Конденсовані похідні піролу

1. Сполуки формули (Ib) (19) (21) a200808861 (22) 05.12.2006 (24) 12.09.2011 (86) PCT/EP2006/069292, 05.12.2006 (31) 05112210.9 (32) 15.12.2005 (33) EP (46) 12.09.2011, Бюл.№ 17, 2011 р. (72) БАННЕР ДЕВІД, GB/CH, ХІЛЬПЕРТ ХАНС, CH, КУН БЕРНД, DE/CH, МАУЗЕР ХАРАЛЬД, DE (73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, CH (56) US 5684032 A, 04.11.1997 WO 9907678 A, 18.02.1999 WO 9907351 A2, 18.02.1999 WO 2005005415 A1, 20.01.2005 WO 9735572 A, 02.10.1997 WO 0230895 A, 18.04.2002 WO 9719077 A, 29.05.1997 WO0046195 A, 10.08.2000 ARNAIZ D O ET AL: "Design, synthesis, and in vitro biological activity of indole-based factor Xa inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 9, May 2000 (2000-05), pages 957-961 GRIESSBACH KLAUS ET AL: "Structure-activity relationship studies of 1-substituted 3dodecanoylindole-2-carboxylic acids as inhibitors of cytosolic phospholipase A2-mediated arachidonic acid release in intact platelets." ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM), vol. 335, no. 11-12, January 2002 (2002-01), pages 547-555 2 (11) 1 3 ксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, аміно- і моно- або ді-C1-C6алкілзаміщену аміногрупу; 1 R означає водень, галоген, C1-C6алкіл, C1C6алкоксигрупу, карбоксигрупу, гетероалкіл, гідроксигрупу, необов'язково заміщений гетероциклілкарбоніл-C1-C6алкіл, або 1 R означає N(R')(R")-C1-C6алкіл- або N(R')(R")карбоніл-C1-C6алкіл-, де R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, C3C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C6алкіл, гетероалкіл, феніл-C1-C6алкіл; або 1 R означає R'-CO-N(R")-C1-C6алкіл-, R'-O-CON(R")-C1-C6алкіл- або R'-SO2-N(R")-C1-C6алкіл-, де R' та R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, C3-C7циклоалкіл, C3C7циклоалкіл-C1-C6алкіл або необов'язково заміщений феніл; 2 2' 2" R , R і R незалежно означають водень, галоген, ціаногрупу, C1-C6алкіл, галогенований C1-C6алкіл або C1-C6алкоксигрупу; n дорівнює 1; та їх фармацевтично прийнятні солі; у яких, якщо не наведено інше визначення, термін "гетероалкіл" означає C1-C6алкіл, який містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, C1-C6алкоксигрупу, форміл, C 1C6алкілкарбоніл, карбоксигрупу, карбамоїл, аміноі моно- або ді-C1-C6алкілзаміщену аміногрупу; термін "гетероцикліл" означає неароматичні моноциклічні радикали, які містять від 3 до 8 атомів, у яких 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, вибраними із групи, яка включає N, O і S(O)n (де n є цілим числом, що дорівнює від 0 до 2), іншими кільцевими атомами є атоми C; терміни "необов'язково заміщений феніл" і "необов'язково заміщений гетероцикліл" означають відповідно феніл і гетероцикліл, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає галоген, C1C6алкіл, гідроксигрупу та C1-C6алкоксигрупу. 2. Сполуки за п. 1, у яких 1 R означає водень, галоген, C1-C6алкіл, C1C6алкоксигрупу, карбоксигрупу, гетероалкіл, гідроксигрупу, необов'язково заміщений гетероциклілкарбоніл-C1-C6алкіл; або 1 R означає N(R')(R")-C1-C6алкіл- або N(R')(R")карбоніл-C1-C6алкіл-, де R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, C3C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C6алкіл, гетероалкіл, феніл-C1-C6алкіл; або 1 R означає R'-O-CO-N(R")-C1-C6алкіл- або R'-SO2N(R")-C1-C6алкіл-, де R' та R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, C3C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C6алкіл або необов'язково заміщений феніл. 3. Сполуки за п. 1 або 2, у яких Ar означає нафталеніл, де зазначений нафталеніл необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає C1-C6алкіл, C1-C6алкоксигрупу і галоген. 1 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, у яких R означає водень, галоген, C1-C6алкіл, C1 C6алкоксигрупу, карбоксигрупу, необов'язково за 95788 4 міщений гетероциклілкарбоніл-C1-C6алкіл або гетероалкіл, або 1 R означає N(R')(R")-C1-C6алкіл- або N(R')(R")карбоніл-C1-C6алкіл-, де R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, C1-C6алкіл, гетероалкіл, феніл-C1-C6алкіл. 1 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у яких R означає водень, C1-C6алкіл, карбоксі-C1-C6алкіл, гідроксі-C1-C6алкіл, C1-C6алкоксі-C1-C6алкіл, карбоксигрупу або N(R')(R")-карбоніл-C1-C6алкіл-, де R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень і C1-C6алкіл. 2 6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, у яких один з R , 2' 2" R і R означає водень і два інших незалежно означають водень, галоген, C1-C6алкіл, галогенований C1-C6алкіл або C1-C6алкоксигрупу. 2 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6, у яких два з R , 2' 2" R і R означають водень, а той, що залишився, означає водень або галоген. 8. Сполука за п. 1 або 2, яка вибрана із групи, що включає 3-метил-1-нафталін-1-ілметил-1H-індол-2карбонову кислоту, 3-карбоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Hіндол-2-карбонову кислоту, 3-диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1H-індол-2карбонову кислоту та 1-(8-метилнафталін-2-ілметил)-1H-індол-2карбонову кислоту. 9. Сполука за п. 1 або 2, яка вибрана із групи, що включає 5-фтор-3-(метоксикарбоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 5-фтор-3-(метансульфоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 5-фтор-3-[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 5-фтор-3-[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 3-[(етилметоксикарбоніламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1H-індол-2-карбонову кислоту, 3-етоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Hіндол-2-карбонову кислоту, 3-диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1H-індол-2-карбонову кислоту, 5-хлор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1H-індол-2карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-5-метил-1H-індол-2карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-4-метоксі-1H-індол2-карбонову кислоту, 3-диметилкарбамоїлметил-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1H-індол-2-карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1H-індол-2карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1H-індол-2карбонову кислоту, 5 95788 6 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1H-індол-2карбонову кислоту, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1H-індол-2-карбонову кислоту, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1H-індол-2карбонову кислоту, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1H-індол-2карбонову кислоту, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1H-індол-2карбонову кислоту, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1H-індол-2карбонову кислоту, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1H-індол-2-карбонову кислоту та 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1H-індол-2карбонову кислоту. 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 і фармацевтично прийнятний інертний наповнювач. 11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, призначені для застосування як терапевтично активні речовини. 12. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, призначені для застосування як терапевтично активні речовини для лікування і/або профілактики алергічних, запальних або фіброзних захворювань. 13. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-9 для приготування лікарських засобів, призначених для терапевтичного і/або профілактичного лікування алергічних, запальних або фіброзних захворювань. 14. Застосування за п. 13, у якому захворюванням є алергія, астма, оклюзійне ураження периферичних артерій, критична ішемія кінцівок, нестабільні атеросклеротичні бляшки в пацієнтів, нестабільна стенокардія, застійна серцева недостатність, гіпертрофія лівого шлуночка, ішемічне реперфузійне ураження, удар, кардіоміопатія, рестеноз, ревматоїдний артрит, діабетична нефропатія, синдром подразненої товстої кишки, хвороба Крона, атеротромбоз і/або опіки/виразки при діабеті/КІК (критична ішемія кінцівок). Даний винахід стосується нових конденсованих похідних піролу формули (І), С6алкіл, необов'язково заміщений феніл-С1С6алкіл, необов'язково заміщений фенілкарбонілС1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарилС1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарилкарбоніл- С1-С6алкіл або гетероалкоксі-С1-С6алкіл, або 1 R означає N(R')(R"), N(R')(R")-С1-С6алкіл- або N(R')(R")-карбоніл-С1-С6алкіл-, у якому R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, С1С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений фенілкарбоніл, необов'язково заміщений гетероарилкарбоніл і необо1 в'язково заміщений гетероциклілкарбоніл; або R означає R'-CO-N(R")-С1-С6алкіл-, R'-О-CO-N(R")С1-С6алкіл-, R'-SO2-N(R")-С1-С6алкіл- або (R')(R")NSO2-N(R'")-С1-С6алкіл- у якому R', R" і R'" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, С1С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений феніл-С1С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1С6алкіл і необов'язково заміщений гетероциклілС1-С6алкіл; 2 2' 2" R , R і R незалежно означають водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміно-, моно- або діС1-С6алкілзаміщену аміногрупу, С1-С6алкіл, С3С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С6алкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл, гетероалкіл, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу або гетероалкоксигрупу; n є цілим числом, що дорівнює від 0 до 4; (I) у якій А означає бензольне кільце або гетероарильне кільце, яке являє собою моноциклічне ароматичне кільце, яке містить від 5 до 6 кільцевих атомів, яке містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, вибраних із групи, яка включає Ν, Ο і S, іншими кільцевими атомами є атоми С; Ar означає нафталеніл або гетероарил, який являє собою біциклічний ароматичний радикал, який містить від 8 до 10 кільцевих атомів, який містить принаймні одне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, О і S, іншими кільцевими атомами є атоми С, зазначений нафталеніл і гетероарил необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає С1С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу, галоген, гетероалкіл, гетероалкоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, аміно- і моно1 або ді-С1-С6алкілзаміщену аміногрупу; R означає водень, галоген, С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, аміно-, моно- або ді-С1-С6алкілзаміщену аміногрупу, гетероалкіл, гетероалкоксигрупу, С3-С7циклоалкіл, С3С7циклоалкіл-С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2 С6алкініл, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу, необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероциклілкарбоніл-С1 7 і їх проліків і фармацевтично прийнятних солей. 1 R переважно означає водень, галоген, С1С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, аміно-, моно- або ді-С1С6алкілзаміщену аміногрупу, гетероалкіл, гетероалкоксигрупу, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу, необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероциклілкарбоніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений феніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений фенілкарбоніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарилкарбоніл-С1-С6алкіл або гетероалкокси-С1-С6алкіл, або 1 R означає N(R')(R"), N(R'XR")-С1-С6алкіл- або N(R')(R")-кapбoнiл-C1-C6aлкiл-, у якому R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, С1С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений фенілкарбоніл, необов'язково заміщений гегероарилкарбоніл і необов'я1 зково заміщений гетероциклілкарбоніл; або R означає R'-O-CO-N(R")-C1-C6aлкiл-, R'-SO2-N(R")С1-С6алкіл- або (R')(R")N-SO2-N(R'")-C1-C6aлкiл-, у якому R', R" і R'" незалежно вибрані із групи, яка включає водень, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3С7циклоалкіл-С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2 С6алкініл, гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений феніл-С1-С6алкіл, необов'язково заміщений геіероарил-С1-С6алкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-С6алкіл. Крім того, даний винахід стосується способу й проміжного продукту для одержання зазначених вище сполук, фармацевтичних препаратів, які містять такі сполуки, застосування цих сполук для приготування фармацевтичних препаратів, а також способу одержання проміжного продукту. Сполуки формули (І) інгібують хімазу. Хімаза являє собою серинпротеазу, вироблення якої обмежується тільки підгрупою мастоцитів (МСТ - мастоцит). Хімаза активується тільки при активації й дегрануляції мастоциту, що обмежує активність ферменту тканинами, які містять мастоцити. Хімаза специфічно розщеплює ряд зв'язаних з патологіями субстратів (Raymond, W. W., S. W. Ruggles, et al.; JBC 2003 278(36): 34517-34524) і при цьому вона може активувати ангіотензин II, ендотелій, TGFb, І11,SCF, колагеназу й руйнувати білки, такі як тромбін, FN, АРО А1,2. Такі характеристики роблять хімазу привабливим об'єктом впливу у випадку алергічних, запальних та фіброзних захворювань. У дійсності, цілий ряд успішних досліджень на тваринах з використанням інгібіторів хімази продемонстрував ефективність у випадку алергічних проявів у тварин, ураження судин і атеросклерозу (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb; 83(2): 123-30; Lindstedt ΚΑ, Κ ovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct; 15(5):567 95788 8 73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov; 114(5):997-1008; Takai S, et al., Eur J Pharmacol.2004 Oct 6; 501(1-3):1-8; Takai S, et al., Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct; 25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vase Pharmacol. 2003 Jun; 1(2):217-24). Таким чином, інгібування хімази являється корисною методикою впливу при алергії, астмі, оклюзійному ураженні периферичних артерій, критичній ішемії кінцівок, для пацієнтів з нестабільними атеросклеротичними бляшками, нестабільній стенокардії, застійній серцевій недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, ішемічному реперфузійному ураженні, кардіоміопатії, рестенозі, ревматоїдному артриті, діабетичній нефропатії, синдромі подразненої товстої кишки, хворобі Крона, загоєнні ран (опіків/виразок при діабеті/КІК (критична ішемія кінцівок). Даний винахід стосується нових сполук формули (І), які є інгібіторами хімази. Якщо не зазначено інше, то наведені нижче визначення призначені для ілюстрації й визначення значень та меж дії різних термінів, використаних при описі даного винаходу. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, причому фтор, хлор і фтор є кращими. Термін "C1-C6алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає одновалентний алкільний радикал, який має розгалужений або лінійний ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами значень цього терміну також є такі радикали, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил, трет-бутил. С1-С4Алкіл є кращим. Термін "гетероалкіл" означає C1-C6алкіл, який містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає нітрогрупу, гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, C 1C6алкоксигрупу, форміл, C1-C6алкілкарбоніл, карбоксигрупу, C1-C6алкідтіогрупу, C 1C6алкілсульфініл, C1-C6алкілсульфоніл, карбамоїл, аміно- і моно- або ді-C1-C6алкілзаміщену аміногрупу. Прикладами значень цього терміну також є такі радикали, як 2-гідроксіетил, перфторметил. C1C6Алкіл, заміщений однією гідроксигрупою, однією карбоксигрупою, однією карбам оїльною групою, однією C1-C6алкоксигрупою або одним - трьома однаковими або різними атомами галогенів, є кращими. Термін "гетероалкоксигрупа" означає гетероалкіл-О-. Термін "гідроксі-C1-C6алкіл" означає C1C6алкіл, заміщений однією або більшою кількістю, переважно - однією гідроксигрупою. Термін "галогенований C1-C6алкіл" означає C1C6алкіл, заміщений однією або більшою кількістю однакових або різних атомів галогенів. Термін "С3-С7циклоалкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає насичений одновалентний циклічний вуглеводневий радикал, який містить від 1 до 7 кільцевих атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил. Термін "C1-C6алкоксигрупа", окремо або в комбінації з іншими групами, означає групу R'-O-, у якій R' означає C1-C6алкіл. 9 Термін "С2-С6алкеніл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий залишок, що містить розгалужений або лінійний ланцюг, який містить подвійний зв'язок та від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етиніл, 2пропеніл. Термін "С2-С6-алкініл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, який має розгалужений або лінійний ланцюг, який містить потрійний зв'язок та від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, етиніл, 2-пропініл. Термін "гетероцикліл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає неароматичні моноциклічні радикали, які містять від 3 до 8 атомів, у яких 1 або 2 атоми кільця є гетероатомами, вибраними із групи, яка включає N, О і S(O)n (де n є цілим числом, що дорівнює від 0 до 2), іншими кільцевими атомами є атоми С. Термін "гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, означає моноциклічний ароматичний радикал, який містить від 5 до 8 кільцевих атомів, що містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, вибраних із групи, яка включає Ν, Ο і S, іншими кільцевими атомами є атоми С. Терміни "необов'язково заміщений феніл", "необов'язково заміщений гетероарил" і "необов'язково заміщений гетероцикліл" означають, окремо або в комбінації з іншими групами, відповідно феніл, гетероарил і гетероцикліл, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, C1-C6алкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл, гідроксигрупу, C 1C6алкоксигрупу, моно- або ді-C1-C66алкілзаміщену аміногрупу, гетероалкіл і гетероалкоксигрупу. Термін "біциклічний ароматичний радикал" означає радикал, який містить 2 конденсовані ароматичні кільця. Кращими радикалами для хімічних груп, визначення яких наведені вище, є ті, які спеціально зазначені в прикладах як приклади. Сполуки формули (І) можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами. Прикладами таких фармацевтично прийнятних солей є солі сполук формули (І) з фізіологічно сумісними неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, сірчиста кислота або фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, молочна кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, бурштинова кислота або саліцилова кислота. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає такі солі. Сполуки формули (І), у яких міститься група СООН, також можуть утворювати солі з основами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і амонію, такі як, наприклад, солі Na, K, Са і триметиламонію. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає й такі солі. Солі приєднання з кислотами, описані вище, є кращими. "Необов'язково" або "необов'язковий" означає, що наступна описана подія або обставина може, але не повинна здійснитися, і що опис включає 95788 10 випадки, коли подія або обставина здійснюється, і випадки, коли вона не здійснюється. Наприклад, "арильна група, необов'язково заміщена алкільною групою" означає, що алкільна група може, але не повинна міститися, і опис включає випадки, коли арильна група заміщена алкільною групою, і випадки, коли арильна група не заміщена алкільною групою. "Фармацевтично прийнятний інертний наповнювач" означає інертний наповнювач, який є придатним для приготування фармацевтичної композиції, звичайно безпечний, нетоксичний і біологічно й в інших відносинах не є небажаним, і включає інертні наповнювачі, які прийнятні для ветеринарії, а також для фармацевтичного застосування для людей. "Фармацевтично прийнятний інертний наповнювач" при використанні в даному винаході включає один або більше, ніж один такий інертний наповнювач. Сполуки, які мають однакові молекулярні формули, але відрізняються за природою й послідовності зв'язування атомів або з розташуванням атомів у просторі, називаються "ізомерами". Ізомери, які відрізняються за розташуванням атомів у просторі, називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називаються "діастереоізомерами", і ті, дзеркальні відображення яких не накладають один на одного, називаються "енантіомерами". Якщо сполука містить асиметричний центр, наприклад, якщо атом вуглецю зв'язаний із чотирма різними групами, можливе утворення пари енантіомерів. Енантіомер можна охарактеризувати абсолютною конфігурацією його асиметричного центра й вона описується за допомогою правил послідовності R- та S-конфігурацій Кана, Інгольда й Прелога або шляхом зазначення того, як молекула обертає площину поляризованого світла, тобто чи є вона правообертальною або лівообертальною (тобто вказуються (+) або (-)-ізомери відповідно). Хіральна сполука може існувати у вигляді окремих енантіомерів або у вигляді їх суміші. Суміш, яка містить однакові кількості енантіомерів, називається "рацемічною сумішшю". Сполука формули (І) може містити один або більшу кількість асиметричних центрів. Якщо не зазначено інше, то опис або назва конкретної сполуки в описі винаходу й формулі винаходу включає окремі енантіомери і їх суміші, рацемічні й інші, а також індивідуальні епімери і їх суміш. Методики визначення стереохімічної конфігурації й розділення стереоізомерів добре відомі в даній галузі техніки (див. обговорення в гл. 4 публікації "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Хоча вище описаний найбільш широкий варіант даного винаходу, деякі сполуки формули (І) є кращими. і) Кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), у якій А означає бензольне кільце або піридинове кільце, переважно - бензольне кільце. іі) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), у якій Аr означає нафталеніл або гетероарил, який являє 11 95788 собою біциклічний ароматичний радикал, який містить від 8 до 10 кільцевих атомів, який містить 1-3 кільцевих гетероатоми, вибраних із групи, яка включає Ν, Ο і S, іншими кільцевими атомами є атоми С, зазначений нафталеніл і гетероарил необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає С1-C6алкіл, С1C6алкоксигрупу й галоген. Кращим гетероарилом є біциклічний ароматичний радикал, який містить 9 кільцевих атомів, який включає один кільцевий гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, N і S, іншими кільцевими атомами є атоми С, що необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає С1-C6алкіл, С1C6алкоксигрупу й галоген. ііі) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), у якій n є цілим числом, що дорівнює від 1 до 4, більш краще - 1. iv) Іншою кращою сполукою, пропонованою в 1 даному винаході, є сполука формули (І), у якій R означає водень, галоген, С1-C6алкіл, С1 C6алкоксигрупу, карбоксигрупу, необов'язково заміщений гетероцикліл-С1-C6алкіл, необов'язково заміщений гетероциклілкарбоніл-С1-C6алкіл або гетероалкіл, або 1 R означає N(R')(R'')-(С1-C6алкілен)-або N(R')(R")-карбоні-С1-C6алкіл-, у якому R' і R" незалежно вибрані із групи, якавключає водень, С1C6алкіл, гетероалкіл, необов'язково заміщений феніл-С1-C6алкіл і необов'язково заміщений фені1 лкарбоніл, більш краще, якщо R означає водень, С1-C6алкіл, карбоксі-С1-C6алкіл, гідроксі-С1C6алкіл, С1-C6алкоксі-С1-C6алкіл, карбоксигрупу, або N(R')(R")-кapбoнiл-С1-C6aлкiл-, у якому R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень і 1 С1-С6алкіл. R переважно означає водень, метил, карбоксиметил, диметиламінокарбонілметил або 2-метоксіетил. ν) Іншою кращою сполукою, пропонованою в 1 даному винаході, є сполука формули (І), у якій R означає R'-O-CO-N(R")-С1-C6алкіл-, R'-SO2-N(R")С1-C6алкіл- або (R')(R")N-SO2-N(R'")-С1-C6алкіл- у якому R', R" та R'" незалежно вибрані із групи, яка включає водень і С1-C6алкіл. vi) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), у якій 2 2' 2" один з R , R і R означає водень і два інших незалежно означають водень, галоген, С1-C6алкіл, гідрований С1-C6алкіл або С1-C6алкоксигрупу, 2 2' 2" більш краще, якщо два з R , R і R означають водень, а який залишився означає водень або галоген. Фтор є кращим як галоген. vii) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), (Ia) 1 2 2' 2" y якій А, Аr, R , R , R і R і n є такими, як описано вище в найбільш широкому варіанті даного 12 1 2 2' 2" винаходу. А, Аr, R , R , R і R i n переважно є такими, як описано вище в розділах і) - iv). Більш краще, якщо Аr означає нафталеніл. Більш краще, 1 якщо R означає водень, карбоксі-С1-C6алкіл або 2 2' С1-C6алкоксі-С1-C6алкіл. Більш краще, якщо R , R 2" і R означають водень. viii) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І) (Ib) 1 2 2' 2" у якій А, Аr, R , R , R і R і n є такими, як описано вище в найбільш широкому варіанті даного 1 2 2' 2" винаходу. А, Аr, R , R , R і R i n переважно є такими, як описано вище в розділах і) - iv). Більш 1 краще, якщо R означає водень, С1-C6алкіл, карбоксі-С1-C6алкіл, гідроксі-С1-C6алкіл, карбоксигрупу, або N(R')(R")-карбоніл-С1-C6алкіл-, у якому R' і R" незалежно вибрані із групи, яка включає водень і С1-С6алкіл. іх) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), якою є 3-метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-карбоксиметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 3-диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(8-метилнафталін-2-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота, 3-карбоксиметил-5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(3-метилбензо[b]тіофен-5-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота, 3-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота або 1-(2-метоксіетил)-3-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота. х) Іншою кращою сполукою, пропонованою в даному винаході, є сполука формули (І), якою є 5-фтор-3-(метоксикарбоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 5-фтор-3-(метансульфоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 5-фтор-3-[(метоксикарбонілметиламіно)метил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 5-фтор-3-[(метансульфонілметиламіно)метил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-[(етилметоксикарбоніламіно)-метил]-5-фтор1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота, 13 3-етоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота, 3-диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота, 5-хлор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Ніндол-2-карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-5-метил-1Ніндол-2-карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-4-метоксі-1Ніндол-2-карбонова кислота, 3-диметилкарбамоїлметил-1-(7-фторнафталін1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота, 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1 2 2' 2" Аr, R , R , R і R і n є такими, як визначено a вище. R означає метил або етил. X означає хлор, бром або йод. Сполучення індолів (V) і галогенметилпохідних (IV) можна провести із застосуванням основи, наприклад, LiH, KH або, краще, NaH у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або, краще, диметилформамід при температурі від 0 до 100 °C, краще від 20 до 60 °C і одержати ефір індолу (VI). Гідроліз ефіру (VI) можна провести за допомогою КОН або, краще, NaOH у розчиннику, такому як Н2О, МеОН або тетрагідрофуран, краще - у суміші Н2О і МеОН і одержати сполуки формули (l'). Галогенметилпохідні (IV), у яких Аr означає нафталеніл, якщо їх немає у продажу, спеціаліст у даній галузі техніки може одержати відповідно до своєї професійної підготовки. Крім того, похідні (IV) можна одержати за методиками, описаними у зазначеній нижче літературі: 11) Bailey, Denis M. et al., U.S. (1982), U.S. 4,169,108. 95788 14 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 5-фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота, 3-диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота, 5-фтор-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота або 5-фтор-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати, наприклад, за описаними нижче загальними методиками синтезу. Загальні методики синтезу Сполуки формули (І') можна одержати, як показано на схемі 1. 12) Andrieux, Jean et al., Eur. Pat. Appl. (1996), EP709371A1. 13) Karlsson, Olle et al., PCT Int. Appl. (1998), WO9857932A1. 14) Bonnier, Jane Marie et al., Bulletin de la Societe Chimique de France (1967), (11), 067-9. 15) Mukerjee, Υ. N.et al., Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1985), 24B(9), 985-7. 16) Cui, Dong-Mei et al., Tetrahedron Letters (2003), 44(21), 4007-4010. 17) Chapman, Norman B. et al., Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1968), (22), 2747-51. 18) Chapman, Norman Bellamy et al., Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1968), (5), 518-22. 19) Saitou, Hirosi et al., PCT Int. Appl. (2002), WO2002066457A1. 15 20) Cugnon de Sevricourt et al., Bulletin de la Societe Chimique de France (1977), (1-2, Pt. 2), 13941. Наприклад, вихідні речовини формули (IV) можна одержати відповідно до наведеної нижче схеми 2: b c R і R незалежно означають водень, С1C6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1C6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, гідроксигрупу, С1-C6алкоксигрупу, галоген, гетероалкіл, гетероалкоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, аміно- або моно- або ді-С1-C6алкілзаміщену аміногрупу. X означає хлор, бром або йод. Тетралони (VII) можна метилювати і дегідрувати і одержати похідні дигідронафталіну (II). Ароматизацію сполуки (II) можна провести за допомогою 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохінону й одержати метилнафталенільну похідну (III), яку можна хлорувати або бромувати за допомогою Nхлорсукциніміду або N-бромсукциніміду відповідно й одержати хлор- або бромнафталенілпохідні (IV). Методика описана в публікації G.A.Potter et al., PCT Int. Appl. (1999), WO9940944. Вихідні речовини формули V є у продажу або їх може одержати спеціаліст у даній галузі техніки відповідно до своєї професійної підготовки. Крім того, вихідні речовини формули V можна одержати за методиками, описаними у зазначеній нижче літературі: 1) Galun, Arjeh et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(2), 221-4. 2) Collot, Valerie et al., Heterocycles (1999), 51(12), 2823-2847. 3) Gray, Nancy M.et al., Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(4), 1283-92. 4) Brehm, Warren J. et al., Journal of Organic Chemistry (1950), 15, 685-7. 5) El-Gendy, Adel A. et al., Archives of Pharmacal Research (2001), 24(1), 21-26. 6) Tani, Masanobu et al., Synlett (1996), (9), 931932. 7) La Colla, Paolo et al., PCT Int. Appl. (2002), WO2002083126. 8) Bentley, Jonathan Mark et al., PCT Int. Appl. (2002), WO2002010169. 9) Bos, M. et al., European Journal of Medicinal Chemistry (1997), 2(3), 253-261. 10) Evanno, Yannick et al., PCT Int. Appl. (1998), WO9815552. Як зазначено вище, сполуки формули (І) є активними сполуками й інгібують хімазу. Отже, ці сполуки запобігають активації ангіотензину II, ендотеліну, TGFb, I11,SCF, колагенази й руйнування білків, таких як тромбін, FN, АРО А1,2. Тому їх можна використовувати для попередження і/або лікування алергічних, запальних і/або фіброзних захворювань, таких як алергія, астма, оклюзійне ураження периферичних артерій, критична ішемія кінцівок, для пацієнтів з нестабільними атеросклеротичними бляшками, нестабільна стенокардія, 95788 16 застійна серцева недостатність, гіпертрофія лівого шлуночка, ішемічне реперфузійне ураження, удар, кардіоміопатія, рестеноз, ревматоїдний артрит, діабетична нефропатія, синдром подразненої товстої кишки, хвороба Крона, атеротромбоз і/або опіки/виразки при діабеті/КІК. Попередження і/або лікування алергічних, запальних або фіброзних захворювань, переважно атеротромбозу або астми, є кращим показанням. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку, визначену вище, і фармацевтично прийнятний інертний наповнювач. Даний винахід також стосується сполук, описаних вище, призначених для застосування як терапевтично активні речовини, переважно - як терапевтично активні речовини, призначені для лікування і/або профілактики алергічних, запальних і/або фіброзних захворювань, переважно - як терапевтично активні речовини, призначені для лікування і/або профілактики алергії, астми, оклюзійного ураження периферичних артерій, критичної ішемії кінцівок, для пацієнтів з нестабільними атеросклеротичними бляшками, нестабільної стенокардії, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, ішемічного реперфузійного ураження, удару, кардіоміопатії, рестенозу, ревматоїдного артриту, діабетичної нефропатії, синдрому подразненої товстої кишки, хвороби Крона, атеротромбозу і/або опіків/виразок при діабеті/КІК. Даний винахід також стосується застосування сполук, описаних вище, для приготування лікарських засобів, призначених для терапевтичного і/або профілактичного лікування алергічних, запальних і/або фіброзних захворювань, переважно - для терапевтичного і/або профілактичного лікування алергії, астми, оклюзійного ураження периферичних артерій, критичної ішемії кінцівок, для пацієнтів з нестабільними атеросклеротичними бляшками, нестабільної стенокардії, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка, ішемічного реперфузійного ураження, удару, кардіоміопатії, рестенозу, ревматоїдного артриту, діабетичної нефропатії, синдрому подразненої товстої кишки, хвороби Крона, атеротромбозу і/або опіків/виразок при діабеті/КІК. Такі лікарські засоби містять сполуку, описану вище. Даний винахід також стосується способу та проміжних продуктів для одержання сполук формули (І), а також способу одержання проміжних продуктів. Інгібування хімази сполуками, пропонованими в даному винаході, можна продемонструвати за допомогою дослідження пептидного субстрату, описаного нижче в даному винаході. Для хімази вибраний субстрат, який являє собою пептид AAPF, що містить 4 амінокислоти, який є стандартним субстратом для сполук типу хімотрипсину (сукциніл-Ala-Аlа-Рrо-Рhе-[7-аміно-4метил кумарин]; Lockhart BE, et al., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. published as immediate publication 26 May 2004 as manuscript BA20040074)). Пептид чистотою 95 % 17 95788 синтезований фірмою Bachem, Bubendorf, Switzerland). Хімазу, виділену з мастоцитів шкіри людини, одержували від фірми Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA). Використовували буфер для аналізу, який містить 0,15 Μ NaCl, 0,05M, Tris-HCl [Tris трис(гідроксиметиламінометан)], 0,05 % CHAPS (3[(3-холамідопропіл)-диметиламоніо]-1пропансульфонат). 0,1 мг/мл гепаринів (натрієва сіль гепарину, Sigma, зі слизуватої оболонки кишечнику свині), 0,02 мМ субстрат AAPF, 1 нМ хімазу при рН 7,4. Дослідження проводили в 96лункових планшетах (Packard Optiplate), при об'ємі, що дорівнює 0,05 мл, при кімнатній температурі. Активність хімази оцінювали по початковій швидкості посилення флуоресценції при 340/440 нм (збудження/випромінювання) вільного 7-аміно4-метилкумарину, що виділяється із субстрату. Інгібування активності інгібуючими сполуками визначали після проведеної протягом 30 хв попередньої інкубації з хімазою при кімнатній температурі в буфері для аналізу, до якого не додавали субстрат AAPF. Потім додавали субстрат AAPF у зазначеній концентрації й починали дослідження. Значення ІС50 для активних сполук, пропонованих у даному винаході, переважно становлять приблизно від 1000 до 0,1 нМ, бажано - приблизно від 40 до 0,1 нМ. Приклад Приклад 5 Приклад 10 Приклад 49 Приклад 55 Приклад 105 Приклад 106 Приклад 117 ІС50 (нМ) 37 38 17 30 0,8 0,2 1 Сполуки формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у вигляді фармацевтичних препаратів, призначених для ентерального, парентерального або місцевого введення. їх можна вводити, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, капсул із твердого та м'якого желатину, розчинів, емульсій або суспензій, ректально, наприклад, у вигляді супозиторіїв, парентерально, наприклад, у вигляді розчинів або суспензій для ін'єкції або розчинів для вливання, або місцево, наприклад, у вигляді мазей, кремів або масел. Пероральне введення є кращим. Приготування фармацевтичних препаратів можна провести за технологіями, відомими будьякому спеціалісту в даній галузі техніки, шляхом включення описаних сполук формули І і/або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково в комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову форму, що вводиться, разом з придатними нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими носіями й при необхідності зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами. Придатними носіями є не тільки неорганічні носії, але й органічні носії. Так, наприклад, лакто 18 зу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі можна використовувати як носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже й капсул із твердого желатину. Для капсул з м'якого желатину придатними носіями є, наприклад, рослинні олії, воски, жири й напіврідкі та рідкі поліоли (однак залежно від активного інгредієнта у випадку капсул з м'якого желатину носій може не знадобитися). Для приготування розчинів і сиропів придатними носіями є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор. Для розчинів для ін'єкцій придатним носіями є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин і рослинні олії. Для супозиторіїв придатними носіями є, наприклад, натуральні або затверділі масла, воски, жири та напіврідкі й рідкі поліоли. Для препаратів для місцевого введення придатними носіями є, гліцериди, напівсинтетичні й синтетичні гліцериди, гідровані масла, рідкі воски, рідкі парафіни, рідкі жирні спирти, стерини, поліетиленгліколі й похідні целюлози. Як фармацевтичних допоміжні речовини у розгляд включають звичайні стабілізатори, консерванти, змочувальні і емульгувальні агенти, агенти, що поліпшують консистенцію, агенти, що поліпшують смак, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні речовини, співлюбілізатори, барвники, й маскуючі агенти і антиоксиданти. Дозування сполук формули (І) можуть змінюватися в широких межах залежно від захворювання, з яким проводять боротьбу, віку й індивідуального стану пацієнта й шляху введення й, зрозуміло, у кожному конкретному випадку узгоджується з індивідуальними вимогами. Для дорослих пацієнтів у розгляд включають добову дозу, яка дорівнює приблизно від 1 до 1000 мг, бажано приблизно від 1 до 300 мг. Залежно від ваги захворювання й точного фармакокінетичного профілю сполуку можна вводити протягом доби у вигляді однієї або декількох дозованих форм, наприклад, 1-3 дозованих форм. Фармацевтичні препарати звичайно містять приблизно 1-500 мг, краще - 1-100 мг сполуки формули (І). Наведені нижче приклади призначені для більш докладної ілюстрації даного винаходу. Однак вони не призначені для будь-якого обмеження його обсягу. Приклади Загальні методики А: Одержання вихідних речовин (IV) 1.1. До розчину тетралону (VII) (15 ммоль) у тетрагідрофурані (7,5 мл) при 0 °C додавали MeMgl (7,5 мл, 3,0 Μ у діетиловоу ефірі) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 год. Суміш промивали насиченим водним розчином NH4CI, органічний шар сушили й випарювали. Залишок розчиняли в толуолі (20 мл), додавали толуолсульфонову кислоту (9,0 г) і суміш нагрівали при 70 °C протягом 4 год. Суміш промивали водою, органічний шар сушили й випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію (нгептан/AcOEt, 20:1) й одержували похідну дигідронафталіну (II). 1.2. Суміш похідної дигідронафталіну (II) (6,0 ммоль) і 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохінону (6,6 19 ммоль) у діетиловому ефірі (15 мл) перемішували при 22 °C протягом 3 год. Суміш хроматографували на діоксиді кремнію (н-гептан) й одержували похідну метил нафталіну (III). 1.3. Суміш похідної метилнафталіну (III) (5,0 ммоль), н-бром- або Ν-хлорсукциніміду (5,5 ммоль) і бензоїлпероксиду (0,35 ммоль) в ССl4 (15 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Суспензію фільтрували й фільтрат хроматографували на діоксиді кремнію (н-гептан), й одержували хлор-або бромнафталенілпохідні (IV). Загальна методика В: Одержання похідної 2карбонової кислоти (l') 2.1. До розчину метилового або етилового ефіру індолу (V) (9,0 ммоль) у диметилформаміді (100 мл) при 22 °C додавали NaH (55-65 % у маслі, 9,6 ммоль) і перемішування продовжували до припинення виділення газу (30 хв). Суміш обробляли галогенметилпохідними (IV) (9,6 ммоль) і перемішування продовжували при 50 °C протягом 3 год. Суміш піддавали розподіленню між водним розчином NH4Cl і етилацетатом, органічний шар промивали водою, сушили й випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію (нгептан/AcOEt, 4:1), й одержували ефір індолу (VI). 2.2. Розчин ефіру індолу (VI) (7,8 ммоль) в етанолі (300 мл) обробляли за допомогою NaOH (4 н., 65 мл) і перемішування продовжували при 60 °C протягом 1 год. Розчин випарювали, залишок піддавали розподіленню між водним розчином НСI і AcOEt, органічний шар сушили випарювали й залишок розтирали з діетиловим ефіром й одержували похідну індол-2-карбонової кислоти(l'). Приклад 1 3-Метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (мас-спектроскопія): 314,1 ([М-Н] ). Приклад 2 3-Хлор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 3хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в 95788 20 реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 334,3 ([М-Н] ). Приклад 3 3-Метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 1) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді + білої твердої речовини. МС: 332,1 ([М+Н] ). Приклад 4 1-Нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2,3дикарбонова кислота За загальною методикою В диметиловий ефір 1Н-індол-2,3-дикарбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 344,3 ([М-Н] )· Приклад 5 3-Карбоксиметил-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В діетиловий ефір 1Н-індол-2,3-дикарбонової кислоти (посилання 2) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 358,9 ([М-Н] ). Приклад 6 3-(2-Карбоксі-етил)-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота 21 95788 22 За загальною методикою В етиловий ефір 3(2-етоксикарбонілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 372,4 ([М-Н] ). Приклад 7 3-(3-Карбоксипропіл)-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3морфолін-4-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 5) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 399,3 ([М-Н] ). Приклад 10 3-[(4-Метилбензоїламіно)-метил]-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 3-(3-Карбоксипропіл)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (посилання 3) етерифікували за допомогою суміші НСІ/МеОН й одержували метиловий ефір 3(3-метоксикарбоніл-пропіл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти. За загальною методикою В метиловий ефір 3(3-метоксикарбоніл-пропіл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 386,3 ([М-Н] ). Приклад 8 3-[(Бензилметиламіно)-метил]-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 3[(4-метилбензоїламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 447,3 ([М-Н] ). Приклад 11 4-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3[(бензилметиламіно)-метил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 4) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 433,4 ([М-Н] ). Приклад 9 3-Морфолін-4-ілметил-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 4фтор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 318,1 ([М-Н] ). Приклад 12 4-Метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 23 За загальною методикою В метиловий ефір 4метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 314,1 ([М-Н] ). Приклад 13 4-Метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 4метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 330,1 ([М-Н] ). Приклад 14 5-Бром-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5бром-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 380,1 ([М-Н] ). Приклад 15 5-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5фтор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 318,1 ([М-Н] ). Приклад 16 5-Хлор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 95788 24 За загальною методикою В етиловий ефір 5хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 334,0 ([М-Н] ). Приклад 17 5-Метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 314,1 ([М-Н] ). Приклад 18 5-трет-Бутил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5трет-бутил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. МС: 356,3 ([МН] ). Приклад 19 5-Етил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5етил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували 25 цільову сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. МС: 328,3 ([М-Н] ). Приклад 20 5-Ізопропіл-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5ізопропіл-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. МС: 342,0 ([М-Н] ). Приклад 21 5-Метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 330,0 ([М-Н] ). Приклад 22 6-Бром-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 6бром-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 380,1 ([М-Н] )· Приклад 23 1-Нафталін-1-ілметил-6-трифторметил-1Ніндол-2-карбонова кислота 95788 26 За загальною методикою В метиловий ефір 6трифторметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 368,0 ([М-Н] ). Приклад 24 6-Хлор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 6хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 334,0 ([М-Н] ). Приклад 25 6-Метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 6метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 330,1 ([М-Н] ). Приклад 26 6-Метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 6метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 314,1 ([М-Н] ). Приклад 27 7-Метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 27 95788 28 5-Хлор-3-метокси-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 7метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 6) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 330,3 ([М-Н] ). Приклад 28 7-Метил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 7метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 314,3 ([М-Н] ). Приклад 29 6-Хлор-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 6хлор-5-фтор-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 7) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 352,0 ([М-Н] ). Приклад 30 7-Фтор-4-метил-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 7фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 8) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 332,0 ([М-Н] ). Приклад 31 За загальною методикою В етиловий ефір 5хлор-3-метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти (посилання 9) вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 364,1 ([М-Н] ). Приклад 32 5-Фтор-3-метил-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5фтор-3-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 332,1 ([М-Н] ). Приклад 33 3-Карбоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3етоксикарбонілметил-5-фтор-1Н-індол-2карбонової кислоти (посилання 10) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 376,4 ([М-Н] ). Приклад 34 3-Бутилкарбамоїлметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 34.1 Суміш 3-карбоксиметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти 29 (із прикладу 34,0,5 г) в ацетилхлориді (6,2 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 год. Розчин випарювали й залишок розтирали з діетиловим ефіром й одержували 6-фтор-9нафталін-1-ілметил-4,9-дигідропірано[3,4-b]індол1,3-діон у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. + МС: 377,4 ([M+NH4] ). 34.2. До розчину 6-фтор-9-нафталін-1-ілметил4,9-дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діону (1,0 ммоль) в СН2СІ2 (3 мл) додавали н-бутиламін (5 ммоль) і перемішування продовжували при 60 °C до завершення реакції. Суміш випарювали й залишок піддавали розподіленню між водним розчином НСI і AcOEt. Органічний шар сушили, випарювали й залишок розтирали з діетиловим ефіром й одержували 3-бутилкарбамоїлметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 431,4 ([М-Н] ). Приклад 35 5-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-3-(2-оксо-2піперидин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з піперидином при 22 °C й одержували цільову сполуку у + вигляді білої твердої речовини. МС: 445,4 ([М+Н] ). Приклад 36 5-Фтор-3-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з морфоліном при 22 °C й одержували цільову сполуку у + вигляді білої твердої речовини. МС: 447,0 ([М+Н] ). Приклад 37 5-Фтор-3-[2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2оксоетил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 95788 30 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з 4гідроксипіперидином при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. + МС: 461,0 ([М+Н] ). Приклад 38 5-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-3-(2-оксо-2піперазин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з піперазином при 22 °C й одержували цільову сполуку у + вигляді білої твердої речовини. МС: 446,1 ([М+Н] ). Приклад 39 5-Фтор-3-[(2-гідроксіетилкарбамоїл)-метил]-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з етаноламіном при 22 °C й одержували цільову сполуку у + вигляді білої твердої речовини. МС: 421,0 ([М+Н] ). Приклад 40 3-Диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 31 95788 32 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з диметиламіном при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 403,5 ([МН] ). Приклад 41 3-Карбамоїлметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з аміаком при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 375,1 ([М-Н] ). Приклад 42 3-[(Карбамоїлметилкарбамоїл)-метил]-5-фтор1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 34.1.) вводили в реакцію розкриття циклу із гліцинамідом при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної смоли. МС: 432,3 ([М-Н] ). Приклад 43 1-(6,7-Диметоксинафталін-1-ілметил)-1Ніндол-2-карбоновакислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-хлорметил-6,7диметоксинафталіном (посилання 11) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 360,0 ([М-Н] ). Приклад 44 1-(7-Метоксинафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-хлорметил-7-метоксинафталіном (посилання 12) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 330,1 ([М-Н] ). Приклад 45 1-(7-Хлорнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота 45.1. За загальною методикою А (приклад 1.1) 7-хлор-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (посилання 13) вводили в реакцію з MeMgl й одержували 6хлор-4-метил-1,2-дигідронафталін у вигляді жовто+ го масла. МС: 178,0 ([М] ). 45.2. За загальною методикою А (приклад 1.2.) 6-хлор-4-метил-1,2-дигідронафталін вводили в реакцію з 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохіноном й одержували 7-хлор-1-метилнафталін у вигляді безбарвного масла. 45.3. За загальною методикою А (приклад 1.3.) 7-хлор-1-метилнафталін вводили в реакцію з Nбромсукцинімідом й одержували 1-бромметил-7хлорнафталін у вигляді білої твердої речовини. + МС: 253,9 ([М] ). 45.4. За загальною методикою В етиловий ефір 1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7хлорнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували 1-(7-хлорнафталін-1-ілметил)1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 334,0 ([М-Н] ). Приклад 46 1-(6-Хлорнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 6-хлор-1-хлорметилнафталіном (посилання 14) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 334,0 ([М-Н] ). Приклад 47 33 1-(6-Метоксинафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-6-метоксинафталіном (посилання 15) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 330,1 ([М-Н] ). Приклад 48 1-(6-Ізопропоксинафталін-1-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота 48.1. За загальною методикою А (приклад 1.1) 6-ізопропокси-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он вводили в реакцію з MeMgl й одержували 7ізопропокси-4-метил-1,2-дигідронафталін у вигляді + безбарвного масла. МС: 203,4 ([М+Н] ). 48.2. За загальною методикою А (приклад 1.2.) 7-ізопропокси-4-метил-1,2-дигідронафталін вводили в реакцію з 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохіноном й одержували 6-ізопропокси-1-метилнафталін у + вигляді блідо-жовтого масла. МС: 201,3 ([М+Н] ). 48.3. За загальною методикою А (приклад 1.3.) 6-ізопропокси-1-метилнафталін вводили в реакцію з N-бромсукцинімідом й одержували 1-бромметил6-ізопропоксинафталін у вигляді безбарвного масла. МС: 279,1 ([М-Н] ). 48.4. За загальною методикою В етиловий ефір 1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-6ізопропоксинафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували 1-(6ізопропоксинафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 358,0 ([М-Н] ). Приклад 49 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота 49.1. За загальною методикою А (приклад 1.1) 7-фтор-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (посилання 95788 34 16) вводили в реакцію з MeMgl й одержували 6фтор-4-метил-1,2-дигідронафталін у вигляді безбарвного масла. 49.2. За загальною методикою А (приклад 1.2.) 6-фтор-4-метил-1,2-дигідронафтатін вводили в реакцію з 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохіноном й одержували 7-фтор-1-метилнафталін у вигляді + безбарвного масла. МС: 160,1 ([М] ). 49.3. За загальною методикою А (приклад 1.3.) 7-фтор-1-метилнафталін вводили в реакцію з Nбромсукцинімідом й одержували 1-бромметил-7фіорнафталін у вигляді білої твердої речовини. МС: 238,1 ([М]). 49.4. За загальною методикою В етиловий ефір 1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 318,0 ([М-Н] ). Приклади 50 та 51 1-(7-Метилнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота та 1-(8-метилнафталін-2ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 50/51.1. За загальною методикою А (приклад 1.3.) 1,7-диметилнафталін вводили в реакцію з Nбромсукцинімідом й одержували нездатну до розділення суміш складу 2:1 1-бромметил-7метилнафталіну та 7-бромметил-1метилнафталіну. 50/51.2. За загальною методикою В етиловий ефір 1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення із сумішшю складу 2:1 1бромметил-7-метилнафталіну й 7-бромметил-1метилнафталіну та одержані ефіри розділяли за допомогою хроматографії (циклогексан/AcOEt 20:1) з наступним гідролізом й одержували 1-(7метилнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (при хроматографії спочатку елююється у вигляді ефіру) у вигляді білої твердої речовини, МС: 314,1 ([М-Н] ) та 1-(8-метилнафталін-2ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини, МС: 314,3 ([М-Н] ). Приклад 52 1-Бензо[b]тіофен-3-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-хлорметилбензо[b]тіофеном і оде 35 95788 36 ржаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 306,4 ([М-Н] )· Приклад 53 1-(4-Хлорбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-4хлорбензо[b]тіофеном (посилання 17) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 340,0 ([М-Н] ). Приклад 54 1-(5-Хлорбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5хлорбензо[b]тіофеном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 340,0 ([М-Н] ). Приклад 55 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 324,0 ([М-Н] ). Приклад 56 5-Хлор-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 358,1 ([М-Н] ). Приклад 57 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-5-метил1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 338,1 ([М-Н] ). Приклад 58 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-4-метоксі1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 4метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 354,0 ([М-Н] ). Приклад 59 3-Карбоксиметил-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 37 За загальною методикою В діетиловий ефір 1Н-індол-2,3-дикарбонової кислоти (посилання 2) вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 382,3 ([М-Н] ). Приклад 60 3-Карбоксиметил-5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3етоксикарбонілметил-5-фтор-1Н-індол-2карбонової кислоти (посилання 10) вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 400,3 ([М-Н] ). Приклад 61 1-Бензофуран-3-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Ніндол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметилбензофураном (посилання 19) і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 290,2 ([М-Н]-). Приклади 62 та 63 1-(5-Метилбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Ніндол-2-карбонова кислота та 1-(3метилбензо[b]тіофен-5-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота 62/63.1. За загальною методикою А (приклад 1.3.) 3,5-диметилбензо[b]тіофен вводили в реакцію з N-бромсукцинімідом й одержували нездатну до розділення суміш складу 2:1 3-бромметил-5метилбензо[b]тіофену й 5-бромметил-3метилбензо[b]тіофену. 95788 38 62/63.2. За загальною методикою В етиловий ефір 1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення із сумішшю складу 2:1 3бромметил-5-метилбензо[b]тіофену й 5бромметил-3-метилбензо[b]тіофену й одержані ефіри розділяли за допомогою хроматографії (нгептан/AcOEt 20:1) з наступним гідролізом й одержували 1-(5-метилбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Ніндол-2-карбонову кислоту (при хроматографії спочатку елююється у вигляді ефіру) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МС: 320,1 ([М-Н]-) і 1-(3-метилбензо[b]тіофен-5-ілметил)-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини, МС: 320,3. Приклад 64 3-Нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 64.1. До розчину нафталін-1-карбонілхлорйду (3,43 г) і АІСІ3 (2,40 г) в 1,2-дихлоретані (7 мл) при 0 °С додавали розчин етилового ефіру 1Н-індол-2карбонової кислоти (1,70 г) в 1,2-дихлоретані (7 мл) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш піддавали розподіленню між охолодженою льодом водою та AcOEt, органічний шар промивали водним розчином Na2CO3, сушили й випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію (н-гептан/AcOEt, 5:1) й одержували етиловий ефір 3-(нафталін-1-карбоніл)1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді блідо+ жовтої твердої речовини. МС: 344,1 ([М+Н] ). 64.2. До розчину етилового ефіру 3-(нафталін1-карбоніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти (0,81 г) у трифтороцтовій кислоті (3,6 мл) додавали триетилсилан (1,5 мл) і перемішування продовжували при 22 °C протягом 21 год. Суспензію фільтрували, залишок промивали н-гептаном і сушили й одержували етиловий ефір 3-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. МС: 328,1 ([М-Н] ). 64.3. Етиловий ефір 3-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонової кислоти гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 3-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 300,4 ([М-Н] ). Приклад 65 1-Карбоксиметил-3-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота 39 До розчину етилового ефіру 3-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (50 мг, із прикладу 64.2.) у диметилформаміді (1,5 мл) додавали NaH (1,3 екв.), суміш перемішували при 22 °C протягом 30 хв і охолоджували до 0 °C. Додавали етилбромацетат (33 мг), суміш перемішували протягом 2 год. і піддавали розподіленню між водним розчином NH4Cl і AcOEt. Органічний шар сушили, випарювали й залишок хроматографували на діоксиді кремнію (н-гептан/AcOEt, 10:1) й одержували етиловий ефір 1етоксикарбонілметил-3-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 358,2 ([М-Н] ). Приклад 66 1-(2-Метоксіетил)-3-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонова кислота До розчину етилового ефіру 3-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (170 мг, із прикладу 64.2.) у диметилформаміді (1,0 мл) додавали Nal (1,3 екв.), суміш перемішували при 22 °C протягом 30 хв. Додавали 1-бром-2метоксіетан (99 мг), суміш перемішували протягом 17 год. і піддавали розподіленню між водним розчином NH4Cl і AcOEt. Органічний шар сушили, випарювали й залишок хроматографували на діоксиді кремнію (н-гептан/AcOEt, 20:1) й одержували етиловий ефір 1-(2-метоксіетил)-3-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої напіврідкої речовини. МС: 358,1 ([М-Н] ). Приклад 67 1-Нафталін-1-ілметил-1Н-піроло[2,3-b]піридин2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 1Нпіроло[2,3-b]піридин-2-карбонової кислоти (Adams, David Reginald et al., PCT Int.Appl. (2000), WO2000044753) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметилнафталіном і одержаний продукт гідролізували й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 301,3 ([М-Н] ) Приклад 68 3-(2-Азетидин-1-іл-2-оксоетил)-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 95788 40 68.1. Суміш 3-карбоксиметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 33,0,5 г) з ацетилхлоридом (6,2 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 год. Розчин випарювали й залишок розтирали з діетиловим ефіром й одержували 6-фтор-9нафталін-1-ілметил-4,9-дигідропірано[3,4-b]індол1,3-діон у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. + МС: 377,4 ([M+NH4] ). 68.2. До розчину 6-фтор-9-нафталін-1-ілметил4,9-дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діону (1,0 ммоль) в СН2Сl2 (3 мл) додавали азетидин (5 ммоль) і перемішування продовжували при 22 °C до завершення реакції. Суміш випарювали й залишок піддавали розподіленню між водним розчином НСI і AcOEt. Органічний шар сушили, випарювали й залишок розтирали з діетиловим ефіром й одержували 3-(2-азетидин-1-іл-2-оксоетил)-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 417,4 + ([М+Н] ). Приклад 69 3-[2-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)-2-оксоетил]-5фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з 3,3дифторазетидингідрохлоридом і NEt3 при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 450,9 ([М-Н] ). Приклад 70 3-Циклопропілкарбамоїлметил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 41 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу із циклопропіламіном при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 415,0 ([М-Н] ). Приклад 71 5-Фтор-3-метил карбам оїлметил-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з метиламіном при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 389,1 ([М-Н] ). Приклад 72 5-Фтор-3-[2-(3-гідроксі-азетидин-1-іл)-2оксоетил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з азетидин-3-олом і NEt3 при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 431,3 ([М-Н] ). Приклад 73 3-[(Етилметилкарбамоїл)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з етилметиламіном при 22 °C й одержували цільову спо 95788 42 луку у вигляді білої твердої речовини. МС: 417,3 ([М-Н] ). Приклад 74 5-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-3-(2-оксо-2піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з піролідином при 22 °C й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 429,3 ([М-Н] ). Приклад 75 3-Діетилкарбамоїлметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 6-Фтор-9-нафталін-1-ілметил-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон (із прикладу 68.1.) вводили в реакцію розкриття циклу з діетиламіном при 22 °C й одержували цільову сполуку у + вигляді білої твердої речовини. МС: 433,2 ([М+Н] ). Приклад 76 3-Амінометил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота 76.1. Суміш РОСІ3 (0,79 мл) і Nметилформаніліду (1,07 мл) перемішували при 22 °C протягом 10 хв. До твердої речовини, що утворилася, додавали розчин етилового ефіру 5фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2,00 г із прикладу 15) в 1,2-дихлоретані (25 мл) і розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 год. Розчин виливали в розчин охолодженої льодом води (40 мл), яка містить ацетат натрію (4,6 г), і перемішування продовжували при 22 °C протягом 2 год. Шари розділяли, водний шар екстрагували дихлорметаном, об'єднані екстракти сушили, випарювали й залишок хроматографували на діоксиді крем 43 нію з використанням суміші н-гептан/AcOEt (10:1) й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 376,4 + ([М+Н] ). 76.2. До суспензії етилового ефіру 5-фтор-3форміл-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонової кислоти (1,16 г) в ЕtOН (35 мл) при 22 °C додавали піридин (8,0 мл) і гідроксиламінгідрохлорид (0,54 г) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш випарювали й залишок піддавали розподіленню між 1 н. НСI і трет-бутилметиловим ефіром. Органічний шар сушили та випарювали й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-(гідроксімінометил)-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді + безбарвної спіненої речовини. МС: 391,1 ([М+Н] ). 76.3. До розчину етилового ефіру 5-фтор-3(гідроксімінометил)-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонової кислоти (1,17 г) в АсОН (75 мл) при 22 °C додавали ацетат натрію (4,9 г) і потім порціями додавали цинковий пил (0,78 г) і перемішування продовжували при 22 °C протягом 3 год. Суміш випарювали й залишок піддавали розподіленню між охолодженим льодом водним розчином 2 н. NaOH і трет-бутилметиловим ефіром. Водний шар декілька разів екстрагували; об'єднані органічні шари сушили й випарювали. Залишок розчиняли в ЕЮН, насиченому за допомогою НСI (10 мл), розчин перемішували при 22 °C протягом 16 год. і повторно випарювали. Залишок суспендували в трет-бутилметиловому ефірі й суспензію фільтрували й одержували етиловий ефір 3-амінометил-5фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню у вигляді жовтої + твердої речовини. МС: 377,3 ([М+Н] ). 76.4. Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували гідрохлорид 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді майже білої твердої речовини. МС: 347,4 ([М-Н] ). Приклад 77 5-Фтор-3-(метоксикарбоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 77.1. До суспензії етилового ефіру 3амінометил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Ніндол-2-карбонової кислоти, солі із хлоридом водню (із прикладу 76.3., 0,2 ммоль) у дихлорметані (2,0 мл) при 22 °C додавали метилхлорформіат (0,22 ммоль) і перемішування продовжували при 22 °C протягом 16 год. Суміш промивали 1 н. вод 95788 44 ним розчином НСI, органічний шар сушили, випарювали й залишок хроматографували на діоксиді кремнію з використанням суміші н-гептан/AcOEt й одержували етиловий ефір 5-фтор-3(метоксикарбоніламінометил)-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді + безбарвної твердої речовини. МС: 435,4 ([М+Н] ). 77.2. Етиловий ефір 5-фтор-3(метоксикарбоніламінометил)-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 5-фтор-3(метоксикарбоніламінометил)-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 405,5 ([М-Н] ). Приклад 78 3-(Етоксикарбоніламінометил)-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-і-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з етилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3(етоксикарбоніламінометил)-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 419,5 ([М-Н] ). Приклад 79 5-Фтор-3-(ізопропоксикарбоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з ізопропілхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-(ізопропоксикарбоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 433,3 ([М-Н] ). Приклад 80 5-Фтор-3-форміламінометил-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 45 95788 46 (пропіоніламінометил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 403,5 ([М-Н] ). Приклад 83 5-Фтор-3-(ізобутириламінометил)-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з 4-нітрофенілформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-форміламінометил-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 375,5 ([МН] ). Приклад 81 3-(Ацетиламінометил)-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з ацетилхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3(ацетиламінометил)-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 389,5 ([М-Н] ). Приклад 82 5-Фтор-1-нафталін-1-ілметил-3(пропіоніламінометил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 3-Амінометил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий ефір, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію із пропіонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5фтор-1-нафталін-1-ілметил-3 Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з ізобутирилхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-(ізобутириламінометил)-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 417,5 ([МН] ). Приклад 84 5-Фтор-3-(метансульфоніламінометил)-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з метансульфонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-(ізобутириламінометил)-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 425,4 ([М-Н] ). Приклад 85 3-(Етансульфоніламінометил)-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 47 Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню (із прикладу 76.3.) вводили в реакцію з етансульфонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3-(етансульфоніламінометил)-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 439,4 ([М-Н] ). Приклад 86 5-Фтор-3-метиламінометил-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 86.1. До розчину етилового ефіру 5-фтор-3форміл-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонової кислоти (із прикладу 76.1., 0,60 г) в МеОН (5,0 мл), АсОН (0,92 мл), тетрагідрофурані (2,0 мл) і метиламіні (2 Μ у ТГФ (тетрагідрофуран), 3,2 мл) порціями додавали Na(CN)BH3 (202 мг) і перемішування продовжували при 22 °C протягом 3 год. Суміш випарювали й залишок піддавали розподіленню між 1 н. водним розчином НСI і дихлорметаном. Значення рН водного шару доводили до 11 за допомогою NaOH, екстрагували дихлорметаном, сушили та випарювали й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-іл метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла. МС: 391,3 + ([М+Н] ). 86.2. Етиловий ефір 5-фтор-3метиламінометил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол2-карбонової кислоти гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 5-фтор-3-метиламінометил-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 361,4 ([М-Н] ). Приклад 87 3-Диметиламінометил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 76.1.) вводили в реакцію з диметиламіном, як це описано в прикладі 86.1., й одержували етиловий ефір 3-диметиламінометил-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній 95788 48 методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 375,5 ([М-Н] ). Приклад 88 5-Фтор-3-[(ізопропілметиламіно)-метил]-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 76.1.) вводили в реакцію з ізопропілметиламіном, як це описано в прикладі 86.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-[(ізопропілметил аміно)метил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 403,5 ([М-Н] ). Приклад 89 5-Фтор-3-[(метоксикарбонілметиламіно)метил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 86.1.) вводили в реакцію з метилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1-нафталін1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної спіненої речовини. МС: 419,5 ([М-Н] ). Приклад 90 3-[(Етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота 49 Етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 86.1.) вводили в реакцію з етилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 433,5 ([М-Н] ). Приклад 91 5-Фтор-3-[(формілметиламіно)-метил]-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 86.1.) вводили в реакцію з 4нітрофенілформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3[(формілметиламіно)-метил]-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 389,5 ([МН] ). Приклад 92 3-[(Ацетилметиламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 86.1.) вводили в реакцію з ацетилхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3-[(ацетилметиламіно)-метил]5-фтор-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: 403,5 ([М-Н] ). Приклад 93 5-Етор-3-[(метансульфонілметиламіно)метил]-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонова кислота 95788 50 Етиловий ефір 5-фтор-3-метиламінометил-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 86.1.) вводили в реакцію з метансульфонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-[(метан сульфонілметиламіно)-метил]-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 439,4 ([МН] ). Приклад 94 3-[(Етилметоксикарбоніламіно)-метил]-5-фтор1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 76.1.) вводили в реакцію з етиламіном, як це описано в прикладі 86.1., й одержували етиловий ефір 3-етиламінометил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який вводили в реакцію з метилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3-[(етилметоксикарбоніламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 3[(етилметоксикарбоніламіно)-метил]-5-фтор-1нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді майже білої твердої речовини. МС: 433,5 ([М-Н] ). Приклад 95 5-Фтор-3-гідроксиметил-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 76.1.) відновлювали, як це описано в прикладі 51 86.1, але без додавання аміну, й одержували етиловий ефір 5-фтор-3-гідроксиметил-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 348,3 ([М-Н] ). Приклад 96 3-Етоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонова кислота До розчину етилового ефіру 5-фтор-3гідроксиметил-1-нафталін-1-ілметил-1Н-індол-2карбонової кислоти (51 мг, із прикладу 95) у дихлорметані (0,5 мл) додавали 10 мг етилізоціанату й перемішування продовжували при 22 °C протягом 16 год. Додавали 4-диметиламінопіридин (17 мг) і перемішування продовжували при 22 °C протягом 4 днів. Суміш хроматографували на діоксиді кремнію з використанням суміші н-гептан/AcOEt (1:1) й одержували етиловий ефір 3етилкарбамоїл оксиметил-5-фтор-1-нафталін-1ілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді + безбарвної твердої речовини. МС: 471,3 ([M+Na] ). Продукт розчиняли в ЕtOН (1 мл), розбавляли 1 н. водним розчином NaOH (0,187 мл) і суміш нагрівали при 45 °C протягом 1 год. Суміш підкисляли за допомогою АсОН і очищали за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) (RP-18, CH3CH/H2O, градієнтний режим) й одержували 3-етоксиметил-5-фтор-1-нафталін-1-ілметил1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 376,5 ([М-Н] ). Приклад 97 3-Карбоксиметил-5-фтор-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 3етоксикарбонілметил-5-фтор-1Н-індол-2карбонової кислоти (посилання 10) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном (із прикладу 49.3.) й одержували етиловий ефір 3-етоксикарбонілметил-5-фтор-1(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 3-карбоксиметил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 394,1 ([М-Н] ). 95788 52 Приклад 98 3-Диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 3-Карбоксиметил-5-фтор-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (із прикладу 97) перетворювали на 6-фтор-9-(7фторнафталін-1-ілметил)-4,9-дигідропірано[3,4b]індол-1,3-діон, як це описано в прикладі 68.1., який піддавали перетворенню відповідно до прикладу 68.2., але з використанням диметиламіну й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 421,0 ([М-Н]-). Приклад 99 5-Хлор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном (із прикладу 49.3.) й одержували етиловий ефір 5-хлор-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізу вали, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 352,2 ([М-Н] ). Приклад 100 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-5-метил-1Ніндол-2-карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 5метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном (із прикладу 49.3.) й одержували етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-5метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 332,3 ([М-Н] ). Приклад 101 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-4-метоксі-1Ніндол-2-карбонова кислота 53 95788 54 сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 403,5 ([М-Н] ). Приклад 104 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота За загальною методикою В етиловий ефір 4метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном (із прикладу 49.3.) й одержували етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-4метоксі-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізу вали, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 348,3 ([М-Н] ). Приклад 102 3-Карбоксиметил-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота За загальною методикою В метиловий ефір 3метоксикарбонілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (одержаний відповідно до посилання 2) вводили в реакцію сполучення з 1-бромметил-7фторнафталіном (із прикладу 49.3.) й одержували метиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3метоксикарбонілметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 375,9 ([М-Н] ). Приклад 103 3-Диметилкарбамоїлметил-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота 3-Карбоксиметил-1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (із прикладу 102) перетворювали на 9-(7-фторнафталін-1ілметил)-4,9-дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон, як це описано в прикладі 68.1., який піддавали перетворенню відповідно до прикладу 68.2., але з використанням диметиламіну й одержували цільову 104.1. Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 49.4.) перетворювали на етиловий ефір 1-(7фторнафталін-1-ілметил)-3-форміл-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 76.1. 104.2. Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1ілметил) -3-форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти перетворювали на етиловий ефір 3-амінометил-1(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, сіль із НСI, як це описано в прикладі 76.2. і 76.3. 104.3. Етиловий ефір 3-амінометил-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI перетворювали на етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3-(мето ксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)3-(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 405,5 ([М-Н] ). Приклад 105 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (із прикладу 104.2.) вводили в реакцію з метансульфонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиціВ (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 425,4 ([М-Н] ). Приклад 106 55 95788 56 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота 106.1. Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1ілметил)-3-форміл-1Н-індрл-2-карбонової кислоти (із прикладу 104.1.) перетворювали на етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3метиламінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI, як це описано в прикладі 86.1. 106.2. Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1ілметил)-3-метиламінометил-1Н-індол-2карбонової кислоти, сіль із НСI, вводили в реакцію з метилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 1-(7фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 419,5 ([М-Н] ). Приклад 107 3-[(Етоксикарбонілметиламіно)-метил]-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонова кислота Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)3-метиламінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI, вводили в реакцію з етилхлорформіатом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 3[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. МС: 433,4 ([М-Н] ). Приклад 108 1-(7-Фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1-ілметил)3-метиламінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI, вводили в реакцію з метансульфонілхлоридом, як це описано в прикладі 77.1., й одержували етиловий ефір 1-(7-фторнафталін-1ілметил)-3-[(метансульфонілметиламіно)-метил]1Н-індол-2-карбонової кислоти, який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 439,5 ([М-Н] ). Приклад 109 5-Фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (одержаний відповідно до прикладу 104.2.), перетворювали на етиловий ефір 5фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 423,3 ([М-Н] ). Приклад 110 5-Фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (одержаний відповідно до прикладу 104.2.), перетворювали на етиловий ефір 5 57 фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 443,5 ([М-Н] ). Приклад 111 5-Фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (одержаний відповідно до прикладу 104.2.), перетворювали на етиловий ефір 5фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 437,5 ([М-Н] ). Приклад 112 3-[(Етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (одержаний відповідно до прикладу 104.2.), перетворювали на етиловий ефір 3[(етоксикарбонілметиламіно)-метил]-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 451,5 ([М-Н] ). Приклад 113 5-Фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота 95788 58 Етиловий ефір 3-амінометил-5-фтор-1-(7фторнафталін-1-ілметил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сіль із НСI (одержаний відповідно до прикладу 104.2.), перетворювали на етиловий ефір 5фтор-1-(7-фторнафталін-1-ілметил)-3[(метансульфонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 457,4 ([М-Н] ). Приклад 114 3-Диметилкарбамоїлметил-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота 3-Карбоксиметил-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (із прикладу 59) перетворювали на 9-(5-фторбензо[b]тіофен3-ілметил)-4,9-дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон, як це описано в прикладі 68.1., який піддавали перетворенню відповідно до прикладу 68.2., але з використанням диметиламіну, й одержували 3диметилкарбамоїлметил-1-(5-фторбензо[b]тіофен3-ілметил)-1Н-індол-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 409,4 ([М-Н] ). Приклад 115 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота 115.1. За загальною методикою В етиловий ефір 3-форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3-бромметил-5фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) й одержу 59 вали етиловий ефір 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3ілметил)-3-форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. МС: 382,3 + ([М+Н] ). 115.2. Відповідно до прикладів 76.2 і 76.3 етиловий ефір 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти перетворювали на етиловий ефір 3-амінометил-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 115.3. Етиловий ефір 3-амінометил-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, сіль із хлоридом водню, перетворювали на етиловий ефір 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: 431,3 ([М-Н] ). Приклад 116 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота Етиловий ефір 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3ілметил)-3-форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти (із прикладу 115.1.) перетворювали на етиловий ефір 1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метоксикарбоніламінометил)-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували, як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 411,3 ([М-Н] ). Приклад 117 1-(5-Фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонова кислота 95788 60 117.1. Етиловий ефір 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3-форміл-1Ніндол-2-карбонової кислоти (із прикладу 115.1.) перетворювали на етиловий ефір 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3метиламінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти, як це описано в прикладі 86.1. 117.2. Етиловий ефір 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3метиламінометил-1Н-індол-2-карбонової кислоти перетворювали на етиловий ефір 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонової кислоти, як це описано в прикладі 77.1., який гідролізували. як це описано в загальній методиці В (приклад 2.2), й одержували 1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3[(метоксикарбонілметиламіно)-метил]-1Н-індол-2карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини. МС: 425,5 ([М-Н] ). Приклад 118 3-Диметилкарбамоїлметил-5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонова кислота 3-Карбоксиметил-5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-1Н-індол-2карбонову кислоту (із прикладу 60) перетворювали на 6-фтор-9-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-4,9дигідропірано[3,4-b]індол-1,3-діон, як це описано в прикладі 68.1., який вводили в реакцію з диметиламіном, як це описано в прикладі 68.2., й одержували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС: 427,2 ([М-Н] ). Приклад 119 5-Фтор-1-(5-фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3(метансульфоніламінометил)-1Н-індол-2карбонова кислота 119.1. За загальною методикою В етиловий ефір 5-фтор-3-форміл-1Н-індол-2-карбонової кислоти вводили в реакцію сполучення з 3бромметил-5-фторбензо[b]тіофеном (посилання 18) й одержували етиловий ефір 5-фтор-1-(5фторбензо[b]тіофен-3-ілметил)-3-форміл-1Н