Похідні антранілової кислоти як модулятори резистентності до лікувальних засобів та спосіб їх отримання

Згідно з винаходом запропоновано сполуки, що корисні як модулятори стійкості до багатьох лікувальних засобів (СБЛЗ), зокрема, СБЛЗ, що обумовлена надлишковою виробкою Р-гліколротеїну (Р-гп), спосіб їх виготовлення та фармацевтичні та ветеринарні композиції, що їх містять. Стійкість пухлин до лікування деякими цитотоксичними засобами є перешкодою успішного хіміотерапевтичного лікування хворих на рак пацієнтів. Пухлина може набувати стійкості до цитотоксичного засобу, який використовували при попередньому лікуванні. Пухлина може виявляти внутрішню чи прищеплену стійкість до цитотоксичного засобу, який на неї раніше не діяв і який не є спорідненим за структурою чи механізмом дії до будь-якого засобу, що використовували при попередньому лікуванні пухлини. Аналогічно, деякі патогени можуть набувати стійкості до фармацевтичного засобу, який вик», «стовували при попередньому лікуванні захворювань чи розладів, які ці патогени посилили. Патогени також можуть виявляти внутрішню чи прищеплену стійкість до фармацевтичного засобу, який на неї раніше не діяв. Приклади такого ефекту включають стійкі до багатьох лікувальних засобів форми малярії, туберкульозу, лейшманіозу та амебної дизентерії. Ці феномени відносяться до колективної (до багатьох лікувальних засобів стійкості (СБЛЗ). Найпоширену форму СБЛЗ обумовлює надлишкова виробка на мембранах клітин Р-гп, білку, що здатний зменшувати накопичення лікувального засобу в клітинах його перекачуванням назовні. Було показано, що цей білок є головною причиною СБЛЗ ракових клітин [Beck W.T., Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2879-2887]. Крім ракових клітин р-глікопротеїн було знайдено в багатьох нормальних тканинах людини, включаючи печінку, тонкий кишечник, нирки та крово-мозковий ендотелій. Р-глікопротеїни можуть грати роль при обмеженні поглинання чужинних токсичних речовин крізь біологічні бар'єри. Тому на додаток до їх здатності посилювати чутливість ракових клітин до цитотоксичних засобів інгібітори Р-гп, можна чекати, посилюватимуть поглинання при пероральному застосуванні деяких ліків та поліпшуватимуть їх переніс крізь крово-мозковий бар'єр. Дійсно, було показано, що застосування інгібітору р-гп циклоспорину посилює поглинання в кишечнику пацюків ацебуталолу та вінбластину в 2,6 та 2,2 рази, відповідно [Тегео, Т. et at. J. Pharm. Pharmacol, 1996, 48, 1083-1089], в той час, як миші з дефіцитом у СБЛЗ гена р-гп виявляли зростання чутливості до пестициду івермектину з токсичною дією на центральну нервову систему в 100 разів [Schinkel, Α..Η. et al., Cell, 1994, 77, 491-502]. Крім зростання рівня лікувального засобу в мозку миші показали зростання рівня лікувального засобу в багатьох тканинах та зменшення виділення . Недоліками лікувальних засобів, що нещодавно використовували для модуляції СБЛЗ під назвою модифікуючих стійкість засобів (МСЗ), є те, що вони часто виявляють недостатні фармакокінетичні характеристики та/або токсичні при потрібних для модуляції СБЛЗ концентраціях. Зараз показано серія похідних антранілової кислоти виявляє інгібуючу активність відносно р-гп і тому може бути використаною при позбавленні від стійкості пухлин та патогенів до багатьох лікувальних засобів. Вони також мають можливість потенційного застосування для поліпшення поглинання, розповсюдження, метаболізму та характеристик видалення деяких лікувальних засобів. Згідно з винаходом запропоновано сполуку, що є похідною від антранілової кислоти формули (І) в якій, кожний з R, R1 та R2, що однакові чи різні, - Н, С1-С6алкіл, ОН, С1-С6алкокси, галоген, нітрогрупа, або 10 11 N(R R ), де кожний з R10 та R11, що однакові чи різні, - Η або С1-С6алкіл, або R1 та R2, що приєднано до сусідніх позицій кільця Ь, разом утворюють ме-тилендіоксил чи етилендіоксил; R3 - Η або С1-С6алкіл R4- С1-С6алкіл або R4- -СН2- або -СН2СН2-, що приєднано (і) до позиції 2 кільця b з утворенням 5- або 6членного насиченого нітрогеновмісного кільця, злитого з кільцем Ь, або (іі) до позиції на кільці а, що сусідня до позиції розташування X, коли той є простим зв'язком, утворюючи таким чином насичене 5- або 6-членне нітрогеновмісне кільце, що злите з кільцем а; R5-H, OH або С1-С6алкіл; X - безпосередній зв'язок, О, S, -S-(CH2)P- або -О-(СН2)Р- де p=1-6; R6- Η, С1-С6алкіл або С1-С6алкоксил; q=0 або 1; Аr - ненасичена карбоциклічна або гетероциклічна група; кожний з R7 та R8, що однакові або різні, є Н, С1-С6алкілом, який заміщено або не-заміщено, С1С6алкоксилом, гідроксилом, галогеном, фенілом, -NHOH, нітрогрупою, групою N(R10R11), яку визначено вище, або групою SR12, де R12 - Η або С1-С6алкіл, або R7 та R8, коли розташовані на сусідніх атомах карбону, утворюють разом з атомом карбону до якого їх приєднано, бензольне кільце або метилендіоксил; R9 - феніл або ненасичена гетероциклічна група, кожну з яких заміщено або не-заміщено С1-С6алкілом, ОН, С1-С6алкоксилом, галогеном, С3-С8циклоалкілом, фенілом, бензилом, трифлуорметилом, нітрогрупою, ацетилом, бензоїлом або N(R10R11), яку визначено вище, або два замісники на сусідніх позиціях кільця вказаних фенілу або гетероциклічної групи разом утворюють насичене або ненасичене 6-членне кільце, або метилендіоксил; n=0 або 1; а m=0 або 1-6; або її фармацевтично прийнятна сіль. Група X приєднана до будь-якої з позицій 2-6 кільця, що не зайняті R6. Краще, коли її приєднано до позиції 3 або 4. У кращій серії сполук R6 знаходиться в позиції 2, а X - у позиції 3 або 4 кільця а. Коли X знаходиться в позиції 3 або 4 кільця a, R6 може також займати позиціїю 5. З огляду на вільне обертання кільця а, позиція 6 еквівалентна позиції 2. Краща величина m=0 або 1-3, краще 1 або 2. Краща величина q=1. Група С1-С6алкіл може бути лінійною чи розгалуженою. С1-С6алкіл, звичайно, - С1-С6алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, i-пропіл, н-бутил, в-бутил або т-бутил, галоген - F, СІ, Вr або І, краще - F, СІ або Вr. С1С6алкіл може бути заміщено звичайно одним чи більше атомами галогену, наприклад, 1, 2 або 3. Він може бути пергалогенованим, наприклад, трифлуорметилом. Група С1-С6апкоксил може бути лінійною чи розгалуженою. Звичайно, це С1-С6алкіл, наприклад, це метоксил, етоксил, пропоксил, і-пропоксил, н-бутоксил, в-бутоксил або т-бутоксил. m=1-6, а звичайно, 1, 2 або 3. Ненасичена карбоциклічна група, звичайно, це С5-С10карбоциклічна група що містить щонайменше один ненасичений зв'язок, наприклад, такий С6-С10арил, як феніл або нафтил. Ненасичена гетероциклічна група, звичайно, це 5- або 6-членний гетероцикл з щонайменше одним ненасиченим зв'язком, що містить один або більше вибраний з N, S та О гетероатом, що як варіант злитий з бензольним кільцем або з другим таким 5або 6-членним гетероциклічним кільцем. Ненасичена гетероциклічна група може бути, наприклад, фурановою, тіофеновою, піроловою, індоловою, ізоіндоловою, піразоловою, імідазоловою, ізоксазоловою, окса-золовою, ізотіазоловою, тіазоловою, піридиновою, хіноліновою, хіноксаліновою, ізохіноліновою, тієнопіразиновою, пірановою, піримідиновою, піридазиновою, піразиновою, піриновою або тріазиновою, і може бути незаміщеною чи заміщеною один або більше замісником, наприклад, ОН, галогеном, таким С1-С6алкілом, що може бути незаміщеним чи заміщеним, наприклад, ОН, галогеном, як CF3, С1-С6алкоксилом, нітрогрупою та аміногрупою N(R10R11) яку визначено вище. Краща гетероциклічна група, яку представлено R9, включає щонайменше один атом нітрогену, гетероциклічна група, що представлено Ar, включає щонайменше один атом нітрогену чи сульфуру. У кращих серіях сполук n=О, a R4 представлено -СН2СН2-, який приєднано до позиції 2 або 6 кільця Ь, утворюючи з кільцем b тетрагідроізохінолінову групу. Інакше, n=1, a R4 представлено -СН2-, який приєднано до позиції 2 або 6 кільця b, утворюючи з кільцем b тетрагідроізохінолінову групу. В інших кращих серіях сполук m=1, X - простий зв'язок, що приєднано до позиції З або 4 кільця a, a R4 представлено -СН2-, який приєднано до позиції 3 або 4 кільця а, утворюючи з кільцем а тетрагідроізохінолінову групу. Інакше, m=0, X - простий зв'язок, що приєднано до позиції 3 або 4 кільця а, a R4 представлено -СН2СН2-, який приєднано до позиції 3 або 4 кільця а, утворюючи з кільцем а тетрагідроізохінолінову групу. Аr, переважно, - бензольне, нафталінове, тіофенове, тієнопіразинове, піридинове, піразинове, індолове або фуранове кільце. R9, переважно є хіноліновою, ізохіноліновою, хіноксаліновою, піридиновою, піразиновою, оксазоловою, ізоксазоловою, ізотіазоловою або тіазоловою групою. Найкраще, коли R9 - хінолін-3-іл, хінооксалін-2-іл, піразин-2-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, оксазол-4-іл або тіазол-4-іл. Найкраще, коли R, R1 та R2 незалежно вибрано з Н, ОН, С1-С6алкоксилу та нітрогрупи, або R - Н, a R1 та R2, що приєднано до позицій 2 та 3, 3 та 4, 4 та 5 або 5 та 6 кільця b, разом утворюють метилендіоксил або етилендіоксил. Згідно з кращим аспектом винаходу антранілова кислота має формулу (Іа): в якій R11 та R21, однакові або різні, - це гідроген або метоксил, R31 та R41, однакові або різні, незалежно вибрано з Н, СН3, CF3, F, СІ, Br, NH2, NO2, NHOH, метоксилу, гідроксилу та фенілу; або R31 та R41, що розташовано на сусідніх атомах карбону, утворюють разом з цими атомами бензольне кільце або метилендіоксил . R51 - 2-фураніл, 3-фураніл, 2-тіофен, 3-тіофен, 2-індоліл або 2-бензофураніл або кільце одної з нижченаведених формул (II і), (ІІГ) або (IV): в якій R61 та R71, однакові або різні,незалежно вибрано з Н, С1-С6алкілу, що може бути лінійним чи розгалуженим, С3-С6циіспоалкілу, фенілу, бензилу, CF3, F, СІ, Br, OR12, NO2, диметиламіно- чи діетиламіногрупи, ацетилу чи бензоїлу; або R61 та R71, що розташовано на сусідніх атомах карбону, утворюють разом з цими атомами бензольне кільце або метилендіоксил. R81 та R91, однакові або різні, кожний - гідроген, метил або метоксил, або R81 та R91, що розташовано на сусідніх атомах карбону, разом з піридиновим кільцем, до якого їх приєднано, утворюють хінолін або 5,6,7,8тетрагідрохінолінове кільце; R101 та R111, однакові або різні, кожний - гідроген, метил або пропіоніл, або R101 та R111, що розташовано на сусідніх атомах карбону, разом з ними утворюють бензольне кільце. R121 - Н, С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, феніл, бензил або ацетил; r=0 або 1, а s=1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль. s=1-3, а - краще 1 або 2.. В кращих серіях сполук формули (la) r=1, s=2, R11 та R21, кожний, є метоксилом, R51 - 2-хіноксалинова група, 3-хіноксалинова група, 2-піразинова група або 3-піридинова група, кожну з яких може бути незаміщеною або заміщеною. Згідно з іншим аспектом винаходу антранілова кислота має структуру (А): в якій (а) кожний з R, R1 та R2, однакових або різних, вибрано з Н, ОН, NO2, N(R10R11), галогену або С2С6алкоксилу, або R - Н, a R1 та R2 з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють разом метилендіоксил або етилендіоксил, за умови, що R, R1 та R2 не всі представлено Н, а кожний з R3, R5, R6, R7, R8, R9, Аr, X та m визначено вище для формули (І); або (б) кожний з R, R1 та R2, однакових або різних, - Η або метоксил, а кожний з R3, R5, R6, R7, R8, R9, Аr, X та m визначено вище. Згідно з іншим аспектом винаходу антранілова кислота має структуру (В): де R, R1-R3, R5-R9, Аr та n визначено вище для формули (І). Згідно з іншим аспектом винаходу антранілова кислота має структуру (С): в якій R, R1-R3, R5-R9, Аr, X та m визначено вище для формули (І). Згідно з іншим аспектом винаходу антранілова кислота має структуру (D): в якій R, R1-R9, Ar, m та n визначено вище для формули (І), а X, що знаходиться в позиції 3 або 4 кільця а, визначено вище для формули (1). В кращих серіях сполук формули (І), R4 - С1-С6алкіл. Переважно, кожний з R, R1 та R2 вибрано з Η, ОН або метоксилу. До кільця a R4 - приєднано в будь-якій з позицій 2-6, Звичайно, R4 приєднано в позиції 2 кільця а. Приклади кращих сполук згідно з винаходом наведено нижче. Сполуки формули (І) можна виготовити способом, що включає: a) обробку амінобезаміду формули (VI) де Аr, R7 та R8 визначено вище, a Z - група де m, n, q, R, R1-R6 та X визначено вище, з карбоновою кислотою формули R9-COOH або з її активованим похідним, в якому R9 визначено вище, або b) обробку сполуки формули (XII) де Аr, R5, Re-R9, X,q та m визначено вище, з аміном формули (XX) де R, R1-R4 та n визначено вище, а за бажанням, видаленням будь-якої присутньої заміщеної за вибором протектуючої групи, та/або, за бажанням, перетворенням одної сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (І), та/або, за бажанням, перетворенням одної сполуки формули (І) у фармацевтично прийнятну її сіль, та/або, за бажанням, перетворенням солі у вільну сполуку формули (І). За варіантом способу (а) карбонова кислота формули R9-COOH наявна у продажу, або її можна виготовити як описано у прикладі 6А нижче. Кислота може бути активованою, як-то відповідний її ангідрид R9COCI, який можна купити або виготовити з вільної карбонової кислоти формули R9-COOH обробкою тіонілхлоридом. Інакше карбонову кислоту R9-COOH можна активувати метил-п-толуолсульфонатом циклогексил-N-(2-морфолінетил)-карбодііміду та 1-гідроксибензотріазолом, або іодидом 2-хлор-1метилпіридинію. Амінобензаміди загальної формули VI можна отримати одним з трьох шляхів, що проілюстровано нижче схемою 1, де кожний з Z, Аr, R7 та R8 визначено вище. Перший шлях включає безпосереднє сполучення прийнятно заміщеної наявної в продажу антранілової кислоти IV з аміном формули IX (стадія ііі) і детальніше описаний у прикладі 4А нижче. Вихідний амін формули IX можна виготовити як описано у прикладі 1А нижче. Другий шлях включає сполучення прийнятно заміщеної наявної в продажу нітробензойної кислоти III та наступне відновлення нітрогрупи в аміногрупу (стадії і та іі), які детальніше описані у прикладах 2А та ЗА, відповідно, нижче. Третій шлях включає 4 стадії, починаючи з наявного в продажу аміноестеру VII. Цей шлях детальніше описаний у прикладі 5 нижче. Схема 1 У варіанті процесу (b) амін формули XX є відомою сполукою, або його можна виготовити з відомих вихідних матеріалів звичайними способами органічної хімії, наприклад, як описано в прикладі 3. Проміжний бромід формули ХІІ виготовляють обробкою відповідної гідроксисполуки формули XVll бромуючим засобом. Придатні бромуючі засоби включають N-бромсукцинімід. Гідроксисполуку формули XVll можна виготовити, як проілюстровано схемою 2. Реакції схеми 2 детальніше описано нижче в прикладі 7. Схема 2 Вихідне амінопохідне формули ХІІІ, в якому Ρ - протектована гідроксильна група, виготовляють з відповідного протектованого нітропохідного відновленням, наприклад, обробкою воднем в етанолі в присутності діоксиду платини. Протектовані нітропохідні одержують обробкою непротектованого нітропохідного протектуючими групами, що постачають групу Р. Стадію (і) звичайно виконують реакцією між сполуками ХІІІ та XIV у присутності основи, наприклад, тріетиламіну. Утворену сполуку відновлюють на стадії (іі), наприклад, в умовах, що описано вище, для виготовлення сполуки ХІІІ, з одержанням проміжной сполуки формули XV. Стадія (ііі) включає обробку сполуки формули XV сполукою R9-COCi в органічному розчиннику в присутності основи з утворенням сполуки формули XVI, яку депротектують на стадії (iv), а утворене депротектоване похідне формули XVII обробляють бромуючим засобом на стадії (ν), одержуючи потрібну сполуку формули XII. Сполуки формули (Іа) можна виготовити способом, що включає: (а’) обробку амінобензаміду формули VIII і де R31 та R41 визначено вище, а за потребою, як варіант, протектовані, a Z' - група де r, s, R11 та R21 визначено вище, карбоновою кислотою формули RS1-COOH або її активованим похідним, в якому R51 визначено вище, або (b’) обробку сполуки формули (XII') де R51 визначено вище, з аміном формули (IX’) або де r, s, R11 та R21 визначено вище, з утворенням сполуки формули (Іа), в якій обидва R31 та R41 - гідроген, (с') обробку азалактону формули (XIІl’) де R51 визначено вище, аміном формули (IX’) де r, s, R11 та R21 визначено вище, з утворенням сполуки формули (Іа), в якій обидва R31 та R41 - гідроген, а за бажанням, видаленням будь-якої присутньої заміщеної за вибором протектуючої групи, та/або, за бажанням, перетворенням одної сполуки формули (Іа) у іншу сполуку формули (Іа), та/або, за бажанням, перетворенням одної сполуки формули (Іа) у фармацевтично прийнятну її сіль, та/або, за бажанням, перетворенням солі у вільну сполуку формули (Іа). За варіантом способу (а’) карбонова кислота формули R51-COOH наявна у продажу, або її можна виготовити як описано у прикладі 6В нижче. Кислота може бути активованою, як-то відповідний її ангідрид R51COCI, який можна купити або виготовити з вільної карбонової кислоти формули R51-COOH обробкою тіонілхлоридом. Інакше карбонову кислоту R51-COOH можна активувати метил-л-толуолсульфонатом циклогексил-Ы-(2-морфолінетил)-карбодііміду та 1-гідроксибензотріазолом, або іодидом 2-хлор-1метилпіридинію. Амінобензаміди загальної формули VIII і можна отримати одним з двох шляхів. Перший шлях включає відновлення відповідного 2-нітробензаміду, наприклад, обробкою воднем у присутності діоксиду платини. 2нітробензамід можна виготовити обробкою відповідно 2-нітробензойної кислоти, що як варіант, активована, аміном формули IX’, що описано вище. Виготовлення інтермедіату формули VIII' проілюстровано нижченаведеною схемою 3. Стадії (і), (іі) та (ііі) цієї схеми описано нижче у прикладах 2В, 3В та 4В, відповідно, а стадія (ііі) описана у прикладі 4В. Виготовлення аміну IX' описано у прикладі 1В. У варіанті процесу (b’) інтермедіат формули ХІІ' виготовлено гідролізом відповідного метилового естеру, який виготовили обробкою наявного в продажу метилантранілату хлорангідридом кислоти у присутності тріетиламіну в дихлорметані. Цю стадію описано в наведеному далі прикладі 6. У варіанті процесу (с’) азалактон формули ХІІІ ’ виготовлено обробкою наявної в продажу антранілової кислоти хлорангідридом кислоти загальної формули R51-COCI у піридині або суміші піридину з дихлорметаном при 0°С протягом 3-8 годин. Сполуку формули (І) можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль, а сіль можна перетворити у вільну сполуку звичайними способами. Солі можуть бути моно- чи біс-солями. Біс- або подвійні солі можна утворити за наявності в структурі сполуки формули (І) двох основних атомів нітрогену. Придатні солі включають фармацевтично прийнятні солі неорганічних чи органічних кислот, приклади неорганічних включають гідрохлоридну, сульфатну та ортофосфатну, а органічних (п-толуолсульфонову, метансульфонову, слизову та янтарну. Біс-солі включають, зокрема, біс-гідрохлориди та біс-мезилати. Оптичну конверсію сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) можна провести звичайними способами. Наприклад, сполуку формули (І), що містить таку естерифіковану гідроксильну групу, як -ОСОМе, можна перетворити в сполуку формули (І), що містить вільну гідроксильну групу, гідролізом, наприклад, лужним. Сполуку формули (І), що містить вільну гідроксильну групу, можна перетворити в сполуку формули (І), що містить естерифіковану гідроксильну групу естерифікацією, наприклад, реакцією з придатною карбоновою кислотою, хлорангідридом або ангідридом кислоти. Сполуку, що містить галоген, можна перетворити в сполуку, що містить арил сполученням Сузукі [Miyaura Μ., VanagiT,, Suzuci Α., Synth.Commun., 1981, 11, 513]. Сполуку формули (І), що містить нітрогрупу, можна перетворити в сполуку формули (І), що містить аміногрупу, відновленням, наприклад, обробкою воднем у присутності діоксиду платини як каталізатору в придатних умовах. Ракові клітини, що виявляють стійкість до багатьох лікувальних засобів, які відносять до до СБЛЗ-клітин, виявляють зменшення внутрішньоклітинного накопичення лікувального засобу в порівнянні з відповідними чутливими до ліків клітинами. Як було вказано, досліди in vitro з використанням ліній СБЛЗ-клітин показали, що СБЛЗ часто пов'язано зі зростанням експресії плазматичного мембранного білку (Р-гп), що здатний зв'язувати лікувальний засіб. Можна думати, що Р-гп функціонує як насос, що перекачує назовні багато гідрофобних сполук, а вивчення трансфекції з використанням клоновано-го Р-гп показало, що його надлишкова експресія може надавати клітинам СБЛЗ-фенотипу, див., наприклад, Ann. Rev. Biochem., 1989, 58, 137-171. Головною функцією Р-гп у нормальних тканинах є виведення внутрішньоклітинних токсинів з клітин. Це свідчить, що надлишкова експресія Р-гп може грати клінічну роль у стійкості до багатьох лікувальних засобів. При багатьох формах раку людини - лей-кеміях, лімфомах, саркомах та карциномах виявлено зростання рівня м-РНК чи білку Р-гп. Дійсно, в деяких випадках було визначено зростання рівня Р-гп при біопсії пухлин після повторення хіміотерапії. Було показано, що інгібування Р-гп-функції при Р-гп-опосередкованій СБЛЗ, призводить до загальної акумуляції антиракового засобу в клітинах. Наприклад, було показано, що верапаміл, відомий блокератор кальцієвих каналів, робить СБЛЗ-клітини чутливими до алкалоїдів Вінка in vitro та in vivo {Cancer. Res., 1981, 41, 1967-1972. Запропонований механізм дії включає конкуренцію з антираковим засобом відносно приєднання до Р-гп. Описано ряд структурно невідповідних модифікуючих стійкість засобів (МСЗ), що діють за цим механізмом, як-то тамоксифен (Nolvadex:ICI) і відповідні сполуки, а також циклоспорин А та похідні. Похідні антранілової кислоти формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі (що позначено далі як сполуки згідно з винаходом) біологічними випробуваннями було визначено як інгібітори Р-гп, які можна використовувати для модуляції СБЛЗ, зокрема, викликаної Р-гп. Результати наведено нижче в прикладі 1. Як інгібітори Р-гп сполуки згідно з винаходом можна використовувати як модифікуючі СБЛЗ засоби, або МСЗ. Сполуки згідно з винаходом можуть модулювати, наприклад зменшувати СБЛЗ чи позбавлятися від неї, особливо, коли її опосередковано Р-гп. Сполуки згідно з винаходом можна тому використовувати для здійснення способу посилення цитотоксичності цитотоксичних відносно ракових клітин засобів. Такий спосіб включає, наприклад, застосування одної зі сполук згідно з винаходом до ракових клітин при дослідженні дії цитотоксичного засобу на ракові клітини. Таким чином можна посилити терапевтичну дію хіміотерапевтичного або антинеопластичного засобу. СБЛЗ ракових клітин до цитотоксичного засобу протягом курсу хіміотерапії можна послабити або позбавитися від неї. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати для здійснення способу лікування захворювань, при яких відповідний патоген виявляє СБЛЗ, особливо, коли її опосередковано Р-гп, наприклад, СБЛЗ-формах малярії (Plasmodium faiciparum), туберкульозу, лейшманіозу та амебної дизентерії. Такий спосіб включає, наприклад, вживання одної зі сполук згідно з винаходом (роздільно, одночасно чи послідовно) з лікувальним засобом, до якого патоген виявляє СБЛЗ. Так можна посилити терапевтичну дію лікувального засобу проти СБЛЗ-патогену. Людину чи тварину, що потерпає від пухлини, можна лікувати від стійкості до хіміотерапевтичного засобу способом, що включає вживання одної зі сполук згідно з винаходом, яку застосовують у кількості, що ефективна для посилення цитотоксичності вказаного хіміотерапевтичного засобу. Кращі приклади хіміотерапевтичних або антинеопластичних засобів в контексті винаходу включають такі алкалоїди Вінка, як вінкристин та вінбластин, такі антрациклінові антибіотики, як даунорубіцмн та доксорубіцин, мітоксантрон, актіноміцин D, таксани, наприклад, таксол, епіподофілотоксини, наприклад, етопосид та плікаміцин. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати для здійснення способу поліпшення характеристик поглинання, доставки, метаболізму та/або виведення терапевтичних засобів, який включає вживання пацієнтом роздільно, одночасно чи послідовно одної зі сполук згідно з винаходом та вказаного терапевтичного засобу. Зокрема, цей спосіб можна використати для посилення проникнення в центральну нервову систему, або для посилення поглинання при пероральному поглинанні. Сполуки згідно з винаходом можна, наприклад, використовувати для здійснення способу полегшення проходження лікувального засобу крізь кровомозковий бар'єр, а також при лікуванні СНІДу чи СНІДспорідненого комплексу. За необхідністю такого лікування людину чи тварину можна лікувати способом, що включає вживання ними одної зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можна вживати в різних дозованих формах, наприклад, для перорального вживання таких, як таблетки, що покриті цукром або оболонкою чи ні, капсули, розчини та суспензії, а для парентерального (внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно. Сполуки згідно з винаходом можна тому застосовувати ін'єкціями чи інфузією. Дозування залежить від різних факторів, включаючи вік масу та стан пацієнта і шлях уведення. Однак, звичайна доза, що адаптована для кожного шляху введення, коли сполуку згідно з винаходом застосовують до дорослої людини поодинці, складає 0,001-50мг/кг, найчастіше (0,01-5мг/кг маси тіла. Такі дози можна давати, наприклад, 1-5 разів на добу болюсною інфузією, інфузією протягом кількох годин та/або повторним вживанням. Похідні антранілової кислоти формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі формують для використання як фармацевтичні або ветеринарні композиції, що включають також фармацевтично або ветеринарно прийнятні носії чи розріджувачі. Композиції виготовляють звичайними способами і застосовують у фармацевтично або ветеринарно придатній формі. Тому запропоновані засоби для використання в якості модуляторів СБЛЗ, що включають будь-яку зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати в будь-якій звичайній формі, наприклад: А) Перорально, наприклад, як таблетки, з покриттям чи ні, драже, пастилки, водні чи масляні суспензії, рідкі розчини, здатні до диспергування порошки чи гранули, емульсії, тверді чи м'які капсули, сиропи або еліксири. Призначені для перорального вживання композиції можна виготовити будь-яким відомим фахівцям способом виробництва фармацевтичних композицій, які можуть містити один чи більше агентів, що вибрано з групи, яка включає підсолоджуючі, смакові, барвники засоби та консерванти, щоб отримати фармацевтично доскональні та приємні препарати. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжниками, які придатні для виробництва таблеток і якими можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, як-то карбонати кальцію та натрію, лактоза, декстроза, сахароза, целюлоза, кукурудзяний чи картопляний крохмаль або фосфати кальцію та натрію; гранулюючі та дезинтегруючі засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль, алгінова кислота, алгінати або крохмальний гліколят натрію; зв'язуючі засоби, наприклад крохмаль, желатин чи гуміарабік; змащувачі, наприклад, діоксид силіцію, стеарати кальцію чи магнію, стеаринова кислота або тальк; шипучі суміші; барвники, підсолоджувачі, змочувальні засоби, як-то лецитин, полісорбати або лаурилсульфат. Таблетки можуть бути непокритими або покритими відомими способами для затримки розкладання та поглинання в шлунково-кишковому тракті, а тому виявляти дію протягом довгого часу. Наприклад, можна вжити такі заримувальні матеріали, як моно- чи дистеарат гліцерину. Такі препарати можна виробляти відомими способами, наприклад засобами для змішування, гранулювання, таблетування, покриття цукром чи плівкою. Композиції для перорального вживання можна представити як тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішано з твердим інертним розріджувачем, наприклад, фосфатом чи карбонатом кальцію або каоліном, або як м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт знаходиться сам або його змішано з водним чи масляним середовищем, наприклад, арахісовою чи оливковою олією або рідким парафіном. Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з допоміжниками, які придатні для виробництва водних суспензій. Такими допоміжниками є суспендуючі засоби, наприклад, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилпропілцелюлоза, алгінат натрію, полівінілпіролідон трагакант та гуміарабік; диспергуючі або змочувальні засоби можуть бути природними фосфатидами, наприклад, лецитином, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліетиленоксидстеаратом, або продуктами конденсації етиленоксиду з довго ланцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадеетиленоксиетанолом, або такими продуктами конденсації етиленоксиду з частковими естерами жирних кислот та гекситолан гідриді в, як наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбіту. Вказані водні суспензії можуть також містити один чи більше консервантів, наприклад, етил- або н-пропілп-гідроксибензоат, один чи більше таких забарвлюючих засобів, як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можна створити суспендуванням активного інгредієнту у рослинній олії, наприклад, арахісовій, оливковій, кунжутній чи кокосовій, або такому мінеральному маслі, як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть включати загущуючі засоби, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін чи цетиловий спирт. Підсолоджуючі та смакові засоби можна додавати для отримання приємного при пероральному вживанні препарату. Композиції можна захистити додаванням таких антіоксидантів, як аскорбінова кислота. У здатних до диспергування порошках та гранулах, що придатні для виготовлення водних суспензій додаванням води, активний інгредієнт змішано з диспергуючими або змочувальними, суспендуючими засобами та одним чи більше консервантами. Придатні диспергуючі або змочувальні та суспендуючі засоби згадано вище. Можна також уводити підсолоджуючі, смакові засоби та барвники. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути також емульсіями мас-ло-у-воді. Масляна фаза може бути рослинною олією, наприклад, оливковою чи арахісовою, або мінеральним маслом, наприклад рідким парафіном, або їх сумішшю. Придатними емульгуючими засобами можуть бути природні камеді, наприклад, гуміарабік та трагакант, природні фосфатиди, наприклад, лецитин сої, а також естери та часткові естери жирних кислот та гекситолангідридів, як наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або такі продукти конденсації етиленоксиду з вказаними частковими естерами жирних кислот та гекситолангідридів, як наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбіту. Емульсії також можуть містити підсолоджуючі та смакові засоби. Сиропи та еліксири можна виготовити з підсолоджуючими засобами, наприклад, гліцерином, сорбітом чи сахарозою. Зокрема, сироп для діабетиків може містити як носій тільки продукт, наприклад, сорбіт, який не метабілізується в організмі до глюкози, або метабілізується до неї у невеликій кількості. Такі композиції можуть включати також деемульгатор, консервант та підсолоджуючи та смакові засоби. Б) Парентерально, тобто підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово чи інтрастернально, або засобами інфузії, у формі стерильних придатних для ін'єкцій водних чи на основі масла суспензій, які можна створити відомими фахівцям способами, використовуючи придатні диспергуючі чи змочувальні та суспендуючі засоби, які було згадано раніше. Стерильні придатні для ін'єкцій препарати можуть також бути розчинами або суспензіями в нетоксичному парентерально придатному розріджувачі чи розчиннику, наприклад, як розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних середовищ та розчинників, які можна використати, є вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, я розчинники та суспендуючі середовища звичайно використовують стерильні нелетючі масла. Для цього можна використати будь-які м'які нелетючі масла, включаючи синтетичні моно- чи дигліцериди. Крім того, в препаратах для ін'єкцій знаходять використання такі жирні кислоти, як олеїнова. В) Інгаляціями у формі аерозолів чи розчинів для розпилення. Г) Ректально, у формі супозиторіїв, що виготовлено змішуванням лікувального засобу з придатним неподразнюючим середовищем, що тверде при звичайній температурі, але рідке при ректальній, а тому при використанні плавиться і вивільняє лікувальний засіб. Такими матеріалами є масло какао та поліетиленгліколь. Д) За місцем, у формі кремів, мазей, желе, примочок, розчинів чи суспензій. Добові дози можуть варіюватися у широких межах, їх треба пристосовувати до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. Взагалі, для застосування дорослими прийнятні добові дози знаходяться в межах 5-500мг, хоч верхня межа може бути в деяких випадках перевищеною. Добову дозу можна вживати одиничним прийомом або поділеною на окремі дози. Далі винахід ілюстровано прикладами. Приклад 1: Тестування сполук формули (І) та їх солей як модуляторів СБЛЗ Матеріали та способи Лінію клітин карциноми молочної залози мишей ЕМТ6 та СБЛЗ-стійку сублінію ЛЯ? 1,0 культивували в середовищі RPMI 1640 з вмістом 10% сироватки зародка теляти та 2мМ глютаміну при 37°С в 5% СО2. Клітини пересівали між 1:200 та 1:2000 у випадку лінії батьківських клітин та між 1:20 та 1:200 у випадку СБЛЗ-стійкої сублінії після трипсинізації (0,25% трипсину, 0,3г/л ЕДТА). 1. Аналіз накопичення лікувального засобу Клітини AR 1,0 засівали за 48 годин до аналізу в 96-коміркові непроникні плати (Canberra Packard). Середовище для аналізу включає суміш тритійованого дауно-рубіцину (ДР) (0,3μΚι/мл), цитотоксичного засобу та напоміченого ДР (2μΜ). Сполуки формули (І) серійно розбавляли середовищем в межах концентрацій 0,508нМ-10цМ. Клітини інкубували при 37°С протягом 1 години, потім промивали та визначали поглинену клітинами радіоактивність. Результати поглинання виражали як ІК50, за 100% приймали поглинання, яке спостерігали у присутності відомого МСЗ верапамілу при концентрації 100μΜ. Результати наведено нижче в таблиці А. 2. Посилення токсичності доксорубіцину (а) Вибрані сполуки формули (І) тестували на їх здатність посилювати токсичність доксорубіцину для клітин AR 1,0. В аналізі початкового розростання сполуки досліджували при фіксованій концентрації доксорубіцину (0,34μΜ), що поодинці є нетоксичною для клітин AR 1,0. Через 4 доби інкубації з доксо-рубіцином розмноження вимірювали колориметричним аналізом з сульфородаміном В (Skehan et alM J.Natl.Cancer Inst. 82, 1107-1112, 1990). Результати зведено у таблицю В. (б) Клітини культивували 4 доби з доксорубіцином (0,263ΗΜ-17,24μΜ) при фіксованій концентрації кожної сполуки. Розмноження вимірювали, як описано Skehan et al., дивись посилання. ІК50, концентрацію, що необхідна для зменшення розмноження на 50% відносно контролю ( без обробки) для самого доксорубіцину та з кожною сполукою визначали та використовували для розрахунку індексу посилення (ІП): ІК50 самого _ доксорубіцину ІП = ІК50 доксорубіцину _ плюс _ RMA Результати наведено в таблицях С1 та С2 3. Посилення токсичності різних цитотоксичних засобів Індекси посилення для вибору сполук з використанням різних ліній клітин та різних цитотоксинів за винятком док-сорубіцину вимірювали як описано вище для доксорубіцину, результати зведено в таблицю D. Приклад 1А Виготовлення амінів загальної формули (IX) Аміни загальної формули (IX) виготовили, як показано в нижченаведеній таблиці, 40 Відновне амінування 3,4-диметоксибензальдегіду провели як описано у способі 2b(IV), отримавши проміжний вторинний амін. Інакше цей амін можна виготовити реакцією вератриламіну з метилхлорформіатом з наступним відновленням карбамату алюмогідридом літію. Суміш аміну (3,76г), 4 нітрофенетилброміду (4,78г) та карбонату натрію (3,3г) в 25мл ацетонітрилу гріли під зворотним холодильником протягом 3 годин. Обробкою водою після охолодження отримали 1,75г оранжевого масла. Нітрогрупу відновили в етанолі в атмосфері водню над діоксидом платини як каталізатором, одержавши 1,3г аміну ІХ.b. Суміш 4-нітротіофенолу (1,00г, 6,44ммоль), 1,2-диброметану (1,39мл, 2,5 еквіваленти) та карбонату калію (2,22г, 2,5 еквіваленти) в 15мл ацетонітрилу перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Обробкою водою та фракційною кристалізацією отримали проміжний бромід (0,8г, 47%). Суміш броміду (0,336г, 1,28ммоль), гідрохлориду 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (0,294г, 1,28ммоль) та карбонату калію (0,372г, 2,1 еквіваленти) в 10мл ацетонітрилу гріли під зворотним холодильником протягом 3 годин. Обробкою водою та флеш-хроматографією (етилацетат/гексан) отримали потрібний третинний амін (0,236г, 49%). До суспензії третинного аміну в 2мл етанолу додали 0,3мл концентрованої НСІ, 0,151г заліза і нагрівали до 80°С протягом 2 годин. Обробкою водою отримали амін ІХ.с як гумоподібну речовину(0,195г, 90%). Спосіб lX.d Було виконано аналогічно способу ІХ.с з використанням як вихідного матеріалу п-нітрофенолу. Відновлення нітрогрупи в цьому випадку провели в етанолі в атмосфері водню над діоксидом платини як каталізатором. Спосіб ІХ.е До розчину гідроброміду 1-метил-6,7-дигщрокси-1,2,3,4-тетрапдро»зох!нол1ну (1,00г, 3,84ммоль) в 25мл суміші ацетон/вода (4:1) при перемішуванні додали карбонат натрію (0,611г, 5,76ммоль), суміш охолодили до 0°С і додали бензилхлорформіат (0,63мл, 4,19ммоль), потім дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 діб. Суміш профільтровували і концентрували фільтрат під вакуумом, одержаний водний розчин виливали у 80мл етилацетату, органічну фазу промивали водою (3x40мл), розсолом (40мл), сушили сульфатом магнію і концентрували під вакуумом, одержавши коричневе масло, яке очищали флешхроматографією (SiO2, гексан/етилацетат 1:1), одержавши бензилкарбамат (0,817г) як білу піну. До розчину бензилкарбамату (2,74г, 8,75ммоль) в 100мл ТГФ додали гідрид натрію (60% дисперсія, 2,10г, 50ммоль) та метиліодид (27,25мл, 440ммоль), потім додали 50мл ДМСО і гріли під зворотним холодильником протягом ночі, потім виливали у 200мл етилацетату та 100мл води, органічну фазу екстрагували, промивали водою (3x40мл), розсолом (40мл), сушили сульфатом магнію і концентрували під вакуумом, одержавши коричневе масло, яке очищали флеш-хроматографією (SiO2, гексан/етилацетат 2:1), одержавши диметоксіінтермедіат (2,7г) як жовту кристалічну речовину. Бензилкарбаматну групу відщеплювали розчиненням інтнрмедіату (2,7г, 8,63ммоль) в 270мл суміші метанол/дихлорметан (1:1) та відновленням з паладієм на активованому вугіллі (0,7г) протягом 4 діб при атмосферному тиску та при 27,5кПа протягом наступних 12 годин. Фільтруванням та зменшенням у вакуумі сирий вторинний амін (1,89г) як оранжеве масло. Амін далі реагував з 4-нітрофенетилбромідом і відновленням способом ІХ.b амін ІХ.е одержали як оранжеву тверду речовину. Суміш гідрохлориду 4-нітрофенетиламіну (0,77г, 3,8ммоль), a,a-дибром-о-ксилолу (1,00г, 3,8ммоль) та карбонату калію (1,83г, 13,3ммоль) в 20мл ацетонітрилу гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Обробкою водою та флеш-хроматографією (5% метанолу в дихлорметані) отримали потрібний третинний амін (0,297г, 29%). Нітрогрупу відновили в суміші метанолу з дихлорметаном в атмосфері водню над діоксидом платини як каталізатором та очищали флеш-хроматографією (SiO2, гексан/етилацетат), одержавши амін IX.f (0,297г, 29%). Суміш 3-нітрофенетилового спирту, (2,11г), метансульфонілхлориду (2,44мл, 2,5 еквіваленти) та тріетиламіну (1,76мл, 2 еквіваленти) у дихлорметані перемішували при 0°С протягом 4,5 годин. Обробкою водою отримали потрібний мезилат (2,27г, 73%) як жовту тверду речовину. До розчину мезилату (2,27г) в Ν,Ν-диметилформамідї (20мл) додали гідрохлорид 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну (2,13г, 1 еквівалент) та карбонат калію (3,2г, 2,5 еквіваленти) і гріли при 100°С протягом 4 годин. Обробкою водою отримали третинний амін (1,49г, 47%) як жовте масло. Нітрогрупу відновили в суміші етанолу з дихлорметаном в атмосфері водню над діоксидом платини як каталізатором, одержавши ІХ.д (1,11г). Суміш 3-нітрофенолу, (10г, 72ммоль), епіхлоргідрину (11,2мл, 144ммоль) та карбонату калію (10г, 72ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Обробкою водою отримали проміжний епоксид (10,8г, 77%) як білувату кристалічну речовину. Суміш епоксиду (1,09г, 5,6ммоль), гідрохлориду 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (2,1г, 9,3ммоль) та карбонату калію (1,3г, 9,3ммоль) у 20мл тетрагідрофурану перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Обробкою водою та очисткою флеш-хроматографією (етилацетат) отримали потрібний спирт (0,39г, 50%) як білу тверду речовину. Гідрування нітрогрупи здійснили способом ІХ.b, отримавши амін IX.h. Розчин 3-метил-4-нітробензойної кислоти (5,0г, 30ммоль) та тіонілхлориду (10мл) в 100мл толуолу гріли під зворотним холодильником протягом 3 годин, потім охолоджували протягом ночі і випарювали суміш, а потім азеотропною перегонкою з толуолом та гексаном отримали хлорангідрид (кількісно) як білувату речовину з низькою температурою плавлення. До діазометану, (що виготовили з надлишку N-метил-N-нітрозотолуол-п-сульфонаміду, як описано у Vogel's Practical Organic Chemistry, 4-е видання, с 293) додали 3мл тріетиламіну. Суміш охолодили на льодяній бані і повільно додали хлорангідрид у діетиловому етері. Через 2 години додавали оцтову кислоту, поки не припинялося виділення азоту. Суміш фільтрували, концентрували у вакуумі і розчиняли залишок у діетиловому етері, промивали насиченим хлоридом амонію, водним карбонатом калію та розсолом, сушили сульфатом натрію, та зменшували, поки не починалася кристалізація, яку продовжували в холодильнику, а потім фільтрували, одержавши 2,03г діазокетону як блідо-коричневі кристали. Розчин діазокетону (2,0г, 10ммоль) в 13мл етанолу гріли під зворотним холодильником, одержавши коричневий розчин, в який повільно додавали розчин бензоату аргентуму (0,125г, 0,54ммоль) в 2мл тріетиламіну. Суміш перетворилася на чорну і виділився азот. Наступні порції бензоату аргентуму додавали, поки не припинялося виділення азоту, і гріли під зворотним холодильником ще 55 хвилин. Суміш профільтровували крізь броунмілерит і концентрували у вакуумі до одержання коричневої рідини, яку очищали флеш-хроматографією (SiO2, 5% гексану в етилацетаті), одержавши потрібний етиловий естер (1,46 г) як жовту рідину. Етиловий естер (1,35г, 6,05ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (50мл) та додали воду (20мл) до помутніння, а потім додали LіОН×Н2О (0,762г, 17ммоль) і суміш при кімнатній температурі перемішували протягом ночі. Суміш підкислювали гідрохлоридною кислотою, екстрагували тричі по 80мл дихлорметаном, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі до одержання потрібної кислоти (0,633 г) як оранжеві кристали. Суміш кислоти (0,630г, 8,23ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотріазолу (0,546г, 4,04ммоль) у 30мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додали 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідроізохінолін (0,78г, 4,04ммоль), а потім дициклогексилкарбодіімід (0,667г, 3,23ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім профільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі, обробляли розведеною гідрохлоридною кислотою, а потім розбавленим розчином гідроксиду натрію, екстрагували дихлорметаном, промивали органічну фазу водою та розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали розчинник у вакуумі до одержання жовтого залишку, який очищали флеш-хроматографією (SiO2, гексан/етилацетат 1:1), одержавши потрібний амід (0,76г) як білувату кристалічну речовину. Нітрогрупу відновлювали способом ІХ.b з Pd/активований С (50мг). Очисткою флеш-хроматографією (SiO2, гексан/етилацетат 1:1), одержали проміжний амід (0,695г) як білу піну. Амід (0,730г, 2,15ммоль) відновлювали додаванням при перемішуванні розчину в 10мл тетрагідрофурану до суспензії алюмогідриду літію (0,244г, 6,43ммоль) в 5мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі, потім гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували та обережно додавали 0,5мл води в 20мл дихлорметану. Додавали сульфат магнію, перемішували 10 хвилин, фільтрували та фільтрат випарювали у вакуумі, одержавши потрібний амін ІХ.і (0,661г) як білувату кристалічну речовину. Спосіб IX.і Використовуючи 3-метокси-4-нітробензойну кислоту як вихідний матеріал, амін IX.j одержали способом ІХ.і. Суміш аміну (0,336г, 1,61ммоль), 4-нітробензилброміду (0,289г, 1,34ммоль) та карбонату калію (0,277г, 2,01ммоль) в 50мл ацетонітрилу перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Обробкою водою одержали потрібний інтермедіат, нітрогрупу якого відновлювали способом ІХ.b, одержавши ІХ.к як жовте масло (0,380г). Суміш 2-(4-нітрофеніл)пропіонової кислоти (5,0г, 26ммоль) та тіонілхлориду (3,75г, 52ммоль) в 30мл толуолу гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували і випарювали розчинник у вакуумі, отримавши хлорангідрид. Хлорангідрид (5,47г, 26ммоль) розчиняли при 0°С в дихлорметані і додавали до цього розчину 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (37г, 24ммоль) та тріетиламін (5,4мл, 39ммоль), перемішували протягом 7 годин і обробкою кислотою/основою та флеш-хроматографією (1% метанолу в дихлорметані), одержали потрібний амід (4,09г, 56%). Нітрогрупу відновили в суміші етанолу з дихлорметаном в атмосфері водню над Pd/активований С як каталізатором, а амід відновили до потрібного аміну алюмогідридом літію в тетрагідрофурані. Ізованілін алкілували іодбутаном, а потім провели відновне амінування способом 2b(iv), одержавши проміжний вторинний амін, реакцією якого з 4-нітрофенетилбромідом в ацетонітрилі, а потім гідруванням нітрогрупи в атмосфері водню над діоксидом платини як каталізатором, одержали потрібний амін ІХ.m. Мезилат виготовили з 4-нітрофенетилброміду способом ІХ.g. Суміш мезилату (1,0г, 4,1ммоль) та ціаніду натрію (0,40г, 8,2ммоль), перемішували в 25мл ДМСО при 90°С протягом 7 діб. Обробкою водою одержали потрібний нітрил (0,651г, 91%). Нітрил (0,615г) гріли під зворотним холодильником у 25мл 1,5М розчину гідроксиду натрію протягом 5 годин. Обробкою водою одержали проміжну карбонову кислоту (0,548г), яку перетворили в хлорангідрид обробкою тіонілхлоридом у толуолі, а потім реакцією з 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліном одержали амід, нітрогрупу якого відновлювали способом ІХ.і, одержавши амін ІХ.n. Суміш 3,4-диметоксибензоїлхлориду (3,9г, 19,2ммоль) та 7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (2,81г, 15,8ммоль) у 200мл дихлорметану перемішували протягом 2 годин і фільтрували. Обробкою фільтрату водою та очисткою флеш-хроматографією (1-10% метанолу в дихлорметані) отримали потрібний амід (3,25г, 46%) як жовте масло. Відновлення нітрогрупи та аміду здійснили способом ІХ.і, отримавши амін ІХ.о як жовте масло. (1,37г). 3,4-диметоксибензальдегідта гідрохлорид 4-нітрофенетиламіну в метанолі перемішували з тріетиламіном протягом 3 годин. Потім додавали гексан для осадження потрібного іміну і відфільтровували його, а потім відновлювали до проміжного вторинного аміну, використовуючи борогідрид натрію в метанолі. Амін алкілували нагріванням під зворотним холодильником з 2-іодпропаном та карбонатом калію в ацетонітрилі. Гідруванням нітрогрупи в атмосфері водню з паладієм на вугіллі отримали амін ІХ.р як жовту гумоподібну речовину. Посилання на приклад 1В: виготовлення амінів загальної формули IX'. Аміни загальної формули IX' виготовляли як показано у таблиці 3. Таблиця 3 Виготовлення 3-(6,7-диметокси-3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропіламіну (IX'd)