду шують при кімнатній температурі протягом ночі. (1мл) додають у суміш. Дві фази відокремлюють, 1% гідрохлоридну кислоту (1мл) та воду (1мл) дозастосовуючи фільтр Ватмана. Отриманий органідають у суміш. Дві фази відокремлюють, застосочний розчин випарюють у вакуумі та отримують вуючи фільтр Ватмана. Отриману органічну портвердий продукт (72мг), вихід 95%. цію випарюють у вакуумі та отримують 59мг 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): 5. 3,63 (s, 2Н), 3,93 сирого маслянистого продукту, а тоді використо(s, 3Н), 4,50 (d, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,79 (br, 1Н), 7,02 вують безпосередньо на наступному етапі. (d, 2Н), 7,22 (d, 2Н), 7,32 (d, 2Н), 7,42 (t, 1Н), 7,57c) 2-[(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-27,61(m, 3Н), 7,77 (d, 1Н) та 8,07 (d, 1H). оксоетил}фенокси)метил]бензойна кислота b) 2-{[4-(2-Оксо-2-{[4Метил 2-[(3-{2-[бензил(гексил)аміно]-2(трифлуормеоксоетил}фенокси)метил]бензоат (59мг, тил)бензил)аміно]етил)фенокси]метил)бензойна 0,125ммоль) у ТГФ (1мл) охолоджують у льодяній кислота бані. Літій гідроксид (6мг, 0,249ммоль) у воді (1мл) Метил 2-{[4-(2-оксо-2-{[4уводять краплями. Охолоджувальну баню тоді (трифлуормевидаляють та суміш перемішують протягом 13 діб і тил)бензил]аміно}етил)фенокси]метил}-бензоат тоді випарюють у вакуумі для видалення ТГФ. За(71мг, 0,155ммоль) у ТГФ (1,5мл) охолоджують у лишок підкислюють 1% гідрохлоридною кислотою, льодяній бані. Літій гідроксид (7,5мг, 0,310ммоль) у рН-4, та екстрагують етилацетатом. Органічну воді (1,5мл) уводять краплями. Охолоджувальну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. баню тоді видаляють та суміш перемішують протяХроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, гом ночі. ВЕРХ показує, що реакція не завершу1г/6мл), застосовуючи ДХМ та МеОН/ДХМ ється. Ще додають літій гідроксид (0,2М, 0,5мл). (0,5:99,5, тоді 1:99), як елюент, дає 7мг потрібного Реакційну суміш перемішують протягом ще 4 діб, продукту, вихід 8% (два етапи). 1 тоді випарюють у вакуумі для видалення ТГФ. ЗаН ЯМР (ротамери, 500МГц, CDCI3): δ 0,85лишок підкислюють 1% гідрохлоридною кислотою, 0,90 (m, 3Н), 1,20-1,30 (m, 6H), 1,45-1,57 (m, 2Н), рН=3-4, та тоді екстрагують етилацетатом. Органі3,20, 3,40 (t, t, 2H), 3,70,3,80 (s, s, 2H), 4,51,4,65 (s, чну фазу сушать магній сульфатом та випарюють. s, 2H), 5,51, 5,52 (s, s, 2H), 6,83-7,00 (m, 3H), 7,14Хроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 7,43 (m, 7H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (d, 1H) та 8,13 (d, 2 г/6мл), застосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5, 1H). тоді 1:99, та тоді 2:98), як елюент, дає 39мг білого Приклад 4 твердого продукту, вихід 57%. а) Метил 2-{[3-(2-оксо-2-{[41 Н ЯМР (500МГц, CD3OD): δ 3,50 (s, 2H), трифлуорме4,42(d, 2Н), 5,47 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), тил]бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензоат 7,37-7,40 (m, 3Н), 7,53-7,58(m, 3Н), 7,69 (d, 1Н) та (3-{[28,01 (d, 1H). (Метоксикарбоніл)бензил]окси}феніл)оцтову кисПриклад 3 лоту (60мг, 0,2ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл). 4а) (3-{[2(Трифлуорметил)бензиламін (42мг, 0,24ммоль) (Метоксикарбоніл)бензил]окси}феніл)оцтова кисдодають, тоді додають EDC (46мг, (0,24ммоль), а лота потім додають DMAP (29,3мг, 0,24ммоль). Суміш 3-Гідроксифенілоцтову кислоту (760мг, перемішують при кімнатній температурі протягом (5ммоль) розчиняють в етанолі (99,5%, 20мл). Каночі. 1% гідрохлоридну кислоту (1мл) та воду лій гідроксид (560мг, 10ммоль) додають. Суміш (1мл) додають до суміші. Дві фази відокремлюють, перемішують протягом 30 хвилин. 2застосовуючи фільтр Ватмана Отриману органічну Бромметилбензойної кислоти метиловий естер порцію випарюють у вакуумі та отримують 82мг (1,144г, 5ммоль) тоді уводять краплями. Утворену твердого продукту, Отриману органічну порцію суміш гріють до кипіння під зворотним холодильвипарюють у вакуумі та отримують 82мг твердого ником протягом 2 годин та тоді випарюють у вакупродукту, а тоді використовують безпосередньо на умі досуха. Воду та етилацетат додають у залишок наступному етапі. та фази відокремлюють. Водну фазу підкислюють b) 2-{[3-(2-оксо-2-{[410% гідрохлоридною кислотою, рН~5, та тоді ексттрифлуормерагують етилацетатом. Органічну фазу сушать тил]бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензойна магній сульфатом та випарюють у вакуумі досуха. кислота Хроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, Метил 2-{[3-(2-оксо-2-{[4 29 77527 30 трифлуормеоксопропіл}фенокси)-метил]бензойна кислота тил]бензил]аміно}етил)фенокси]метил}бензоат Літій гідроксид (12мг, 0,488ммоль) у воді (1мл) (82мг, 0,18ммоль) у ТГФ (2мл) охолоджують у льододають до метил 2-[(4-{3-[[2-(3,4дяній бані. Літій гідроксид (8,6мг, 0,36ммоль) у воді диметоксифеніл)етил](метил)аміно]-3(1мл) уводять краплями. Охолоджувальну баню оксопропіл}фенокси)метил]бензоату (120мг, тоді видаляють та суміш перемішують протягом 7 0,244ммоль), розчиненого у ТГФ (2мл). Суміш тоді діб, а потім випарюють у вакуумі для видалення опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатор ТГФ. Залишок підкислюють 1% гідрохлоридною Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, а потім випакислотою, рН-3, та екстрагують етилацетатом. рюють для видалення ТГФ. Залишок підкислюють Органічну фазу сушать магній сульфатом та випа1% гідрохлоридною кислотою, рН-4, та екстрагурюють. Хроматографія залишку на колонці ють етилацетатом (2). Органічні екстракти поєд(ISOLUTE® SI, 2г/6мл), застосовуючи ДХМ та Менують та промивають розсолом та сушать магній ОН/ДХМ (1:99, тоді 2:98), як елюент, дає 20мг потсульфатом, а потім випарюють. Хроматографія рібного продукту, вихід 22,5% (два етапи). залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), засто1 Н ЯМР (500МГц, CD3OD): δ 3,55 (s, 2H), 4,43 совуючи ДХМ, тоді Ме-ОН/ДХМ (1:99), як елюент, (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,90 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (t, дає 102мг потрібного продукту, вихід 87,5%. 1 1H), 7,38-7,42 (m, 3Н), 7,53-7,59 (m, 3Н), 7,70 (d, Н ЯМР (ротамери, 500МГц, CDCI3): δ 1H) та 8,03 (d, 1H). 2,40,2,64 (t, t, 23), 2,73-3,01 (m, 7H), 3,47, 3,63 (t, t, Приклад 5 2H), 3,85-3,88 (m, 6H), 5,56, 5,57 (s, s, 2H), 6,63а) N-[2-[3,4-диметоксифенiл)етил]-3-(46,83 (m, 3H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, пдроксифент)-N-метилпропанамід 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,81 (t, 1H) та 3-(4-Гідроксифеніл)пропіонову кислоту 8,18 (d, 1H). (166,2мг, 1ммоль) розчиняють у ДМФ (4мл). 2-(3,4Приклад 6 диметоксифеніл)-N-метилетиламін (211мг, a) Метил 2-[(4-(2-[(трет1,05ммоль) додають. Суміш охолоджують у льобутоксикарбодяній бані. Додають TBTU (337мг, 1,05ммоль), а ніл)аміно]етил)фенокси)метил]бензоат потім DIPEA (0,37мл, 2,1ммоль). Суміш перемішуТрет-бутил 2-(4-гідроксифеніл)етилкарбамат ють протягом ночі та температурі дають досягти (3,534г, 14,9ммоль), 2-бромметил-бензойної кискімнатної температури. Етилацетат та водний розлоти метиловий естер (3,582г, 15,6ммоль) та калій чин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають, а карбонат, безводний (3,087г, 22,3ммоль) змішують потім дві фази відокремлюють. Водну фазу екств ацетонітрилі (50мл). Суміш гріють до кипіння під рагують етилацетатом. Органічні фази поєднують зворотним холодильником протягом ночі, а потім та сушать магній сульфатом та випарюють. Хровипарюють досуха. Воду та етилацетат додають матографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, та дві фази відокремлюють. Органічну фазу су5г/15мл), застосовуючи ДХМ, а потім МеОН/ДХМ шать магній сульфатом та випарюють Хроматог(1:99), як елюент, дає 333мг потрібного продукту, рафія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, вихід 97%. 20г/70мл), застосовуючи ДХМ, а потім МеОН/ДХМ 1 Н ЯМР (ротамери, 500МГц, CDCI3): δ (1:99), як елюент, дає 5,427г потрібного продукту, 2,35,2,59 (t, t, 2H), 2,71-2,80,2,90 (m, t, 4H), вихід 94,5%. 1 2,84,2,97 (s, s, 3H), 3,45, 3,58 (t, t, 2H), 3,84-3,86 (т, Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 1,44 (s, 9H), 2,72 (t, 6H), 6,61-6,83 (т, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) та 2Н), 3,30-3,35 (m, 2Н), 3,86 (s, ЗН), 4,87 (s, br, 1H), 7,50,7,56 (s, s, 1H). 5,46 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,33 (t, 1Η), b) Метил 2-{[4-(3-{[2-[3,47,51 (t, 1Н), 7,74 (d, 1Н)та 8,00 (d, 1H). диметоксифеніл)етил](метил)аміно]-3b) Метил 2-{[4-(2оксопропіл)фенокси)метил]бензоат аміноетил)фенокси]метил]бензоат гідрохлорид N-[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]-3-(4Метил 2-[(4-{2-[(третгідроксифеніл)-N-метилпропанамід (198мг, бутоксикарбо0,577ммоль), 2-бромметил-бензойної кислоти меніл)аміно]етил}фенокси)метил]бензоат (5,1г, тиловий естер (139мг, 0,605ммоль) та калій карбо13,2ммоль) розчиняють в етилацетаті (50мл) та нат, безводний (120мг, 0,864ммоль) змішують в охолоджують у льодяній бані. Гідрохлоридну кисацетонітрилі (15мл). Суміш гріють до кипіння під лоту (4М у діоксані, 30мл, 120ммоль) додають. зворотним холодильником протягом ночі, а потім Охолоджувальну баню видаляють після 30 хвивипарюють досуха. Воду та етилацетат додають лин. Суміш перемішують протягом ще 3 годин та та дві фази відокремлюють. Органічну фазу субілий осад випадає з часом. Реакційну суміш вишать магній сульфатом та випарюють. Хроматогпарюють досуха. Етилацетат (20мл) додають у рафія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2 г/6мл), залишок, тоді фільтрують. Отримують білий тверзастосовуючи гептан/ДХМ (50:50), тоді ДХМ, а подий продукт (3,785г), вихід 89%. 1 тім МеОН/ДХМ (0,5:99,5), як елюент, дає 172мг Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,06 (t, 2H), 3,23 (t, потрібного продукту, вихід 61%. 2H), 3,90 (s, ЗН), 5,45 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,18 (d, 1 Н ЯМР (ротамери, 500МГц, CDCI3); 2,34,2,58 2H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (d, (t, t, 2H), 2,70-2,97 (т, 7Η), 3,44, 3,53 (t, t, 2H), 3,841H) та 8,35 (s, br, 2H). 3,92 (m, 9H), 5,49 (s, br, 2H), 6,61-6,82 (m, 3H), 6,92 c) Метил 2-{[4-(2-{[(4-метил-2-[4(t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,55 (t, (трифлуорметил)феніл]-1,3-тіазол-51H), 7,74-7,77 (m, 1H) та 8,03 (d, 1H). іл}карбоніл)аміно]-етил}фенокси)метил]бензоат с) 2-[(4-{3-{[2-(3,44-Метил-2-[4-(трифлуорметил)феніл]-1,3Диметоксифеніл)етил](метил)аміно]-3тіазол-5-карбонову кислоту (50мг, 0,174ммоль) та 31 77527 32 метил 2-{[4-(2-аміноетил)фенокси]метил}бензоат додають у метил 2-({4-[2-({[(2,4гідрохлорид (59мг, 0,183ммоль) змішують у ДМФ дифлуорфе(4мл) та суміш тоді охолоджують у льодяній бані. ніл)аміно]карбоніл}аміно)етил]фенокси}метил)бенз Додають TBTU (59мг, 0,183ммоль), а потім DIPEA оат (34мг, 0,077ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). (47,2мг, 0,366ммоль). Суміш перемішують при кімСуміш тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі натній температурі протягом ночі. Етилацетат та (синтезатор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, а водний розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) потім випарюють для видалення ТГФ. Залишок додають. Дві фази відокремлюють. Органічну фазу підкислюють 1% гідрохлоридною кислотою, рН-4, промивають водою та сушать магній сульфатом та та екстрагують етилацетатом (2). Органічні екствипарюють. Хроматографія залишку на колонці ракти поєднують та сушать магній сульфатом, а (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), застосовуючи ДХМ, а потім потім випарюють, Хроматографія залишку на коМеОН/ДХМ (0,5:99,5), як елюент, дає 59мг білого лонці (ISOLUTE® SI, 1г/6мл), застосовуючи Мепотрібного продукту, вихід 61%. ОН/ДХМ (1:99, 2:98, 4:96, а потім 10:90), як елю1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 2,62 (s, 3Н), 2,87 (t, ент, дає 18мг потрібного продукту, вихід 55%. 1 2H), 3,67 (dt, 2H), 3,89 (s, 3Н), 5,49 (s, 2H), 5,86 (t, Н ЯМР (400МГц, ΤΓΦ-d8): δ 2,76 (t, 2H), 3,391H), 6,97 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,54 (t, 3,44 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,40 (t, 1H), 6,79-6,94 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) та 7,99-8,03 (m, 3Н). 4Н), 7,16 (d, 2Н), 7,35 (t, 1Н), 7,53 (t, 1Н), 7,76 (d, d) 2-{[4-(2-{[(4-Метил-2-[41Н), 7,93 (s, br, 1H), 8,06 (d, 1H) та 8,29-8,35 (m, (трифлуорметил]феніл]-1,3-тіазол-51H). іл]карбоніл}аміно)етил]-фенокси)метил)бензойна Приклад 8. кислота а) Метил 2-{[4-(2-{[2-метил-5-феніл-3Літій гідроксид (4мг, 0,166ммоль) у воді (1мл) фуроїл)аміно]етил]фенокси)метил]бензоат додають у метил 2-[(4-{2-[({4-метил-2-[42-Метил-5-фенілфуран-3-карбонілхлорид (трифлуорметил)феніл]-1,3-тіазол-5(36,4мг, 0,165ммоль) та метил 2-{[4-(2іл}карбоніл)аміно]етил}-фенокси)метил]бензоат аміноетил)фенокси]метил}бензоат гідрохлорид (46мг, 0,083ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Суміш (53мг, 0,165ммоль) змішують у ДХМ (4мл). PSтоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезаDIEA (3,66ммоль/г, 135мг, 0,494ммоль) додають. тор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, а потім Суміш струшують при кімнатній температурі провипарюють для видалення ТГФ. Залишок підкистягом ночі. РХ-МС показує тільки слідові кількості люють 1% гідрохлоридною кислотою, рН-4, та експотрібного продукту та великий пік 2-метил-5трагують етилацетатом (2). Органічні екстракти феніл-3-фуранкарбонової кислоти. TBTU (55мг, поєднують та сушать магній сульфатом, а потім 0,17ммоль) додають. Суміш струшують протягом 2 випарюють. Хроматографія залишку на колонці годин та фільтрують. Фільтрат випарюють досуха. (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), застосовуючи ДХМ, тоді Хроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, МеОН/ДХМ (1:99), як елюент, дає 38мг потрібного 2г/6мл), застосовуючи ДХМ, а потім МеОН/ДХМ продукту, вихід 85%. (0,5:99,5), як елюент, дає 34мг потрібного продук1 Н N ЯМР (400МГц, ТГФ-d8): δ 2,65 (s, ЗН), ту, вихід 44%. 1 2,85 (t, 2H), 3,54 (dt, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,94 (d, 2Н), Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,61 (s, 3Н), 2,85 (t, 7,17 (d, 2Н), 7,36 (t, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 7,53 (t, 1Н), 2H), 3,60-3,66 (m, 2H), 3,89 (s, 3Н), 5,49 (s, 2H), 7,75-7,79 (m, 3Н), 8,06 (d, 1Н) та 8,14(d, 2Н). 5,82 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), Приклад 7 7,25 (t, 1H), 7,36 (t, 3Н), 7,52-7,63 (m, 3H),7,75(d, а) Метил 2-[(4-[2-({[(2,41H) тa 8,02 (d, 1H). дифлуорфеb) 2-[(4-{2-[(2-Метил-5-феніл-3ніл]аміно]карбоніл]аміно)етил]фенокси)метил)бенз фуроїл)аміно]етил]фенокси)метил]бензойна кисоат лота 2,4-Дифлуорфеніл ізоціанат (26,5мг, Літій гідроксид (3,3мг, 0,136ммоль) у воді (1мл) 0,171ммоль) та метил 2-{[4-(2додають у метил 2-[(4-{2-[(2-метил-5-феніл-3аміноетил)фенокси]метил}бензоат гідрохлорид фуроїл)аміно]етил}фенокси)метил]бензоат (32мг, (55мг, 0,171ммоль) змішують у ДХМ (4мл). PS0,068ммоль), що розчинено у ТГФ (2мл). Суміш DIEA (3,66ммоль/г, 140мг, 0,512ммоль) додають. тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезаСуміш струшують при кімнатній температурі протор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, а потім тягом ночі. Білий осад випадає. Суміш випарюють випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкисдосуха. Залишок (з додаванням ДХМ, суспензію) люють 1% гідрохлоридною кислотою, рН-4, та ексзавантажують у колонку (ISOLUTE® SI, 2г/6мл) та трагують етилацетатом (2). Органічні екстракти елюють ДХМ, а потім МеОН/ДХМ (1:99). Отримупоєднують та промивають розсолом і сушать магють білий твердий продукт 51мг, вихід 68%. ній сульфатом, а потім випарюють. Хроматографія 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 2,65 (t, 2Н), залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), засто3,26-3,31 (m, 2Н), 3,79 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 6,49 (t, совуючи ДХМ, тоді МеОН/ДХМ (1:99 та 2:98), як 1Н), 6,88-6,97 (m, 3Н, 7,12-7,22 (m, 3Н), 7,44 (t, 1H), елюент, дає 22мг потрібного продукту, вихід 71%. 1 7,58-7,65 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H) тa Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 2,60 (s, 3Н), 2,84 (t, 8,23 (s, br, 1H). 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,90 (t, 1Н), 6,56 b) 2-[(4-[2-({[(2,4(s, 1Н), 6,94 (d, 2Н), 7,13 (d, 2Н), 7,23 (t, 1Н), 7,32дифлуорфе7,40 (m, 3Н), 7,55-7,60 (m, 3Н), 7,77 (d, 1H) тa ніл)аміно]карбоніл)аміно)етил]фенокси]метил)бенз 8,13(d, 1H). ойна кислота Приклад 9 Літій гідроксид (3,7мг, 0,154ммоль) у воді (1мл) а) Метил 2-[(4-(2 33 77527 34 [(бензилсульфо(86мг, 0,620ммоль) змішують в ацетонітрилі (5мл). ніл)аміно]етил}фенокси)метил]бензоат Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильАльфа-толуолсульфонілхлорид (38мг, ником протягом ночі, а потім випарюють досуха. 0,199ммоль) та метил 2-{[4-(2Етилацетат та воду додають та дві фази відокреаміноетил)фенокси]метил}бензоат гідрохлорид млюють. Органічну фазу промивають розсолом та (64мг, 0,199ммоль) змішують у ДХМ (3мл). PSсушать магній сульфатом та випарюють. ХроматоDIEA (3,66ммоль/г, 272мг, 0,997ммоль) додають. графія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), Суміш струшують при кімнатній температурі прозастосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5), як елютягом уікенду, тоді завантажують у колонку ент, дає 144мг потрібного продукту, вихід 71%. 1 (ISOLUTE® SI, 1г/6мл) та елюють ДХМ. Фракції Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 0,83продукту поєднують та випарюють. Отримують 0,89 (m, 3Н), 1,20-1,29 (m, 6H), 1,45-1,58 (m, 2H), маслянистий продукт (17мг), вихід 19%. 3,18, 3,37 (t, t, 2H), 3,58, 3,69 (s, s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,7,4 (t, 2H), 3,194,50,4,60 (s, s, 2H), 5,53, 5,55 (s, s, 2H), 6,82-7,39 3,23 (m, 2H), 3,92 (s, 3Н), 4,12 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), (m, 9H), 7,56 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H) та 8,02 (d, 5,50 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,32-7,42 (m, 1H). 6H), 7,57 (t, 1H), 7,75 (d, 1H) та 8,05 (d, 1Н). с) 2-[(4-(2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил]-2b) 2-{[4-{2-{[Бензилсульфоніл)-Nфлуорфенокси)метил]бензойна кислота аміно]етил]фенокси]метил]бензойна кислота Метил 2-[(4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2Літій гідроксид (2мг, 0,077ммоль) у воді (0,5мл) оксоетил}-2-флуорфенокси)метил]бензоат (109мг, додають у метил 2-[(4-{20,222ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Літій гідрок[(бензилсульфосид (10,6мг, 0,444ммоль), розчинений у воді (1мл) ніл)аміно]етил}фенокси)метил]бензоат (17мг, додають. Суміш тримають у мікрохвильовій шафі 0,038ммоль), що розчинено у ТГФ (1мл). Суміш (синтезатор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, є тоді опромінюють у мікрохвильовій шафі (синтезатоді підкислюють 1% гідрохлоридною кислотою, тор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, а потім рН-3, та екстрагують етилацетатом. Органічний випарюють для видалення ТГФ. Залишок підкисекстракт промивають розсолом та сушать магній люють 1% гід-рохлоридною кислотою, рН-4, та сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/ 6мл), застосовуючи екстрагують етилацетатом (2). Органічні екстракДХМ, а потім МеОН/ДХМ (0,5: 99,5, тоді 1:99), як ти поєднують та сушать магній сульфатом, а потім елюент, дає 89мг потрібного продукту, вихід 84%. випарюють. Хроматографія залишку на колонці 1 Н ЯМР (ротамери, 300МГц, CDCI3): δ 0,84(ISOLUTE® SI, 500мг/3мл), застосовуючи ДХМ, 0,92 (m, 3Н), 1,26 (s, br, 6H), 1,48-1,60 (m, 2H), тоді МеОН/ДХМ (0,5:99,5), як елюент, дає 10мг 3,21,3,41 (t, t, 2H), 3,65, 3,75 (s, s, 2H), 4,55, 4,66 (s, потрібного продукту, вихід 61%. 1 s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,84-7,43 (m, 9H), 7,62 (t, Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 2,70 (t, 2H), 3,161H),7,85(d, 1H) та 8,16. 3,21 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 5,48 (s, 2H), Приклад 11 6,91 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,41 (t, a) N-Бензил-N-гексил-2-(4-гідрокси-31H), 7,59 (t, 1H), 7,76 (d, !H) та 8,14 (d, 1H). метоксифеніл)ацетамід Приклад 10 Гомованілінову кислот (182мг, 0,999ммоль) a) N-Бензил-2-(3-флуор-4-гідроксифеніл)-Nрозчиняють у ДМФ (3мл) і охолоджують у льодяній гексилацетамід бані. N-Гексилбензиламін (201мг, 1,049ммоль) 3-Флуор-4-гідроксифенілоцтову кислоту додають, а потім TBTU (337мг, 1,049ммоль), а по(170мг, 0,999ммоль), що розчинено у ДМФ (3мл) тім DIPEA (407мг, 3,147ммоль). Суміш перемішуохолоджують у льодяній бані. N-гексилбензиламін ють при кімнатній температурі протягом ночі та (201мг, 1,049ммоль) додають, а потім TBTU випарюють. Водний розчин натрій гідрокарбонату (337мг, 1,049ммоль), а далі DEPEA (407мг, (насичен.) додають у залишок. Суміш тоді екстра3,147ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та випарюють. Водний гують етилацетатом (2). Екстракти поєднують та розчин натрій гідрокарбонату (насичен.) додають у промивають водою та розсолом та сушать магній залишок. Суміш тоді екстрагують етилацетатом сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 5г/15мл), застосовуючи (2). Екстракти поєднують та промивають водою ДХМ, а потім МеОН/ДХМ (1:99), як елюент, дає та розсолом і сушать магній сульфатом та випа264мг потрібного продукту, вихід 74%. рюють. Хроматографія залишку на колонці 1 Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 0,83(ISOLUTE® SI, 5г/15мл), застосовуючи ДХМ, а по0,89 (m, 3Н), 1,20-1,29 (m, 6H), 1,44-1,56 (m, 2Н), тім МеОН/ДХМ (1:99), як елюент, дає 265мг потрі3,18, 3,37 (t, t, 2H), 3,60,3,71 (s, s, 2H), 3,81 (s, br, бного продукту, вихід 77%. 1 3H), 4,50, 4,61 (s, s, 2H), 5,98 (s, bt, 1H), 6,62-6,85 Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 0,83(m, 3H) та 7,11-7,36 (m, 5H). 0,89 (m, 3Н), 1,22-1,29 (m, 6H), 1,48-1,58 (m, 2Н), b) Метил 2-{[4-(2-[бензил(гексил)аміно]-23,21-3,40 (t, t, 2H), 3,58,3,68 (s, s, 2H), 4,54, 4,63 (s, оксоетил}-2-метоксифенокси)метил]бензоат s, 2H), 6,72-6,97 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,21-7,32 (m, N-бензил-N-гексил-2-(4-гідрокси-33Н) та 7,35-7,39 (m, 1H). метоксифент)ацетамід (84мг, 0,236ммоль), 2b) Метил 2-{[4-{2-[бензил(гексил)аміно]-2бромметилбензойної кислоти метиловий естер оксоетил]-2-флуорфенокси)метил]бензоат (57мг, 0,248ммоль) та безводний калій карбонат N-бензил-2-(3-флуор-4-пдроксифент)-N(49мг, 0,355ммоль) змішують в ацетонітрилі (5мл). гексилацетамщ (142мг, 0,414ммоль), 2Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильбромметилбензойної кислоти метиловий естер ником протягом ночі, а потім випарюють досуха. (99,4мг, 0,434ммоль) та безводний калій карбонат 35 77527 36 Етилацетат та воду додають та дві фази відокрепотрібного продукту, вихід 57%. 1 млюють. Органічну фазу промивають розсолом та Н ЯМР (ротамери, 500МГц, CDCI3): δ 2,69сушать магній сульфатом та випарюють. Хромато2,74 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 2Н), графія залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), 3,62, 3,85 (t, t, 2H), 3,93 (s, 3Н), 4,52,4,73 (s, s, 2H), застосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (0,5:99,5), як елю5,48,5,50 (s, s, 2H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,03-7,24 (m, ент, дає 102мг виходу потрібного продукту 86%. 6H), 7,39 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,77 (d, 1H) та 8,05 (d, 1 Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3):5 0,82-0,88 1H). (m, 3Н), 1,18-1,28 (m, 6H), 1,43-1,55 (m, 2Н), 3,17, c) 2-({4-[3-(3,4-Дигідроізохінолн-2(1Н)-іл)-33,35 (t, t, 2H), 3,61,3,71 (s, s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,88 оксопропіл)фенокси]метил)бензойна кислота (s, 3H), 4,48,4,60 (s, s, 2H), 5,55, 5,56 (s, s, 2H), Літій гідроксид (14,4мг, 0,6ммоль) розчиняють 6,61-7,35 (m, 9H), 7,52 (t, 1H), 7,78 (d, 1H) та 8,01 у воді (1мл) додають у 70377 метил 2-[(4-[3-(3,4(d, 1H). дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3c) 2-{[4-(2-[бензил(гексил)аміно]-2-оксоетил]-2оксопропіл]фенокси)метилбензоат (129мг, метоксифенокси)метил]бензойна кислота 0,3ммоль) у ТГФ (2мл). Суміш тримають у мікрохМетил 2-[(4-{2-ібензил(гексил)аміно]-2вильовій шафі (синтезатор Сміта) та опромінюють оксоетил}-2-метоксифенокси)метил]бензоат (98мг, при 150°С протягом 7 хвилин, а потім випарюють 0,195ммоль) розчиняють у ТГФ (2мл). Літій гідрокдля видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1% сид (9,3мг, 0,389ммоль), розчинений у воді (1мл) гідрохлоридною кислотою, рН-5, та екстрагують додають. Суміш тримають у мікрохвильовій шафі етилацетатом (2). Екстракти поєднують та су(синтезатор Сміта) при 150°С протягом 7 хвилин, шать магній сульфатом та випарюють. Хроматогтоді підкислюють 1% гідрохлоридною кислотою, рафія залишку на колонці (TSOLUTE® SI, 2г/6мл), рН~3, та екстрагують етилацетатом. Органічний застосовуючи ДХМ, МеОН/ДХМ (1:99), як елюент, екстракт промивають розсолом та сушать магній дає 111мг потрібного продукту, вихід 89%. 1 сульфатом та випарюють. Хроматографія залишку Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 2,70на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/ бмл), застосовуючи 2,73 (m, 2H), 2,79-2,83 (m, 2H), 2,92-3,00 (m, 2H), ДХМ, а потім МеОН/ДХМ (0,5:99,5, тоді 1:99), як 3,58, 3,84 (t, t, 2H), 4,50, 4,76(s, s, 2H), 5,50,5,53 (s, елюент, дає 43мг потрібного продукту, вихід 45%. s, 2H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,99-7,22 (m, 6H), 7,39 (t, 1 Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 0,821H), 7,57 (t, 1H), 7,78 (d, 1H) та 8,16 (d, 1H). 0,88 (m, 3Н), 1,18-1,28 (m, 6H), 1,44-1,57 (m, 2H), Приклад 13 3,18, 3,37 (t, t, 2H) 3,64,3,74 (s, s, 2H), 3,86 (s, 3H), a) 4-(2-Гідроксіетил)фенол (2г, 14,48ммоль) та 4,50, 4,62 (s, s, 2H), 5,57, -5:58 (s, s, 2H), 6,63-7:39 метил 2-(бромметил)бензоат (3,48г, 15,20ммоль) (m, 9H), 7,56 (1, 1H), 7:80 (d, 1H) та 8,12 (d, 1H). розчиняють в ацетонітрилі (20мл). Безводний каПриклад 12 лій карбонат (4,0г, 28,95ммоль) додають. Після а) 4-[3-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3перемішування при 60°С протягом трьох годин оксопропіл]фенол додають PS-трисамін (0,2екв.) та суміш перемішу3-(4-Гідроксифеніл)пропіонову кислоту (202мг, ють протягом ночі. PS-трисамін відфільтровують 1,216ммоль) у ДМФ (3мл) охолоджують у льодяній та ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕtOАс бані. 1,2,3,4-Тетрагідроізохінолін (170мг, (10мл) додають та органічний шар промивають 3 1,276ммоль) додають, а потім TBTU (410мг, порціями води (310мл). Органічну фазу сушать 1,276ммоль), а потім DEPEA (330мг, 2,553ммоль). магній сульфатом і розчинник видаляють випарюСуміш перемішують при кімнатній температурі ванням з утворенням 3,732г метил 2-{[4-(2протягом ночі. Водний розчин натрій гідрокарбонагідроксіетил)фенокси]метил}бензоату (вихід 90%). 1 ту (насичен.) додають. Суміш екстрагують етилаН ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,37 (bs, 1H), 2,8 (t, цетатом (2). Екстракти поєднують та сушать маг2H), 3,8 (bm, 2H), 3,9 (s, 3Н), 5,5 (s, 2H), 6,95 (d, ній сульфатом та випарюють, Хроматографія 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, залишку на колонці (ISOLUTE® SI, 2г/6мл), засто1H), 8,05 (d, 1H) совуючи ДХМ, а потім МеОН/ДХМ (1:99), як елюb) Метил 2-{[4-(2ент, дає 303мг потрібного продукту, вихід 89%. гідроксіетил)фенокси]метил}бензоат (1,2г, 1 Н ЯМР (ротамери, 400МГц, CDCI3): δ 2,724,19ммоль) розчиняють у дихлорметан (20мл) та 2,77 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 2Н), розчин охолоджують до -20°С. Триетиламін (0,64г, 3,63, 3,88 (t, t, 2H), 4,57,4,79 (s, s, 2H), 6,85-6,90 (m, 6,29ммоль) додають краплями, а потім метилсу2H) та 7,07-7,26 (m, 6H). льфонілхлорид (0,53г, 4,61ммоль) додають крапb) Метил 2-[(4-[3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)лями. Льодяну баню видаляють та суміш перемііл)-3-оксопропіл]фенокси)метилбензоат шують при кімнатній температурі протягом одної 4-[3-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3години. Діетиловий етер (5мл) додають та осад оксопропіл]фенол (155мг, 0,551ммоль) розчиняють відфільтровують. Органічну фазу промивають 2 в ацетонітрилі (10мл). 2-Бромметилбензойної киспорціями розсолу, сушать магній сульфатом і розлоти метиловий естер (126мг, 0,551ммоль) додачинник видаляють випарюванням. Сирий матеріал ють, а потім безводний калій карбонат (114мг, очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з 0,826ммоль). Суміш гріють до кипіння під зворотсуміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентним холодильником протягом ночі, а потім випарацію ацетонітрилу збільшують до 100%, буфером рюють досуха. Воду та етилацетат додають та дві є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат фази відокремлюють. Органічну фазу сушать маг(0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, потік ній сульфатом та випарюють. Колонкова хромато40мл/хвил), фракції, що містять продукт, поєднуграфія залишку на силікагелі, застосовуючи етиють та ацетонітрил видаляють випарюванням. лацетат/гептан (40:60), як елюент, дає 135мг ЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу проми 37 77527 38 вають двома порціями розсолу та сушать магній 2H), 3,8 (bm, 2H), 3,9 (s, 3Н), 5,5 (s, 2H), 6,95 (d, сульфатом. Це дає 0,703г метил 2-[(4-{22H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, [(метилсульфоніл)окси]етил}фенокси)1H), 8,05 (d, 1H). метил]бензоату (вихід 46%). b) Метил 2-{[4-(21 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,8 (s, 3Н), 2,95 (t, гідроксіетил)фенокси]метил}бензоат (1г, 2H), 3,85 (s, 3Н), 4,35 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,9 (d, 3,49ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,7г, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 3,49ммоль) та трифенілфосфін (1,01г, 3,84ммоль) 7,98 (d, 1H) додають у суху круглодонну колбу з перетинкою. c) Метил 2-[(4-{2Через колбу протягом 5 хвилин продувають азот, а [(метилсульфопотім додають сухий толуол (30мл) та діізопропініл)окси]етил}фенокси)метил]бензоат (0,2г, лазодикарбоксилат (0,78г, 3,84ммоль). Реакційну 0,55ммоль) та 4-(1Н-імідазол-1-іл)фенол (0,11г, суміш перемішують при 55°С протягом ночі. Роз0,66ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10мл) та чинник видаляють випарюванням та сирий матерідодають калій карбонат (0,09г, 0,66ммоль). Суміш ал очищають препаративною ВЕРХ (починаючи з перемішують протягом ночі при 75°С. Видаляють суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентацетонітрил випарюванням, розводять ЕtOАс рацію ацетонітрилу збільшують до 100%, буфером (10мл) та промивають органічну фазу розсолом є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат три рази, сушать магній сульфатом та випарюють. (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, потік Це дає 0,268г метил 2-[(4-{2-[4-(1Н-імідазол-140мл/хвил). Фракції, що містять продукт, поєднуіл)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоату (вихід ють та ацетонітрил видаляють випарюванням. 90%). ЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу проми1 Н ЯМР (300МГц, CDCl3): δ 3,05 (t, 2H), 3,9 (s, вають двома порціями розсолу та сушать магній 3Н), 4,05-4,2 (bm, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,9-7,0 (bm, 4H), сульфатом. Після видалення розчиннику випарю7,1-7,4 (bm, 7H), 7,52 (t, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,98 (d, ванням, виділяють 0,7г метил 2-[(4-{2-[41H). (бензилокd) Метил 2-[(4-{2-[4-(1Н-імідазол-1си)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоату (вихід іл)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоат (0,12г, 42,8%). 1 0,28ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода Н ЯМР (300МГц, CDCI3l): δ 3,05 (t, 2H), 3,95 (s, (7/1,5мл) та додають LiOH (0,03г, 1,13ммоль). Реа3Н), 4,07 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,85 (d, кційну суміш перетворюють в одиничному вузлі 2H), 6,95 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,3-7,5 мікрохвильової шафи (7 хвилин, 150°С). Додають (bm, 6H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,07 (d, 1H). НСІ (1мл, 1М) і екстрагують продукт додаванням c) Метил 2-[(4-{2-[4двох порцій ЕtOАс (5мл). Поєднані органічні фази (бензилокси)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоат сушать магній сульфатом і розчинник видаляють (0,80г 1,71ммоль), бортрифлуорид етерат (2,42г, випарюванням. Сирий матеріал очищають препа17,09ммоль) та диметилсульфід (1,27г, ративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетоніт20,51ммоль) розчиняють у дихлорметані (25мл). рил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетонітСуміш перемішують протягом 6 годин при кімнатрилу збільшують до 100%, буфером є суміш аценій температурі. ЕtOАс (20мл) додають та суміш тонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонпромивають 3 порціями води, органічний шар сука KR-100-7-C8, 50мм250мм, потік 40мл/хвил). шать магній сульфатом і розчинник видаляють Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетонівипарюванням. 1 трил видаляють випарюванням. ЕtOАс (10мл) доН ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,0 (t, 2H), 3,9 (s, дають та органічну фазу промивають двома порці3Н), 4,1 (t, 2), 5,5 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,8 (bm, 4H), ями розсолу та сушать магній сульфатом. 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 Випарювання дає 6мг 2-[(4-{2-[4-(1Н-імідазол-1(d, 1H), 8,05 (d, 1H). іл)фенокси]етил)-феноксиметил]бензойної кислоти d) Метил 2-({4-[2-(4(вихід 4,7%). гідроксифенокси)етил]фенокси}метил)бензоат 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,05 (t, 2H), 4,18 (t, (0,547г, 1,45ммоль) розчиняють у дихлорметані 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,05 (m, 3Н), 7,25 (d, (10мл) та розчин охолоджують до -20°С. Триети2H), 7,3-7,45 (bm, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 ламін (0,22г, 2,17ммоль) додають краплями а по(s, 1H), 8,07 (d, 1H). тім краплями метилсульфонілхлорид (0,18г, Приклад 14 1,59ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш а) 4-(2-Гідроксіетил)фенол (2г, 14,48ммоль) та перемішують протягом ночі при кімнатній темпераметил 2-(бромметил)бензоат (3,48г, 15,20ммоль) турі. Надлишок триетиламіну видаляють додаванрозчиняють в ацетонітрилі (20мл). Безводний каням діетилового етеру (5мл) та відфільтровуванлій карбонат (4,0г, 28,95ммоль) додають. Після ням осаду. Органічну фазу промивають 3 порціями перемішування при 60°С протягом трьох годин PSрозсолу (10мл) та сушать магній сульфатом. Розтрисамін додають (0,2екв.) та перемішують протячинник видаляють випарюванням, сирий продукт гом ночі PS-трисамін відфільтровують та ацетоніточищають препаративною ВЕРХ (починаючи з рил видаляють випарюванням. ЕtOАс (10мл) досуміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім концентдають та органічний шар промивають 3 порціями рацію ацетонітрилу збільшують до 100%, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат води (310мл). Органічну фазу сушать магній сульфатом і розчинник видаляють випарюванням з (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм; потік утворенням 3,732г метил 2-{[4-(240мл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєднугідроксіетил)фенокси]метил}бензоату (вихід 90%). ють та ацетонітрил видаляють випарюванням. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,37 (bs, 1H), 2,8 (t, ЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу проми 39 77527 40 вають двома порціями розсолу та сушать магній ням сир очищають препаративною ВЕРХ (починасульфатом. Видалення розчиннику випарюванням ючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім дає 0,317г метил 2-{[4-(2-{4концентрацію ацетонітрилу збільшують до 100%, [(метилсульфобуфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній ніл)окси]фенокси}етил)фенокси]метил}бензоату ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, (вихід 48%). потік 40мл/хвил). Фракції, що містять продукт, по1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,07 (t, 2H), 3,15 (s, єднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. 3Н), 3,95 (s, 3Н), 4,17 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, ЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу проми2H), 7,0 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), вають двома порціями розсолу та сушать магній 7,8 (d, 1H), 8,08 (d, 1H). сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням e) Метил 2-{[4-(2-{4дає 0,319г метил 2-[(3-{2-[4[(метилсульфо(бензилокніл)окси]фенокси}етил)фенокси]метил}бензоат си)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоату (вихід (0,18г, 0,38ммоль) розчиняють у суміші тетрагід39%). 1 рофурану та води 7:1 (5мл). Реакційну суміш пеН ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,15 (t, 2Н), 3,95 (s, ретворюють в одиничному вузлі мікрохвильової 3Н), 4,2 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (bm, шафи (150°С у 7 хвилин). Суміш розводять НСІ 7H), 7,3-7,55 (bm, 7H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (2мл, 1М) та органічну фазу виділяють. Сирий ма(d, 1H) теріал очищають препаративною ВЕРХ (починаюс) Метил 2-[(3-{2-[4чи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім кон(бензилокси)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоат центрацію аце-тонітрилу збільшують до 100%, (20мг, 0,043ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/Н2О буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній (7/1,3мл) та LiOH (4,1мг, 0,17ммоль) додають. Реацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, акційну суміш перетворюють в одиничному вузлі потік 40мл/хвил). Фракції, що містять продукт, помікрохвильової шафи (7 хвилин, 150°С). Суміш єднують та ацетонітрил видаляють випарюванням. підкислюють (НСІ, 1мл, 1М) та водну фазу промиЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу промивають двома порціями ЕtOАс (35мл). Після видавають двома порціями розсолу та сушать магній лення розчиннику випарюванням сир очищають сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням препаративною ВЕРХ (починаючи з суміші ацетодає 13мг 2-{[4-(2-{4нітрил/буфер 60/40, а потім концентрацію ацетоні[(метилсульфоніл)окси]фенокси}трилу збільшують до 100%, буфером є суміш ацеетил)фенокси]метил}бензойної кислоти (вихід тонітрил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, 7,7%). колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, потік 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,07 (t, 2H), 3,15 (s, 40мл/хвил)). Фракції, що містять продукт, поєдну3Н), 4,17 (t, 2H) 5,6 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), ють та ацетонітрил видаляють випарюванням. 7,23 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), ЕtOАс (10мл) додають та органічну фазу проми8,2 (d, 1H). вають двома порціями розсолу та сушать магній Приклад 15 сульфатом. Видалення розчиннику випарюванням a) 3-(2-Гідроксіетил)фенол (1,0г, 7,24ммоль) та дає 19мг 2-[(3-{2-[4метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,6ммоль) (бензилокрозчиняють в ацетонітрилі (10мл). Безводний каси)фенокси]етил}фенокси)метил]бензойної кислолій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають. Після ти (вихід 98%). 1 перемішування при 60°С протягом трьох годин Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,1 (t, 2H), 4,15 (t, додають PS-трисамін (0,3екв.) та перемішують 2H), 5,03 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,8-7,0 (bm, 7H), 7,2протягом ночі. PS-трисамін відфільтровують та 7,5 (bm, 7H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕtOАс Приклад 16 (10мл) додають та органічний шар промивають 3 a) 3-(2-Гідроксіетил)фенол (1,0г, 7,24ммоль) та порціями води (310мл). Органічну фазу сушать метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,6ммоль) магній сульфатом і розчинник видаляють випарюрозчиняють в ацетонітрилі (10мл). Безводний каванням з утворенням 1,99г метил 2-{{3-(2лій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають. Після гідроксіетил)фенокси]метил}бензоату (вихід 90%). перемішування при 60°С протягом трьох годин PS1 H ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,95 (t, 2H), 3,45 (s, трисамін додають (0,3екв.) та перемішують протя1H), 3,9-4,0 (bm, 5H), 5,58 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,05 гом ночі. PS-трисамін відфільтровують та ацетоні(s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, трил видаляють випарюванням. ЕtOАс (10мл) до1H), 8,05 (d, 1H) дають та органічний шар промивають 3 порціями b) Метил 2-{[3-(2води (310мл). Органічну фазу сушать магній сугідроксіетил)фенокси]метил}бензоат (0,5г, льфатом і розчинник видаляють випарюванням з 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,35г, утворенням 1,99г метил 2-{[3-(21,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,92ммоль) гідроксіетил)фенокси]метил}бензоату (вихід 90%). 1 додають у суху круглодонну колбу з перетинкою, Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,95 (t, 2H), 3,45 (s, додають сухий толуол (10мл) та через колбу про1H), 3,9-4,0 (bm, 5H), 5,58 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,05 тягом 5 хвилин продувають азот. Діізопропіл (Е)(s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,92ммоль) до1H), 8,05 (d, 1H) дають краплями та розчин перемішують при кімb) Метил 2-{[3-(2натній температурі. Через 3 години, ще еквівалент гідроксіетил)фенокси]метил}бензоат (0,5г, реактивів додають та перемішують протягом одної 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,35г, години. Після видалення розчиннику випарюван1,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,92ммоль) 41 77527 42 додають у суху круглодонну колбу з перетинкою, (s, 3Н), 4,2 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (s, 4H), 7,0 (s, додають сухий толуол (10мл) та через колбу про1H), 7,25 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), тягом 5 хвилин продувають азот. Діізопропіл (Е)7,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H). діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,92ммоль) доe) Метил 2-{[3-(2-{4дають краплями та розчин перемішують при кім[(метилсульфонатній температурі. Після 3 годин ще еквівалент ніл)окси]фенокси}етил)фенокси]метил}бензоат реактивів додають та перемішують протягом одної (0,109г, 0,24ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода години. Після видалення розчиннику випарюван(7/1, 2,5мл). Літій гідроксид (23мг, 0,96ммоль) доням сирий продукт очищають препаративною дають. Реакційну суміш перетворюють в одиничВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер ному вузлі мікрохвильової шафи (7мм, 150°C. Су60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збільміш підкислюють (НСІ, 1мл, 1М) та водну фазу шують до 100%, буфером є суміш ацетонітекстрагують двома порціями ЕtOАс (25мл). Оргарил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка нічні фази поєднують, сушать магній сульфатом і KR-100-7-C8, 50мм250мм, потік 40мл/хвил)). розчинник видаляють випарюванням та отримують Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетоні17мг 2-{[3-(2-{4трил видаляють випарюванням. ЕtOАс (10мл) до[(метилсульфодають та органічну фазу промивають двома порцініл)окси]фенокси}етил)фенокси]метил}бензойної ями розсолу та сушать магній сульфатом. кислоти (вихід 16%). 1 Видалення розчиннику випарюванням дає 0,319г Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,15 (m, 5H), 4,2 (t, метил 2-[(3-(2-[42H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (s, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,25 (d, (бензилок2H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), си)фенокси]етил]фенокси)метил]бензоату (вихід 8,1 (d, 1H). 39%). Приклад 17 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,15 (t, 2Н), 3,95 (s, a) 3-(2-Пдроксіетил)фенол (1,0г, 7,24ммоль) та 3Н), 4,2 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (bm, метил 2-(бромметил)бензоат (1,74г, 7,6ммоль) 7H), 7,3 -7,55 (bm, 7H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 розчиняють в ацетонітрилі (10мл). Безводний ка(d, 1H) лій карбонат (2,0г, 14,48ммоль) додають Після c) Метил 2-[(3-{2-[4перемішування при 60°С протягом трьох годин (бензилокси)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоат додають PS-трисамін (0,3екв.) та перемішують (0,275г, 0,59ммоль) розчиняють у дихлорметані протягом ночі. PS-трисамін відфільтровують та (10мл), додають диметилсульфід (0,44г, 7,0ммоль) ацетонітрил видаляють випарюванням. ЕtOАс та бортрифлуорид етерат (0,83г, 5,87ммоль) і су(10мл) додають та органічний шар промивають 3 міш перемішують при кімнатній температурі протяпорціями води (310мл). Органічну фазу сушать гом 6 годин. ЕtOАс (10мл) додають та органічну магній сульфатом і розчинник видаляють випарюфазу промивають водою (3X10мл), сушать магній ванням з утворенням 1,99г метил 2-{[3-(2сульфатом і розчинник видаляють випарюванням і гідроксіетил)фенокси]метил)бензоату (вихід 90%). 1 сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ H ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 2,95 (t, 2H), 3,45 (s, (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а 1H), 3,9 - 4,0 (bm, 5H), 5,58 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 7,05 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 100%, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та (d, 1H), 8,05 (d, 1H) амоній ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, b) Метил 2-{[3-(250мм250мм, потік 40мл/хвил). Фракції, що містять гідроксіетил)фенокси]метил}бензоат (0,5г, продукт, поєднують та ацетонітрил видаляють 1,75ммоль), 4-(бензилокси)фенол (0,35г, випарюванням. ЕtOАс (10мл) додають та органічну 1,75ммоль) та трифенілфосфін (0,5г, 1,92ммоль) фазу промивають двома порціями розсолу та судодають у суху круглодонну колбу з перетинкою та шать магній сульфатом. Після видалення розчиндодають сухий толуол (10мл) і через колбу протянику випарюванням отримують 0,096г метил 2-({3гом 5 хвилин продувають азот. Діізопропіл (Е)[2-(4-гідроксифенокси)етил]діазен-1,2-дикарбоксилат (0,39г, 1,92ммоль) дофенокси}метил)бензоату (вихід 43,2%). Цей продають краплями та розчин перемішують при кімдукт використовують безпосередньо на наступнонатній температурі. Через 3 години ще еквівалент му етапі. реактивів додають та перемішують протягом одної d) Метил 2-({3-[2-(4години. Після видалення розчиннику випарювангідроксифенокси)етил]фенокси}метил)бензоат ням сирий продукт очищають препаративною (0,096г, 0,25ммоль) розчиняють у дихлорметані ВЕРХ (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер (10мл) та охолоджують до -20°С. Триетиламін 60/40, а потім концентрацію ацетонітрилу збіль(0,039г, 0,38ммоль) додають краплями та метаншують до 100%, буфером є суміш ацетонітсульфонілхлорид (0,032г, 0,28ммоль) додають рил/вода 10/90 та амоній ацетат (0,1М, колонка краплями. Льодяну баню видаляють та суміш наKR-100-7-С8, 50мм250мм, потік 40мл/хвил)). грівають до кімнатної температури. Діетиловий Фракції, що містять продукт, поєднують та ацетоніетер (5мл) додають та осад відфільтровують. Ортрил видаляють випарюванням. ЕtOАс (10мл) доганічну фазу промивають двома порціями розсолу дають та органічну фазу промивають двома порці(5мл) та сушать магній сульфатом. Видалення ями розсолу та сушать магній сульфатом. розчиннику випарюванням дає 0,109г метил 2-{[3Видалення розчиннику випарюванням дає 0,319г (2-{4-[(метилсульфоніл)окси]фенокси}метил 2-[(3-{2-[4етил)фенокси]метил}бензоату (вихід 94,1%). (бензилокси)фенокси]етил}фенокси)метил]1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,15 (m, 5H), 3,95 бензоату (вихід 39%). 43 77527 44 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): δ 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, карбонат (1,82г, 13,14ммоль) та суміш перемішу3Н), 4,2 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9-7,1 (bm, ють при 60°С протягом трьох годин. Трисамін на 7H), 7,3-7,55 (bm, 7H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 полімерній підкладці (0,3екв.) додають та розчин (d, 1H) перемішують при кімнатній температурі протягом c) Метил 2-[(3-{2-[4ночі. PS-трисамін відфільтровують та ацетонітрил (бензилокси)фенокси]етил}фенокси)метил]бензоат видаляють випарюванням. EtOAc (10мл) додають (0,275г, 0,59ммоль) розчиняють у дихлорметані та органічний шар промивають 3 порціями води (10мл), додають диметилсульфід (0,44г, 7,0ммоль) (310мл). Органічну фазу сушать магній сульфата бортрифлуорид етерат (0,83г, 5,87ммоль) та том і розчинник видаляють випарюванням з утвосуміш перемішують при кімнатній температурі проренням 1,66г метил 2-{[4-(3тягом 6 годин. ЕtOАс (10мл) додають та органічну гідроксипропіл)фенокси]-метил]бензоату (вихід фазу промивають водою (310мл), сушать магній 84,2%). 1 сульфатом і розчинник видаляють випарюванням і Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 1,9 (m, 2H), 2,65 (t, сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ 2Н), 3,25 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3Н), 5,45 (s, (починаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (t, потім концентрацію ацетонітрилу збільшують до 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). 100%, буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та b) Метил 2-{[4-(3амоній ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, гідроксипропіл)фенокси]метил}бензоат (0,50г, 1,66ммоль) та 4-(бензилокси)фенол (0,33г, 50мм250мм, потік 40мл/хвил)). Фракції, що міс1,66ммоль) додають у суху круглодонну колбу з тять продукт, поєднують та ацетонітрил видаляперетинкою. Додають сухий толуол (10мл) та чеють випарюванням. EtOAc (10мл) додають та оррез колбу протягом 5 хвилин продувають азот. ганічну фазу промивають двома порціями розсолу (Трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (0,80г, та сушать магній сульфатом. Після видалення 3,33ммоль) додають краплями та реакцію здійсрозчиннику випарюванням отримують 0,096г менюють в одиничному вузлі мікрохвильової шафи. тил 2-({3-[2-(4-гідроксифенокси)етил]Після видалення розчиннику випарюванням сирий фенокси}метил)бензоату (вихід 43,2%). Цей пропродукт очищають препаративною ВЕРХ (починадукт використовують безпосередньо на наступноючи з суміші ацетоніт-рил/буфер 60/40, а потім му етапі. концентрацію ацетонітрилу збільшують до 100%, d) Метил 2-({3-[2-(4буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній гідроксифенокси)етил]фенокси}метил)бензоат ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, (0,096г, 0,25ммоль) розчиняють у дихлорметані (10мл) та охолоджують до -20°С. Триетиламін потік 40мл/хвил)). Фракції, що містять продукт, (0,039г, 0,38ммоль) додають краплями та додають поєднують та ацетонітрил видаляють випарюванкраплями метансульфонілхлорид (0,032г, ням, EtOAc (10мл) додають та органічну фазу 0,28ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш промивають двома порціями розсолу та сушать нагрівають до кімнатної температури. Додають магній сульфатом. Видалення розчиннику випадіетилетер (5мл) та відфільтровують осад. Органірюванням дає 0,515г метил 2-[(4-{3-[4чну фазу промивають двома порціями розсолу (бензилокси)фенокси](5мл) та сушать магній сульфатом. Видалення пропіл)фенокси)метил]бензоату (вихід 64,1%). 1 розчиннику випарюванням дає 0,109г метил 2-{[3Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,15 (m, 2H), 2,85 (2-{4-[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)(t, 2H), 4,0 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 5,6 (a, 2H), 6,9-7,1 фенокси]метил}бензоату (вихід 94,1%). (bm, 6H), 7,22 (d, 2H), 7,35-7,55 (bm, 6H), 7,62 (t, 1 Η ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 3,15 (m, 53), 3,95 1H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (s, 4H), 7,0 (s, с) Метил 2-[(4-{3-[41H), 7,25 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), (бензилок7,8 (d, 1H), 8,1 (d, 1H). си)фенокси]пропіл}фенокси)метил]бензоат (0,047г, f) Метил 2-{[3-(2-{40,097ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, [(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)2мл) та додають літій гідроксид (9,3мг, 0,39ммоль) фенокси]метил}бензоат (0,109г, 0,24ммоль) розРеакційну суміш перетворюють в одиничному вузчиняють у суміші ТГФ/вода (7/1, 2,5мл). Літій гідролі мікрохвильової шафи (7 хвилин, 150°С). Реакксид (23мг, 0,96ммоль) додають Реакційну суміш ційну суміш підкислюють (НСІ, 1М, 1мл) та водну перетворюють в одиничному вузлі мікрохвильової фазу промивають двома порціями EtOAc (25мл). шафи (7 хвилин, 150°C. Суміш підкислюють (НСІ, Органічні фази поєднують, сушать магній сульфа1мл, 1М) та водну фазу екстрагують двома порцітом і розчинник видаляють випарюванням. Сирий ями EtOAc. Органічні фази поєднують, сушать маматеріал очищають препаративною ВЕРХ (почигній сульфатом і розчинник видаляють випарюнаючи з суміші ацетонітрил/буфер 60/40, а потім ванням та отримують 16мг 2-({3-[2-(4концентрацію ацетонітрилу збільшують до 100%, гідроксифенокси)етил]фенокси}метил)бензойної буфером є суміш ацетонітрил/вода 10/90 та амоній кислоти (вихід 18%) ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 50мм250мм, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 3,0 (t, 2H), 4,1 (t, потік 40мл/хвил)). Фракції, що містять продукт, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,7 (τ, 4Η), 6,8-6,95 (bm, 3Н), 7,4 поєднують та ацетонітрил видаляють випарюван(т, 1Η), 7,6 (т, 1Η), 7,8 (т, 1Η), 8,15 (т, 1Η). ням. EtOAc (10мл) додають та органічну фазу Приклад 18 промивають двома порціями розсолу та сушать a) 4-(3-Гідроксипропіл)фенол (1,0г, 6,57ммоль) магній сульфатом. Видалення розчиннику випата метил 2-(бромметил)бензоат (1,66г, 7,23ммоль) рюванням дає 2мг 2-[(4-{3-[4розчиняють в ацетонітрилі (10мл). Додають калій (бензилокси)фенокси]пропіл}фенокси)метил]1 45 77527 46 бензойної кислоти (вихід 4,4%). амоній ацетат (0,1М, колонка KR-100-7-C8, 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,05 (m, 2H), 2,75 50мм250мм, потік 40мл/хвил)). Фракції, що міс(t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,8-7,0 тять продукт, поєднують та ацетонітрил видаля(bm, 63), 7,15 (d, 2H), 7,35-7,55 (bm, 6H), 7,55 (t, ють випарюванням. EtOAc (10мл) додають та ор1H), 7,8 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). ганічну фазу промивають двома порціями розсолу Приклад 19 та сушать магній сульфатом. Після видалення a) 4-(3-Гідроксипропіл)фенол (1,0г, 6,57ммоль) розчиннику випарюванням отримують 0,328г мета метил 2-(бромметил)бензоат (1,66г, 7,23ммоль) тил 2-({4-[3-(4-гідроксифенокси)пропіл]розчиняють в ацетонітрилі (10мл), додають калій фенокси}метил)бензоату (вихід 57,6%). 1 карбонат (1,82г, 13,14ммоль) та суміш перемішуН ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,05 (m, 2H), 2,75 ють при 60°С протягом трьох годин. Трисамін на (t, 2H), 3,9 (m, 5H), 5,5 (s, 2H), 6,65-6,8 (bm, 4H), полімерній підкладці (0,3екв.) додають та розчин 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 перемішують при кімнатній температурі протягом (d, 1H), 8,05 (d, 1H). ночі. PS-трисамін відфільтровують та ацетонітрил d) Метил 2-({4-[3-(4видаляють випарюванням. EtOAc (10мл) додають гідроксифенокси)пропіл]фенокси}метил)бензоат та органічний шар промивають 3 порціями води (0,32г, 0,81ммоль) розчиняють у дихлорметані (310мл). Органічну фазу сушать магній сульфа(10мл) та охолоджують до -20°С. Триетиламін том і розчинник видаляють випарюванням з утво(0,123г, 1,22ммоль) додають краплями та додають ренням 1,66г метил 2-{[4-(3краплями метансульфонілхлорид (0,10г, гідроксипропіл)фенокси]-метил]бензоату (вихід 0,89ммоль). Льодяну баню видаляють та суміш 84,2%). нагрівають до кімнатної температури. Діетиловий 1 Н ЯМР (500МГц, CDCl3): δ 1,9 (m, 2H), 2,65 (t етер (5мл) додають та осад відфільтровують. Ор2H), 3,25 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3Н), 5,45 (s, ганічну фазу промивають двома порціями розсолу 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (t, (5мл) та сушать магній сульфатом. Видалення 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). розчиннику випарюванням дає 0,37г метил 2-{[4b) Метил 2-{[4-(3(3-{4гідроксипропіл)фенокси]метил}бензоат (0,50г, [(метилсульфоніл)окси]фенокси}пропіл)фенокси]1,66ммоль) та 4-(бензилокси)фенол (0,33г, метил}бензоату (вихід 97,3%). 1 1,66ммоль) додають у суху круглодонну колбу з Н ЯМР (500МГц, CDCI3): δ 2,1 (m, 2H), 2,75 (t, перетинкою. Додають сухий толуол (10мл) та че2H),3,15 (s, 3Н), 3,9 (m, 5H), 5,5 (s, 2H), 6,9-7,0 (bm, рез колбу протягом 5 хвилин продувають азот. 4H), 7,15 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,55 (t, (Трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (0,80г, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (