N-сульфамоїл-n’-бензопіранпіперидини, призначені для застосування у медицині

1. Сполука формули І O R3 Y X C2 2 (19) 1 3 кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-C4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; і її фізіологічно прийнятна сіль приєднання з кислотою. 2. Сполука за п. 1, у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, бутил, етилен, пропілен, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, етиніл, пропініл, бутиніл, NSO2CH3, NH2, NO2, амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил, амінодиметил, амінодіетил, амінодипропіл, амінодибутил, ціаногрупу, оксифеніл, оксибензил, оксіетиленфеніл, оксифеніленметил, оксифеніленметоксигрупу, ацетил, амідометил, амідоетил, оксиметиленкарбонілметил, оксіетиленкарбонілметил, оксиметиленкарбонілетил, оксіетиленкарбонілетил, оксиметиленоксиметил, оксиметиленоксіетил, оксіетиленоксиметил, оксіетиленоксіетил, амідооксиметил і амідооксіетил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2-СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 3. Сполука за п. 1 або 2, у якій R1 і R2 обидва означають Н; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, галоген і С1-С4алкоксигрупу; і Y-X означає O=С-СН2. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій R4 вибраний із групи, яка включає: водень, хлор, бром і метоксигрупу; і R5 вибраний із групи, яка включає: водень і бром. 5. Сполука за п. 1, у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3, R5 і R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл; С1С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2-С4алкініл; C1-С4-NSO2алкіл; NH2; NO2; С1-С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; 94596 4 оксіалкіленариленалкоксигрупу; С 2С8cкладноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С 2С8оксіалкіленоксіалкіл і С1-С4амідооксіалкіл; R4 вибраний із групи, яка включає: (а) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, і арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран і 4-дибензофуран, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-C4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-C4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, і арил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 6. Сполука за п. 5, у якій R1, R2, R3, R5 і R6 усі означають водень; і R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран, 4-дибензофуран; і Y-X означає O=С-СН2. 7. Фармацевтична композиція, яка включає (а) фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І O R3 Y X N S R4 O NR1R2 O R5 R6 ,I у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 i R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3 - R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-C4алкіл; С2-С4алкеніл, необов'язково заміщений арилом; С1-C4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2C4алкініл; С1-С4-NSO2алкіл; NH2; NO2; С1 5 С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8cкладноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С2-С8оксіалкіленоксіалкіл; С1-С4амідооксіалкіл; арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, або R3 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R4 і R5 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене Сі-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R5 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R3 і R4 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R3 і R4 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R5 і R6 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; її фізіологічно прийнятну сіль приєднання з кислотою; і (b) звичайні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або носії. 8. Композиція за п. 7, у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, C4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, бутил, етилен, пропілен, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, етиніл, пропініл, бутиніл, NSO2CH3, NH2, NO2, амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил, амінодиметил, амінодіетил, амінодипропіл, амінодибутил, ціаногрупу, оксифеніл, оксибензил, оксіетиленфеніл, оксифеніленметил, оксифеніленметоксигрупу, ацетил, амідометил, амідоетил, оксиметиленкарбонілметил, 94596 6 оксіетиленкарбонілметил, оксиметиленкарбонілетил, оксіетиленкарбонілетил, оксиметиленоксиметил, оксиметиленоксіетил, оксіетиленоксиметил, оксіетиленоксіетил, амідооксиметил і амідооксіетил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 9. Композиція за будь-яким з пп. 7, 8, у якій R1 і R2 обидва означають Н; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, галоген і С1-С4алкоксигрупу; і Y-X означає О=С-СН2. 10. Композиція за будь-яким з пп. 7-9, у якій R4 вибраний із групи, яка включає: водень, хлор, бром і метоксигрупу; і R5 вибраний із групи, яка включає: водень і бром. 11. Композиція за будь-яким з пп. 7-10, у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, C4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3, R5 і R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл; С1С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2-С4алкініл; C1-C4-NSO2алкіл; NН2; NO2; С1-С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С 2С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С 2С8оксіалкіленоксіалкіл і С1-С4амідооксіалкіл; R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2C4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, і арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран і 4-дибензофуран, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, і арил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 12. Композиція за п. 11, у якій R1, R2, R3, R5 і R6 усі означають водень; і R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-C4алкіл, С1C4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, 7 94596 С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2C4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран, 4-дибензофуран; і Y-X означає O=С-СН2. 13. Спосіб одержання сполуки формули І O R3 Y X N S NR1R2 O R4 R5 R6 O 8 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; і її фізіологічно прийнятної солі приєднання з кислотою, який характеризується тим, що (а) бензопіран загальної формули II R3 Y X NH O R4 ,I у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл, необов'язково заміщений арилом; С1-С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2С4алкініл; C1-С4-NSO2алкіл; NH2; NO2; С1С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С2-С8оксіалкіленоксіалкіл; С1-С4амідооксіалкіл; арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, або R3 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R4 і R5 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R5 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R3 і R4 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R3 і R4 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R5 і R6 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 R5 R6 , II у якій R3-R6, X і Y мають зазначені вище значення, вводять у реакцію із сульфамідом і одержують сполуку формули І, або (b) бензопіран формули II R3 Y X NH O R4 R5 R6 , II у якій R3-R6, Х і Y мають зазначені вище значення, вводять у реакцію зі сполукою формули III O R7 PG N S N N + R8 O , III у якій R7 і R8 означають С1-С6алкіл і/або С3С8циклоалкіл, у якій PG означає захисну групу, переважно трет-бутоксикарбоніл, і потім відщеплюють групу PG від одержаного проміжного продукту при придатних умовах, переважно у кислому середовищі, і одержують сполуку формули І, або (c) бензопіран формули II R3 Y X NH O R4 R5 R6 , II у якій R3-R6, X і Y мають зазначені вище значення, вводять у реакцію із сульфамоїлхлоридом, який містить захисну групу, переважно третбутоксикарбоніл, формули IV O PG N S O Cl , IV і потім відщеплюють захисну групу від одержаного проміжного продукту при придатних умовах, переважно у кислому середовищі, і одержують сполуку формули І, або (d) бензопіран формули II 9 R3 Y 94596 X NH O R4 R5 R6 , II у якій R3-R6, X і Y мають зазначені вище значення, вводять у реакцію із сульфамоїлхлоридом формули IVa R1 O N R2 S O Cl , IVa у якій R1 і R2 мають зазначені вище значення, і одержують сполуку формули І, або (е) бензопіран формули І, у якій принаймні один з R3-R6 означає бром, хлор або йод, переважно бром або хлор, більш краще бром, вводять у реакцію зі сполукою формули IX W—В(ОН)2, IX у якій W вибраний із групи, яка включає: арил, необов'язково заміщений; гетероарил; конденсований арил; і конденсований гетероарил; і одержують сполуку формули І, у якій бромовмісна група в кожному з R3-R6 у вихідній речовині тепер являє собою W; і при необхідності перетворюють одержані вільні основи формули І на їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотами або перетворюють солі приєднання з кислотами сполук формули І на вільні основи формули І. 14. Спосіб за п. 13, у якому R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, бутил, етилен, пропілен, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, етиніл, пропініл, бутиніл, NSO2CH3, NH2, NO2, амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил, амінодиметил, амінодіетил, амінодипропіл, амінодибутил, ціаногрупу, оксифеніл, оксибензил, оксіетиленфеніл, оксифеніленметил, оксифеніленметоксигрупу, ацетил, амідометил, амідоетил, оксиметиленкарбонілметил, оксіетиленкарбонілметил, оксиметиленкарбонілетил, оксіетиленкарбонілетил, оксиметиленоксиметил, оксиметиленоксіетил, оксіетиленоксиметил, оксіетиленоксіетил, амідооксиметил і амідооксіетил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 13, 14, у якому R1 і R2 обидва означають Н; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, галоген і С1-С4алкоксигрупу; і Y-X означає O=С-СН2. 10 16. Спосіб за будь-яким з пп. 13-15, у якому R4 вибраний із групи, яка включає: водень, хлор, бром і метоксигрупу; і R5 вибраний із групи, яка включає: водень і бром. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, у якому R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3, R5 і R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл; С1С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2-С4алкініл; С1-C4NSO2алкіл; NH2; NO2; С1-С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С 2С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С 2С8oксіалкіленоксіалкіл і С1-С4амідооксіалкіл; R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл і арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран і 4-дибензофуран, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл і арил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, О=C-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-17, у якому R1, R2, R3, R5 і R6 усі означають водень; і R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(O)Н, трифторметил, -N-С(O)С1-С4алкіл, С2C4алкеніл, С(O)С1-С4алкіл, арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідробензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран, 4-дибензофуран і Y-X означає O=С-СН2. 19. Застосування сполуки формули І 11 R3 Y X 94596 O N S O R4 R5 R6 NR1R2 O ,I у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-C4алкіл, C4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл, необов'язково заміщений арилом; С1-С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2C4алкініл; С1-С4-NSO2алкіл; NH2; NO2; С1С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8cкладноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С2-С8оксіалкіленоксіалкіл; С1-С4амідооксіалкіл; арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, або R3 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R4 і R5 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R5 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R3 і R4 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R3 і R4 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R5 і R6 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2СН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; 12 і її фізіологічно прийнятної солі приєднання з кислотою для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або лікування, і/або попередження, і/або пригнічення глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів у ссавців, переважно людей. 20. Спосіб лікування і/або попередження, і/або пригнічення глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів у ссавців і людей, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І O R3 Y X N S NR1R2 O R4 R5 R6 O ,I у якій R1 i R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-C4алкіл, C4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл, необов'язково заміщений арилом; С1-С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2C4алкініл; C1-C4NSO2алкіл; NH2; NO2; С1С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8oксіалкіленкарбонілалкіл; С2-С8oксіалкіленоксіалкіл; С1-С4амідооксіалкіл; арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, або R3 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R4 і R5 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-C4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R5 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R3 і R4 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка 13 94596 14 включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-C4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R3 і R4 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R5 і R6 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу, і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1-С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2CН2, O=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; і її фізіологічно прийнятної солі приєднання з кислотою. Даний винахід стосується нових Nсульфамоїл-N-бензотранпіперидинів та їх фізіологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, фармацевтичних композицій, які їх включають, способів їх одержання та їх застосування для лікування і/або профілактики і/або попередження глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку та супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів. Деякі 4-оксоспіро[бензопіран-2,4'-піперидини] і їх застосування як протиаритмічні засоби класу III описані в публікації Elliott et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 3973 to 3976). Аналогічні сполуки та їх застосування як селективні антагоністи альфа1аадренергічного рецептора також описані в публікації Nerenberg et al. (Bioorganic & Medical Chemistry Letters 1999, 9, 291 to 294). Yamato et. al. (J. Med. Chem. 1981, 24, 194 to 198) описали синтез і співвідношення структураактивність для аналогів спіро[ізохроманпіперидину], які використовуються для інгібування вивільнення гістаміну. Fletcher et al. (J. Med. Chem. 2002, 45, 492 to 503) описали 4-(фенілсульфоніл)піперидини, їх синтез і застосування як біологічно доступні антагоністи рецептора 5-НТ2А. У заявці ЕР 0431943 описані заміщені спіроциклічні сполуки і їх застосування як протиаритмічні засоби класу III і ефективні інотропні або кардіотонічні засоби. В ЕР 0431943 також розглянуті фармацевтичні композиції, які містять одну або більшу кількість нових сполук як активні інгредієнти, окремо або в комбінації з однією або більшою кількістю протиаритмічних засобів класу І, класу II або класу IV. Спосіб одержання сполук, придатних для лікування і/або профілактики ожиріння шляхом інгібування ліпогенезу за допомогою інгібування карбоангідраз, описаний у документі WO 02/07821. В основу даного винаходу була покладена задача одержання нових лікарських засобів, призначених для лікування і/або профілактики і/або попередження глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів, які є досить ефективними й можуть бути одержані простим чином. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що деякі нові N-сульфамоїл-N'бензопіранпіперидини і їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотами застосовні для лікування і/або профілактики і/або попередження глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів. Об'єктом даного винаходу є сполука загальної формули І, у якій R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2-С4алкеніл, необов'язково заміщений арилом; С 1С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2-С4алкініл; С1-С4-NSO2алкіл; NH2; NO2; С1-С4аміноалкіл; С2-С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С2-С8оксіалкіленоксіалкіл; С1С4амідооксіалкіл; арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, або R3 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R4 і R5 спільно утворюють 5- або 6членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу і яке також 15 може бути заміщене С1-С4алкілом, С1С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R5 і R6 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R3 і R4 спільно утворюють 5- або 6членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом, або R3 і R4 мають такі ж значення, як зазначені вище, і в якій R5 і R6 спільно утворюють 5- або 6членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає: азот, кисень і сірку, і яке необов'язково може містити 1 або 2 подвійні зв'язки, і яке також може містити карбонільну групу і яке також може бути заміщене С1-С4алкілом, С1С4галогеналкілом, необов'язково заміщеним арилом і/або необов'язково заміщеним гетероарилом; Y-X вибраний із групи, яка включає: НC=СН, СН2-СН2, О=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2; і її фізіологічно прийнятна сіль приєднання з кислотою. Сполуки загальної формули І можна використовувати для лікування і/або профілактики і/або попередження і/або пригнічення глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів. Більш краще, якщо в сполуках загальної формули І R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, бутил, етилен, пропілен, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, етиніл, пропініл, бутиніл, NSO2CH3, NH2, NO2, амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил, амінодиметил, амінодіетил, амінодипропіл, амінодибутил, ціаногрупу, оксифеніл, оксибензил, оксіетиленфеніл, оксифеніленметил, оксифеніленметоксигрупу, ацетил, амідометил, амідоетил, оксиметиленкарбонілметил, оксіетиленкарбонілметил, оксиметиленкарбонілетил, оксіетиленкарбонілетил, оксиметиленоксиметил, оксиметиленоксіетил, оксіетиленоксиметил, оксіетиленоксіетил, амідооксиметил і амідооксіетил; і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2-СН2, О=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. Кращими сполуками загальної формули І, пропонованими в даному винаході, є такі, у яких 94596 16 R1 і R2 обидва означають Н; R3-R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, галоген і С1С4алкоксигрупу; і Y-X означає О=С-СН2. Іншими кращими сполуками загальної формули І, пропонованими в даному винаході, є такі, у яких R4 вибраний із групи, яка включає: водень, хлор, бром і метоксигрупу; і R5 вибраний із групи, яка включає: водень і бром. В іншому варіанті здійснення даного винаходу є кращими сполуки наведеної формули І, у яких R1 і R2 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень, С1-С4алкіл, С4-С7циклоалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково може містити від 1 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка включає атоми азоту і/або кисню, і яке також може бути заміщене необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом або ариленгалогеналкілом; R3, R5 і R6 незалежно вибрані із групи, яка включає: водень; галоген; С1-С4алкіл; С2С4алкеніл; С1-С4алкоксигрупу; С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору; С2-С4алкініл; С1-С4NSO2алкіл; NH2; NO2; С1-С4аміноалкіл; С2С8амінодіалкіл; ціаногрупу; оксіарил; оксіалкіленарил; оксіариленалкіл; оксіалкіленариленалкоксигрупу; С2-С8складноефірну групу; С1-С8амідогрупу; С2-С8оксіалкіленкарбонілалкіл; С 2С8оксіалкіленоксіалкіл і С1-С4амідооксіалкіл; R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -N-С(О)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(О)С1-С4алкіл, і арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідро-бензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран і 4-дибензофуран, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, вибраних із групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -N-С(О)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(О)С1-С4алкіл, і арил і Y-X вибраний із групи, яка включає: НС=СН, СН2-СН2, О=С-СН2 і (НО)(Н)С-СН2. Більш кращими є сполуки, у яких R1, R2, R3, R5 і R6 усі означають водень; і R4 вибраний із групи, яка включає: (a) феніл, який необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, оксіарил, С1-С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -N-С(О)С1-С4алкіл, С2С4алкеніл, С(О)С1-С4алкіл, арил; (b) 1-нафтил, 2-нафтил, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, хінолін, ізохінолін, бензо[b]тіофен, 1,3-дигідро-бензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран. 3-дибензофуран, 4-дибензофуран і Y-X означає О=С-СН2. 17 Якщо в сполуках, пропонованих у даному винаході, або в інших сполуках, описаних у контексті даного винаходу, замісники являють собою або містять С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С1-С4алкоксигрупу, С1-С4алкоксигрупу, заміщену галогеном, за умови, що альфа-атом вуглецю, якщо він заміщений, не заміщений іншим галогеном, крім фтору, С2-С4-алкініл, аміноалкіл, С2-С8діалкіл, оксіарил, оксіалкіленарил, оксіариленалкіл, оксіалкіленариленалкоксигрупу, С2-С8складноефірну групу, С1-С8амідогрупу, С 2С8оксіалкіленкарбонілалкіл, С 2С8оксіалкіленоксіалкіл або С1-С4амідооксіалкіл, то всі вони можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг. Якщо замісниками в сполуках загальної формули І є галогени, то придатними є фтор, хлор, бром або йод. Хлор і бром є кращими. Арил і/або арилeн переважно являє собою феніл і фенілен. Якщо арил і/або арилен є необов'язково заміщеним, то феніл і/або фенілен, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає: водень, аміногрупу, галоген, С1С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, оксіарил, С 1С4меркаптогрупу, С(О)Н, трифторметил, -NС(О)С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл, С(О)С1-С4алкіл, арил, ціаногрупу, нітрогрупу й С 1С4алкілсульфоніл, є кращими замісниками. Більш кращими є галоген, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупа й трифторметил. Незаміщений феніл також є альтернативою. Гетероарил переважно являє собою піридил або піридилен, більш краще - 2-піридил, 3-піридил або 4-піридил; піримідиніл і піримідинілен, більш краще 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, 2піримідинілен або 5-піримідинілен; оксазоліл; тіазоліл; тіофеніл, більш краще - 2-тіофеніл, 3тіофеніл; і фураніл, більш краще - 2-фураніл або 3-фураніл. Феніл, піридил і піримідиніл є більш кращими. Якщо гетероарил є необов'язково заміщеним, то він заміщений галогеном, трифторметилом, ціаногрупою, С1-С4алкілом або С1С4алкоксигрупою. Конденсований арил і конденсований гетероарил переважно являє собою нафтил, більш краще - 1-нафтил, 2-нафтил; хінолініл; ізохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; індоліл; ізоіндолініл; бензо[b]тіофен, 1,3-дигідро-бензо[с]тіофен, 1дибензофуран, 2-дибензофуран, 3-дибензофуран, 4-дибензофуран. Якщо конденсований гетероарил є необов'язково заміщеним, то він заміщений галогеном, трифторметилом, ціаногрупою, С 1С4алкілом або С1-С4алкоксигрупою. Фізіологічно сумісні солі приєднання з кислотами сполук загальної формули І являють собою їх звичайні солі з неорганічними кислотами, наприклад, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою або з галогенводневими кислотами, переважно хлористоводневою кислотою, або з органічними кислотами, наприклад, нижч. аліфатичними монокарбоновими, дикарбоновими або трикарбоновими кислотами, такими як малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, винна кислота, лимонна кислота, або із сульфоновими кислотами, наприклад, нижч. алкансульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота або трифто 94596 18 рметансульфонова кислота, або з бензолсульфоновими кислотами, необов'язково заміщеними за бензольним кільцем галогеном або нижч. алкілом, такими як п-толуолсульфонова кислота. Гідрохлориди сполук загальної формули І є кращими. Звичайну сполуку загальної формули І можна одержати за реакцією бензопірану загальної формули II, у якій R3-R6, X і Υ мають зазначені вище значення, із сульфамідом або сульфамоїлхлоридом, який необов'язково містить захисну групу, переважно - трет-бутоксикарбоніл, загальної формули IV, і при необхідності перетворити одержані вільні основи загальної формули І у їх фізіологічно прийнятні солі або перетворити солі сполук загальної формули І у вільні основи загальної формули І. Сполуки загальної формули І також можна одержати за реакцією бензопірану загальної формули II у якій R3-R6, X і Υ мають зазначені вище значення, зі сполукою загальної формули III у якій R7 і R8 означають С1-С6алкіл і/або С3С8циклоалкіл, у якій PG означає захисну групу, переважно - трет-бутоксикарбоніл, і потім відщепити групу PG від одержаного проміжного продукту при придатних умовах, переважно - у кислому середовищі, і при необхідності перетворити одержані вільні основи загальної формули І на їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотами або перетворити солі приєднання з кислотами сполук загальної формули І на вільні основи загальної формули І. У кращому варіанті здійснення цього способу R7 і R8 обидва означають метил. Сполуки загальної формули І, у якій R1 і R2 не означають водень, можна одержати за реакцією бензопірану загальної формули II 19 94596 20 у якій R3-R6, X і Υ мають зазначені вище значення, із сульфамоїлхлоридом загальної формули IVa, у якій R3-R6, X і Υ мають зазначені вище значення, із сульфамоїлхлоридом, який переважно містить захисну групу, переважно - третбутоксикарбоніл, загальної формули IV, і потім відщепити захисну групу від одержаного проміжного продукту при придатних умовах, переважно - у кислому середовищі, і при необхідності перетворити одержані вільні основи загальної формули І на їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотами або перетворити солі приєднання з кислотами сполук загальної формули І на вільні основи загальної формули І. Сполуки загальної формули І, у якій R1 і R2 не означають водень, можна одержати за реакцією бензопірану загальної формули II у якій R1 і R2 мають зазначені вище значення, і при необхідності перетворити одержані вільні основи формули І на їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотами або перетворити солі приєднання з кислотами сполук формули І на вільні основи формули І. Сполуки загальної формули І, у якій принаймні один з R3-R6 означає арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений, можна одержати за реакцією сполуки формули І, у якій принаймні один з R3-R6 означає бром, хлор або йод, переважно - бром або хлор, більш краще -бром, зі сполукою формули IX WВ(ОН)2 IX у якій W вибраний із групи, яка включає: арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений. Для цієї реакції необхідна присутність паладію(О) (одержаного, наприклад, з ацетату паладію(ІІ)) і фосфінового ліганду, наприклад, біфенілфосфанового каталізатора, описаного в публікації Buchwald et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1871-1876. Придатними каталізаторами, наприклад, є будь-які з наступних: Більш краще сполуки загальної формули І можна одержати в такий спосіб: 21 і при необхідності перетворити одержані вільні основи загальної формули І на їх фізіологічно при 94596 22 йнятні солі або перетворити солі сполук загальної формули І на вільні основи загальної формули І. 23 Будь-яку сполуку формули І, одержану за будь-якою методологією, описаною на наведеній вище схемі, можна ввести в наступні реакції й одержати сполуку формули І, у якій кожний з R3R6 означає арил, необов'язково заміщений; гетероарил, необов'язково заміщений; конденсований арил, необов'язково заміщений; конденсований гетероарил, необов'язково заміщений. На стадії способу а) реакцію можна провести в органічному розчиннику, який є інертним при умовах проведення реакції, переважно - у такому розчиннику, як метанол. Придатні температури проведення реакції знаходяться у діапазоні від кімнатної температури й до температури кипіння розчинника, переважно - від 30 до 65°С. Неочищений продукт при необхідності необов'язково можна очистити на придатному гелі, наприклад, силікагелі, і одержати спірополуку з гарним виходом. На стадії способу b) захисну групу, переважно - трет-бутоксикарбоніл, можна потім відщепити відомим чином, наприклад, у кислих середовищах, наприклад, в етанольному розчині хлористоводневої кислоти або навіть у концентрованій хлористоводневій кислоті. Вихід можна оптимізувати шляхом екстракції неочищеного продукту дипольним апротонним розчинником, таким як хлороформ, дихлорметан або суміші таких розчинників. На стадії способу с) реакцію можна провести в органічному розчиннику, який є інертним при умовах проведення реакції, переважно - в апротонному розчиннику, такому як толуол або ксилол або в суміші таких розчинників. Придатні температури проведення реакції знаходяться у діапазоні від кімнатної температури й до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, переважно від 60 до 100°С. Після охолодження до кімнатної температури розчинники випарюють і тверді речовини, що залишилися, розчиняють у суміші органічного й неорганічного розчинників, таких як метанол, тетрагідрофуран і вода. Видалення розчинників дає сполуки загальної формули І з гарним виходом. На стадії способу d) реакцію можна провести в органічному розчиннику, який є інертним при умовах проведення реакції, переважно - у протонному розчиннику, такому як метанол або етанол або в суміші таких розчинників. Придатні температури проведення реакції знаходяться у діапазоні від 0°С до кімнатної температури, переважно - від 10 до 20°С. Розчинники випарюють і тверді речовини, що залишилися, розчиняють у суміші органічного й неорганічного розчинників, таких як етилацетат і вода. Видалення розчинників дає сполуки загальної формули VI з гарним виходом. На стадії способу e) реакцію можна провести в органічному розчиннику, який є інертним при умовах проведення реакції, переважно - в апротонному розчиннику, такому як толуол або ксилол або в суміші таких розчинників. Придатні температури проведення реакції знаходяться у діапазоні від кімнатної температури й до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, переважно від 60 до 100°С. Після охолодження до кімнатної температури, розчинники випарюють і тверді ре 94596 24 човини, що залишилися, розчиняють у суміші органічного й неорганічного розчинників, таких як етилацетат і вода. Видалення розчинників дає сполуки загальної формули VII з гарним виходом. На стадії способу f) реакцію можна провести в органічному розчиннику, який є інертним при умовах проведення реакції, переважно - у протонному розчиннику, такому як метанол або етанол або в суміші таких розчинників. Придатні температури проведення реакції знаходяться у діапазоні від кімнатної температури й до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, переважно від 20 до 40°С. Після охолодження до кімнатної температури, розчинники випарюють і тверді речовини, що залишилися, розчиняють у суміші органічного й неорганічного розчинників, таких як етилацетат і вода. Видалення розчинників дає сполуки загальної формули VIII з гарним виходом. На стадії способу g) похідну бензопірану вводять у реакцію з відповідним сульфамоїлхлоридом в інертному органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або ТГФ (тетрагідрофуран), переважно - у присутності основи, наприклад, триетиламіну. У кращому варіанті здійснення бензопіран використовують у надлишку. Для видалення надлишку реагентів можна додати полімерний ізоціанат і трисамін. Вихідні речовини, такі як сполуки загальної формули V, для зазначених вище шляхів реакції або є в продажу, або їх можна одержати за одним із шляхів реакції, описаних у наведених нижче прикладах. 1. Пара-анізидин ацилювали за аміногрупою оцтовим ангідридом у дихлорметані й одержували продукт із виходом 91%. Потім проводили ацилювання за Фріделем-Крафтсом з використанням гідроксіацетофенону з ацетилхлоридом у присутності безводного хлориду алюмінію в дихлорметані й одержували продукт із виходом 70%. Нітровання ацетаніліду проводили азотною кислотою у водному розчині оцтової кислоти й одержували продукт із виходом 45%. Ацетильну групу ацетамідного фрагмента видаляли шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником у розведеній хлористоводневій кислоті протягом 2,5 год і одержували похідну аніліну з кількісним виходом. Дезамінування проводили шляхом діазотування й обробки солі діазонію етанолом і одержували 3-нітро-2гідроксіацетофенон. Нітрогрупу відновлювали шляхом нагрівання реакційної суміші в етилацетаті з оловом у хлористоводневій кислоті, що приводило до утворення відповідного аміну. На закінчення проводили реакцію Зандемейєра й одержували цільову бромпохідну Va з виходом 25%. 25 94596 26 2. 2-Гідрокси-4-бромацетофенон синтезували за наведеною нижче схемою. 3-Бромфенол ацилювали оцтовим ангідридом у присутності каталітичної кількості сірчаної кислоти й одержували ацилований продукт із кількісним виходом. Реакцію міграції за Фрісом для цієї сполуки проводили шляхом нагрівання з безводним хлоридом алюмінію в о-дихлорбензолі протягом 8 год і з виходом 70% одержували продукт, який конденсували з Nboc-піперидоном у метанолі в присутності піролідину й цільовий продукт Vb одержували з виходом 65%. 3. 2-Пдрокси-5-ціаноацетофенон одержували ацилюванням 3-ціанофенолу й проведенням реакції міграції за Фрісом. Ацилювання проводили шляхом обробки ціанофенолу оцтовим ангідридом у присутності каталітичної кількості концентрованої сірчаної кислоти й одержували 59% чистого ацетилованого продукту. Потім для фенілацетату проводили реакцію міграції за Фрісом, тобто нагрівали при 180-185°C із хлоридом алюмінію протягом 3 год і цільовий продукт Vc виділяли з виходом 45%. 4. 4-Аміно-2-гідроксіацетофенон одержували за наведеною нижче схемою. 3-амінофенол використовували як вихідну речовину й конденсували з оцтовим ангідридом у присутності піридину й одержували діацетилпохідну з виходом 80%. Для цієї сполуки проводили реакцію міграції за Фрісом шляхом нагрівання з безводним хлоридом алюмінію при 170-180°C протягом 8 год і одержували похідну ацетофенону, яку гідролізували без виділення шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником в 2 н. HCl і з виходом 60% одержували продукт Vd 27 94596 28 5. Пара-анізидин ацилювали за аміногрупою оцтовим ангідридом у дихлорметані й одержували ацетилований продукт із виходом 91%. Потім проводили ацилювання за Фріделем-Крафтсом з використанням гідроксіацетофенону з ацетилхлоридом у присутності безводного хлориду алюмінію в ДХМ (дихлорметан). Проміжний продукт виділяли з виходом 70%. 5-Ацетамідо-2-гідроксіацетофенон гідролізували в 2 н. розчині хлористоводневої кислоти шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 6 год, і одержували 94% 5-аміно-2гідроксіацетофенону. Інші сполуки загальної формули V можна одержати аналогічним чином шляхом відповідної заміни вихідних речовин. У ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується способу лікування і/або профілактики і/або попередження глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів у ссавців і людей, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фізіологічно сумісних солей приєднання з кислотами. Ожиріння в контексті даного винаходу включає будь-яке збільшення кількості жиру в організмі, що приводить до збільшення ваги тіла, включаючи як кращу альтернативу, але не обмежуючись тільки ним медичне визначення ожиріння. Таким чином, даний винахід також стосується не обумовленого лікуванням зменшення ваги тіла, такого як косметичне зменшення ваги тіла, і включає поліпшення зовнішнього вигляду тіла в цілому. Крім того, термін ожиріння також включає викликане застосуванням лікарських засобів ожиріння і/або юнацьке ожиріння. Захворювання, що супроводжують ожирінню, і супроводжують ним і/або вторинні захворювання або патологічні стани в ссавців і людей у контексті даного винаходу, зокрема, включають метаболічний синдром і/або синдром X і серцево-судинні захворювання. Термін "метаболічний синдром" при використанні в даній заявці включає комплекс клінічних проявів, які - поряд із центральним ожирінням - в основному включає гіпертензію, зокрема, артеріальну гіпертензію; резистентність до інсуліну, зокрема, цукровий діабет типу II; непереносимість глюкози; дисліпопротеїнемію, зокрема, у вигляді 29 гіпертригліцеридемії, що супроводжується дисліпопротеїнемією, що виникає при зниженому вмісті ЛВГ-холестерину (ЛВГ - ліпопротеїни високої густини), а також гіперурикемію, яка може привести до подагри. За інформацією, одержаною від Американської асоціації кардіологів, метаболічний синдром тісно пов'язаний з резистентністю до інсуліну. Деякі люди генетичні схильні до резистентності до інсуліну. Придбані фактори, такі як збільшення кількості жиру в організмі й відсутність фізичної активності, у цих людей можуть викликати резистентність до інсуліну й метаболічний синдром. Більшість людей, у яких спостерігається резистентність до інсуліну, страждають від центрального ожиріння. На молекулярному рівні біологічні механізми, які зв'язують резистентність до інсуліну й фактори ризику метаболічного синдрому, повністю не вивчені й, видимо, є комплексними. Однією групою людей, що характеризується ризиком розвитку метаболічного синдрому, є ті, які страждають діабетом, у яких спостерігається недостатній вплив інсуліну й не може підтримуватися необхідна концентрація глюкози в крові. Другою групою є люди, в основному, які мають високий артеріальний тиск, які не страждають діабетом і резистентністю до інсуліну, але в яких відбувається компенсація шляхом вироблення великої кількості інсуліну. Цей патологічний стан відомий, як гіперінсулінемія. Третьою групою є ті, які перенесли інфаркт міокарда, у яких, на відміну від тих, які страждають гіпертензією, спостерігається гіперінсулінемія без аномального вмісту глюкози. Метаболічний синдром став все більш розповсюдженим у США, де за оцінками ним страждають приблизно 20-25 дорослих. Надійно встановлені критерії діагностики метаболічного синдрому відсутні. Критерії, запропоновані в Третьому звіті Групи експертів з діагностики, оцінки й лікування високого вмісту холестерину в крові дорослих Національної освітньої програми з профілактики атеросклерозу (НОПА) (Група експертів з лікування дорослих (ГЛД) III), є самими останніми й широко застосовуються. Відповідно до критеріїв ГЛД III метаболічний синдром ідентифікується за наявністю трьох або більшої кількості наступних компонентів: - Центральне ожиріння, яке характеризується обхватом талії (для чоловіків - більше 40 дюймів; для жінок - більше 35 дюймів). - Вміст тригліцеридів у крові натще, більший або дорівнює 150 мг/дл. - Вміст ЛВГ-холестерину в крові (для чоловіків - менший 40 мг/дл; для жінок -менший 50 мг/дл) - Артеріальний тиск, більший або дорівнює 130/85 мм рт. ст. - Вміст глюкози натще, більший або дорівнює 110 мг/дл. Термін "синдром X" тісно пов'язаний з терміном "метаболічний синдром" і звичайно передбачається, що вони означають одне й теж саме захворювання або патологічний стан. Однак за інформацією, одержаною від Американської асоціації кардіологів, термін "синдром X" додатково означає патологічний стан серця, при якому спостерігаються біль у грудях й зміна електрокардіог 94596 30 рами, які свідчать про ішемічну хворобу серця, але ангіографія не виявляє ішемічної хвороби серця. У пацієнтів, у яких спостерігається серцевий синдром X, іноді спостерігаються й ліпідні аномалії. Термін "серцево-судинні захворювання" у зв'язку з ожирінням звичайно означає ішемічну хворобу серця, яка може привести до серцевої недостатності, цереброваскулярних захворювань, яка може, наприклад, супроводжуватися підвищеним ризиком удару й облітеруючим артериїтом. Внаслідок своїх особливих характеристик сполуки загальної формули І або їх фізіологічно сумісні солі приєднання з кислотами, як передбачається, також можуть бути застосовні для лікування діабетичних патологічних станів або захворювань, які не пов'язані з ожирінням. Такі діабетичні патологічні стани або захворювання включають наприклад, цукровий діабет типу II, діабетичну невропатію, діабетичну ретинопатію, діабетичну нефропатію, діабетичну мікроангіопатію й діабетичну макроангіопатію. Іншими супутніми ожирінню і/або вторинними захворюваннями можуть бути захворювання жовчного міхура, такі як утворення каменів жовчного міхура, синдром апное у сні, ортопедичні ускладнення, такі як остеоартрит, і психосоціальні порушення. Сполуки загальної формули І, як передбачається, також можуть бути застосовні як протисудомних засоби, призначені для профілактики або лікування епілепсії в ссавців та людей. Сполуки загальної формули І, пропоновані в даному винаході, є інгібіторами карбоангідраз ссавців, зокрема, ізоферментів карбоангідраз людини підтипів II і/або V (= hCA II і/або hCA V). Методики фармакологічних досліджень Номера прикладів, наведені в методиках фармакологічних досліджень, стосуються описаних нижче прикладів одержання. 1. Інгібування ізоферменту карбоангідрази людини II (hCA II) in vitro Досліджувані сполуки загальної формули І поміщали в 96-лункові планшети для мікротитрування й за допомогою автоматичного пристрою для піпетування (CyBiWell) розводили бідистильованою водою. Із планшетів з різними розведеннями аліквоти по 20 мкл за допомогою пристрою для піпетування (Tecan Genesis) переносили в 96лункові чорні планшети для аналізу. На другій стадії додавали 148 мкл калійфосфатного буферу (20 мМ, рН 7,4), і на третій стадії 20 мкл розчину ферменту (1 мкМ ізоферменту карбоангідрази людини II, одержаного з еритроцитів (Sigma-Aldrich), розчиненого в калійфосфатному буфері) інкубували протягом 60 хв при кімнатній температурі й наприкінці періоду попередньої інкубації реєстрували флуоресцентний сигнал (FLU-1) (зчитувальний пристрій для дослідження флуоресценції Tecan Ultra; довжина хвилі збудження: 280 нм; довжина хвилі випромінювання: 465 нм). Після завершення попередньої інкубації додавали 20 мкл водного розчину дансиламіду (1 мМ дансиламід (SigmaAldrich), розчиненого в хлористоводневій кислоті) флуоресцентний сигнал реєстрували кожні 10 хв протягом 60 хв при 37°С. Для розрахунку викорис 31 94596 товували дані з флуоресценції для кінця 60хвилинного періоду (FLU-2). Повний об'єм суміші для аналізу становив 208 мкл. Кінцева концентра-7 ція карбоангідрази II становила 10 М/л, дансила-6 -8 -5 міду -2,2510 і сполук - від 10 М/л до 10 М/л. Кінцева концентрація ДМСО (диметилсульфоксид), як розчинника сполуки, становила 0,1 мМ. У 32 кожному планшеті для мікротитрування знаходилися лунки з холостими пробами, які не містили сполуки й ферменти, контрольні лунки, які не містять сполуки й етоксзоламіду (кінцева концентра-8 ція 510 М/л). Всі дані стосуються однократних досліджень. Дані представлені у вигляді вираженого в % інгібування, розрахованого за формулою: інгібування, %=100((1-(FLU-2сполука-FLU-2холоста проба-FLU-1сполука+ +FLU-1холоста проба)/(FLU-2контроль-FLU-2холоста проба-FLU-1контроль-FLU-1холоста проба)) Дані з інгібування у % для кожної сполуки й відповідні кінцеві концентрації використовували для розрахунку ІС50 за допомогою програмного забезпечення Prism 4. Характеристики впливу при різних концентраціях розраховували шляхом використання алгоритму Prism для нелінійного регресійного аналізу (апроксимація кривої): сигмо їдальна залежність реакції від дози зі змінним нахилом і обмеженнями: максимальне значення 100 і мінімальне - 0. У цій моделі дослідження досліджувані сполуки загальної формули І, наведені в представленій нижче таблиці 1, характеризуються зазначеними нижче значеннями ІС50: Таблиця 1 Інгібуючий вплив досліджуваних сполук на hCA II in vitro Приклад № 1 2 3 4 ІС50 [мкМ] 6,6 6,6 7,7 6,4 2. Дослідження безпосереднього споживання корму мишами in vivo Дослідження проводили на самцях або самках мишей лінії С57В1/6 (n=8-12 у групі). Мишей тримали у оберненому циклі 12/12 год освітлення/затемнення (освітлення включали в 22:00). Вони в необмеженій кількості одержували корм (висококалорійний кормовий раціон) і воду. Споживання корму й води визначали щодня. Досліджувану сполуку загальної формули І суспендували в 1% водному розчині метилцелюлози і 2% (об./об.) Poloxamer 188 (Lutrol F68) і вводили перорально через зонд у дозі 100 мг/кг/добу. Половину дози вводили в 7.00-9.00 год; половину дози, яка залишилася, вводили в період 15.00-15.30 год. В описаній вище моделі дослідження досліджувані сполуки приводили до зменшення 24годинного споживання корму тваринами, вираженого у відсотках від споживання корму контрольною групою, наведеного в представленій нижче таблиці 2. Таблиця 2 Вплив досліджуваних сполук на споживання корму Приклад № 1 Споживання корму [у % від контролю] 83 Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції або лікарського засобу, який включає фармакологічно ефективну кількість сполуки загальної формули І або її фізіологічно сумісних солей приєднання з кислотами й додатково включає фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або носії. Придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини і/або носії добре відомі в даній галузі техніки й включають фармацевтичні марки крохмалю, маніту, лактози, стеарату магнію, натрієвої солі сахарину, тальку, целюлози, глюкози, сахарози (або іншого цукру), карбонату магнію, желатину, масла, спирту, мийних засобів, емульгаторів або води (переважно - стерильні). Композиція може бути змішаним препаратом або може бути комбінованим препаратом, призначеним для одночасного, роздільного або послідовного застосування (включаючи введення). Сполуки, пропоновані в даному винаході, або їх фізіологічно сумісні солі приєднання з кислотами при використанні у випадку зазначених вище показань можна вводити будьяким звичайним шляхом, наприклад, перорально (у тому числі інгаляціонно), парентерально, у слизувату оболонку (наприклад, трансбукально, сублінгвально, назально), ректально або черезшкірно й композиції відповідним чином змінюють. Для перорального введення сполуки можна приготува 33 ти у вигляді рідин або твердих речовин, наприклад, розчинів, сиропів, суспензій або емульсій, таблеток, капсул і коржів. Рідкий препарат звичайно являє собою суспензію або розчин сполуки або фізіологічно прийнятної солі в придатному водному або неводному рідкому носії (носіях), наприклад, у воді, етанолі, гліцерині, поліетиленгліколі або в маслі. Препарат також може містити суспендувальний агент, консервант, ароматизатор або забарвлюючий агент. Композицію у формі таблетки можна приготувати з використанням будь-якого придатного фармацевтичного носія (носіїв), який звичайно застосовується для приготування твердих препаратів. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, крохмаль, лактозу, сахарозу й мікрокристалічну целюлозу. Композицію у формі капсули можна приготувати з використанням стандартних методик капсулювання. Наприклад, порошки, гранули або пелети, які містять активний інгредієнт, можна приготувати з використанням стандартних носіїв і потім помістити в капсулу із твердого желатину; альтернативно, дисперсію або суспензію можна приготувати з використанням будь-якого придатного фармацевтичного носія (носіїв), наприклад, водних камедей, целюлоз, силікатів або масел і потім дисперсію або суспензію помістити в капсулу з м'якого желатину. Композиції для перорального введення можна приготувати так, щоб забезпечити захист активного інгредієнта від розкладання, коли вона проходить через травний тракт, наприклад, шляхом нанесення зовнішнього покриття на таблетку або капсулу. Типові композиції для парентерального введення містять розчин або суспензію сполуки або фізіологічно сумісних солей приєднання з кислотами в стерильному водному або неводному носії або застосовному для парентерального введення маслі, наприклад, поліетиленгліколі, полівінілпіролідоні, лецитині, арахісовій олії або кунжутній олії. Альтернативно, розчин можна ліофілізувати і потім безпосередньо перед введенням відновити за допомогою придатного розчинника. Композиції для назального або перорального введення звичайно можна приготувати у вигляді аерозолів, крапель, гелів і порошків. Аерозольні препарати звичайно являють собою розчин або дрібнодисперсну суспензію активної речовини у фізіологічно прийнятному водному або неводному розчиннику й звичайно містяться у вигляді однієї дози або множини доз у стерильній формі в герметичному контейнері, який може являти собою ємність або повторно заповнювану ємність, призначену для використання в розпилювальному пристрої. Альтернативно, герметичний контейнер може являти собою єдиний дозуючий пристрій, такий як одноразовий назальний інгалятор або аерозольний дозуючий пристрій, оснащений дозуючим клапаном, який викидають після витрати вмісту контейнера. Якщо дозована форма являє собою аерозольний дозуючий пристрій, то вона містить фармацевтично прийнятний пропелент. Аерозольні дозовані форми також можуть являти собою розпилювальні пристрої з насосами. Композиції, придатні для трансбукального або су 94596 34 блінгвального введення, включають таблетки, коржі й пастилки, у яких активний інгредієнт об'єднаний з носіями, такими як цукор або камедь акації, трагакантова камедь або желатин, або гліцерин. Композиції для ректального або вагінального введення звичайно являють собою супозиторії (які містять звичайну основу супозиторію, таку як масло какао), пессарии, вагінальні таблетки, спінені речовини або композиції для спринцювання. Композиції, придатні для черезшкірного введення, включають мазі, гелі, пластири й композиції для ін'єкції, включаючи порошкоподібні композиції. Звичайно композиція знаходиться у формі разової дози, такої як таблетка, капсула або ампула. Фармацевтичні композиції, пропоновані в даному винаході, застосовні для лікування і/або профілактики і/або попередження глаукоми, епілепсії, біполярних порушень, мігрені, невропатичного болю, ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, алкогольної залежності і/або раку й супутніх ним і/або вторинних захворювань або патологічних станів; іншого обумовленого лікуванням зменшення ваги тіла й не обумовленого лікуванням зменшення ваги; і/або діабетичних патологічних станів або захворювань. Сполуки, пропоновані в даному винаході, і їх фізіологічно сумісні солі приєднання з кислотами звичайно вводять у вигляді фармацевтичних композицій, які є важливими й новими варіантами здійснення даного винаходу внаслідок наявності сполук, розкритих у даному винаході. Варіанти здійснення даного винаходу стосуються фармацевтичної упаковки або набору, який містить один або більшу кількість ємностей, заповнених одним або більшою кількістю інгредієнтів фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході. Разом з такою ємністю (ємностями) можуть знаходитися різні друковані матеріали, такі як інструкції із застосування, або примітки у формі, встановленій урядовим агентством, що регулює виготовлення, застосування або продаж фармацевтичних продуктів, і в цій примітці повідомляється про затвердження агентством виготовлення, застосування або продажу для використання в медицині або ветеринарії. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу приготування фармацевтичної композиції, описаної вище в даному винаході. Приготування можна проводити за стандартними технологіями, добре відомими у даній галузі техніки, і вони включають об'єднання сполуки, пропонованої в даному винаході, і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин і/або носіїв. Композиція може перебувати в будь-якій формі, включаючи таблетку, рідину, капсулу й порошок, або у формі харчового продукту, наприклад, спеціалізованого харчового продукту. В останньому випадку сам харчовий продукт може бути як фармацевтично прийнятний носій. Сполуку або композицію переважно вводити пацієнту, який потребує її у кількості, достатній для попередження і/або усунення симптомів патологічного стану, порушення або захворювання. У всіх варіантах здійснення даного винаходу, особливо лікувальних, введення сполуки або композиції ха 35 рактеризується режимом дозування, який в остаточному підсумку визначає лікар, який бере до уваги такі фактори, як сполука, що застосовується, вид тварини, вік, вагу тіла, важкість симптомів, шлях введення, побічні ефекти і/або інші протипоказання. Конкретні діапазони доз можна встановити за допомогою стандартних схем клінічних досліджень, при яких повністю реєструється прогрес для пацієнта і його повернення до норми. При таких дослідженнях можна використовувати режим підвищення дози, у якому для людини як початкову дозу використовують дозу, яка складає декілька відсотків від максимальної переносимої дози для тварини. Фізіологічно прийнятні сполуки, пропоновані в даному винаході, звичайно вводять у добовому дозувальному режимі (для дорослого пацієнта), наприклад, пероральну дозу, яка дорівнює від 1 до 2000 мг, бажано - від 30 до 1000 мг, наприклад, від 10 до 250 мг, або внутрішньовенну, підшкірну або внутрішньом'язову дозу, яка дорівнює від 0,1 до 100 мг, бажано - від 0,1 до 50 мг, наприклад, від 1 до 25 мг сполуки загальної формули І або її фізіологічно прийнятної солі в перерахунку на вільну основу вводять від 1 до 4 разів на добу. Сполуку, яка застосовується в контексті даного винаходу, також можна вводити дітям або підліткам і в цих випадках лікар повинен особливо ретельно підбирати індивідуальний режим дозування й звичайно використовуються менші дози, ніж які вводяться дорослим. Сполуки краще вводити в режимі безперервного лікування, наприклад, протягом не менше тижня, а звичайно протягом більш тривалого часу, що становить від декількох тижнів до декількох місяців. Даний винахід також стосується косметичного (який є не є лікувальним) способу, призначеного для підтримки наявної ваги тіла або для косметичного зменшення ваги тіла, спосіб включає введення сполуки, що відповідає іншим варіантам здійснення даного винаходу, переважно - у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Сполуку або композицію переважно вводити суб'єкту, який потребує її, або має її нестачу, і в кількості, достатній для підтримки наявної ваги тіла або для косметичного зменшення ваги тіла. У ще одному варіанті здійснення сполуки загальної формули І і їх фізіологічно сумісні солі приєднання з кислотами з успіхом можна вводити в комбінації з одним або більшою кількістю активних засобів (у вигляді комбінованої фармацевтичної композиції), вибраних із групи, яка включає протидіабетичні засоби; засоби проти ожиріння або засоби, що регулюють апетит; активні серцевосудинні засоби, зокрема, гіпотензивні засоби; діуретики; активні засоби, що змінюють вміст ліпідів, зокрема, засоби, що знижують вміст ліпідів; і активні інгредієнти, призначені для лікування і/або попередження ускладнень, які викликаються діабетом або пов'язаних з діабетом. Придатні протидіабетичні засоби включають, наприклад, інсуліни, амілін, похідні GLP-1 і GLP-2, такі як, наприклад, описані в WO 98/08871 і активні при пероральному введенні гіпоглікемічні активні інгредієнти. Активні при пероральному введенні 94596 36 гіпоглікемічні активні інгредієнти переважно включають сульфонілсечовини, наприклад, толбутамід, глібенкламід, глімепірид, гліпізид, гліхідон, глізоксепід, глібомурил або гліклазид; бігуаніди, наприклад, метформін; меглітиніди, наприклад, репаглінід; бета-3 адрегергічні агоністи; оксадіазолідиндіони; інгібітори глюкозидази, наприклад, інгібітори альфа-глюкозидази, такі як міглітол або акарбоза; антагоністи глюкагонового рецептора, агоністи GLP-1, активатори калієвих каналів, такі як діазоксид або описані в WO 97/26265 або WO 99/03861; антагоністи/зворотні агоністи СВ-1 (каннабіноїдного рецептора 1); сенсибілізатори впливу інсуліну, такі як тіазолідиндіони, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, розиглітазон або сполуки, описані в WO 97/41097, зокрема, 5-[[4-[(3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2хіназолінілметокси]феніл]метил]-2,4тіазолідиндіон; активатори кінази інсулінового рецептора; інгібітори ферментів печінки, що беруть участь у стимулюванні глюконеогенезу і/або глікогенолізу, наприклад, інгібітори глікогенфосфорилази; і модулятори поглинання глюкози й виведення глюкози. Придатні засоби проти ожиріння або засоби, які регулюють апетит включають одну або більшу кількість із наступних: інгібітор переносу 5-НТ (серотонін), інгібітор переносу NE (норепінефрин), антагоніст/зворотний агоніст СВ-1 (каннабіноїдного рецептора 1), антитіло до греліну, антагоніст греліну, антагоніст/зворотний агоніст H3 (гістаміну H3), антагоніст MCH1R (меламінконцентруючого гормону 1R), антагоніст/зворотний агоніст MCH2R (меламінконцентруючого гормону 2R), антагоніст NPY1 (нейропептид Υ Υ1), агоніст ΝΡΥ2 (нейропептид Υ Υ2), антагоніст ΝΡΥ5 (нейропептид Υ Υ5), лептин, похідну лептину, опіоїдний антагоніст, антагоніст орексину, агоніст BRS3 (бомбезинового рецептора підтипу 3), агоніст ССK-А (холецистокінін-А), CNTF (циліарний нейротропний фактор), похідну CNTF, агоніст GHS (рецептор, посилюючу секрецію гормону росту), агоніст SHT2c (серотоніновий рецептор 2с), агоніст Мс3r (меланокортиновий рецептор 3), агоніст Мс4r (меланокортиновий рецептор 4), інгібітор повторного всмоктування моноаміну, інгібітор повторного всмоктування серотоніну, агоніст GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1), топіраман, фітофатм-сполука 57, інгібітор АСС2 (ацетил-СоАкарбоксилаза 2), бета-3 адрегергічний агоніст, інгібітор DGAT1 (діацилгліцеринацилтрансфераза 1), інгібітор DGAT2 (діацилгліцеринацилтрансфераза 2), інгібітор FAS (синтаза жирної кислоти), інгібітор PDE (фосфодіестераза), агоніст тиреоїдного гормону В, активатор UCP-1 (роз'єднувальний білок 1), 2 або 3, ацилестроген, глюкокортикоїдний антагоніст, інгібітор 11 HSD-1 (11бетагідроксистероїддегідрогеназа типу 1), інгібітор SCD-1 (стеароїл-СоА-десатураза 1), інгібітор дипептидилпептидази IV (DP-IV), інгібітор ліпази, інгібітор переносу жирних кислот, інгібітор переносу дикарбоксилату, інгібітор переносу глюкози, інгібітор переносу фосфату і їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри. Придатні засоби, які регулюють апетит (засоби пригнічення апетиту) включають сибутрамін і мо 37 но- і бісметиловані активні метаболіти сибутраміну; фенфлурамін або дексфенфлурамін; мазиндол, діетилпропіон або фентермін; лептин або модифікований лептин; дексамфетамін і амфетамін. Придатні інгібітори ліпази включають орлістат, панкліцини, інгібітори ліпази, виділені з мікроорганізмів, такі як ліпстатин (з Streptomyces toxytricini), ебелактон В (з Streptomyces aburaviensis), синтетичні похідні цих сполук; похідні 2-окси-4Н-3,1бензоксазин-4-ону, такі як Alizyme's ATL-962 або структурно подібні сполуки; похідні 2-аміно-4Н-3,1бензоксазин-4-ону або екстракти рослин, для яких відомо, що вони мають здатність інгібувати ліпазу, наприклад, екстракти Alpinia officinarum або сполуки, виділені з таких екстрактів, такі як 3-метиловий ефір галангину (з А. officinarum). Придатні СВ1-каннабіноїдні антагоністи включають римонабант, SLV319, SR147778 і СР945598. Придатні активні серцево-судинні засоби включають антагоністи ангіотензинового рецептора II, наприклад, абітесартан, бензиллосартан, кардесартан, елісартан, ембусартан, енолтазосартан, епросартан, фонсартан, фора, гліциллосартан, ірбесартан, ізотеолін, лосартан, мілфасартан, олмесартан, опомісартан, пратосартан, рипісартан, саприсартан, саралазин, сармезин, тазосартан, телмісартан, валсартан, золасартан; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LRB/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-27522, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD7155 та ZD-8731 або їх будь-які фізіологічно сумісні солі, сольвати, проліки або складні ефіри; даглутрил; неселективні антагоністи альфаадренорецептора, наприклад, толазолін або феноксибензамін; селективні антагоністи альфаадренорецептора, наприклад, доксазозин, празозин, теразозин або урапідил; антагоністи бетаадренорецептора, наприклад, ацебутолол, алпренолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, бупранолол, каразолол, картеолол. целіпролол, мепіндолол, метіпранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, піндолол. пропранолол, соталол і тимолол: змішані антагоністи альфа- і бетаадренорецепторів, наприклад, карведілол або лабетолол; гангліоблокатори, наприклад, резерпін або гванетидин; агоністи альфа-2 94596 38 адренорецептора (включаючи агоністи альфа-2адренорецептора центральної дії), наприклад, клонідин, гуанфацин, гуанабенз, метилдопа й моксонідин; інгібітори реніну, наприклад, аліскірен; інгібітори АСЕ, наприклад, беназеприл, каптоприл, цілазаприл, еналаприл, фозиноприл, імідаприл, лізиноприл, моексиприл, хінаприл, периндоприл, раміприл, спіраприл або трандолаприл; антагоністи ендотелінового рецептора змішаної або селективної дії, наприклад, атрасентан, босентан, клазосентан, дарусентан, сітакссентан, тезосентан, BMS-193884 або J-104132; судинорозширювальні засоби прямої дії, наприклад, діазоксид, дигідралазин, гідралазин або міноксидил; змішані інгібітори ACE/NEP, наприклад, омпатрилат; інгібітори ЕСЕ, наприклад, FR-901533; PD-069185; CGS26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS35066; SM-19712; Ro0677447; селективні інгібітори NEP; антагоністи вазопресину, антагоністи альдостеронового рецептора, наприклад, еплеренон або спіронолактон; ангіотензинова вакцина: і антагоністи уротензинового рецептора II. Придатні діуретики включають тіазидні діуретики, наприклад, алтіазид, беметізид, бендрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, бензтіазид, бутіазид, хлортіазид, циклотіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, парафлутізид, політіазид, теклотіазид, трихлорметіазид; діуретики - аналоги тіазиду, наприклад, хлорамінофенамід, хлорталідон, клофенамід, клопамід, клорексолон, фенхізон, індапамід, мефрузид, метолазон, хінетазон, трипамід, ксипамід; петлеві діуретики, наприклад, азосемід, буметанід, фуросемід, піретанід, торсемід; калійзберігаючі діуретики, наприклад, амілорид, канреноат калію, спіронолактон, триамтрен або будь-які фізіологічно сумісні таутомери, солі, сольвати, проліки або складні ефіри кожного із зазначених вище діуретиків. Придатні активні засоби, які змінюють вміст ліпідів, включають сполуки, які змінюють метаболізм ліпідів, такі як антигіперліпідемічні активні інгредієнти й антиліпідемічні активні інгредієнти, такі як інгібітори HMGCo редуктази, наприклад, аторвастатин, беривастатин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин. мевастатин, пітавастатин, правастатин, росувастатин, сімвастатин або їх будь-які фізіологічно сумісні солі, сольвати, проліки або складні ефіри; інгібітори переносу холестерину і/або всмоктування холестерину; інгібітори повторного всмоктування жовчних кислот або інгібітори переносу тригліцериду мікросомного білка (МТР); сполуки, які зменшують споживання їжі, агоністи PPAR (= активованого рецептора проліфератора пероксисом) і RXR і активні засоби, які впливають на АТР-залежні калієві канали бета-клітин; фібринові кислоти, наприклад, безафібрат, ципрофібрат, клофібрат, фенофібрат або гемфіброзил; холестирамін, колестипол, пробукол, езетиміб і декстротироксин; інгібітор HMGCo синтази, інгібітор всмоктування холестерину, інгібітор ацил-кофермент-Ахолестеринацилтрансферази (АСАТ), інгібітор білка - переносника ефірів холестерину (СЕТР), інгібітор скваленсинтетази, антіосидант, агоніст PPAR, модулятор рецептора FXR, агоніст рецеп 39 тора LXR, інгібітор синтезу ліпопротеїнів, інгібітор ренін-ангіотензинової системи, інгібітор переносу тригліцеридів мікросом. інгібітор повторного всмоктування жовчних кислот, агоніст PEAR8, інгібітор синтезу тригліцеридів, модулятор транскрипції, інгібітор скваленепоксидази, індуктор рецептора ліпопротеїнів низької густини, інгібітор агрегації тромбоцитів, інгібітор 5-LO або FLAP, частковий агоніст PPAR 8 і агоніст ніацину або ніацинового рецептора і його фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Інші активні засоби, які можуть бути придатними для застосування в комбінації зі сполукою загальної формули І, пропонованою у даному винаході, можна вибрати із групи, яка включає агоністи CART, антагоністи H3, агоністи TNF, агоністи CRF, антагоністи CRF ВР, агоністи урокортину, агоністи бета-3, агоністи MSH (меланоцитостимулюючий гормон), інгібітори повторного всмоктування серотоніну, змішані інгібітори повторного всмоктування серотоніну й норадреналіну, модулятори 5НТ, інгібітори МАО, антагоністи галаніну, гормони росту, сполуки, що вивільняють гормони росту, агоністи TRH, модулятори роз'єднувальних білків 2 або 3, агоністи лелптину, агоністи допаміну (бромокриптин, допрексин), модулятори RXR, hCNTF і агоністи TR-бета. Кращі комбіновані фармацевтичні композиції, пропоновані в даному винаході, включають комбінації принаймні однієї сполуки загальної формули І і принаймні одного бігуаніду; принаймні однієї сполуки загальної формули І і принаймні однієї фібринової кислоти; принаймні однієї сполуки загальної формули І і принаймні одного інгібітору HMGCo редуктази; і принаймні однієї сполуки загальної формули І і принаймні одного сенсибілізатора впливу інсуліну. Кращими сполуками загальної формули І для комбінування з одним або більшою кількістю зазначених активних засобів є амід 4фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти; амід 4-(2хлорфеніл)-піперазин-1-сульфонової кислоти; амід 4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-сульфонової кислоти; амід 4-піридин-4-ілпіперазин-1-сульфонової кислоти; амід 4-піримідин-2-ілпіперазин-1сульфонової кислоти; амід 4-(4-фторфеніл)піперазин-1-сульфонової кислоти; амід 4-(4-хлор3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-сульфонової кислоти і/або амід 4-(3-хлор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1сульфонової кислоти. Метформін є кращим бігуанідом для комбінації принаймні з однією сполукою загальної формули І. Кращими фібриновими кислотами для комбінації принаймні з однією сполукою загальної формули І є безафібрат, ципрофібрат, клофібрат, фенофібрат і/або гемфіброзил. Фенофібрат є найбільш кращим. Кращими інгібіторами HMGCo редуктази для комбінації принаймні з однією сполукою загальної формули І є аторвастатин, беривастатин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, пітавастатин, праваста 94596 40 тин, росувастатин і/або симвастатин або їх будьякі фізіологічно сумісні солі, сольвати, проліки або складні ефіри. Найбільш кращими є симвастатин, ловастатин і/або правастатин. Кращими сенсибілізаторами впливу інсуліну для комбінації принаймні з однією сполукою загальної формули І є тіазолідиндіони, переважно троглітазон, цигліитазон, піоглітазон і/або розиглітазон. Розиглітазон і піоглітазон є найбільш кращими. Більш кращими комбінаціями, пропонованими в даному винаході, є комбінації аміду 4фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти з метформіном; аміду 4-фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти з фенофібратом; аміду 4-фенілпіперазин-1сульфонової кислоти із симвастатином і аміду 4фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти з розиглітазоном. В одному варіанті здійснення комбінованих фармацевтичних композицій, описаних вище й пропонованих у даному винаході, сполуки загальної формули І можна застосовувати й вводити разом з різними активними засобами, наприклад, в одній комбінованій разовій дозованій формі, такій як одна таблетка або капсула, тобто у вигляді фізичної комбінації. У такій комбінованій разовій дозованій формі сполуку загальної формули І і різні активні засоби можна відокремити один від одного, наприклад, з використанням різних шарів у зазначеній таблетці, наприклад, шляхом використання інертних проміжних шарів, відомих у даній галузі техніки; або з використанням різних відділень у зазначеній капсулі. Відповідні активні засоби або їх фармацевтично прийнятні солі також можна застосовувати у формі з гідратів або із включенням інших розчинників, які використовувалися при кристалізації. Разова дозована форма може являти собою фіксовану комбінацію. Разова дозована форма, переважно - фіксована комбінація сполуки загальної формули І і одного або більшої кількості активних засобів, є кращою альтернативою цього варіанта здійснення. В іншому варіанті здійснення сполуки загальної формули І і різні активні засоби можна застосовувати й вводити у вигляді двох або більшої кількості окремих разових дозованих форм, наприклад, у вигляді двох або більшої кількості таблеток або капсул і таблетки або капсули фізично відділені одна від одної. Дві або більшу кількість окремих разових дозованих форм можна вводити одночасно або послідовно (окремо), наприклад, послідовно одну після іншої в будь-якому порядку. Таким чином, сполуки загальної формули І і різні активні засоби можна вводити в будь-якому порядку в один і той же час або в різні моменти часу протягом доби, оптимальний дозований режим звичайно визначається приписанням лікаря. Наведені нижче приклади призначені для роз'яснення даного винаходу без обмеження його обсягу. Приклад 1: Реакція 5-бром-2-гідроксіацетофенону з NBoc-4-піперидоном 41 В 3-горлій колбі об'ємом 500 мл, оснащеній зворотним холодильником, захисною трубкою з СаСl2 і стрижнем для магнітної мішалки, 0,1 моль N-Boc-4-піперидону (19,5 г) і 0,116 моль піролідину (8,95 г), розчинених в 100 мл безводного МеОН, при температурі навколишнього середовища додавали до 0,0837 моль 5-бром-2гідроксіацетофенону (18 г). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником при 60-65°С протягом приблизно 3 год. Реакційну суміш поміщали в колбу, що обертається, й МеОН відганяли та одержували в'язку жовтогарячу 94596 42 рідину. Додавали 75 мл води й продукт екстрагували етилацетатом (4 рази по 100 мл). Водний шар відкидали й органічний шар сушили над безводним Na2SO4. Етилацетат відганяли й одержували в'язке жовтогаряче масло, яке ретельно сушили у вакуумі. Додаткове очищення за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір 10/90 давало 28,7 г (87%) блідо-жовтої кристалічної твердої речовини. Температура плавлення: 140143°С. Таблиця 3 Додаткові сполуки (X-Y означає Н2С-С=О), одержані із гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 1 R3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η R4 Η Br OCH3 F Η ΝΗ2 CN Η NH-COCF3 Cl Η Приклад 2: В 3-горлій колбі об'ємом 1 л, оснащеній трубкою для подачі газу, стрижнем для магнітної мішалки й пристроєм для подачі газоподібного HCl, 26,0 г 5-бром-Ν-boc-похідної спіроциклічного ефіру розчиняли в 300 мл метанолу. Через розчин пропускали газоподібний HCl, поки не починала осаджуватися біла тверда речовина. Це вказувало на завершення реакції й насичення реакційної суміші R5 Η Η Η Η F Η Η NH-COCF3 Η Η Br R6 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Br Η Т. пл./°С 89-92 140-143 146-149 118-122 104-107 183-185 178-181 194-196 230-232 126-128 112-115 Відщеплення захисної групи за допомогою HCl. Реакційну суміш поміщали в колбу, що обертається, й метанол видаляли у вакуумі. Одержували блідо-жовту тверду речовину, яку ретельно промивали петролейним ефіром, фільтрували через лійку Бюхнера й ретельно сушили у вакуумі. Одержували 22 г солі з HCl у вигляді майже білої кристалічної твердої речовини. Температура плавлення: 273-274°С 43 94596 44 Таблиця 4 Додаткові сполуки (Χ-Υ означає Н2С-С=О), одержані із гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 2 R3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η R4 Η Br OCH3 F Η ΝΗ2 CN СІ Η R5 Η Η Η Η F Η Η Η Br R6 Η Η Η Η Η Η Η Br Η Т. пл./°С 206-207 273-274 199-202 223-225 200-206 211-220 131-135 133-134 222-228 Приклад 3: Одержання сульфамідної похідної 5-бромспіроциклічного ефіру 16 г Солі з HCl 5-бромпохідної, одержаної в прикладі 2, додавали до 250 мл води й шляхом додавання водного розчину ΝΗ3 встановлювали рН=~10. Утворювалася жовта липка паста, яку екстрагували етилацетатом (4 рази по 100 мл). Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію й на закінчення концентрували за допомогою роторного випарника й одержували вільну основу у вигляді в'язкого темно-жовтуватожовтогарячого масла. Цю вільну основу ретельно сушили у вакуумі до видалення всіх слідів етилацетату. Потім вільну основу розчиняли в толуолі й додавали твердий сульфамід. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником при 110-115°С протягом приблизно 14 год. Періодично проводили аналіз за допомогою ТШХ (тонкошарова хроматографія). На хроматограмі все ще виявлялися плями вихідної речовини. Тому додавали ще 0,2 екв. сульфаміду й реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Липку тверду речовину, яка утворилася під час реакції, видаляли шляхом розчинення в суміші ДХМ-МеОН. Розчинник - толуол зливали в колбу, що обертається. Частину твердої речовини, яка не розчинялася в суміші ДХМ-МеОН або будь-якому іншому розчиннику, розчиняли в ДМФ (диметилформамід) (~10-15 мл). Половину розчинника відганяли за допомогою роторного випарника. Весь розчинник не відганяли, оскільки продукт погано розчинявся в будь-якому розчиннику. Тому до продукту в частині розчинника, що залишилася, додавали діоксид кремнію (230-400 меш) і одержували суспензію, яку вносили в хроматографічну колонку й елюювали спочатку за допомогою ДХМ і потім сумішшю ДХМ:МеОН 95:5. Одержану блідожовту тверду речовину кристалізували за допомогою суміші ДХМ:МеОН:петролейний ефір і одержували 8,2 г білої кристалічної твердої речовини, яка має температуру плавлення, що дорівнює 202205°С. Діамінові аналоги (R1, R2 = водень) сполук 1-6 і 8-78 одержували із гарними виходами в такий же спосіб, як описано вище в прикладах 1-3. 45 94596 46 Таблиця 5 Додаткові сполуки загальної формули І (Х означає CH2 i Y означає C=O), одержані із гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 4 47 94596 48 49 94596 50 Приклад 4 Реакцію 1 екв. похідної бензопірану в ТГФ і 1 екв. похідної сульфамоїлхлориду в ТГФ проводили при кімнатній температурі протягом ночі в присутності 1,1 екв. триетиламіну. Реакційну суміш випарювали й очищали за допомогою рідинної екстра кції з використанням суміші з 10% винної кислоти й етилацетату. Органічні шари сушили над карбонатом натрію й випарювали. Дані РХ-МС (рідинна хроматографія-мас-спектроскопія) наведені нижче. 51 94596 52 Таблиця 6 Додаткові сполуки загальної формули І (X означає СН2 і Υ означає С -О), одержані із гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 4 53 94596 54 Приклад 5 Суміш 1,2 г бензопірану, 0,6 мл триетиламіну й 1,2 г реагенту ДМАП (4-диметиламінопіридин) III в 10 мл дихлорметану перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. По краплях додавали 37% хлористоводневу кислоту й одержану суміш перемішували протягом 30 хв. Органічний шар декілька разів промивали водою, сушили над Na2SO4 і випарювали. Вихід: 0,89 г. РХ-МС: ВДС при 5,96 хв. Відщеплення захисної групи проводили, як у прикладі 2. Приклад 6 У тригорлій колбі об'ємом 500 мл, оснащеній стрижнем для перемішування й пристроєм подачі газу, 29 г похідної піранону розчиняли в 250 мл метанолу. Реакційну суміш охолоджували до 10°С і протягом 0,5 год порціями додавали борогідрид натрію (6,6 г). Через 1 год розчинник видаляли у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді (400 мл) і продукт екстрагували етилацетатом. На за кінчення органічний шар промивали розсолом (250 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли й одержували 30 г блідожовгого олієподібного продукту. Введення сульфамільної/сульфамідної групи проводили як у будь-якому із прикладів 3 і/або 4. Приклад 7 У тригорлій колбі об'ємом 500 мл, оснащеній водним холодильником, стрижнем для перемішування, захисною трубкою, синтезовану вище гідроксисполуку (21,0 г) розчиняли в толуолі (350 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 год разом із п-ТСК (п-толуолсульфонова кислота) (12,9 г). Толуол повністю видаляли у вакуумі й до залишку додавали дихлорметан (400 мл) і перемішували й одержували прозорий розчин. Дихлорметановий розчин промивали за допомогою 10% NaHCO3 (2100 мл) і потім насиченим розчином солі (200 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Дихлорметановий шар концентрували й одержували 31 г неочищеного продукту. На закінчення неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флешхроматографії на силікагелі (230-400 меш) з використанням суміші дихлорметан (94%):метанол (5%):аміак (1%) як елюююча система. Вихід: 13 г безбарвної твердої речовини. Таблиця 7 Додаткові сполуки загальної формули І, одержані з гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 7 R3 Η Η Η R4 ОСH3 Br F R5 Η Η Η R6 Η Η Η Т. пл. /°С 238-240 258-260 218-220 55 Введення сульфамільної/сульфамідної групи проводили як у будь-якому із прикладів 3 і/або 4. 94596 56 Приклад 8 У тригорлій колбі об'ємом 1 л, оснащеній патрубком для Ν2 і пристроєм подачі газу, 5,0 г 10% Pd/C перемішували в атмосфері N2. При охолодженні додавали метанол (200 мл) і потім фторпохідну (17 г), одержану у прикладі 7, розчинену в метанолі (150 мл), поміщали безпосередньо в колбу для проведення реакції. Після 15 хв перемішування порціями при температурі навколишнього середовища додавали форміат амонію (17,4 г). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 30-35°С і витримували протягом 5-6 год. Каталізатор відфільтровували через шар з великою пропускною здатністю та фільтрат концентру вали й одержували 21 г твердого продукту. До цієї твердої речовини додавали 20% розчин K2СО3 (100 мл) і продукт екстрагували етилацетатом (3100 мл). Всі органічні шари поєднували та промивали насиченим розчином (200 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник повністю випарювали й одержували продукт, який перетворювали на сіль із HCl (безбарвна тверда речовина, 14,5 г, т. пл. 218-220°С). Введення сульфамільної/сульфамідної групи проводили як у будь-якому із прикладів 3 і/або 4. Приклад 9 50 мг Сульфаміду розчиняли в 5 мл метанолу. Реакційну суміш охолоджували до 10°С і протягом 0,5 год порціями додавали борогідрид натрію. Через 1 год розчинник видаляли у вакуумі. До твердого залишку додавали воду й продукт екстрагу вали етилацетатом. На закінчення органічний шар промивали розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли й одержували 43,5 мг маслоподібного продукту. Приклад 10 Ацетат Pd (0,01 ммоль), 0,01 ммоль 2-(дитрет-бутилфосфіно)біфенілу ["JohnPhos"] і 0,3 ммоль Na2CO3 протягом 5 хв перемішували разом з 2 мл суміші розчинників (ДМЕ/Н2О/ЕtOН: 7/3/2) (ДМЕ - диметиловий ефір). Потім додавали 0,9 ммоль бромзаміщеного сульфаміду та 0,1 ммоль боронової кислоти в 3 мл цій же суміші розчинників. Посудину для мікрохвильової печі герметизували й нагрівали протягом 600 с при 100°С. Після завершення реакції суміш фільтрували через целіт, концентрували та аналізували за допомогою ЖХ-МС. 57 94596 58 Таблиця 8 Додаткові сполуки загальної формули І (X означає СН2 та Υ означає С=О), одержані із гарними виходами в такий же спосіб, як у прикладі 10 59 94596 60