Піридиніламіноалкілен- і піридинілоксіалкіленциклопропанаміни, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 88116 4 ро, лінійної або розгалуженої (С1-С6)алкокси, лі(С1-С6)алкільну групу, її енантіомери, діастереоінійної або розгалуженої (С2-С7)ацильної, лінійної зомери, а також її адитивні солі з фармацевтично або розгалуженої (С1-С6)алкоксикарбонільної, ліприйнятною кислотою або основою. нійної або розгалуженої (С1-С6)тригалоалкільної і 7. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється лінійної або розгалуженої (С1тим, що R3 і R4, які можуть бути однаковими або С6)тригалоалкоксигруп і аміногруп, необов'язково відрізнятись, кожний являє собою атом водню або заміщених однією або двома лінійними або розгаметильну групу, її енантіомери, діастереоізомери, луженими (С1-С6)алкільними групами, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятрозуміється, що гетероарильна група являє собою ною кислотою або основою. ароматичну моноциклічну систему або біциклічну 8. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється систему, яка має від 5 до 12 ланцюгових членів і тим, що R5 являє собою атом водню, атом галогемістить від одного до трьох однакових або різних ну або метильну групу, її енантіомери, діастереоігетероатомів, які вибирають з кисню, азоту і сірки, зомери, а також її адитивні солі з фармацевтично де одне з кілець, у випадку біциклічної системи, прийнятною кислотою або основою. має ароматичний характер, в той час, як інше кі9. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється льце може бути ароматичним або частково гідротим, що R6 являє собою атом водню або метильну генізованим, і де кожна з цих груп може бути негрупу, її енантіомери, діастереоізомери, а також її обов'язково заміщеною однією або більше адитивні солі з фармацевтично прийнятною кисоднаковими або різними групами, які вибирають із лотою або основою. замісників, визначених вище у випадку арильної 10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: групи. [1-({[5-(3-метоксифеніл)піридин-32. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлотим, що вона являє собою сполуку формули (І/А): рид, [1-({[6-хлор-5-(3-метоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлорид, [1-({[5-(4-метоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлорид, [1-({[5-(4-хлорфеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид, , [1-({[6-хлор-5-(4-фторфеніл)піридин-3в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X і n є іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид, такими ж, як визначено тут вище. {1-[({6-хлор-5-[4-(метилтіо)феніл]піридин-33. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється іл}окси)метил]циклопропіл}метиламін дигідрохлотим, що вона являє собою сполуку формули (І/В): рид, [1-({[6-хлор-5-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид, N-[3-(2-хлор-5-{[1(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл)феніл]ацетамід гідрохлорид, етил 4-(2-хлор-5-{[1(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3, іл)бензоат дигідрохлорид, в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X і n є та4-(2-хлор-5-{[1кими ж, як визначено тут вище. (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-34. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється іл)бензамід гідрохлорид, тим, що вона являє собою сполуку формули (I/С): 4-(2-хлор-5-{[1(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл)бензойної кислоти гідрохлорид, (1-{[(2-хлор-3,4'-біпіридин-5іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлорид, {1-[({6-хлор-5-[4-(2Н-тетразол-5-іл)феніл]піридин3-іл}окси)метил]циклопропіл}метиламін дигідрох, лорид, в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X і n є та[1-({[5,6-біс(4-хлорфеніл)піридин-3кими ж, як визначено тут вище. іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло5. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється рид, тим, що n являє собою ціле число, яке має зна5-(4-амінофеніл)-6-метил-N-{[1чення 1, її енантіомери, діастереоізомери, а також (метиламіно)циклопропіл]метил}піридин-3-амін її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кистригідрохлорид, лотою або основою. її енантіомери, діастереоізомери, а також її адити6. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється вні солі з фармацевтично прийнятною кислотою тим, що R1 і R2, які можуть бути однаковими або або основою. відрізнятись, кожний незалежно від іншого являє собою атом водню або лінійну або розгалужену 5 88116 6 11. Спосіб одержання сполук формули (І), який в якій R1, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є відрізняється тим, що як вихідний матеріал викотакими ж, як визначено тут вище, ристовують сполуку формули (II): сполуки формули (І/а) піддають реакції зі сполукою формули (V): R"2-L2, (V) в якій R''2 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, і L2 являє собою відхідну групу, звичайну в органічній хімії, в основному середо, вищі, з одержанням сполук формули (І/b), окремов якій R'2 являє собою атом водню, метильну групу го випадку сполук формули (І): або трет-бутоксикарбонільну групу, і R1, R3, R4, R5, X і n є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (II) піддають реакції зі сполукою формули (III): Rb Rc Rd Ra Z Y W Re , (III) в якій W являє собою -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 або B O O групу, і Ra, Rb, Rс, Rd, Re, Y і Z є такими ж, як визначено для формули (І), у присутності Pd(PPh3)4, в основному середовищі, з одержанням сполуки формули (IV): , в якій R1, R'2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (IV), коли R'2 являє собою третбутоксикарбонільну групу, обробляють у присутності хлористоводневої кислоти, з одержанням сполук формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І): , в якій R1, R''2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є такими ж, як визначено тут вище, сукупність сполук формул (І/а)-(І/b), які складають сукупність сполук винаходу, які очищують, при необхідності, відповідно до звичайних методик очищення, які можуть бути розділені на їх різні ізомери відповідно до звичайної техніки розділення, і які перетворюють, при необхідності, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 12. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-10, одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними інертними нетоксичними наповнювачами або носіями. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-10, для застосування як специфічного нікотинового ліганду α4β2 рецепторів. 14. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-10, для застосування у лікуванні розладів пам'яті, асоційованих з церебральним старінням і нейродегенеративними захворюваннями, а також для лікування розладів настрою, синдрому Турета, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, тютюнової абстиненції і болю. 15. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-10, для застосування у лікуванні розладів пам'яті, асоційованих з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, алкогольним паралічем або лобним і підкорковим недоумством. , Даний винахід стосується нових піридиніламіноалкілені піридинілоксіалкіленциклопропанамінів, способу їх одержання і фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки даного винаходу є особливо цінними з фармакологічної точки зору, через їх специфічну взаємодію з центральними нікотиновими рецепторами типу a4b2, які мають застосування у лікуван 7 88116 8 ні нейропатологій, асоційованих з церебральним або WO 94/10158, розкривають і заявляють сполустарінням, розладів настрою, болю і тютюнової ки, які містять частину 1,1- або 1,2-дизаміщеного абстиненції. циклопропану. Жодне з цих посилань не розкриває Старіння населення завдяки збільшеній очікуабо передбачає, що ці сполуки володіють фармаваній тривалості життя при народженні призвело кологічною активністю, яка є специфічною для разом до зростання частоти виникнення асоційонікотинових рецепторів і, більш конкретно, для ваних з віком нейропатологій і особливо хвороби центральних нікотинових рецепторів типу a4b2, Альцгеймера. Основні клінічні прояви церебральщо є новою властивістю сполук, які описуються ного старіння і особливо асоційованих з віком нейЗаявником. Патентна заявка ЕР 1170281 розкриропатологій являють собою розлади пам'яті та ває сполуки 1,1- і 1,2-дизаміщеного циклопропану, когнітивних функцій, що може призвести до недоякі є нікотиновими лігандами. умства. Було широко продемонстровано, що з різСполуки даного винаходу таким чином є новиних нейротрансміттерів ацетилхолін відіграє голоми і являють собою потужні селективні нікотинові вну роль у функціях пам'яті, і що існує значне ліганди центрального рецептора підтипу a4b2. знищення холінергічних нейронних шляхів при Вони є, отже, застосовними у лікуванні розладів конкретних нейродегенеративних захворюваннях пам'яті, асоційованих з церебральним старінням і або коли є неадекватна активація у випадку церез нейродегенеративними захворюваннями, такими брального старіння. З цієї причини, численні тераяк хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, певтичні підходи були спрямовані на запобігання хвороба Піка, алкогольний параліч і лобне або знищенню нейротрансміттера за допомогою інгіпідкоркове недоумство, а також для лікування бування ацетилхолінестерази або намагались розладів настрою, синдрому Турета, синдрому забезпечити замісник для нейротрансміттера, якодефіциту уваги з гіперактивністю, тютюнової абсго недостатньо. В останньому випадку, запропотиненції і болю. новані холінергічні агоністи були мускаринового Більш конкретно, даний винахід відноситься типу, які є специфічними для пост-синаптичних М1 до сполук формули (І): рецепторів. Нещодавно було показано, що холінергічний розлад, асоційований з хворобою Альцгеймера, впливає на нейрони, які несуть нікотинові рецептори, більше, ніж на ті, які несуть мускаринові рецептори [Schroder et al., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185]. Численні дослідження, крім того, продемонстрували, що нікотин володіє властивостями, які покращують пам'ять [Prog. в якій: Neuropsychopharmacol., 1992,16, 181-191] і, що ці n являє собою ціле число від 1 до 6 включно, властивості проявляються настільки на функціях X являє собою атом кисню або групу NR6, пам'яті [Psychopharmacol., 1996, 123. 88-97], наскіΥ являє собою атом вуглецю або атом азоту, льки вони проявляються на здатностях щодо уваги де коли Υ являє собою атом азоту, Rd відсутній, і пильності [Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205]. Ζ являє собою атом вуглецю або атом азоту, До того ж, нікотин чинить вплив на нейрозахисні де коли Ζ являє собою атом азоту, Rc відсутній, впливи відносно екзитотоксичних агентів, таких як R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізглутамат [Brain Res., 1994, 644, 181-187]. нятись, кожний незалежно від іншого являє собою Всі ці відкриття можуть бути доволі можливо атом водню, лінійну або розгалужену (С1зв'язані з епідеміологічними дослідженнями, які С6)алкільну групу або арил(С1-С6)алкільну групу, в показали більш низьку частоту виникнення хвороякій алкільна частина може бути лінійною або розби Альцгеймера і хвороби Паркінсона у курців. До галуженою, того ж, різні дослідження показали значення нікоR3 і R4, які можуть бути однаковими або відрізтину у лікуванні розладів настрою, таких як стани нятись, кожний незалежно від іншого являє собою депресії, тривоги або шизофренії. Нарешті, було атом водню або лінійну або розгалужену (С1продемонстровано, що нікотин володіє знеболюС6)алкільну групу, вальними властивостями. Всі терапевтичні власR5 являє собою атом водню або лінійну або тивості нікотину, а також ті, які описані для інших розгалужену (С1-С6)алкільну, галогенову, гідрокси, нікотинових агентів основуються на активності лінійну або розгалужену (С1-С6)алкокси, ціано, відносно центральних рецепторів, які відрізняютьнітро, лінійну або розгалужену (С2-С6)ацильну, ся структурно і фармакологічно від периферійних лінійну або розгалужену (С1рецепторів (м'яз і ганглій). Центральні рецептори С6)алкоксикарбонільну, лінійну або розгалужену типу a4b2 найбільш представлені в центральній (С1-С6)тригалоалкільну або лінійну або розгалуженервовій системі і залучені в більшість терапевтину (С1-С6)тригалоалкоксигрупу або аміногрупу, чних впливів нікотину [Life Sci., 1995, 56, 545-570]. необов'язково заміщену однією або двома лінійРізні документи, такі як Synlett, 1999, 7, 1053ними або розгалуженими (С1-С6)алкільними гру1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 and пами, або являє собою арильну або гетероариль1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, ну групу, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc, 1987, 109(13), R6 являє собою атом водню або лінійну або 4036-4046, або декілька патентів або заявок на розгалужену (С1-С6)алкільну групу або арил(С1видачу патентів, такі як DE 3608727, ЕР 124208 9 88116 10 С6)алкільну групу, в якій алкільна частина може Відповідно до другого переважного втілення бути лінійною або розгалуженою, винаходу, переважні сполуки винаходу являють Ra, Rb, Rc, Rd i Re, які можуть бути однаковисобою сполуки формули (І/В): ми або відрізнятись, кожний незалежно від іншого являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну, галогенову, лінійну або розгалужену (С1-С6)галоалкільну, гідрокси, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкокси, лінійну або розгалужену (С1-С6)гідроксіалкільну, ціано, нітро, карбокси, ізотіаціанатну, лінійну або розгалужену (С2С6)ацильну, лінійну або розгалужену (С1, С6)алкоксикарбонільну, лінійну або розгалужену (С1-С6)тригалоалкільну, лінійну або розгалужену в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X і n є (С1-С6)тригалоалкокси або лінійну або розгалужетакими ж, як визначено тут вище. Відповідно до ну (С1-С6)алкілтіогрупу, (С1третього переважного втілення винаходу, переваС6)алкілкарбоніламіногрупу, в якій алкільна частижні сполуки винаходу являють собою сполуки фона може бути лінійною або розгалуженою, галормули (І/С): (С1-С6)алкілкарбоніламіногрупу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, аміно карбонільну групу, аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами, або тетразолільну групу, розуміється, що арильна група являє собою фенільну, біфенільну, нафтильну, дигідронафтильну, тетрагідронафтильну, інданільну або інденільну групу, кожна з цих груп є необов'язково заміщеною однією або більше однаковими або різними в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X і n є групами, які вибирають з атомів галогену, лінійної такими ж, як визначено тут вище. або розгалуженої (С1-С6)алкільної, гідрокси, ціано, Переважними сполуками винаходу є ті сполуки нітро, лінійної або розгалуженої (С1-С6)алкокси, в яких n являє собою ціле число, яке має значення лінійної або розгалуженої (С2-С7)ацильної, лінійної 1. або розгалуженої (С1-С6)алкоксикарбонільної, ліПереважні замісники R1 і R2 відповідно до данійної або розгалуженої (С1-С6)тригалоалкільної і ного винаходу являють собою атом водню і лінійну лінійної або розгалуженої (С1-С6)тригалоалкокси або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. груп і аміногруп, необов'язково заміщених однією Переважні замісники R1 і R2 відповідно до даабо двома лінійними або розгалуженими (С1ного винаходу являють собою більші конкретно С6)алкільними групами, атом водню і метильну групу. розуміється, що гетероарильна група являє Переважні замісники R3 і R4 відповідно до дасобою ароматичну моноциклічну систему або біного винаходу являють собою метильну групу. циклічну систему, яка має від 5 до 12 ланцюгових Переважний замісник R5 відповідно до даного членів і містить від одного до трьох однакових або винаходу являє собою атом водню, атом галогену різних гетероатомів, які вибирають з кисню, азоту і або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. сірки, де одне з кілець, у випадку біциклічної сисПереважний замісник R6 відповідно до даного теми, має ароматичний характер, в той час, як винаходу являє собою атом водню або метильну інше кільце може бути ароматичним або частково групу. гідрогенізованим, і де кожна з цих груп може бути Переважно, переважні сполуки винаходу явнеобов'язково заміщено однією або більше одналяють собою ті, в яких Υ являє собою атом азоту і ковими або різними групами, які вибирають із заΖ являє собою атом вуглецю, необов'язково замімісників, визначених вище у випадку арильної грущений Rc. пи. Переважно, переважні сполуки винаходу явВідповідно до переважного втілення винаходу, ляють собою ті, в яких Υ являє собою атом азоту, переважні сполуки являють собою сполуки форΖ являє собою атом вуглецю, Ra являє собою мули (І/А): атом водню, Rb являє собою атом водню, Rc яв в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Re, Rd, Re, X і n є такими ж, як визначено тут вище. ляє собою атом водню і Re являє собою атом водню. Дуже переважно, переважні сполуки винаходу являють собою ті, в яких Υ являє собою атом вуглецю, необов'язково заміщений Rd, і Ζ являє собою атом азоту. Переважно, переважні сполуки винаходу являють собою ті, в яких Υ являє собою атом вуглецю, Ζ являє собою атом азоту, Ra являє собою атом водню, Rb являє собою атом водню, Rd являє собою атом водню і Re являє собою атом водню. 11 88116 12 Позначення (1S,2S),(1R,2R), після якого йде 4-(2-хлор-5-{[1найменування сполуки, означає, що продукт, який (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3одержують, являє собою рацемічну суміш і, відпоіл)бензамід гідрохлорид, відно, обидві конфігурації присутні. 4-(2-хлор-5-{[1Наприклад: (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3(1S,2S),(1R,2R)-2-метил1-[(3іл)бензойної кислоти гідрохлорид, піридинілокси)метил]циклопропанамін означає, що (1-{[(2-хлор-3,4'-біпіридин-5продукт, який одержують, рацемічна суміш, місіл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлотить (1S,2S)-2-метил-1-[(3рид, піридинілокси)метил]циклопропанамін і (1R,2R)-2{1-[({6-хлор-5-[4-(2Н-тетразол-5етил-1-[(3-піридинілокси)-метил]циклопропанамін. іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]Позначення (R або S), після якого йде нациклопропіл}метиламін дигідрохлорид, йменування сполуки, означає, що продукт, який [1-({[5,6-біс(4-хлорфеніл)піридин-3одержують, являє собою оптично чистий енантіоіл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохломер. Наявність (-) і/або (+) вказує на знак оптичнорид, го обертання. 5-(4-амінофеніл)-6-метил}піридин-N-{[1Позначення (R,S), після якого йде наймену(метиламіно)циклопропіл]метил}-піридин-3-амін вання сполуки, означає, що продукт, який одержутригідрохлорид, ють, являє собою рацемічну суміш і, відповідно, Енантіомери і діастереоізомери, також як і обидві конфігурації присутні. адитивні солі з фармацевтично прийнятною кисПозначення (1S,2S) або (1R,2R), після якого лотою або основою, переважних сполук утворюйде найменування сполуки, означає, що продукт, ють невід'ємну частину даного винаходу. який одержують, являє собою оптично чистий Серед фармацевтично прийнятних кислот моенантіомер. Наявність (-) і/або (+) вказує на знак жуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлооптичного обертання. ристоводнева кислота, бромистоводнева кислота, Наприклад: сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кис(1S,2S)- або (1R,2R)-(-)-N,2-диметил-1-[(3лота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піридинілокси)метил]-циклопропанамін дигідрохпіровиноградна кислота, малонова кислота, янталорид означає, що продукт, який одержують, опрна кислота, глутарова кислота, фумарова кислотично чистий енантіомер, являє собою (1S,2S)-(-)та, винна кислота, малеїнова кисла, лимонна кисN,2-диметил-1-[(3лота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, піридинілокси)метил]циклопропанамін дигідрохлометансульфонова кислота, камфорна кислота і рид або (1R,2R)-(-)-N,2-диметил-1-[(3т.д. піридинілокси)метил]циклопропанамін дигідрохлоСеред фармацевтично прийнятних основ морид. жуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, третЗрозуміло, що a і b енантіомери є оптично чибутиламін і т.д. стими енантіомерами рацемічної суміші, що розДаний винахід стосується також способу одеглядається. ржання сполук формули (І), який відрізняється Особливо переважно, переважні сполуки витим, що як вихідний матеріал використовують спонаходу являють собою: луку формули (II): [1-({[5-(3-метоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлорид, [1-({[6-хлор-5-(3-метоксифеніл)піридин-3iл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлорид, [1-({[5-(4-метоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлорид, [1-({[5-(4-хлорфеніл)піридин-3в якій R'2 являє собою атом водню, метильну іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлогрупу або трет-бутоксикарбонільну групу, і R1, R3, рид, R4, R5, X і n є такими ж, як визначено для формули [1-({[6-хлор-5-(4-фторфеніл)піридин-3(І), сполуки формули (II) піддають реакції зі сполуіл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид, кою формули (III): {1-[({6-хлор-5-[4-(метилтіо)феніл]піридин-3іл}окси)метил]циклопропіл}-метиламін дигідрохлорид, [1-({[6-хлор-5-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид, N-[3-(2-хлор-5-{[1(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл)феніл]-ацетамідгідрохлорид, етил 4-(2-хлор-5-{[1(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл)бензоат дигідрохлорид, 13 88116 14 в якій W являє собою -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 або ня, і які перетворюють, де прийнятно, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або групу, і Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Υ і Ζ є таосновою. Відповідно до одного втілення винаходу, сполуки формули (II), у випадку, де X являє собою кими ж, як визначено для формули (І), у присутноатом кисню, R3 і R4 кожний являє собою атом водсті Pd(PPh3)4, в основному середовищі, для одерню і R'2 являє собою трет-бутоксикарбонільну гружання сполук формули (IV): пу, формули (II/а): в якій R1, R'2, R3, R4, R5, Χ, Υ, Ζ, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (IV), коли R'2 являє собою трет-бутоксикарбонільну групу, розміщують у присутності хлористоводневої кислоти, для одержання сполук формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І): в якій Вос являє собою третбутоксикарбонільну групу і R1, R5 і n є такими ж, як визначено тут вище, можуть бути одержані, починаючи зі сполуки формули (VI): в якій n є таким же, як визначено тут вище, яку піддають реакції з дифенілфосфорил азидом в основному середовищі і потім розміщують у присутності трет-бутанолу, для одержання сполук формули (VII): в якій R1, R3, R4, R5, Х, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (І/а) піддають реакції зі сполукою формули (V): R"2-L2 (V) в якій R"2 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, і L2 являє собою відхідну групу, звичайну в органічній хімії, в основному середовищі, для одержання сполук формули (І/b), окремого випадку сполук формули (І): в якій n і Вос є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (VII) піддають реакції з групою формули (VIII): R'1-L1 (VIII) в якій R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою і L1 являє собою відхідну групу, звичайну в органічній хімії, в основному середовищі, для одержання сполук формули (IX): в якій R'1, Вос і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формул (VII) і (IX), які складають сполуки формули (X): в якій R1, R"2, R3, R4, R5, Χ, Υ, Ζ, Ra, Rb, Rc, Rd, Re і n є такими ж, як визначено тут вище, сукупність сполук формул (І/а)-(І/b), які складають сукупність сполук винаходу, які очищують, де прийнятно, відповідно до звичайних методик очищення, які можуть бути розділені на їх різні ізомери відповідно до звичайної техніки розділен 15 88116 в якій R1 є таким же, як визначено для формули (І), і Вос і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (X) розміщують у присутності відновлювального агента, ждя одержання сполук формули (XI): 16 сполуку формули (XV) піддають реакції зі сполукою формули (XVI): в якій R1, Вос і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (XI) розміщують у присутності тетраброміду вуглецю і трифенілфосфіну, для одержання сполук формули (XII): в якій R1, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (XII) піддають реакції зі сполукою формули (XIII): в якій R5 є таким же, як визначено для формули (І), в основному середовищі, для одержання сполуки формули (II/а), як визначено тут вище. Відповідно до іншого втілення винаходу, сполуки формули (II), у випадку, коли X являє собою атом кисню, n має значення 1, R'2 являє собою метильну групу і одна з груп R3 або R4 являє собою метильну групу, а інша група R3 або R4 являє собою атом водню, формули (ІІ/b): в якій R1 і R5 є такими ж, як визначено тут вище, можуть бути одержані, починаючи з 1,2дибромпропану та етил ізоціанату в основному середовищі, для одержання сполуки формули (XIV): сполуку формули (XIV) розміщують у присутності відновлювального агента, для одержання сполуки формули (XV): в якій R5 є таким же, як визначено тут вище, в основному середовищі, для одержання сполуки формули (XVII): в якій R5 є таким же, як визначено тут вище, сполуки формули (XVII) піддають реакції зі сполукою формули (VIII), як визначено тут вище, в тих же умовах, що і сполуки формули (VII), для одержання сполук формули (XVIII): ще, в якій R'1 і R5 є такими ж, як визначено тут ви сполуки формул (XVII) і (XVIII), які складають сполуки формули (II/b), як визначено тут вище. Відповідно до іншого втілення винаходу, сполуки формули (II), у випадку, коли X являє собою групу NR6 і R'2 являє собою третбутоксикарбонільну групу, формули (II/с): в якій R1, R3, R4, R5, R6, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, можуть бути одержані, починаючи зі сполуки формули (XI), як визначено тут вище, яку розміщують у присутності оксаліл хлориду і DMSO, для одержання сполуки формули (XIX): 17 88116 18 в якій R'6 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою і L6 являє собою відхідну групу, звичайну в органічній хімії, в основному середовищі, для одержання сполук формули (XXV): в якій R1, R3, R4, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (XIX) піддають реакції зі сполукою формули (XX): в якій R5 є таким же, як визначено тут вище, у присутності оцтової кислоти, потім натрій ціаноборгідриду, для одержання сполуки формули (XXI): в якій R1, R3, R4, R5, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (XXI): - або розміщують у присутності мурашиної кислоти і оцтового ангідриду, для одержання сполуки формули (XXII): в якій R1, R3, R4, R5, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формули (XXII) розмішують у присутності комплексу боран диметил сульфід, для одержання сполуки формули (XXIII): в якій R1, R3, R4, R5, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, - або піддають реакції зі сполукою формули (XXIV): R'6-L6 (XXIV) в якій R1, R3, R4, R5, R'6, Boc і n є такими ж, як визначено тут вище, сполуки формул (XXI), (XXIII) і (XXV), які складають сполуки формули (II/с), як визначено тут вище. Завдяки своїм фармакологічним властивостям як нікотинових лігандів, і своїй селективності для рецептора підтипу a4b2, сполуки за даним винаходом є корисними у лікуванні розладів пам'яті, асоційованих з церебральним старінням і нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, алкогольний параліч і лобне і підкоркове недоумство, а також для лікування розладів настрою, синдрому Турета, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, тютюнової абстиненції і болю. Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), її ізомер, або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним наповнювачем або носієм. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу для парентеральних ін'єкцій включають, особливо, водні і неводні стерильні розчини, дисперсії, суспензії і емульсії, а також стерильні порошки для відновлюваних ін'єктованих розчинів або дисперсій. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу для орального введення у твердій формі включають, особливо, таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, желатинові капсули і гранули і, для орального, назального, буккального або окулярного введення у рідкій формі, включають, особливо, емульсії, розчини, суспензії, краплі, сиропи і аерозолі. Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення являють собою переважно супозиторії, а для під- або черезшкірного введення включають, особливо, порошки, аерозолі, креми, мазі, гелі і пластирі. Фармацевтичні композиції, згадані тут вище, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Серед фармацевтично прийнятних, інертних, нетоксичних наповнювачів або носіїв можуть бути згадані, з метою необмежувального прикладу, розріджувачі, розчинники, консерванти, змочувальні реагенти, емульгатори, диспергуючі агенти, зв'язувальні речовини, агенти, які викликають на 19 88116 20 бухання, дезінтегруючі агенти, уповільнювачі, ща, потім протягом 8 годин при нагріванні зі зворозмащувальні речовини, абсорбенти, суспендуючі тним холодильником, реакційну суміш охолоджуагенти, барвники, смакові речовини і т.д. ють до 0°С, гідролізують, розбавляють ефіром, Корисне дозування змінюється відповідно до декантують, висушують і концентрують. Хроматогвіку і ваги пацієнта, шляху введення і фармацеврафія залишку на силікагелі (дихлорметичної композиції, яка використовується, природи і тан/тетрагідрофуран: 95/5) дозволяє виділити очітяжкості розладу і здійснення будь-якого асоційокуваний продукт. ваного лікування. Дозування варіює від 1мг до Стадія 4: трет-Бутил 1500мг на день за одне або більше введень. (бромметил)циклопропіл(метил)карбамат Наступні приклади ілюструють винахід, але не При 20°С, 7,9г триіфенілфосфіну і потім 9,9г обмежують його жодним чином. тетрабромметану додають до розчину 4г сполуки, Вихідні матеріали, які використовуються, яводержаної на вищезазначеній Стадії 3, в 100мл ляють собою продукти, які є відомими або їх одеефіру. Після перемішування протягом 24 годин, ржують відповідно до відомих діючих методик. фільтрування і концентрування досуха, хроматогРізні Приготування дають проміжні сполуки синтерафія на силікагелі (дихлорметан) дозволяє видізу, що є корисними в одержанні сполук даного лити очікуваний продукт. винаходу. Точка плавлення: 62-64°С Структури сполук, які описуються у Прикладах Стадія 5: трет-Бутил(1-{[(5-бромпіридин-3і Приготуваннях були визначені відповідно до звиіл)окси]метил}циклопропіл)-метилкарбамат чайної спектрофотометричної методики (інфраче12,3г порошкоподібного гідроксиду калію дорвоний, ядерний магнітний резонанс, масдають до розчину 13,1г 5-бром-піридин-3-олу в спектрометрія, ...). 375мл DMF, Реакційну суміш перемішують протяТочки плавлення були визначені, використогом 40 хвилин і потім додають розчин 24,3г сполувуючи або плитку Кофлера або плитку під мікроки, одержаної на вищезазначеній Стадії 4, в 115мл скопом. DMF протягом 20 хвилин. Все нагрівають протягом Приготування 1: 8 годин при 85°С і потім DMF випаровують. Залитрет-Бутил (1-{[(5-бромпіридин-3шок додають у водний 10% розчин хлориду літію і іл)окси]метил}циклопропіл)метилкарбамат повторно екстрагують етилацетатом, висушують Стадія 1: Метил 1-[(третнад сульфатом натрію і потім випаровують. Хробутоксикарбоніл)аміно]циклопропанкарбоксилат матографія на силікагелі (дихлормеРозчин 80г 1-(метоксикарбоніл) циклопропанетан/тетрагідрофуран: 98/2) дозволяє одержати карбонової кислоти і 78мл триетиламіну в 550мл 23,9г очікуваного продукту. толуолу, до якого додають 152г дифенілфосфорил Приготування 2: азиду, нагрівають до 80°С. Як тільки виділення трет-Бутил (1-{[(5-бром-6-хлорпіридин-3газу припинилася, температуру доводять до 50°С і іл)окси]метил}циклопропіл)метил-карбамат додають 61г трет-бутанолу. Після реакції протягом 9,5г карбонату цезію додають до розчину 7,3г 7 годин при 80°С, суміш концентрують. Залишок сполуки, одержаної на Стадії 4 Приготування 1, і додають в ефір, промивають насиченим розчином 7,5г 5-бром-6-хлорпіридин-3-олу в 200мл 2Na2СО3 і потім розчином 1N хлористоводневої бутанон. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним кислоти, і потім розчином NaHCO3. Після висушухолодильником протягом 20 годин і потім бутанон вання і видалення органічної фази випаровуванвипаровують. Залишок додають в насичений водням, залишок додають в 300мл циклогексану і поний розчин карбонату натрію і потім екстрагують тім концентрують досуха. Одержаний залишок повторно ефіром. Об'єднані ефірні фази потім порошкують в пентані, фільтрують і потім висушупромивають насиченими водними розчинами карють, дозволяючи виділити очікуваний продукт. бонату натрію і хлориду натрію і потім висушують Стадія 2: Метил 1-[(третнад сульфатом натрію і концентрують, щоб одербутоксикарбоніл)(метил)аміно]циклопропанжати 10,6г очікуваного продукту. карбоксилат Приготування 3: 24,7г 60% гідриду натрію додають порціями до трет-Бутил (1-{[(5-бром-6-метилпіридин-3розчину, охолодженого до 5°С, 99,7г сполуки, одеіл)окси]метил}циклопропіл)метил-карбамат ржаної на вищезазначеній Стадії 1, в 1,7 1 безвод13г карбонату цезію додають до розчину 10,5г ного диметилформаміду. Через 15 хвилин при 5°С сполуки, одержаної на Стадії 4 Приготування 1, і і потім 3 годин при температурі навколишнього 7,5г 5-бром-6-метилпіридин-3-олу в 300мл 2середовища, додають краплями 38,2мл метил бутанону. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним йодиду. Після реакції протягом 20 годин, суміш холодильником протягом 20 годин. Після повервипаровують. Залишок додають в ефір і потім обнення до температури навколишнього середовиробляють звичайним чином. Хроматографія на ща, мінерали відфільтровують і бутанон випаросилікагелі (дихлорметан) дозволяє виділити очікувують. Хроматографія на силікагелі ваний продукт. (дихлорметан/бутанон: 95/5) дозволяє одержати Стадія 3: трет-Бутил 114,8г очікуваного продукту. (гідроксиметил)циклопропіл(метил)карбамат Приготування 4: 100мл розчину 2М літій боргідриду в тетрагідтрет-Бутил (1-{[(5-бром-6-фторпіридин-3рофурані додають до розчину 23г сполуки, одеріл)окси]метил}циклопропіл)метил-карбамат жаної на вищезазначеній Стадії 2, в 100мл тетра12,9г карбонату цезію додають до розчину гідрофурану. Після перемішування протягом 20 10,5г сполуки, одержаної на Стадії 4 Приготування годин при температурі навколишнього середови1, і 5,8г 5-бром-6-фторпіридин-3-олу в 300мл бута 21 88116 22 нону. Реакційну суміш нагрівають протягом 20 гоРозчин 4,88г сполуки, одержаної на вищезадин зі зворотним холодильником і потім фільтрузначеній Стадії 1, в 85см3 ефіру додають краплями ють і концентрують. Залишок додають в дихлордо суспензії 3,73г гідриду алюмінію літію в 250см3 метан. Після промивання насиченим розчином ефіру. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним хлориду натрію і висушування над сульфатом нахолодильником протягом 4 годин і потім перемітрію, органічну фазу концентрують. Хроматограшують при температурі навколишнього середовифія на силікагелі (дихлорметан/бутанон: 98/2) доща протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджузволяє одержати 10,7г очікуваного продукту. ють в льодяній бані перед додаванням сульфату Приготування 5: натрію, просоченого водою. Після перемішування трет-Бутил (1-{[(5-бром-6-хлорпіридин-3протягом двох годин, мінерали відфільтровують і іл)окси]метил}циклопропіл)карбамат ефірну фазу висушують над сульфатом натрію і Стадія 1: трет-Бутил 1згодом випаровують, щоб одержати 2,75г очікува(гідроксиметил)циклопропілкарбамат ного продукту. 100мл розчину 2М літій боргідриду в тетрагідДіастереоізомерне співвідношення: 90/10. рофурані додають до розчину 23г сполуки Стадії 1 Стадія 3: (1R,2S),(1S,2R)-2-Метил-1Приготування 1 в 100мл тетрагідрофурану. Після (метиламіно)циклопропіл]метанол перемішування протягом 20 годин при температурі 1,7г 60% гідриду натрію в олії додають до 4,6г навколишнього середовища і потім протягом 8 сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії 2, в годин зі зворотним холодильником, реакційну су160см3 диметилформаміду. Реакційну суміш пеміш охолоджують до 0°С, гідролізують, розбавляремішують протягом однієї години при температурі ють ефіром, декантують, висушують і концентрунавколишнього середовища і потім додають крапють. Хроматографія залишку на силікагелі лями 10,2г 3,5-дибромпіридину. Реакційну суміш (дихлорметан/тетрагідрофуран: 95/5) дозволяє нагрівають протягом 16 годин при 60°С і потім дивиділити очікуваний продукт. метилформамід випаровують. Залишок додають в Точка плавлення: 80-82°С. 300см3 ефіру. Органічну фазу промивають водним Стадія 2: трет-Бутил [1розчином хлориду літію і потім висушують над (бромметил)циклопропіл]карбамат сульфатом натрію і концентрують. Хроматографія Розчин 92,5г тетраброміду вуглецю в 150мл на силікагелі (дихлорметан/метанол: 96/4) дозвоефіру додають при температурі навколишнього ляє одержати 4,86г очікуваної сполуки. середовища до розчину 34,5г сполуки вищезазнаMac-спектрометрія (ESI): m/z=271,1 Τh ченої Стадії 1 і 73,5г трифенілфосфіну в 750мл ([Μ+Η]+). ефіру. Після перемішування протягом 20 годин, Приготування 7: реакційну суміш фільтрують і концентрують. Хротрет-Бутил 1матографія на силікагелі (дихлорме(форміл)циклопропіл(метил)карбамат тан/циклогексан: 50/50) дозволяє одержати 15г При -60°С, 33,5г диметил сульфоксиду додаочікуваного продукту. ють протягом 20 хвилин до розчину, який містить Стадія 3: трет-Бутил (1-{[(5-бром-625,8г оксаліл хлориду в 430мл дихлорметану. Пісхлорпіридин-3-іл)окси]метил}циклопропіл)ля перемішування протягом 20 хвилин при -60°С, карбамат додають суміш, яка містить 34,3г сполуки Стадії 3 Сполуку одержують відповідно до методики Приготування 1 в 100мл дихлорметану, протягом Приготування 3, використовуючи сполуку вищезаоднієї години при -60°С. Після перемішування прозначеної Стадії 2 і замінюючи 5-бром-6тягом 30 хвилин при -60°С, додають 81мл триетиметилпіридин-3-ол на 5-бром-6-хлорпіридин-3-ол. ламіну протягом 20 хвилин при -60°С і потім темПриготування 6: пературі дають повернутись до 20°С. Додають (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-Бром-360мл води і водну фазу декантують і екстрагують піридиніл)окси]метил}-N,2-диметилциклоповторно дихлорметаном. Об'єднані дихлорметапропанамін нові фази промивають насиченим розчином хлоСтадія 1: Етил (1R,2S),(1S,2R)-1-ізоціано-2риду натрію і висушують над сульфатом натрію і метилциклопропанкарбоксилат потім концентрують досуха. Хроматографія на Розчин 2,5г етил ізоціанату, 2,3см3 1,2силікагелі (дихлорметан/тетрагідрофуран: 97/3) дибромпропану, 25см3 диметил сульфоксиду і дозволяє одержати 31,2г очікуваного продукту. 60см3 ефіру додають краплями, протягом однієї Приготування 8: години, до суспензії 1,93г 60% гідриду натрію в олії трет-Бутил (1-{[(5-бромпіридин-3в 20см3 ефіру. Після нагрівання зі зворотним хоіл)аміно]метил}циклопропіл)метилкарбамат лодильником протягом 2 годин, реакційну суміш 6мл оцтової кислоти додають до розчину, який охолоджують і виливають в суміш 50см льодяної містить 6г сполуки Приготування 7 і 5,2г (0,03моль) води і 50см ефіру. Водну фазу деканутють і екст3-аміно-5-бромпіридину в 60мл метанолу. Перерагують знову ефіром (3x40см3). Об'єднані органімішування проводять протягом 30 хвилин при течні фази промивають водним розчином хлориду мпературі навколишнього середовища. Проводять натрію, висушують над сульфатом натрію і випаохолодження до 5°С і порціями додають 2,44г ціаровують. Хроматографія на силікагелі (дихлорменоборгідриду натрію. Перемішування проводять тан/тетрагідрофуран: 97/3) дозволяє одержати протягом 4 днів при температурі навколишнього 4,88г очікуваного продукту. середовища. Додають 6,3мл води і проводять конДіастереоізомерне співвідношення: 90/10. центрування досуха. Залишок додають в 30мл Стадія 2: [(1R,2S),(1S,2R)-2-Метил-1насиченого розчину карбонату калію у воді і екст(метиламіно)циклопропіл]метанол рагування проводять з дихлорметаном. Фільтрат 23 88116 24 висушують над сульфатом натрію і потім концентСполуку одержують відповідно до методики рують. Хроматографія на силікагелі (дихлормеСтадії 2 Приготування 9, використовуючи сполуку, тан/бутанон: 90/10) дозволяє одержати 7,6г очікуодержану на вищезазначеній Стадії 1. ваного продукту. Приготування 12: Точка плавлення (cap): 96°C. трет-Бутил (1-{[(5-бром-6-метилпіридин-3Приготування 9: іл)аміно]метил}циклопропіл)метил-карбамат трет-Бутил (1-{[(5-бромпіридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл)(метил)амiно]метил}циклопропіл)метилкарбама Приготування 8, із заміною 3-аміно-5т бромпіридину на 3-аміно-5-бром-6-метилпіридин. Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(5-бромпіридин-3Приготування 13: іл)(форміл)аміно]метил}циклопропіл)метилкарбам трет-Бутил (1-{[(5-бром-6-метилпіридин-3ат іл)метил)аміно]метил}циклопропіл)2,69мл мурашиної кислоти в 5,38мл оцтового метилкарбамат ангідриду додають при 0°С протягом 20 хвилин до Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(5-бром-67,64г сполуки Приготування 8. Суміш нагрівають метилпіридин-3-іл)(форміл)аміно]метил]при 50°С протягом 2 годин. їй дають охолонути до циклопропіл)метилкарбамат 20°С і додають 5,38мл тетрагідрофурану. ПровоСполуку одержують відповідно до методики дять охолодження до -20°С. Додають 7,64г сполуСтадії 1 Приготування 9, із заміною сполуки Прики Приготування 8, розчиненої в 11мл тетрагідроготування 8 на сполуку Приготування 12. фурану. Перемішування проводять протягом 1 Стадія 2: трет-Бутил (1-{[(5-бром-6години при -20°С і температуру суміші потім підметилпіридин-3-іл)метил)аміно]метил}тримують при 0°С протягом 20 годин. Проводять циклопропіл)метилкарбамат концентрування досуха і залишок додають в дихСполуку одержують відповідно до методики лорметан. Все промивають водним 10% розчином Стадії 2 Приготування 9, використовуючи сполуку, карбонату натрію, висушують над сульфатом наодержану на вищезазначеній Стадії 1. трію і концентрують досуха. Хроматографія на Приклад 1: силікагелі (дихлорметан/бутанон: 90/10) дозволяє [1-({[5-(3-Метоксифеніл)піридин-3одержати 8,09г очікуваного продукту. іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСтадія 2: трет-Бутил (1-{[(5-бромпіридин-3рид іл)(метил)аміно]метил}Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3циклопропіл)метилкарбамат метоксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)При 0°С, 5мл боран диметил сульфідного циклопропіл]метилкарбамат комплексу (BMS) виливають у розчин 7,7г 1г тетракіс(трифенілфосфін)паладію додають (0,02моль) продукту, одержаного на вищезазначепід азотом до розчину 6,3г сполуки Приготування 1 ній Стадії 1, в 80мл тетрагідрофурану. Температув 120мл толуолу. Суміш перемішують протягом 20 рі дають піднятись до 20°С і нагрівання зі зворотхвилин і потім додають розчин 4,09г (3ним холодильником потім проводять протягом 3 метоксифеніл)боронової кислоти в 110мл етанолу годин. Проводять охолодження до 0°С, і потім доі 60мл насиченого водного розчину гідрокарбонату дають краплями 10мл метанолу. Проводять коннатрію. Реакційну суміш нагрівають протягом 4 центрування досуха і залишок додають в дихлоргодин при 80°С і потім фільтрують і декантують. метан, промивають водним 10% розчином Органічну фазу промивають 10% розчином гідрокарбонату натрію, висушують над сульфатом накарбонату натрію і потім 10% розчином хлориду трію і концентрують досуха. Хроматографія на натрію і згодом висушують над сульфатом натрію і силікагелі (дихлорметан) дозволяє одержати 5,68г концентрують. Хроматографія залишку на силікаочікуваного продукту. гелі (дихлорметан/тетрагідрофуран: 97/3) дозвоПриготування 10: ляє одержати 5,06г очікуваного продукту. трет-Бутил (1-{[(5-Бром-6-хлорпіридин-3Стадія 2: [1-({[5-(3-Метоксифеніл)піридин-3іл)аміно]метил}циклопропіл)метил-карбамат іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Приготування 8, із заміною 3-аміно-550мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в бромпіридину на 3-аміно-5-бром-6-хлорпіридин. діоксані додають до розчину 5г сполуки, одержаної Приготування 11: на вищезазначеній Стадії 1, в 25мл діоксану. Сутрет-Бутил (1-{[(5-бром-6-хлорпіридин-3міш перемішують протягом 20 годин, розбавляють іл)(метил)аміно]метил}циклопропіл)ефіром і потім фільтрують, щоб одержати 4,6г баметилкарбамат жаного продукту. Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(5-бром-6Точка плавлення (cap): 210-212°С. хлорпіридин-3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=285,1582 Th іл)(форміл)аміно]метил}циклопропіл)метилкарбам ([M+H]+). ат Приклад 2: Сполуку одержують відповідно до методики Метил [1-({[5-(4-метилфеніл)піридин-3Стадії 1 Приготування 9, із заміною сполуки Приіл]окси}метил)циклопропіл]амін дигідрохлорид готування 8 на сполуку Приготування 10. Стадія 1: трет-Бутил метил[1-({[5-(4Стадія 2: трет-Бутил (1-([(5-бром-6метилфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)циклопіридин-3-іл)(метил)аміно]циклопропіл]карбамат метил}циклопропіл)метилкарбамат Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3 25 88116 26 метоксифеніл)боронової кислоти на (4Стадія 2: [1-({[5-(4-Фторфеніл)піридин-3метилфеніл)боронову кислоту. іл)окси]метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСтадія 2: Метил[1-({[5-(4-метилфеніл)піридинрид 3-іл]окси}метил)циклопропіл]дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики 10мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, діоксані додають до розчину 0,78г сполуки, одеродержану на вищезазначеній Стадії 1. жаної на вищезазначеній Стадії 1, в 5мл діоксану. Точка плавлення (cap): 218-223°C. Суміш перемішують протягом 20 години і потім Mac-спектрометрія (ESI) m/z=273,1402 Th розчинник випаровують. Залишок розчиняють в ([M+H]+). етанолі і етанол потім випаровують. КристалізоваПриклад 6: ний продукт перемішують у присутності ефіру і [1-({[5-(4-Нітрофеніл)піридин-3потім фільтрують і висушують, щоб одержати 0,7г іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло(98%) очікуваного продукту. рид Точка плавлення (cap): 218-223°C. Стадія 1: метил трет-Бутил [1-({[5-(4Mac-спектрометрія (ESI) m/z=269,1643 Th нітрофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)([M+H]+). циклопропіл]метилкарбамат Приклад 3: Сполуку одержують відповідно до методики [1-({[5-(4-Метоксифеніл)піридин-3Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3іл]окси)метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлометоксифеніл)боронової кислоти на (4рид нітрофеніл)боронову кислоту. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4Стадія 2: [1-({[5-(4-Нітрофеніл)піридин-3метоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоіл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат рид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, метоксифеніл)боронової кислоти на (4одержану на вищезазначеній Стадії 1. метоксифеніл)боронову кислоту. Точка плавлення (cap): 212-217°С. Стадія 2: [1-({[5-(4-Метоксифеніл)піридин-3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=300,1340 Th іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло([M+H]+). рид Приклад 7: Сполуку одержують відповідно до методики [1-({[5-(4-Хлорфеніл)піридин-3Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоодержану на вищезазначеній Стадії 1. рид Точка плавлення (cap): 215-220°С. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4Mac-спектрометрія (ESI) m/z=285,1585 Th хлорфеніл)піридин-3([M+H]+). іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Приклад 4: Сполуку одержують відповідно до методики Метил (1-{[(5-фенілпіридин-3Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3іл)окси]метил}циклопропіл)аміндигідрохлорид метоксифеніл)боронової кислоти на (4Стадія 1: трет-Бутилметил (1-{[(5хлорфеніл)боронову кислоту. фенілпіридин-3-іл)окси]метил}циклопропіл)Стадія 2: [1-({[5-(4-Хлорфеніл)піридин-3карбамат іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3Сполуку одержують відповідно до методики метоксифеніл)боронової кислоти на фенілбороноСтадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, ву кислоту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 2: Метил(1-{[(5-фенілпіридин-3Точка плавлення (cap): 208-213°С. іл)окси]метил}циклопропіл)амін дигідрохлорид Mac-спектрометрія (ESI) m/z=289,1108 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, Приклад 8: одержану на вищезазначеній Стадії 1. [1-({[6-Хлор-5-(3-метоксифеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 205-210°С. іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоMac-спектрометрія (ESI) m/z=255,1481 рид (Th[M+H]+). Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(3Приклад 5: метоксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)[1-({[5-(4-Фторфеніл)піридин-3циклопропіл]метилкарбамат іл)окси]метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриСтадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4готування 2 замість сполуки Приготування 1. фторфеніл)піридин-3-іл)окси]метил)Стадія 2: [1-({[6-Хлор-5-(3циклопропіл]метилкарбамат метоксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)Сполуку одержують відповідно до методики циклопропіл]метиламін дигідрохлорид Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3Сполуку одержують відповідно до методики метоксифеніл)боронової кислоти на (4Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, фторфенїл)боронову кислоту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. 27 88116 28 Mac-спектрометрія (ESI) m/z=319,1219 Th [1-({[6-Хлор-5-(4-нітрофеніл)піридин-3([M+H]+). іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид Приклад 9: Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-Хлор-5-(4(1-{[(6-Хлор-5-фенілпіридин-3нітрофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлоциклопропіл]метилкарбамат рид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(6-хлор-5Стадії 1 Прикладу 1 за допомогою піддавання реафенілпіридин-3-іл)окси]метил}циклопропіл)кції 1,1г сполуки Приготування 2 і 0,7г (4метилкарбамат нітрофеніл)боронової кислоти. Хроматографія на Сполуку одержують відповідно до методики силікагелі (дихлорметан/тетрагідрофуран: 97/3) Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Придозволяє одержати 0,63г очікуваного продукту. готування 2 замість сполуки Приготування 1 та Стадія 2: [1-(([6-Хлор-5-(4-нітрофеніл)піридинзамінюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлофенілборонову кислоту. рид Стадія 2: (1-{[(6-Хлор-5-фенілпіридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл)окси]метил]циклопропіл)метиламін дигідрохлоСтадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, рид одержану на вищезазначеній Стадії 1. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 145-150°С. Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, Mac-спектрометрія (ESI) m/z=334,0945 Th одержану на вищезазначеній Стадії 1. ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 130-135°С. Приклад 13: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=289,1094 Th [1-({[5-(4-Хлорфеніл)піридин-3([M+H]+). іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид Приклад 10; Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4[1-({[6-Хлор-5-(4-метилфеніл)піридин-3хлорфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоциклопропіл]метилкарбамат рид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-Хлор-5-(4Стадії 1 Прикладу 12, із заміною (4метилфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)нітрофеніл)боронової кислоти на (4циклопропіл]метилкарбамат хлорфеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: [1-({[5-(4-Хлорфеніл)піридин-3Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приіл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид готування 2 замість сполуки Приготування 1 і заміСполуку одержують відповідно до методики нюючи (3-метоксифеніл)боронової кислоти на (4Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, метилфеніл)боронову кислоту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 2: [1-({[6-Хлор-5-(4-метилфетл)піридинТочка плавлення (cap): 160-165°С. 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохMac-спектрометрія (ESI) m/z=323,0699 Th лорид ([M+H]+). Сполуку одержують відповідно до методики Приклад 14: Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, [4-(2-Хлор-5-{[1одержану на вищезазначеній Стадії 1. (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Точка плавлення (cap): 150-155°С. іл)феніл]метанол дигідрохлорид Mac-спектрометрія (ESI) m/z=303,1249 Th Стадія 1: трет-Бутил (1-[({6-хлор-5-[4([M+H]+). (гідроксиметил)феніл]піридин-3Приклад 11: іл}окси)метил]циклопропіл}метилкарбамат [1-({[5-(4-Метоксифеніл)піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСтадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Пририд готування 2 замість сполуки Приготування 1 і заміСтадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4Метоксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)циклогідроксиметилфеніл)боронову кислоту. пропіл]метилкарбамат Стадія 2: [4-(2-Хлор-5-{[1Сполуку одержують відповідно до методики (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приіл)феніл]метанол дигідрохлорид готування 2 замість сполуки Приготування 1 і заміСполуку одержують відповідно до методики нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, метоксифеніл)боронову кислоту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 2: 1-({[5-(4-Метоксифеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 142-146°C. іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламіно дигідрохMac-спектрометрія (EST) m/z=319 Th ([M+H]+). лорид Приклад 15: Сполуку одержують відповідно до методики [1-({[5-(4-Хлорфеніл)-6-метилпіридин-3Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоодержану на вищезазначеній Стадії 1. рид Точка плавлення (cap): 180-185°С. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-хлорфеніл)-6Mac-спектрометрія (ESI) m/z=319,1199 Th метилпіридин-3-іл]окси}метил)([M+H]+). циклопропіл]метилкарбамат Приклад 12: 29 88116 30 Сполуку одержують відповідно до методики нітрофеніл)боронової кислоти на (4Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приціанофеніл)боронову кислоту. готування 3 замість сполуки Приготування 1 і заміСтадія 2: 4-(2-Хлор-5-{[1нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3хлорфеніл)боронову кислоту. іл)бензонітрил гідрохлорид Стадія 2: [1-({[5-(4-Хлорфеніл)-68мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в метилпіридин-3-іл]окси}метил)циклопропіл]діоксані додають до розчину 0,6г сполуки, одержаметиламін дигідрохлорид ної на вищезазначеній Стадії 1, в 100мл ацетонітСполуку одержують відповідно до методики рилу. Після перемішування протягом 16 годин, Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, реакційну суміш розбавляють ефіром і осад відфіодержану на вищезазначеній Стадії 1. льтровують. Осад розчиняють в етанолі, розчин Точка плавлення (cap): 194-199°C. концентрують і потім залишок, який одержують, Mac-спектрометрія (ESI) m/z=303,1 Th розчиняють знову в етанолі. Після розбавлення ([M+H]+). ефіром і фільтрування, одержують 0,53г очікуваної Приклад 16: сполуки. [1-({[5-(3-Хлорфеніл)-6-метилпіридин-3Точка плавлення (cap): 215-220°С. iл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоMac-спектрометрія (ESI) m/z=314 Th ([M+H]+). рид Приклад 19: Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3-хлорфеніл)-64-(2-Метил-5-{[1метилпіридин-3-іл]окси}метил)(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3циклопропіл]метилкарбамат іл)бензонітрил дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-ціанофеніл)-6Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приметилпіридин-3-іл]окси}метил)готування 3 замість сполуки Приготування 1 і заміциклопропілметил]карбамат нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3Сполуку одержують відповідно до методики хлорфеніл)боронову кислоту. Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриСтадія 2: [1-({[5-(3-Хлорфеніл)-6готування 3 замість сполуки Приготування 1 і заміметилпіридин-3-іл]окси}метил)нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4циклопропіл]метиламін дигідрохлорид ціанофеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: 4-(2-Метил-5-{[1Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3одержану на вищезазначеній Стадії 1. іл)бензонітрил дигідрохлорид Точка плавлення (cap): 223-227°С. Сполуку одержують відповідно до методики Mac-спектрометрія (ESI) m/z=303,1 Th Стадії 2 Прикладу 18, використовуючи сполуку, ([M+H]+). одержану на вищезазначеній Стадії 1. Приклад 17: Точка плавлення (cap): 220-224°С. 3-(2-Метил-5-{[1Mac-спектрометрія (ESI) m/z=294,1622 Th (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3([M+H]+). іл)бензонітрил дигідрохлорид Приклад 20: Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3-ціанофніл)-64-(5-{[1метилпіридин-3-іл]окси}метил)(Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3циклопропіл]метилкарбамат іл)бензонітрил дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приціанофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)готування 3 замість сполуки Приготування 1 і заміциклопропіл]метилкарбамат нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3Сполуку одержують відповідно до методики ціанофеніл)боронову кислоту. Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3Стадія 2: 3-(2-Метил-5-{[1метоксифеніл)боронової кислоти на (4(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3ціанофеніл)боронову кислоту. іл)бензонітрил дигідрохлорид Стадія 2: 4-(5-{[1Сполуку одержують відповідно до методики (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, іл)бензонітрил дигідрохлорид одержану на вищезазначеній Стадії 1. 7,5мл трифтороцтової кислоти додають до Точка плавлення (cap): 238-242°C. розчину 0,85г сполуки, одержаної на вищезазнаMac-спектрометрія (ESI) m/z=294,2 Th ченій Стадії 1, в 7,5мл дихлорметану. Після пере([M+H]+). мішування протягом 20 годин, реакційну суміш Приклад 18: концентрують досуха і додають в суміш дихлорме4-(2-Хлор-5-{[1тану і насиченого водного розчину карбонату на(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3трію. Органічну фазу декантують, висушують над іл)бензонітрил гідрохлорид сульфатом натрію і потім концентрують. ХроматоСтадія 1: трет-Бутил 1-({[6-Хлор-5-(4графія залишку на силікагелі (толуол/етанол: 93/7) ціанофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)дозволяє виділити основу бажаної сполуки. Настуциклопропіл]метилкарбамат пне розчинення основи в ефірі, додавання розчину Сполуку одержують відповідно до методики хлористоводневої кислоти в ефірі, фільтрування і Стадії 1 Прикладу 12, із заміною (4висушування, дозволяє одержати 0,52г очікуваного продукту. 31 88116 32 Точка плавлення (cap): 150-160°С. Стадія 2: [1-({[5-(3-Хлорфеніл)-6-фторпіридинMac-спектрометрія (ESI) m/z=280,1439 Th 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламїн дигідрох([M+H]+). лорид Приклад 21: Сполуку одержують відповідно до методики 3-(5-{[1Стадії 2 Прикладу 22, використовуючи сполуку, (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3одержану на вищезазначеній Стадії 1. іл)бензонітрил дигідрохлорид Точка плавлення (cap): 126-130°С. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=307,1018 Th ціанофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)([M+H]+). циклопропіл]метилкарбамат Приклад 24: Сполуку одержують відповідно до методики 4-(2-Фтор-5-{[1Стадії 1 Прикладу 1, із заміною (3(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3метоксифеніл)боронової кислоти на (3іл)бензонітрил гідрохлорид ціанофеніл)боронову кислоту. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-фтор-5-(4Стадія 2: 3-(5-{[1ціанофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)(Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3циклопропіл]метилкарбамат іл)бензонітрил дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриСтадії 2 Прикладу 20, використовуючи сполуку, готування 4 замість сполуки Приготування 1 і заміодержану на вищезазначеній Стадії 1. нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4Точка плавлення (cap): 110-120°С. ціанофеніл)боронову кислоту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=280,1435 Th Стадія 2: 4-(2-Фтор-5-{[1([M+H]+). (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Приклад 22: іл)бензонітрил гідрохлорид [1-({[5-(4-Хлорфеніл)-6-фторпіридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид Стадії 2 Прикладу 22, використовуючи сполуку, Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5(4-хлорфеніл)-6одержану на вищезазначеній Стадії 1. фторпіридин-3-іл]окси}метил)Точка плавлення (cap): 90-105°С. циклопропіл]метилкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=298,1370 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриПриклад 25: готування 4 замість сполуки Приготування 1 і замі3-(2-Фтор-5-{[1нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4(метиламіно)циклопропіл]метокси)піридин-3хлорфеніл)боронову кислоту. іл)бензонітрил гідрохлорид Стадія 2: [1-({[5-(4-Хлорфеніл)-6-фторпіридинСтадія 1: трет-Бутил [1-({[6-фтор-5-(33-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлоціанофніл)піридин-3-іл]окси}метил)рид циклопропіл]метилкарбамат 2,5мл трифтороцтової кислоти додають до Сполуку одержують відповідно до методики розчину 0,4г сполуки вищезазначеної Стадії 1 в Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку При5мл дихлорметану. Після перемішування протягом готування 4 замість сполуки Приготування 1 і замі20 годин, реакційну суміш концентрують досуха і нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3додають в суміш дихлорметану і насиченого водціанофеніл)боронову кислоту. ного розчину карбонату натрію. Органічну фазу Стадія 2: 3-(2-Фтор-5-{[1декантують, висушують над сульфатом натрію і (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3потім концентрують. Основу, яку одержують, доіл)бензонітрил гідрохлорид дають в етанол, і гідрохлорид осаджують шляхом Сполуку одержують відповідно до методики додавання розчину хлористоводневої кислоти в Стадії 2 Прикладу 22, використовуючи сполуку, ефірі і потім розбавляють ефіром. Після фільтруодержану на вищезазначеній Стадії 1. вання і висушування, одержують 0,24г очікуваного Точка плавлення (cap): 211-215°С. продукту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=298,1363 Th Точка плавлення (cap): 55-60°C. ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) m/z=307,1043 Th Приклад 26: ([M+H]+). [1-({[6-Хлор-5-(4-фторфеніл)піридин-3Приклад 23: іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид [1-({[5-(3-Хлорфеніл)-6-фторпіридин-30,16г тетракіс(трифенілфосфін)паладію іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид (Pd(PPh3)4) додають, під аргоном, до розчину 1,63г Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3-хлорфеніл)-6сполуки Приготування 2 в 30мл толуолу. Суміш фторпіридин-3-іл]окси}метил)перемішують протягом 45 хвилин і потім додають циклопропіл]метилкарбамат розчин 0,59г (4-фторфеніл)боронової кислоти в Сполуку одержують відповідно до методики 15мл етанолу і 15мл насиченого водного розчину Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Пригідрокарбонату натрію. Реакційну суміш нагрівають готування 4 замість сполуки Приготування 1 і заміпротягом 4 хвилин годин 30 при 85°С і потім фільнюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3трують і декантують. Органічну фазу висушують хлорфеніл)боронову кислоту. над сульфатом натрію і концентрують, щоб одержати 1,95г сирого зв'язувального продукту. Сирий продукт розчиняють в 15мл дихлорметану і потім 33 88116 34 додають 3,5мл трифтороцтової кислоти. Після Mac-спектрометрія (ESI) m/z=303,1326 Th перемішування протягом 20 годин, завершують ([M+H]+). зняття захисту і реакційну суміш концентрують. Приклад 32: Залишок, який одержують, хроматоргафують на [1-({[6-Хлор-5-(3-фторфеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид колонці RP18, 12-25 m (вода/трифтороцтова кислоСполуку одержують відповідно до методики та: 1000/2,5 до вода/ацетонітрил/трифтороцтова Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову кислота: 750/250/2,5). Хроматографічні фракції кислоту на (3-фторфеніл)боронову кислоту. аналізують і об'єднують, і потім ацетонітрил випаТочка плавлення (cap): 172-175°C. ровують. Залишковий водний розчин нейтралізуMac-спектрометрія (ESI) m/z=307,0976 Th ють і потім насичують твердим гідрокарбонатом ([M+H]+). натрію і згодом екстрагують етилацетатом. Після Приклад 33: висушування над сульфатом натрію і концентру[1-({[6-Хлор-5-(3-метилфеніл)піридин-3вання органічної фази, основу, яку одержують, іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид розчиняють в етанолі і додають 1,5мл 4Ν розчину Сполуку одержують відповідно до методики хлористоводневої кислоти в діоксані. Після концеПрикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову нтрування і кристалізації одержують, після промикислоту на (3-метилфеніл)боронову кислоту. вання ефіром і висушування, 0,86г очікуваного Точка плавлення (cap): 152-154°C. продукту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=303,1239 Th Точка плавлення (cap): 194-196°C. ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) m/z=307,0998 Th + Приклад 34: ([M+H] ). [1-({[6-Хлор-5-(3-хлорфеніл)піридин-3Приклад 27: іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид [1-({[5-(3-Амінофеніл)-6-хлорпіридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоПрикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову рид кислоту на (3-хлорфеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 182-184°C. Прикладу 26, із заміною (4-фторфеніл)боронову Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323,0724 Th кислоту на (3-амінофеніл)боронову кислоту. ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) m/z=304,1146 Th + Приклад 35: ([M+H] ). 3-(2-Хлор-5-{[1Приклад 28: (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3[1-({[6-Хлор-5-(3-нітрофеніл)піридин-3іл)бензонітрил гідрохлорид іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову кислоту на (3-ціанофеніл)боронову кислоту. кислоту на (3-нітрофеніл)боронову кислоту. Точка плавлення (cap): 228-232°C. Точка плавлення (cap): 229-232°C. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=314,1034 Th Mac-спектрометрія (ESI) m/z=334,0923 Th ([M+H]+). ([M+H]+). Приклад 36: Приклад 29: 1-({[6-Хлор-5-(2,3,4-триметоксифеніл)піридин{1-[({6-Хлор-5-[4-(метилтіо)феніл]піридин-33-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлоіл}окси)метил]циклопропіл}-метиламін дигідрохлорид рид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову кислоту на (2,3,4-триметоксифеніл)боронову кискислоту на (4-метилтіофеніл)боронову кислоту. лоту. Точка плавлення (cap): 144-148°C. Точка плавлення (cap): 168-170°С. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=335,0952 Th Mac-спектрометрія (ESI) m/z=379,1433 Th ([M+H]+). ([M+H]+). Приклад 30: Приклад 37: [1-({[6-Хлор-5-(4-етилфеніл)піридин-3[1-{{[6-Хлор-5-(3,4,5-триметоксифеніл)піридиніл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид рид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову кислоту на (4-етилфеніл)боронову кислоту. кислоту на (3,4,5-триметоксифеніл)боронову кисТочка плавлення (cap): 112-114°С. лоту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=317,1382 Th Точка плавлення (cap): 138-140°С. ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) m/z=379,1436 Th Приклад 31: ([M+H]+). [1-({[6-Хлор-5-(2-метилфеніл)піридин-3Приклад 38: іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид {1-[({5-[3,5-біс(Трифторметил)феніл]-6Сполуку одержують відповідно до методики хлорпіридин-3Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову іл}окси)метил]циклопропіл]метиламін гідрохлорид кислоту на (2-метилфеніл)боронову кислоту. Точка плавлення (cap): 130-132°С. 35 88116 36 Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: [1-({[5-(3-Метилфеніл)піридин-3Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлокислоту на [3,5-біс(трифторметил)феніл)]боронову рид кислоту. 25мл 1,5N розчину хлористоводневої кислоти Точка плавлення (cap): 182-188°С. в етанолі додають до 0,9г сполуки, одержаної на Mac-спектрометрія (ESI) m/z=425,0875 Th вищезазначеній Стадії 1. Суміш перемішують про([M+H]+). тягом 20 годин і потім додають 10мл 6N розчину Приклад 39: хлористоводневої кислоти в етанолі для того, щоб [1-({[6-Хлор-5-(2,5-дифторфеніл)піридин-3завершити зняття захисту. Після перемішування іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид протягом наступних 20 годин, реакційну суміш доСполуку одержують відповідно до методики водять до 100мл ефіром і осад відфільтровують і Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову висушують, щоб одержати 0,64г очікуваного прокислоту на (2,5-дифторфеніл)боронову кислоту. дукту. Точка плавлення (cap): 140-142°С. Точка плавлення (cap): 215-218°C. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=325,0887 Th Mac-спектрометрія (ESI) m/z=269,1655 Th ([M+H]+). ([M+H]+). Приклад 40: Приклад 45: [1-({[6-Хлор-5-(2,5-дихлорфеніл)піридин-3[1-({[5-(3-Нітрофеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид іл}окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3кислоту на (2,5-дихлорфеніл)боронову кислоту. нітрофеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 140-142°С. іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=357,0330 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Приклад 41: метоксифеніл)боронову кислоту на (3[1-({[6-Хлор-5-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3нітрофеніл)боронову кислоту. іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид Стадія 2: [1-({[5-(3-Нітрофеніл)піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл}окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоПрикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову рид кислоту на (3,5-дихлорфеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 186-188°С. Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Mac-спектрометрія (ESI) m/z=357,0308 Th одержану на вищезазначеній Стадії 1. ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 220-225°С. Приклад 42: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=300,1347 Th [1-({[6-Хлор-5-(2,6-дихлорфеніл)піридин-3([M+H]+). іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид Приклад 46: Сполуку одержують відповідно до методики [1-({[5-(3-Хлорфеніл)піридин-3Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлокислоту на (2,6-дихлорфеніл)боронову кислоту. рид Точка плавлення (cap): 182-186°С. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=357,0322 Th хлорфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)([M+H]+). циклопропіл]метилкарбамат Приклад 43: Сполуку одержують відповідно до методики N-[3-(2-Хлор-5-{[1Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3метоксифеніл)боронову кислоту на (3іл)феніл]-ацетамідгідрохлорид хлорфеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: [1-({[5-(3-Хлорфеніл)піридин-3Прикладу 26, замінюючи (4-фторфеніл)боронову іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлокислоту на ({3рид [(метиламіно)карбоніл]феніл})боронову кислота. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 220-222°С. Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Mac-спектрометрія (ESI) m/z=346,1324 Th одержану на вищезазначеній Стадії 1. ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 230-235°С. Приклад 44: Mac-спектрометрія (BSD m/z=289,1074 Th [1-({[5-(3-Метилфеніл)піридин-3([M+H]+). іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоПриклад 47: рид [1-({[5-(3-Фторфеніл)піридин-3Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлометилфеніл)піридин-3рид іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3Сполуку одержують відповідно до методики фторфеніл)піридин-3Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат метоксифеніл)боронову кислоту на (3Сполуку одержують відповідно до методики метилфеніл)боронову кислоту. Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3 37 88116 38 метоксифеніл)боронову кислоту на (3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=269,1660 Th фторфеніл)боронову кислоту. ([M+H]+). Стадія 2: [1-({[5-(3-Фторфеніл)піридин-3Приклад 51: іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло[1-({[5-(2,5-Дифторфеніл)піридин-3рид іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(2,5одержану на вищезазначеній Стадії 1. дифторфеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 210-214°С. іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=273,1387 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Приклад 48: метоксифеніл)боронову кислоту на (2,5Метил {1-[({5-[4-(метилтіо)феніл]піридин-3дифторфеніл)боронову кислоту. іл}окси)метил]циклопропіл}амін дигідрохлорид Стадія 2: [1-({[5-(2,5-Дифторфеніл)піридин-3Стадія 1: трет-Бутил метил {1-[({5-[4іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохло(метилтіо)феніл]піридин-3рид іл}окси)метил]циклопропіл}карбамат Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3одержану на вищезазначеній Стадії 1. метоксифеніл)боронову кислоту на [4Точка плавлення (cap): 188-192°C. (метилтіо)феніл]боронову кислоту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=291 Th ([M+H]+). Стадія 2: Метил {1-[({5-[4Приклад 52: (метилтіо)феніл]піридин-3-іл}окси)метил][1-({[5-(3,5-Дихлорфеніл)піридин-3циклопропіл]амін дигідрохлорид іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3,5одержану на вищезазначеній Стадії 1. дихлорфеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 232-235°C. іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=301,1367 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Приклад 49: метоксифеніл)боронову кислоту на (3,5[1-({[5-(4-Етилфеніл)піридин-3дихлорфеніл)боронову кислоту. іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСтадія 2: [1-({[5-(3,5-Дихлорфеніл)піридин-3рид іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоСтадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4рид етилфеніл)піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Сполуку одержують відповідно до методики одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Точка плавлення (cap): 215-220°С. метоксифеніл)боронову кислоту на (4Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323 Th ([M+H]+). етилфеніл)боронову кислоту. Приклад 53: Стадія 2: [1-({(5-(4-Етилфеніл)піридин-3Метил[1-({[5-(3,4,5-триметоксифеніл)піридиніл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло3-іл]окси}метил)циклопропіл]-амін гідрохлорид рид Стадія 1: трет-Бутил метил [1-({[5-(3,4,5Сполуку одержують відповідно до методики триметоксифеніл)піридин-3Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, іл]окси}метил)циклопропіл]карбамат одержану на вищезазначеній Стадії 1. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 197-200°С. Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=283,1796 Th метоксифеніл)боронову кислоту на (3,4,5([M+H]+). триметоксифеніл)боронову кислоту. Приклад 50: Стадія 2: Метил[1-({[5-(3,4,5Метил[1-({[5-(2-метилфеніл)піридин-3триметоксифеніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]амін дигідрохлорид іл]окси}метил)циклопропіл]амін гідрохлорид Стадія 1: трет-Бутил метил[1-({[5-(2Сполуку одержують відповідно до методики метилфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, циклопропіл]карбамат одержану на вищезазначеній Стадії 1. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 116-120°С. Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=345,1801 Th метоксифеніл)боронову кислоту на (2([M+H]+). метилфеніл)боронову кислоту. Приклад 54: Стадія 2: Метил [1-({[5-(2-метилфеніл)піридин[1-({[5-(2,5-Дихлорфеніл)піридин-33-іл]окси}метил)циклопропіл]-амін дигідрохлорид іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(2,5одержану на вищезазначеній Стадії 1. дихлорфеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 192-196°C. іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат 39 88116 40 Сполуку одержують відповідно до методики Mac-спектрометрія (ESI) m/z=345,1783 Th Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3([M+H]+). метоксифеніл)боронову кислоту на (2,5Приклад 58: дихлорфеніл)боронову кислоту. N-[3-(5-{[1Стадія 2: [1-({[5-(2,5-Дихлорфеніл)піридин-3(Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоіл)феніл]ацетамід дигідрохлорид рид Стадія 1: трет-Бутил {1-[({5-[3Сполуку одержують відповідно до методики (ацетиламіно)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, циклопропіл}метилкарбамат одержану на вищезазначеній Стадії 1. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 195-200°С. Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323 Th ([М+Н]*). метоксифеніл)боронову кислоту на [3Приклад 55: (ацетиламіно)феніл]боронову кислоту. [1-({[5-(2,6-Дихлорфеніл)піридин-3Стадія 2: N-[3-(5-{[1іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло(Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3рид іл)феніл]-ацетамід дигідрохлорид Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(2,61,05г продукту, одержаного на вищезазначеній дихлорфеніл)піридин-3Стадії 1, розчиняють в 5мл етанолу і додають іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат 15мл 5N розчину хлористоводневої кислоти в етаСполуку одержують відповідно до методики нолі. Після перемішування протягом 20 годин, реСтадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3акційну суміш концентрують до трьох чвертей і метоксифеніл)боронову кислоту на (2,6розбавляють ефіром. Осад додають в насичений дихлорфеніл)боронову кислоту. розчин карбонату натрію і екстрагують етилацетаСтадія 2: [1-({[5-(2,6-Дихлорфеніл)піридин-3том. Органічну фазу висушують над сульфатом іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлонатрію і потім випаровують. Суміш, яку одержують, рид хроматографують на 40г силікагелю, щоб виділити Сполуку одержують відповідно до методики 0,13г основи очікуваного продукту. Основу додаСтадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, ють в етанол і, після додавання розчину хлористоодержану на вищезазначеній Стадії 1. водневої кислоти в ефірі і фільтрування, зібрану Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323,0699 Th тверду речовину відновлюють і ліофілізують, щоб ([M+H]+). одержати 0,14г очікуваного продукту. Приклад 56: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=312,1704 Th (1-[({5-[3,5-біс(Трифторметил)феніл)піридин-3([M+H]+). іл)окси)метил]циклопропіл}-метиламін гідрохлорид Приклад 59: Стадія 1: трет-Бутил (1-[({5-[3,5[1-({[5-(3-Амінофеніл)піридин-3біс(трифторметил)феніл)піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін тригідрохлоіл}окси)метил]циклопропіл}метилкарбамат рид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3амінофеніл)піридин-3метоксифеніл)боронову кислоту на [3,5іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат біс(трифторметил)феніл]боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: {1-[({5-[3,5Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3біс(Трифторметил)феніл)піридин-3-іл}окси)метил]метоксифеніл)боронову кислоту на (3циклопропіл}метиламін гідрохлорид амінофеніл)боронову кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: [1-({[5-(3-Амінофеніл)піридин-3Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін тригідроходержану на вищезазначеній Стадії 1. лорид Точка плавлення (cap): 132-136°C. Сполуку одержують відповідно до методики Mac-спектрометрія (ESI) m/z=391,1249 Th Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, ([M+H]+). одержану на вищезазначеній Стадії 1. Приклад 57: Точка плавлення (cap): 185-190°С. Метил[1-({[5-(2,3,4-триметоксифеніл)піридинMac-спектрометрія (ESI) m/z=270,1604 Th 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-амін дигідрохлорид ([M+H]+). Стадія 1: трет-Бутил метил[1-({(5-(2,3,4Приклад 60: триметоксифеніл)піридин-3[1-({[5-(3-Амінофеніл)-6-фторпіридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]карбамат іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСполуку одержують відповідно до методики рид Стадії 1 Прикладу 1, замінюючи (3Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3-амінофеніл)-6метоксифеніл)боронову кислоту на (2,3,4фторпіридин-3-іл]окси}метил)триметоксифеніл)боронову кислоту. циклопропіл]метилкарбамат Стадія 2: Метил[1-({[5-(2,3,4Сполуку одержують відповідно до методики триметоксифеніл)піридин-3Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приіл]окси}метил)циклопропіл]амін дигідрохлорид готування 4 замість сполуки Приготування 1 і заміСполуку одержують відповідно до методики нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3Стадії 2 Прикладу 44, використовуючи сполуку, амінофеніл)боронову кислоту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. 41 88116 42 Стадія 2: [1-({[5-(3-Амінофеніл)-6-фторпіридині 5мл етанолу. Після перемішування протягом 20 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохгодин, завершують зняття захисту і реакційну сулорид міш концентрують. Залишок, який одержують, 75мл діоксану і потім 10мл 4Ν розчину хлорисхроматографують на колонці RP18, 12-25 m (вотоводневої кислоти в діоксані додають до 1,03г да/трифтороцтова кислота: 1000/2,5 до вопродукту, одержаного на вищезазначеній Стадії 1, да/ацетонітрил/трифтороцтова кислота: додають 50мл етанолу, щоб спричинити повну 450/550/2.5). Хроматографічні фракції об'єднують і гомогенізацію реакційної суміші. Після перемішупотім ацетонітрил випаровують. Залишковий водвання протягом 20 годин, розчинники випаровуний розчину нейтралізують і потім насичують твеють, і залишок додають у розчин карбонату натрію рдим гідрокарбонатом натрію і згодом екстрагують і екстрагують дихлорметаном. Після висушування етилацетатом. Після висушування над сульфатом над сульфатом натрію, органічну фазу концентрунатрію і концентрування органічної фази, основу, ють і одержаний залишок хроматографують на яку одержують, розчиняють в етанолі і додають 4Ν силікагелі (дихлорметан/метанол: 97/3), щоб одерозчин хлористоводневої кислоти в діоксані. Після ржати 0,53г основи очікуваного продукту. Після концентрування і кристалізації одержують, після додавання розчину хлористоводневої кислоти в промивання ефіром і висушування, 0,25г очікуваефірі і фільтрування, одержують 0,5г очікуваного ного продукту. продукту. Точка плавлення (cap): 146-148°C. Точка плавлення (cap): 158-160°С. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=361,1357 Th Mac-спектрометрія (ESI) m/z=288,1488 Th ([M+H]+). ([M+H]+). Приклад 63: Приклад 61: Етил 3-(2-хлор-5-{[1[1-({[5-(3-Амінофеніл)-6-метилпіридин-3(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін тригідрохлоіл)бензоат дигідрохлорид рид Стадія 1: Етил 3-[5-({1-[(третСтадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(3-амінофеніл)-6бутоксикарбоніл)(метил)аміно]циклопропіл}метилпіридин-3-іл]окси}метил)метокси)-2-хлорпіридин-3-іл]бензоат циклопропіл]метилкарбамат Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриСтадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Приготування 2 замість сполуки Приготування 1 і заміготування 3 замість сполуки Приготування 1 і замінюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3етоксикарбонілфеніл)боронову кислоту. амінофеніл)боронову кислоту. Стадія 2: Етил 3-(2-хлор-5-{[1Стадія 2: [1-({[5-(3-Амінофеніл)-6(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3метилпіридин-3-іл]окси}метил)циклопропіл]іл)бензоат дигідрохлорид метиламін тригідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики 40мл діоксану і потім 10мл 4N розчину хлорисСтадії 2 Прикладу 62, використовуючи сполуку, товодневої кислоти в діоксані додають до 1,05г одержану на вищезазначеній Стадії 1. Кінцевий продукту, одержаного на вищезазначеній Стадії 1. продукт додають у воду і потім ліофілізують. Додають 40мл етанолу, щоб спричинити повну Mac-спектрометрія (ESI) m/z=361,1328 Th гомогенізацію реакційної суміші. Після перемішу([M+H]+). вання протягом 20 годин, розчинники випаровують Приклад 64: і залишок додають в мінімальну кількість етанолу. [1-({[6-Хлор-5-(4-метоксифеніл)піридин-3Після розбавлення ефіром і фільтрування, одеріл]окси}метил)циклопропіл]амін дигідрохлорид жують 0,71г очікуваного продукту. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4Точка плавлення (cap): 222-228°C. метоксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)Mac-спектрометрія (ESI) m/z=284,1783 Th циклопропіл]карбамат ([M+H]4). Сполуку одержують відповідно до методики Приклад 62: Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриЕтил 4-(2-хлор-5-{[1готування 2 замість сполуки Приготування 1 і замі(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4іл)бензоат дигідрохлорид метоксифеніл)боронову кислоту. Стадія 1: Етил 4-[5-((1-[(третТочка плавлення (cap): 131°C. бутоксикарбоніл)(метил)аміно]циклопропіл}Стадія 2: [1-({[6-Хлор-5-(4метокси)-2-хлорпіридин-3-іл]бензоат метоксифеніл)піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]амін дигідрохлорид Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку При2мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в готування 2 замість сполуки Приготування 1 і замідіоксані додають до розчину 1,64г продукту, одернюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4жаного на вищезазначеній Стадії 1, в 40мл метаетоксикарбонілфеніл)боронову кислоту. нолу. Після перемішування протягом 20 годин, Стадія 2: Етил 4-(2-хлор-5-{[1розчинники випаровують і залишок порошкують в (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3ефірі і потім фільтрують. Тверду речовину додаіл)бензоат дигідрохлорид ють в 20мл 1,5N розчину хлористоводневої кисло5мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в ти в метанолі. Проводять нагрівання доти, доки не діоксані додають до розчину 0,5г продукту, одервідбудеться розчинення, і потім реакційна суміш, жаного на вищезазначеній Стадії 1, в 5мл діоксану температурі якої дають повернутись до темпера 43 88116 44 тури навколишнього середовища, кристалізується. води і льоду і потім додають краплями 3,6мл водПісля фільтрування і висушування, одержують ного 30% розчину перекису водню. Після перемі0,95г очікуваного продукту. шування протягом 45хв. реакційну суміш розбавТочка плавлення (cap): 207-211°С. ляють водою і потім фільтрують. Зібрану тверду Mac-спектрометрія (ESI) m/z=305,1046 Th речовину промивають водою і додають в етилаце([M+H]+). тат. Етилацетатний розчин висушують над сульПриклад 65: фатом натрію і потім концентрують. 2,1г сирої [1-({[6-Хлор-5-(4-метоксифеніл)піридин-3проміжної сполуки, трет-бутил [1-({[5іл]окси}метил)циклопропіл]-диметиламін гідрохло(амінокарбоніл)-6-хлорпіридин-3рид іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат, додаРозчин 1,28г сполуки Стадії 1 Прикладу 11 в ють в 10мл етанолу і потім додають 15мл 4N роз12,5мл мурашиної кислоти перемішують протягом чину хлористоводневої кислоти в діоксані. Після 2 годин при температурі навколишнього середоперемішування протягом 20 годин, реакційну сувища. Додають 12,5мл 40% розчину формальдегіміш розбавляють ефіром і потім фільтрують. Зіду у воді і потім реакційну суміш нагрівають протябрану тверду речовину хроматографують на кологом 2 годин при 70°С. До реакційної суміші нці RP18, 12-25 m, (вода/трифтороцтова кислота: додають 2,5мл мурашиної кислоти і додаткові 1000/2,5 до вода/ацетонітрил/трифтороцтова кис2,5мл розчину формамльдегіду, і нагрівання при лота: 675/325/2,5). Хроматографічні фракції об'єд70°С продовжують протягом 2 годин. Реакційну нують і потім ацетонітрил випаровують. Залишкосуміш концентрують, і потім додають 15мл насивий водний розчин нейтралізують і потім ченого водного розчину карбонату калію і екстранасичують твердим гідрокарбонатом натрію і згогування проводять дихлорметаном. Фазу дихлордом екстрагують дихлорметаном. Після висушуметану висушують над сульфатом натрію і вання над сульфатом натрію і концентрування випаровують. Залишок, який одержують, хроматоорганічної фази, основу, яку одержують, розчиняграфують на силікагелі (дихлорметан/метанол: ють в 25мл етанолу і додають 1мл 4Ν розчину 97/3), щоб виділити 0,63г основи. Додають 1,1мл хлористоводневої кислоти в діоксані. Після конце4N розчину хлористоводневої кислоти в діоксані нтрування і кристалізації в ефірі, кристали відфідо розчину в 5мл етанолу вищезазначеної виділельтровують і висушують, щоб одержати 1,1г очікуної основи. Реакційну суміш розбавляють 100мл ваного продукту. ефіру і перемішують протягом 30хв. Після фільтТочка плавлення (cap): 130°C. рування і висушування, одержують 0,57г очікуваMac-спектрометрія (ESI) m/z=332,1184 Th ного продукту. ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 208-210°С. Приклад 68: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=333,1377 Th 3-(5-{[1([M+H)+). (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Приклад 66: іл)бензойної кислоти дигідрохлорид [1-({[6-Хлор-5-(хлорметил)піридин-3Стадія 1: 3-[5-({1-третіл]окси}метил)циклопропіл]метиламін гідрохлорид БутоксикарбоСтадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси)-піридин-3(хлорметил)піридин-3-іл|окси}метил)іл]бензойна кислота циклопропіл]метилкарбамат 25мл водного 0,4Μ розчину карбонату натрію і 1,65г трифенілфосфіну додають до розчину 2г 0,58г (3-карбоксифеніл)боронової кислоти додасполуки, одержаної на Стадії 1 Прикладу 14, в ють до розчину 1г сполуки Приготування 1 в 25мл 10мл тетрахлориду вуглецю. Суміш нагрівають зі ацетонітрилу. Після перемішування протягом 45хв. зворотним холодильником доти, доки вихідний під аргоном, додають 0,15г тетраматеріал не зникне на тонкошаровій хроматогракіс(трифенілфосфін)паладію і потім суміш нагріфії, і потім охолоджують до температури навколивають протягом 5 годин 30 хвилин при 80°С. Реакшнього середовища і фільтрують. Фільтрат концеційну суміш фільтрують гарячою, і рН нтрують і залишок, який одержують, охолодженого фільтрату доводять до 5,5, викорихроматографують на силікагелі (дихлорместовуючи вимірювач рН, за допомогою додавання тан/тетрагідрофуран: 97/3), щоб одержати 1,8г водного 1N розчину хлористоводневої кислоти. очікуваного продукту. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. ОргаСтадія 2: [1-({[6-Хлор-5-(хлорметил)піридин-3нічну фазу висушують над сульфатом натрію і іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид потім концентрують. Хроматографія на силікагелі Сполуку одержують відповідно до методики (дихлорметан/метанол: 97/3) дозволяє виділити Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, 0,9г очікуваного продукту. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 2: 3-(5-{[1Точка плавлення (cap): 136-140°С. (Металаміно)циклопропіл]метокси}піридин-3Приклад 67: іл)бензойної кислоти дигідрохлорид 4-(2-Хлор-5-{[15мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3діоксані додають до розчину 0,9г сполуки, одержаіл)бензамід гідрохлорид ної на вищезазначеній Стадії 1, в 10мл діоксану. 1,2г карбонату калію додають до розчину 2,2г Суміш перемішують протягом 20 годин, розбавлясполуки, одержаної на Стадії 1 Прикладу 18 в ють ефіром і потім фільтрують. Зібрану тверду 30мл диметил сульфоксиду. Реакційну суміш охоречовину додають в 25мл води, щоб одержати, лоджують до від 0 до 5°С за допомогою суміші після ліофілізації, 0,595г очікуваного продукту. 45 88116 46 Mac-спектрометрія (ESI) m/z=299,1374 Th Стадія 1: 3-[5-({1-[(трет([M+H]+). БутоксикарбоПриклад 69: ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси-24-(5-{[1фторпіридин-3-іл]бензойна кислота (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-4Сполуку одержують відповідно до методики іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку Стадія 1: 4-[5-({1-третПриготування 4 замість сполуки Приготування 1. БутоксикарбоСтадія 2: 3-(2-Фтор-5-{[1ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси)-піридин-3(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3іл]бензойна кислота іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 68, замінюючи (3Стадії 2 Прикладу 68, використовуючи сполуку, карбоксифеніл)боронову кислоту на (4одержану на вищезазначеній Стадії 1. карбоксифеніл)боронову кислоту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=317,1315 Th Стадія 2: 4-(5-{[1([M+H]+). (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-4Приклад 72: іл)бензойної кислоти дигідрохлорид 4-(2-Фтор-5-{[1Сполуку одержують відповідно до методики (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Стадії 2 Прикладу 68, використовуючи сполуку, іл)бензойної кислоти дигідрохлорид одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 1: 4-[5-({[1-третМас-спектрометрія (ESI) m/z=299,1372 Th Бутоксикарбо([M+H]+). ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси-2Приклад 70: фторпіридин-3-іл]бензойна кислота 3-(2-Хлор-5-{[1Сполуку одержують відповідно до методики (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку іл)бензойної кислоти гідрохлорид Приготування 4 замість сполуки Приготування 1 і Стадія 1: 3-[5-({1-третзамінюючи (3-карбоксифеніл)боронову кислоту на Бутоксикарбо(4-карбоксифеніл)боронову кислоту. ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси)-2Стадія 2: 4-(2-Фтор-5-{[1хлорпіридин-3-іл]бензойна кислота (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку Сполуку одержують відповідно до методики Приготування 2 замість сполуки Приготування 1. Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, Стадія 2: 3-(2-Хлор-5-{[1одержану на вищезазначеній Стадії 1. (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Точка плавлення (cap): 211-215°С. іл)бензойної кислоти гідрохлорид Mac-спектрометрія (ESI) m/z=317,1324 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 2 Прикладу 68, використовуючи сполуку, Приклад 74: одержану на вищезазначеній Стадії 1. 3-(2-Метил-5-{[1Мас-спектрометрія (ESI) m/z=333,1004 Th (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3([M+H]+). іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Приклад 71: Стадія 1: 3-[5-({1-[(трет4-(2-Хлор-5-{[1Бутоксикарбо(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси-2іл)бензойної кислоти гідрохлорид метилпіридин-3-іл]бензойна кислота Стадія 1: 4-[5-({1-третБутоксикарбоСполуку одержують відповідно до методики ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси)-2Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку хлордіридин-3-іл]бензойна кислота Приготування 3 замість сполуки Приготування 1. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: 3-(2-Метил-5-{[1Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Приготування 2 замість сполуки Приготування 1 і іл)бензойної кислоти дигідрохлорид замінюючи (3-карбоксифеніл)боронову кислоту на Сполуку одержують відповідно до методики (4-карбоксифеніл)боронову кислоту. Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, Стадія 2: 4-(2-Хлор-5-{[1одержану на вищезазначеній Стадії 1. (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3-іл)Точка плавлення (cap): 210-215°С. бензойної кислоти гідрохлорид Mac-спектрометрія (ESI) m/z=313,1515 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 2 Прикладу 68, використовуючи сполуку, Приклад 75: одержану на вищезазначеній Стадії 1. 4-(2-Метил-5-{[1Mac-спектрометрія (ESI) m/z=333,1003 Th (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3([M+H]+). іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Приклад 72: Стадія 1: 4-[5-({1-[(трет3-(2-Фтор-5-{[1Бутоксикарбо(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метокси)-2іл)бензойної кислоти дигідрохлорид метилпіридин-3-іл]бензойна кислота 47 88116 48 Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 68, використовуючи сполуку Стадії 1 Прикладу 76, замінюючи 3-(1,1,1Приготування 3 замість сполуки Приготування 1 і трибутилстанніл)піридин на 4-(1,1,1замінюючи (3-карбоксифеніл)боронову кислоту на трибутилстанніл)піридин. (4-карбоксифеніл)боронову кислоту. Стадія 2: (1-{[(2-Хлор-3,4'-біпіридин-5Стадія 2: 4-(2-Метил-5-{[1іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохло(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3рид іл)бензойної кислоти дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 2 Прикладу 76, використовуючи сполуку, Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на вищезазначеній Стадії 1. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Точка плавлення (cap): 125-130°С. Точка плавлення (cap): 228-235°C. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=290,1035 Th Mac-спектрометрія (ESI) m/z=313,1580 Th ([M+H]+). + ([M+H] ). Приклад 78: Приклад 76: (1-{[(2-Фтор-3,3'-біпіридин-5(1-{[(2-Хлор-3,3'-біпіридин-5іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлоіл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлорид рид Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-Фтор-3,3'Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-хлор-3,3'біпіридин-5-іл)окси]метил}циклопропіл)біпіридин-5-іл)окси]метил)циклопропіл)метилкарбамат метилкарбамат 0,76г тетракіс(трифенілфосфін)паладію дода0,87г тетракіс(трифенілфосфін)паладію додають під азотом до розчину 2,5г сполуки Приготують під азотом до розчину 2,91г сполуки Приготування 4 в 40мл толуолу. Суміш перемішують провання 2 в 45мл толуолу. Суміш перемішують протягом 20 хвилин і потім додають розчин 2,6г 3тягом 20 хвилин і потім додають розчин 3г 3-(1,1,1(1,1,1-трибутилстанніл)піридину в 5мл толуолу і трибутилстанніл)піридину в 6мл толуолу і реакційреакційну суміш нагрівають зі зворотним холодину суміш нагрівають зі зворотним холодильником льником протягом 20 годин. Після охолодження, протягом 20 годин. Додають другу фракцію 0,87 реакційну суміш розбавляють толуолом і потім Pd(PPh3)4 і нагрівання зі зворотним холодильнипромивають водним 50% розчином карбонату каком продовжують протягом 24 годин. Після охололію. Органічну фазу висушують над сульфатом дження, реакційну суміш розбавляють 120мл тонатрію і концентрують. Хроматографія на силікалуолу і потім промивають водним 50% розчином гелі (дихлорметан/бутанон: 97/3 до дихлормекарбонату калію. Органічну фазу висушують над тан/бутанон: 90/10) дозволяє одержати 1,66г очісульфатом натрію і концентрують. Хроматографія куваного продукту. на силікагелі (дихлорметан/бутанон: 97/3 до дихСтадія 2: (1-{[(2-Фтор-3,3'-біпіридин-5лорметан/бутанон: 80/20) дозволяє одержати 1,76г іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлоочікуваного продукту. рид Стадія 2: (1-{[(2-Хлор-3,3'-біпіридин-516мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлодіоксані додають до розчину 1,6г сполуки, одержарид ної на вищезазначеній Стадії 1, в 100мл етанолу. 24,6мл 4N розчину хлористоводневої кислоти Після перемішування протягом 20 годин, розчинв діоксані додають до розчину 2,46г сполуки, оденики випаровують, залишок розчиняють в мінімаржаної на вищезазначеній Стадії 1 в 24,6мл метальній кількості етанолу і додають ефір. Перемішунолу. Після перемішування протягом 20 годин, вання проводять протягом 20 годин, розчинники розчинники випаровують і залишок додають воддекантують і ефір додають знову до твердого заний 50% розчин карбонату калію і екстрагують лишку, щоб одержати, після кристалізації, фільтдихлорметаном. Органічну фазу висушують над рування і висушування, 0,7г очікуваної сполуки. сульфатом натрію і концентрують. Залишок хроMac-спектрометрія (ESI) m/z=274,1365 Th матографують на силікагелі (дихлорме([M+H]+). тан/метанол: 97/3), щоб виділити 1,05г основи. Приклад 79: Основу додають в 120мл етанолу і розчин хлорис(1-{[(2-Фтор-3,4'-біпіридин-5товодневої кислоти в етанолі додають доти, доки іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлоне одержать кислотний рН. Реакційну суміш конрид центрують і потім порошкують в ефірі, щоб одерСтадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-фтор-3,4'жати, після кристалізації, фільтрування і висушубіпіридин-5-іл)окси]метил}циклопропіл)вання, 1,15г очікуваного продукту. метилкарбамат Точка плавлення (cap): 210-215°С. Сполуку одержують відповідно до методики Mac-спектрометрія (ESI) m/z=290,1037 Th Стадії 1 Прикладу 78, замінюючи 3-(1,1,1([M+H]+). трибутилстанніл)піридин на 4-(1,1,1Приклад 77: трибутилстанніл)піридин. (1-{[(2-Хлор-3,4'-біпіридин-5Стадія 2: Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-фтор-3,4'іл)окси]метил}циклопропіл)метиламін дигідрохлобіпіридин-5-іл)окси]метил}рид циклопропіл)метилкарбамат Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-хлор-3,4'24мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в біпіридин-5-іл)окси]метил}циклопропіл)діоксані додають до розчину 2,4г сполуки, одержаметилкарбамат ної на вищезазначеній Стадії 1, в 120мл етанолу. 49 88116 50 Після перемішування протягом 20 годин, розчинтом натрію і концентрують. Хроматографія на синики випаровують і залишок додають у водний лікагелі (дихлорметан/етилацетат: 98/2 до 90/10) 50% розчин карбонату калію і екстрагують дихлодозволяє одержати 0,87г очікуваного продукту. рметаном. Органічну фазу висушують над сульСтадія 2: [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6-хлорпіридинфатом натрію і концентрують. Залишок хроматог3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохрафують на силікагелі (дихлорметан/метанол: лорид 97/3). Основу розчиняють в мінімальній кількості Сполуку одержують відповідно до методики етанолу і додають розчину хлористоводневої кисСтадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, лоти в ефірі доти, доки не одержують кислотний одержану на вищезазначеній Стадії 1. рН. Реакційну суміш концентрують і потім порошТочка плавлення (cap): 240-243°С. кують в ефірі, щоб одержати, після кристалізації, Mac-спектрометрія (ESI) m/z=304 Th ([M+H]+). фільтрування і висушування, 1г очікуваного продуПриклад 83: кту. [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6-фторпіридин-3Mac-спектрометрія (ESI) m/z=274,1344 Th іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло([M+H]+). рид Приклад 80: Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6Метил(1-{[(2-метил-3,3'-біпіридин-5фторпіридин-3-іл]окси}метил)іл)окси]метил}циклопропіл)амін тригідрохлорид циклопропіл]метилкарбамат Стадія 1: трет-Бутилметил метил(1-{[(2-метилСполуку одержують відповідно до методики 3,3'-біпіридин-5-іл)окси]метил}Стадії 1 Прикладу 82, використовуючи сполуку циклопропіл)карбамат Приготування 4 замість сполуки Приготування 2. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6-фторпіридинСтадії 1 Прикладу 78, використовуючи сполуку 3-іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохПриготування 3 замість сполуки Приготування 4. лорид Стадія 2: Метил(1-{[(2-метил-3,3'-біпіридин-5Сполуку одержують відповідно до методики іл)окси]метил}циклопропіл)амін тригідрохлорид Стадії 2 Прикладу 22, використовуючи сполуку, Сполуку одержують відповідно до методики одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадії 2 Прикладу 78, використовуючи сполуку, Точка плавлення (cap): 225-230°C. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=288,1521 Mac-спектрометрія (ESI) m/z=270,1619 Th Th([M+H]+). ([M+H]+). Приклад 84: Приклад 81: 4-{5-[(1-Аміноциклопропіл)метокси]-2Метил(1-{[(2-метил-3,4'-біпіридин-5хлорпіридин-3-іл}фенол дигідрохлорид іл)окси]метил}циклопропіл)амін тригідрохлорид Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4Стадія 1: трет-Бутил метил(1-{[(2-метил-3,4'гідроксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)біпіридин-5-іл)окси]метил}циклопропіл)карбамат циклопропіл]карбамат Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 78, використовуючи сполуку Стадії 1 Прикладу 82, використовуючи сполуку Приготування 3 замість сполуки Приготування 4 і Приготування 5 замість сполуки Приготування 2 і замінюючи 3-(1,1,1-трибутилстанніл)піридин на 4замінюючи 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2(1,1,1-трибутилстанніл)піридин. діоксоборолан-2-іл)анілін на 4-(4,4,5,5-тетраметилСтадія 2: Метил(1-{[(2-метил-3.,4'-біпіридин-51,3,2-діоксоборолан-2-іл)фенол. іл)окси]метил}циклопропіл)амін тригідрохлорид Стадія 2: 4-{5-[(1-Аміноциклопропіл)метокси]Сполуку одержують відповідно до методики 2-хлорпіридин-3-іл}фенол дигідрохлорид Стадії 2 Прикладу 78, використовуючи сполуку, Сполуку одержують відповідно до методики одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, Точка плавлення (cap): 130-138°С. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=270.1609 Th Точка плавлення (cap): розкладання >200°С. ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) m/z=291,0894 Th Приклад 82: ([M+H]+). [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6-хлорпіридин-3Приклад 85: іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохло4-(2-Хлор-5-{[1рид (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-амінофеніл)-6іл)фенол дигідрохлорид хлорпіридин-3-іл]окси}метил)Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4циклопропіл]метилкарбамат гідроксифеніл)піридин-3-іл]окси}метил)0,67г тетракіс(трифенілфосфін)паладію додациклопропіл]метилкарбамат ють під азотом до розчину 1г сполуки ПриготуванСполуку одержують відповідно до методики ня 2 і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2Стадії 1 Прикладу 82, із заміною 4-(4,4,5,5іл)аніліну в 30мл тетрагідрофурану. Суміш перететраметил-1,3,2-діоксоборолан-2-іл)аніліну на 4мішують протягом 20 хвилин і потім додають роз(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан-2чин 1,65г карбонату натрію в 10мл води і реакційну іл)фенол. суміш нагрівають протягом 20 годин при 60°С. Стадія 2: 4-(2-Хлор-5-{[1Розчинники випаровують і потім залишок додають (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3у розчин карбонату натрію і екстрагують дихлоріл)фенол дигідрохлорид метаном. Органічну фазу висушують над сульфа 51 88116 52 Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: трет-Бутил метил {1-[({5-[3-(2НСтадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, тетразол-5-іл)феніл]піридин-3одержану на вищезазначеній Стадії 1. іл}окси)метил]циклопропіл}карбамат Точка плавлення (cap): 216-220°С. 1,2г азидотриметилтину додають до розчину Mac-спектрометрія (ESI) m/z=305,1062 Th 0,7г сполуки, одержаної на Стадії 1 Прикладу 21, в ([M+H]+). 20мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають зі звоПриклад 86: ротним холодильником протягом 20 годин і потім 2-Хлор-N-[4-(2-хлор-5-{[1концентрують. Хроматографія на силікагелі (дих(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3лорметан/метанол: 95/5) дозволяє одержати 0,7г іл)феніл]ацетамідгідрохлорид очікуваного продукту. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-{4-[(хлор Стадія 2: Метил{1-[({5-[3-(2Н-тетразол-5ацетил)аміно]феніл}піридин-3іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]-циклопропіл]амін іл)окси]метил}циклопропіл)метилкарбамат дигідрохлорид 0,44г хлориду хлорацетату додають при 10°С 10мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в до розчину 1,5г сполуки, одержаної на Стадії 1 діоксані додають до розчину 0,65г сполуки, одерПрикладу 82, і 0,54мл триетиламіну в 20мл тетражаної на вищезазначеній Стадії 1, в 10мл етанолу. гідрофурані. Реакційну суміш перемішують протяПісля перемішування протягом 20 годин, реакційну гом 20 годин при температурі навколишнього сесуміш розбавляють ефіром і потім фільтрують. редовища і потім концентрують. Залишок додають Зібрану тверду речовину додають у воду і водний в суміш ефіру і води і потім концентрують. Органірозчин ліофілізують, щоб одержати 0,49г очікувачну фазу декантують і потім висушують над сульного продукту. фатом натрію і концентрують, щоб одержати 1,7г Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323,1595 Th очікуваного продукту. ([M+H]+). Стадія 2: 2-Хлор-N-[4-(2-хлор-5-{[1Приклад 89: (метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3Метилі 1-[({5-[4-(2Н-тетразол-5іл)феніл]ацетамідгідрохлорид іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]Сполуку одержують відповідно до методики циклопропіл}амін дигідрохлорид Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, Стадія 1: трет-Бутил метил{1-[({5-[4-(2Нодержану на вищезазначеній Стадії 1. тетразол-5-іл)феніл]піридин-3Точка плавлення (cap): 140-144°С. іл}окси)метил]циклопропілкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=380,0928 Th Сполуку одержують відповідно до методики ([M+H]+). Стадії 1 Прикладу 88, використовуючи сполуку Приклад 87: Стадії 1 Прикладу 20 замість сполуки Стадії 1 При[1-({[6-Хлор-5-(4-ізотіоціанатфеніл)піридин-3кладу 21. іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін гідрохлорид Стадія 2: Метил{1-[({5-[4-(2Н-тетразол-5Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]ізотіоціанатфеніл)піридин-3циклопропіл)амін дигідрохлорид іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Сполуку одержують відповідно до методики Розчин 1,05г гідрокарбонату натрію в 20мл воСтадії 2 Прикладу 88, використовуючи сполуку, ди додають до розчину 1,01г сполуки, одержаної одержану на вищезазначеній Стадії 1. на Стадії 1 Прикладу 82, в 20мл тетрагідрофурану. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=323,1610 Th 1,38г тіофосгену згодом додають краплями і потім ([M+H]+). оранжеву реакційну суміш перемішують протягом Приклад 90: однієї години при температурі навколишнього се{1-[({6-Хлор-5-[4-(2Н-тетразол-5редовища. Додають 30мл насиченого водного іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]розчину гідрокарбонату натрію і реакційну суміш циклопропіл}метиламін дигідрохлорид екстрагують дихлорметан. Органічну фазу висуСтадія 1: трет-Бутил {1-[({6-хлор-5-[4-(2Ншують над сульфатом натрію і концентрують. тетразол-5-іл)феніл]піридин-3Хроматографія на силікагелі (дихлормеіл}окси)метил]циклопропіл}метилкарбамат тан/тетрагідрофуран: 98/2) дозволяє одержати 1г Сполуку одержують відповідно до методики очікуваного продукту. Стадії 1 Прикладу 88, використовуючи сполуку Стадія 2: [1-({[6-Хлор-5-(4Стадії 1 Прикладу 18 замість сполуки Стадії 1 Приізотіоціанатфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)кладу 21. циклопропіл]метиламін гідрохлорид Стадія 2: {1-[({6-Хлор-5-[4-(2Н-тетразол-5Сполуку одержують відповідно до методики іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]Стадії 2 Прикладу 1, використовуючи сполуку, циклопропіл}метиламін дигідрохлорид одержану на вищезазначеній Стадії 1. 6мл 4N розчину хлористоводневої кислоти в Точка плавлення (cap): 172-176°C. діоксані додають до розчину 0,84г сполуки, одерMac-спектрометрія (ESI) m/z=346,0770 Th жаної на вищезазначеній Стадії 1, в 15мл етанолу. ([M+H]+). Після перемішування протягом 20 годин, реакційну Приклад 88: суміш розбавляють ефіром і потім фільтрують, Метилі 1-[({5-[3-(2Н-тетразол-5щоб одержати, після висушування твердої речоіл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]циклопропіл]амін вини, 0,75г очікуваного продукту. дигідрохлорид Точка плавлення (cap): розкладання >160°С. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=357,1216 Th ([M+H]+). 53 88116 54 Приклад 91: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=405,1418 Th {1-[({6-Хлор-5-[3-(2Н-тетразол-5([Μ+Η]+). іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]Приклад 94: циклопропіл}метиламін дигідрохлорид (1S,2R),(1R,2S)-N,2-Диметил-1-({[5-(2,3,4Стадія 1: 3-(2-Хлор-5-{[1триметоксифеніл)піридин-3-іл]окси}(метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-3метил)циклопропанамін дигідрохлорид іл)бензонітрил Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 92, замінюючи (2-метилфеніл)боронову Стадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку Прикислоту на (2,3,4-триметоксифеніл)боронову кисготування 2 замість сполуки Приготування 1 і замілоту. нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (3Точка плавлення (cap): 196-199°C. ціанофеніл)боронову кислоту. Mac-спектрометрія (ESI) m/z=359,1964 Th Стадія 2: трет-Бутил {1-[({6-хлор-5-[3-(2Н([M+H]+). тетразол-5-іл)феніл]піридин-3Приклад 95: іл}окси)метил]циклопропіл}метилкарбамат [1-({[5,6-біс(4-Хлорфеніл)піридин-3Сполуку одержують відповідно до методики іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлоСтадії 1 Прикладу 88, використовуючи сполуку, рид одержану на вищезазначеній Стадії 1. Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5,6-біс(4Стадія 3: {1-[({6-Хлор-5-[3-(2Н-тетразол-5хлорфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)іл)феніл]піридин-3-іл}окси)метил]циклопропіл]метилкарбамат циклопропіл)метиламін дигідрохлорид Сполуку, продукт дизаміщення, одержують Сполуку одержують відповідно до методики протягом методики Стадії 1 Прикладу 13. Стадії 2 Прикладу 88, використовуючи сполуку, Стадія 2: [1-({[5,6-біс(4-Хлорфеніл)піридин-3одержану на вищезазначеній Стадії 2. іл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлоMac-спектрометрія (ESI) m/z=357,1230 Th рид ([M+H]+). Сполуку одержують відповідно до методики Приклад 92: Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, (1S,2R),(1R,2S)-N,2-Диметил-1-({[5-(2одержану на вищезазначеній Стадії 1. метилфеніл)піридин-3-іл]окси}метил)Точка плавлення (cap): 220-225°С. циклопропанамін дигідрохлорид Mac-спектрометрія (ESI) m/z=399,1033 Th 0,17г тетракіс(трифенілфосфін)паладію дода([M+H]+). ють під азотом до розчину 1г сполуки ПриготуванПриклад 96: ня 6 в 20мл толуолу. Суміш перемішують протягом [1-({[5,6-біс(4-Нітрофеніл)піридин-320 хвилин і потім додають розчин 0,61г (2іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін дигідрохлометилфеніл)боронової кислоти в 10мл етанолу і рид 10мл насиченого водного розчину гідрокарбонату Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5,6-біс(4натрію. Реакційну суміш нагрівають протягом 12 нітрофеніл)піридин-3-іл]окси}метил)годин при 80°С і потім фільтрують і декантують. циклопропіл]метилкарбамат Органічну фазу висушують над сульфатом натрію і Сполуку, продукт дизаміщення, одержують концентрують. Залишок хроматографують на копротягом методики Стадії 1 Прикладу 12. Стадія 2: [1-({[5,6-біс(4-Нітрофеніл)піридин-3лонці RP18, 12-25 m, (вода/трифтороцтова кислоіл]окси}метил)циклопропіл]-метиламін дигідрохлота: 1000/2,5 до вода/ацетонітрил/трифтороцтова рид кислота: 800/200/2,5). Хроматографічні фракції Сполуку одержують відповідно до методики частки об'єднують і потім ацетонітрил випаровуСтадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, ють. Залишковий водний розчин нейтралізують і одержану на вищезазначеній Стадії 1. потім насичують твердим гідрокарбонатом натрію і Точка плавлення (cap): 215-220°С. згодом екстрагують дихлорметаном. Після висуMac-спектрометрія (ESI) m/z=421,1500 Th шування над сульфатом натрію і концентрування ([M+H]+). органічної фази, 0,57г основи, яку одержують, розПриклад 97: чиняють в 10мл етанолу і додають 1,35мл 4Ν роз4,4'-(5-{[1чину хлористоводневої кислоти в діоксані. Після (Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-2,3концентрування і кристалізації в ефірі, проводять діїл)дибензонітрил дигідрохлорид фільтрування і висушування, щоб одержати 0,51г Стадія 1: трет-Бутил [1-({5,6-біс(4очікуваного продукту. ціанофеніл)піридин-3Точка плавлення (cap): 198-201°С. іл]окси}метил)циклопропіл]метилкарбамат Mac-спектрометрія (ESI) m/z=282 Th ([Μ+Η]+). Сполуку, продукт дизаміщення, одержують Приклад 93: протягом методики Стадії 1 Прикладу 18. (1S,2R),(1R,2S)-метил 1-[({5-[3,5Стадія 2: 4,4'-(5-{[1біс(Трифторметил)феніл]піридин-3-іл}окси)]-N,2(Метиламіно)циклопропіл]метокси}піридин-2,3диметилциклопропанамін дигідрохлорид діїл)-дибензонітрил дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 92, замінюючи (2-метилфеніл)боронову Стадії 2 Прикладу 2, використовуючи сполуку, кислоту на [3,5-біс(трифторметил)феніл]боронову одержану на вищезазначеній Стадії 1. кислоту. Точка плавлення (cap): 205-208°С. Точка плавлення (cap): 117-120°С. 55 88116 56 Mac-спектрометрія (ESI) m/z=381,1718 Th сушують при 60°С під 0,5мм рт.ст. Одержують ([M+H]+). 1,96г очікуваного продукту. Приклад 98: Точка плавлення (cap): 248-250°C. [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6-метилпіридин-3Mac-спектрометрія (ESP (H2O/CH3CN) іл]окси}метил)циклопропіл]метиламін тригідрохлоm/z=298,1527 Th ([M+H]+). рид Приклад 100: Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-амінофеніл)-64-[5-({[1метилпіридин-3-іл]окси}метил)Метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3циклопропіл]метилкарбамат іл]бензойної кислоти дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 1: 4-{5-[({1-[(третСтадії 1 Прикладу 1, використовуючи сполуку ПриБутоксикарбоніл)(метил)аміно]циклопропіл}готування 3 замість сполуки Приготування 1 і заміметил)аміно]піридин-3-іл}бензойна кислота нюючи (3-метоксифеніл)боронову кислоту на (4Сполуку одержують відповідно до методики амінофеніл)боронову кислоту. Стадії 1 Прикладу 99, замінюючи 3Стадія 2: [1-({[5-(4-Амінофеніл)-6карбоксифенілборонову кислоту на 4метилпіридин-3-іл]окси}метил)циклопропіл]карбоксифенілборонову кислоту. метиламін тригідрохлорид Точка плавлення (cap): 120°С. 40мл діоксану і потім 10мл 4N розчину хлорисСтадія 2: 4-[5-({[1товодневої кислоти в діоксані додають до 1,05г Метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3продукту, одержаного на вищезазначеній Стадії 1. іл]бензойної кислоти дигідрохлорид Додають 40мл етанолу, щоб спричинити повну Сполуку одержують відповідно до методики гомогенізацію реакційної суміші. Після перемішуСтадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, вання протягом 20 годин, розчинники випаровують одержану на вищезазначеній Стадії 1. і залишок додають в мінімальну кількість етанолу. Точка плавлення (cap): 256-260°C. Після розбавлення ефіром, фільтрування і висуMac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) шування, одержують 0,9г очікуваного продукту. m/z=298,1522 Th ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 245-250°С. Приклад 101: Mac-спектрометрія (ESI) m/z=284,169 Th 4-[5-(Метил{[1([M+H]+). (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Приклад 99: іл]бензойної кислоти дигідрохлорид 3-[5-({[1Стадія 1: 4-{5-[({1-[(трет(Метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Бутоксикарбоіл]бензойної кислоти дигідрохлорид ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метил)Стадія 1: 3-{5-[({1-[(трет(метил)аміноіпіридин-3-іл}бензойна кислота БутоксикарбоСполуку одержують відповідно до методики ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метил)Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку аміно]піридин-3-іл}бензойна кислота Приготування 9 замість сполуки Приготування 8 і Розчин, який містить 3,96г карбонату натрію в замінюючи 3-карбоксифенілборонову кислоту на 94мл води, і потім 2,05г 3-карбоксифенілборонової 4-карбоксифенілборонову кислоту. кислоти додають підряд до суміші, яка містить Стадія 2: 4-[5-(Метил{[1140мл ацетонітрилу і 4,68г сполуки Приготування (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-38. Суміш перемішують протягом однієї години під іл]бензойної кислоти дигідрохлорид азотом і потім додають 0,55г тетраСполуку одержують відповідно до методики кіс(трифенілфосфін)паладію. Перемішування проСтадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, водять протягом 1 години при 20°С і потім протяодержану на вищезазначеній Стадії 1. гом 20 годин зі зворотним холодильником. Суміш Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) концентрують досуха, додають в 40мл води і екстm/z=312,1676 Th ([M+H]+). рагують повторно ефіром. Водну фазу окислюють Приклад 102: N хлористоводневою кислото доти, доки не досяг3-[5-(Метил{[1нуть рН 5,5. Проводять екстрагування дихлорме(метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3таном, висушування над сульфатом натрію і коніл]бензойної кислоти дигідрохлорид центрування досуха. Хроматографія на силікагелі Стадія 1: 3-{5-[({1-[трет(дихлорметан/метанол: 95/5) дозволяєодержати Бутоксикарбоніл)(метил)аміно)піридин-32,4г очікуваного продукту. іл]бензойна кислота Точка плавлення (cap): 109°С. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: 3-[5-({[1Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку (Метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Приготування 9 замість сполуки Приготування 8. іл]бензойної кислоти дигідрохлорид Стадія 2: 3-[5-(Метил{[12,26г сполуки, одержаної на вищезазначеній (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Стадії 1, розчиняють в 44мл діоксану. Додають іл]бензойної кислоти дигідрохлорид 44мл 4М хлористоводневої кислоти в діоксані і Сполуку одержують відповідно до методики потім, після перемішування протягом однієї годиСтадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, ни, додають 7,3мл води. Перемішування провоодержану на вищезазначеній Стадії 1. дять протягом 20 годин. Проводять фільтрування з Mac-спектрометрія (ESP (H2O/CH3CN) відсмоктуванням і осад промивають ефіром і виm/z=312,1689 Th ([M+H]+). Приклад 103: 57 88116 58 2-Хлор-N-{[1-(метиламіно)циклопропіл]метил}Стадія 2: 4-[2-Хлор-5-({[13,3'-біпіридин-5-амін тригідрохлорид (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Стадія 1: трет-Бутил 1-{[(2-хлор-3,3'-біпіридиніл]бензойної кислоти дигідрохлорид 5-іл)аміно]метил}циклопропіл)-метилкарбамат Сполуку одержують відповідно до методики Суміш, яка складається з 1г сполуки ПриготуСтадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, вання 10, 25мл толуолу і 0,15г тетраодержану на вищезазначеній Стадії 1. кіс(трифенілфосфін)паладію перемішують протяТочка плавлення (cap): 175-182°С. гом однієї години при 20°С. Додають підряд 0,39г Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) 3-піридинборонової кислоти, 12,5мл етанолу і m/z=332,1147 Th ([M+H]+). 12,5мл насиченого водного розчину гідрокарбонаПриклад 106: ту натрію. Суміш нагрівають протягом 20 годин при 2-Хлор-N-{[1-(метиламіно)циклопропіл]метил}80°С з активним перемішуванням. Після охоло3,4'-біпіридин-5-амін дигідрохлорид дження, додають толуол, проводять декантування, Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-хлор-3,4'і органічну фазу висушують над сульфатом натрію біпіридин-5-іл)аміно]метил}циклопропіл)і концентрують досуха. Хроматографія на силікаметилкарбамат гелі (дихлорметан/тетрагідрофуран: 97/3) дозвоСполуку одержують відповідно до методики ляє одержати 0,99г очікуваного продукту. Стадії 1 Прикладу 103, замінюючи 3Стадія 2: 2-Хлор-N-{[1піридинборонову кислоту на 4-піридинборонову (метиламіно)циклопропіл]метил}-3,3'-біпіридин-5кислоту. амін тригідрохлорид Стадія 2: 2-Хлор-Ν-{[11,0г продукту, одержаного на вищезазначеній (метиламіно)циклопропіл]метил}-3,4'-біпіридин-5Стадії 1, перемішують протягом 20 годин при темамін дигідрохлорид пературі навколишнього середовища з 50мл етаСполуку одержують відповідно до методики нолу і 10мл 4N хлористоводневої кислоти в діокСтадії 2 Прикладу 103, використовуючи сполуку, сані. Проводять розбавлення ефіром, з наступним одержану на вищезазначеній Стадії 1. фільтруванням з відсмоктуванням і висушуванням Точка плавлення (cap): 100-110°С. при 60°С під 1мм рт.ст. Одержують 0,78г бажаного Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) продукту. m/z=289,1219 Th ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 180-185°С. Приклад 107: Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) 6-Хлор-5-(4-феніл)-N-{[1m/z=289,1219 Th ([M+H]+). (метиламіно)циклопропіл]метил}піридин-3-амін Приклад 104: дигідрохлорид 3-[2-Хлор-5-({[1Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-Хлор-5-(4(метиламіно)метил}циклопропіл]аміно)піридин-3хлорфеніл)піридин-3-іл]аміно}метил)іл]бензойної кислоти дигідрохлорид циклопропіл]метилкарбамат Стадія 1: 3-{5-[({1-[(третСполуку одержують відповідно до методики БутоксикарбоСтадії 1 Прикладу 103, замінюючи 3ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метил)-аміно]-2піридинборонову кислоту з (4-хлорфеніл)боронову хлорпіридин-3-іл)бензойна кислота кислоту. Сполуку одержують відповідно до методики Стадія 2: 6-Хлор-5-(4-хлорфеніл)-N-{[1Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку (метиламіно)циклопропіл]метил}-піридин-3-амін Приготування 10 замість сполуки Приготування 8. дигідрохлорид Стадія 2: 3-[2-Хлор-5-({[118мл 4N хлористоводневої кислоти в діоксані (метиламіно)метил}циклопропіл]аміно)піридин-3додають до 2г продукту, який одержують на вищеіл]бензойної кислоти дигідрохлорид зазначеній Стадії 1, розчиненого в 80мл діоксану. Сполуку одержують відповідно до методики Все перемішують протягом 16 годин при 20°С і Стадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, розбавляють 80мл ефіру. Перемішування провоодержану на вищезазначеній Стадії 1. дять протягом 1 години, і осад відфільтровують з Точка плавлення (cap): 140-145°С. відсмоктуванням і висушують при 50°С під 1мм Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) рт.ст. Одержують 1,57г очікуваного продукту. m/z=332,1 Th ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 128-139°C. Приклад 105: Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) 4-[2-Хлор-5-({[1m/z=332,0876 Th ([M+H]+). (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Приклад 108: іл]бензойної кислоти дигідрохлорид 5-(4-Амінофеніл)-6-хлор-N-{[1Стадія 1: 4-{5-[({1-[(трет(метиламіно)циклопропіл]метил}піридин-3-амін Бутоксикарбодигідрохлорид ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метил)-аміно]-2Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-амінофеніл)-6хлорпіридин-3-іл)бензойна кислота хлорпіридин-3-іл]аміно}метил)Сполуку одержують відповідно до методики циклопропіл]метилкарбамат Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку Під атмосферою азоту, суміш, яка складається Приготування 10 замість сполуки Приготування 8 і з 2,0г сполуки Приготування 10, 0,25г тетразамінюючи 3-карбоксифенілборонову кислоту на кіс(трифенілфосфін)паладію і 1,33г 4-(4,4,5,54-карбоксифенілборонову кислоту. тетраметил-1,3,2-діоксоборолан-2-іл)аніліну в 60мл THF перемішують протягом 30 хвилин. Додають 3,2г карбонату калію, розчиненого в 20мл 59 88116 60 води. Перемішування проводять протягом 20 гоСполуку одержують відповідно до методики дин при 60°С. Проводять концентрування досуха. Стадії 1 Прикладу 103, використовуючи сполуку Залишок додають у водний розчин карбонату наПриготування 11 замість сполуки Приготування 10 трію і екстрагують дихлорметаном. Фазу дихлорі замінюючи 3-піридинборонову кислоту на 4метану висушують над сульфатом натрію і концепіридинборонову кислоту. нтрують досуха. Хроматографія на силікагелі Стадія 2: 2-Хлор-N-метил-N-{[1(дихлорметан/бутанон: 93/7) дозволяє одержати (метиламіно)циклопропіл]метил}-3,4'-біпіридин-51,67г очікуваного продукту. амін дигідрохлорид Стадія 2: 5-(4-Амінофеніл)-6-хлор-N-{[1Сполуку одержують відповідно до методики (метиламіно)циклопропіл]метил}-піридин-3-амін Стадії 2 Прикладу 103, використовуючи сполуку, дигідрохлорид одержану на вищезазначеній Стадії 1. Сполуку одержують відповідно до методики Точка плавлення (cap): 110-120°С. Стадії 2 Прикладу 103, використовуючи сполуку, Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) одержану на вищезазначеній Стадії 1. m/z=303,1 Th ([M+H]+). Точка плавлення (cap): 190-196°С. Приклад 112: Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) 4-[2-Метил-5-({[1m/z=303,1 Th ([M+H]+). (метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Приклад 109: іл]бензойної кислоти дигідрохлорид 4-[2-Хлор-5-({[1Стадія 1: 4-{5-[({1-[(трет(метиламно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3Бутоксикарбоіл]бензонітрил гідрохлорид ніл)(метил)аміно]циклопропіл}метил)-аміно]-2Стадія 1: трет-Бутил [1-({[6-хлор-5-(4метилпіридин-3-іл}бензойна кислота ціанофеніл)піридин-3-іл]аміно}метил)Сполуку одержують відповідно до методики циклопропіл]метилкарбамат Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку Сполуку одержують відповідно до методики Приготування 12 замість сполуки Приготування 8 і Стадії 1 Прикладу 103, замінюючи 3замінюючи 3-карбоксифенілборонову кислоту на піридинборонову кислоту з (44-карбоксифенілборонову кислоту. ціанофеніл)боронову кислоту. Точка плавлення (cap): 146°C. Стадія 2: 4-[2-Хлор-5-({[1Стадія 2: 4-[2-Метил-5-({[1(метиламно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3(метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)піридин-3іл]бензонітрил гідрохлорид іл]бензойної кислоти дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 2 Прикладу 107, використовуючи сполуку, Стадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, одержану на вищезазначеній Стадії 1. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) Точка плавлення (cap): 241-245°C. m/z=313,1 Th ([M+H]+). Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) Приклад 110: m/z=312,2 Th ([M+H]+). 4-[2-Хлор-5-(метил{[1Приклад 113: (метиламіно)циклопропіл]іпетил}аміно)піридин-32-Метил-N-{[1іл]бензойної кислоти дигідрохлорид (метиламіно)циклопропіл]метил}-3,4'-біпіридин-5Стадія 1: 4-{5-[({1-[(третамін тригідрохлорид Бутоксикарбоніл)(метил)аміно]циклопропіл}метилСтадія 1: трет-Бутил метил(1-{[(2-метил-3,4'(метил)аміно]-2-хлорпіридин-3-іл}бензойна кислобіпіридин-5-іл)аміно]метил}-циклопропіл)карбамат та Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 1 Прикладу 103, використовуючи сполуку Стадії 1 Прикладу 99, використовуючи сполуку Приготування 12 замість сполуки Приготування 10 Приготування 11 замість сполуки Приготування 8 і і замінюючи 3-піридинборонову кислоту на 4замінюючи 3-карбоксифенілборонову кислоту на піридинборонову кислоту. 4-карбоксифенілборонову кислоту. Стадія 2: 2-Метил-N-{[1Стадія 2: 4-[2-Хлор-5-(метил{[1(метиламіно)циклопропіл]метил}-3,4'-біпіридин-5(метиламіно)циклопропіл]метил}аміно)-піридин-3амін тригідрохлорид іл]бензойної кислоти дигідрохлорид Сполуку одержують відповідно до методики Сполуку одержують відповідно до методики Стадії 2 Прикладу 103, використовуючи сполуку, Стадії 2 Прикладу 99, використовуючи сполуку, одержану на вищезазначеній Стадії 1. одержану на вищезазначеній Стадії 1. Точка плавлення (cap): 240-248°С. Точка плавлення (cap): 138-145°C. Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) Mac-спектрометрія (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=269,2 Th ([M+H]+). m/z=346,1 Th ([M+H]+). Приклад 114: Приклад 111: 5-(4-Амінофеніл)-6-метил-N-{[12-Хлор-N-метил-N-{[1(метиламіно)циклопропіл]метил}піридин-3-амін (метиламіно)циклопропіл]метил}-3,4'-біпіридин-5тригідрохлорид амін дигідрохлорид Стадія 1: трет-Бутил [1-({[5-(4-амінофеніл)-6Стадія 1: трет-Бутил (1-{[(2-хлор-3,4'метилпіридин-3-іл]аміно}метил)біпіридин-5-іл)(метил)аміно]метил}циклопропіл]метилкарбамат циклопропіл)метилкарбамат