Піридил- і піримідинілзаміщені похідні піролу, тіофену і фурану як інгібітори кіназ

1. Сполука формули (І): R5 R4 2 (19) 1 3 являє собою необов'язково заміщену арильну або гетероциклільну групу і R6 являє собою NH2. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де W являє собою NH або R3 являє собою атом водню. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з групи, що складається з: аміду 2-феніл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А1), аміду 2-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А2), аміду 2-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (A3), аміду 2-(4-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А4), аміду 5-піридин-4-іл-2-о-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А7), аміду 5-піридин-4-іл-2-м-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А8), аміду 5-піридин-4-іл-2-п-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А9), аміду 2-(3-метоксифеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A11), аміду 2-(4-метоксифеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (А12), аміду 2-(2-нітрофеніл)-5-піридин-4-іл-1H-пірол-3карбонової кислоти (А13), аміду 2-(3-нітрофеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А14), аміду 2-(2,3-диметилфеніл)-5-піридин-4-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (А20), аміду 5-піридин-4-іл-2-тіофен-3-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (С1), аміду 2-фуран-3-іл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (С2), аміду 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (Е1), аміду 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-о-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (Е2), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (F1), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-о-толіл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (F2), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фторфеніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F4), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-фтор-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F13), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5-фтор-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F14), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F15), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F16), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F17), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,5дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F18), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлорфеніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F19), 94097 4 аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F23), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F26), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F28), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-3метилфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F30), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-5фторфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F31), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F33), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F34), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-3метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F35), аміду 5-(2-амінотримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F36), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бромфеніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F38), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-3метоксифеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F39), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-метокси-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F40), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-3фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F41), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2хлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F42), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-3хлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F43), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дибромфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F44), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2фторфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F45), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F46), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-3метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F47), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-метокси-3метилфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F48), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3,4диметоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F49), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F50), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F51), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F52), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-метокси-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F53), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-3-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (G1), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-2-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (G2), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5-метилтіофен2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G3), 5 аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5-хлортіофен-2іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G4), аміду 5-(2-аміно-5-хлорпіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (N1), аміду 5-(2-аміно-5-бромпіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (N2), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-йод-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (N3), аміду 5-(2-аміно-5-хлорпіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N7), аміду 5-(2-аміно-5-бромпіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N8), аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-фенілтіофен-3карбонової кислоти (S1), аміду 5-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (V1) і аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-хлор-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (Z1). 6. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з групи, що складається з: амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1H-пірол-3-карбонової кислоти (F15), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4-дихлорфеніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F26) і амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F36). 7. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а) сполучення сполуки формули 1E O R4 OH R5 N N G R6 цикліл R1 , (1E) де R1, R4, R5, R6 і G мають значення, вказані в п. 1, і цикліл являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані в п. 1, з одержанням таким чином сполуки формули (І) за п. 1, де W являє собою NR1, де R1 має значення, вказані в п. 1, і R2 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп; b) необов'язкове перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а) амідування сполуки формули 5D 94097 6 R5 N G R6 R4 цикліл N R1 , (5D) де R1, R5, R6, G і цикліл мають значення, вказані в п. 1, і R4 має значення, вказані в п. 1, але не є атомом водню, і b) необов'язкове перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 9. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а') сполучення сполуки формули 2D O OH R5 N G N H R2 R6 , (2D) де R2 являє собою атом водню або галогену і R5, R6 і G мають значення, вказані в п. 1, або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані в п. 1, з одержанням таким чином сполуки формули (І), де W являє собою N, R1 являє собою атом водню і R2 являє собою атом водню або атом галогену; а'1) необов'язкове перетворення сполуки формули (І), що утворилася, де R2 являє собою атом галогену, в іншу сполуку формули (І), де R2 являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, і/або а'2) перетворення сполуки формули (І), що утворилася, де R1 являє собою атом водню, в іншу сполуку формули (І), де R1 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероциклілу, арилу, гетероциклілоксіалкілу і алкоксикарбонілу; і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а') розщеплення сполуки формули 3А або 3В O R5 N G R6 NR3 N H X , 3A 7 94097 O R5 N G NR3 N H цикліл R6 , 3B де R3, R5, R6, цикліл, X, G мають значення, вказані в п. 1, і символ являє собою твердий носій, з яким зв'язана хімічна молекула, і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І), що утворилася, де W являє собою атом азоту і R2 являє собою атом галогену або необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а) сполучення сполуки формули 7В O R4 OH R5 W N цикліл G R6 , 7B де W являє собою атом кисню або сірки, R4, R5, R6 і G мають значення, вказані в п. 1, і цикліл являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані в п. 1, з утворенням таким чином сполуки формули (І), що описується вище, де W являє собою атом кисню або сірки і R2 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп; b) необов'язкове перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І) і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 12. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає: а) каталізовану Pd реакцію сполучення сполуки формули 9 O R5 NHR3 N L G N H цикліл ,9 де L являє собою відхідну групу, таку як галоген, метансульфоніл або метансульфініл, і R3, R5, цик 8 ліл і G мають значення, вказані вище, або з активованою формою аміаку, подібною біс(триметилсиліл)аміду літію, необов'язково в присутності агента конденсації, або з гідразином з подальшим відновленням в амін, або з аміном формули R7-NH2, де R7 має значення, вказані вище, з одержанням таким чином вказаної вище сполуки формули (І), де W являє собою NR1, R1 являє собою атом водню і R6 являє собою NH-R7; і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (І). 13. Спосіб лікування клітинних проліферативних порушень, викликаних зміненою активністю протеїнкінази і/або пов'язаних з такою активністю, який включає введення ссавцеві, потребуючому цього, ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1. 14. Спосіб за п. 13 для лікування клітинних проліферативних порушень, викликаних зміненою Сdс7кіназою і/або пов'язаних з такою кіназою. 15. Спосіб за п. 13 або 14, де клітинним проліферативним порушенням є рак, вибраний з карциноми, гемопоетичних пухлин лімфоїдної лінії; гемопоетичних пухлин мієлоїдної лінії; пухлин мезенхімального походження; пухлин центральної і периферичної нервової системи; меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, пігментної ксеродерми, кератоксантоми, фолікулярного раку щитовидної залози і саркоми Капоші. 16. Спосіб за п. 13 або 14, де клітинне проліферативне порушення вибране з доброякісної гіперплазії простати, сімейного аденоматозу, поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, проліферації клітин судин гладких м'язів, пов'язаної з атеросклерозом, фіброзом легень, артритом, гломерулонефритом і післяхірургічним стенозом і рестенозом. 17. Спосіб за п. 13, який додатково включає лікування ссавця, потребуючого цього, за схемою лікування променевою терапією або хіміотерапією в сполученні щонайменше з одним цитостатичним або цитотоксичним агентом. 18. Спосіб за п. 13, де ссавцем є людина. 19. Спосіб інгібування активності Сdс7-кінази, який включає введення у контакт вказаної кінази з ефективною кількістю сполуки за п. 1. 20. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт, носій і/або розріджувач. 21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка додатково містить один або декілька хіміотерапевтичних агентів. 22. Продукт або набір, який містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 або її фармацевтичну композицію за п. 20 і один або декілька хіміотерапевтичних агентів, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування в протираковій терапії. 23. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 як лікарського засобу. 24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 при виготов 9 94097 ленні лікарського засобу з протипухлинною активністю. 25. Проміжна сполука формули 1D або 1E O R4 OAlk R5 цикліл N N G R1 R6 , 1D O R4 OH R5 N N G цикліл R1 R6 , 1E де G, Alk, цикліл, R1, R4, R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1, за умови, що виключені наступні сполуки: етиловий ефір 1-(метоксиметил)-4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти; метиловий ефір 2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3карбонової кислоти, метиловий ефір 4-метил-2-феніл-5-(4-піридиніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти; Даний винахід належить до гетеропентациклів, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як терапевтичних агентів, особливо при лікуванні раку і порушень клітинної проліферації. Порушення функції протеїнкіназ (PK) є відмітною ознакою численних захворювань. Велика частина онкогенів і протоонкогенів бере участь в коді для PK ракових захворювань людини. Підвищена активність PK також бере участь в багатьох незлоякісних захворюваннях. Як основне посилання відносно порушення функції або порушення регуляції PK дивіться, наприклад, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465. Серед декількох протеїнкіназ, відомих в даній галузі як такі, що беруть участь в зростанні ракових клітин, є Cdc7, еволюційно збережена серинтреонінкіназа, яка грає основну роль в зв’язуванні регуляції клітинного циклу з дуплікацією геному, будучи суттєвим фактором для запуску ініціації реплікації ДНК (дивіться Montagnoli A. et al., EMBO Journal, 2002, Vol. 21, No.12, 3171; Montagnoli A. et al., Cancer Research 2004, Vol. 64, 1 жовтня, 7110). Декілька гетероциклічних сполук є відомими в даній галузі як інгібітори протеїнкіназ. Серед них, є, наприклад, піролопіразоли, описані в WO 2002/12242; тетрагідроіндазоли, описані 10 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3-карбонова кислота, сполука з морфоліном (1:1), 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3-карбонова кислота, метиловий ефір 4-(метоксиметил)-2,5-ди-4піридиніл-1H-пірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-бутил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-(1-метилетил)-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-пропіл-2,5-ди-4-піридиніл-1Hпірол-3-карбонової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, бутиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, пропіловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, 1,1-диметилетиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, 1-метилетиловий ефір4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, 2-пропеніловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1H-пірол-3-карбонової кислоти, фенілметиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти і етиловий ефір 4-етил-2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол3-карбонової кислоти. в WO 2000/69846; піролопіридини, описані в WO 2001/98299; амінофталазинони, описані в WO 2003/014090, і аміноіндазоли, описані в WO 2003/028720. Похідні піролу описані в WO 2001/001986, WO 98/35944, похідні тіазолу описані в WO 2002/030358 і в WO 2005/095386 заявлено, що тіофени є інгібіторами кіназ. В WO 2006/012642 описані похідні піролу, які модулюють активність одного або декількох стероїдних ядерних рецепторів, і в WO 2003/068749 описані похідні фурану, які модулюють ванілоїдні рецептори. Піридилфурани і піридилтіофени описані в ЕР 853083 як інгібітори біосинтезу TNFα і експресії САМ; піридилпіроли описані в WO 98/02430 як антагоністи інтерлейкіну і фактора некрозу пухлин; в ній описані також кислотні і складноефірні похідні піролу. Похідні піперазинілфенілкарбоксаміду, які містять кільце фурану, описані в WO 95/04729 як антагоністи рецептора 5-НТ1D. В WO 2005/100342 описані і заявлені піримідин/піридинзаміщені піроли, які мають антипроліферативні і інгібуючі Erk2-кіназу активності. В WO 2000/006085 описані і заявлені гетероциклкарбоксаміди як модулятори рецептора ССR5. Автори даного винаходу тепер виявили деякі сполуки, придатні в терапії як агенти проти носія захворювань, викликаних активністю протеїнкінази 11 з порушеною регуляцією і/або пов'язаних з нею, і, більш конкретно, активністю Cdc7 або Cdc7/Cdks. Іншою метою даного винаходу є надання сполук, які мають активність, інгібуючу протеїнкіназу, більш конкретно, активність, інгібуючу Cdc7 або Cdc7/Cdks. Зокрема, даний винахід належить до гетеропентациклів, які мають активність, інгібуючу протеїнкіназу, особливо активність, інгібуючу Cdc7 або Cdc7/Cdks. Більш конкретно, сполуки даного винаходу є застосовними при лікуванні різних ракових захворювань, які включають, але не обмежуються перерахованим, карциному, таку як карцинома сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирок, печінки, легень, в тому числі дрібноклітинного раку легень, стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, простати і шкіри, включаючи плоскоклітинний рак; гемопоетичні пухлини лімфоїдної лінії, в тому числі лейкоз, гострий лімфолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, ходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, лімфому "волохатих" клітин і лімфому Біркітта; гемопоетичні пухлини мієлоїдної лінії, які включають гострий і хронічний мієлоїдні лейкози, синдром мієлодисплазії і промієлоцитарний лейкоз; пухлини мезенхімального походження, які включають фібросаркому і рабдоміосаркому; пухлини центральної і периферичної нервової системи, які включають астроцитому, нейробластому, гліому і невриноми; інші пухлини, які включають меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродерму, кератоксантому, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоши. В результаті ключової ролі PK і, зокрема, Cdc7 і Cdks, подібних Cdk2, в регуляції клітинної проліферації, вказані гетеропентацикли є також застосовними при лікуванні різних клітинних проліферативних порушень, таких як, наприклад, доброякісна гіперплазія простати, сімейний аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, проліферація клітин судин гладких м'язів, пов'язана з атеросклерозом, фіброзом легень, артритом, гломерулонефритом і післяхірургічним стенозом і рестенозом. Сполуки даного винаходу можуть бути також активними як інгібітори інших протеїнкіназ, таких як, наприклад, протеїнкіназа С в різних ізоформах, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora-1, Aurora-2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, weel-кіназа, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Nek, CK2, GSK3, SULU, PKA, PKC, PDK, RET, KIT, LCK, TRKA, і тому є ефективними при лікуванні захворювань, пов'язаних з іншими протеїнкіназами. Відповідно до цього, в першому варіанті здійснення даний винахід належить до сполуки формули (I): 94097 12 де G являє собою СН або атом азоту; W являє собою атом кисню, NR1 або S(О)n; n дорівнює 0, 1 або 2; R1 і R3 незалежно являють собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з алкільної, циклоалкільної, алкенільної, алкінільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, арилалкільної, гетероциклілоксіалкільної і алкоксикарбонільної груп; R2 являє собою атом водню або галогену або необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп; R4 являє собою атом водню або галогену або необов'язково заміщену алкільну або алкенільну групу; R5 являє собою атом водню або галогену; R6 являє собою атом водню або NHR7; R7 являє собою атом водню, необов'язково заміщену групу, вибрану з алкільної, арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, або -СОR1, де R1 має значення, вказані вище; або її фармацевтично прийнятної солі, за умови, що виключені наступні сполуки: амід 2,5-ди(піридин-4-іл)тіофен-3-карбонової кислоти, метиламід 2,5-ди(піридин-4-іл)тіофен-3карбонової кислоти, амід 2,5-ди(піридин-4-іл)-4-метилпірол-3карбонової кислоти, [4-метокси-3-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]амід 5-піридин-4-ілфуран-3-карбонової кислоти, (1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)амід 5піридин-4-ілфуран-3-карбонової кислоти і N-[2-аміно-1-(2,4-дихлорбензил)етил]-5-[2(метиламіно)піримідин-4-іл]тіофен-3-карбоксамід. Сполуки формули (I), які є об'єктом даного винаходу, можна одержати за допомогою синтетичного способу, який включає добре відомі реакції, що проводяться згідно із загальноприйнятими методиками, а також за допомогою дуже універсального твердофазного і/або комбінаторного способу, причому всі такі способи входять в об'єм даного винаходу. Даний винахід належить також до фармацевтичної композиції, яка містить вказану вище сполуку формули (I) і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт, носій або розріджувач. Переважно, сполука формули (I) відрізняється тим, що W являє собою NR1, R1 і R3 незалежно являють собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу і R6 являє собою NHR7, де R7 являє собою атом водню або необов'язково заміщену арильну групу. Більш переважно, сполука формули (I) відрізняється тим, що W являє собою NR1; R1 являє собою атом водню або необов'язково заміщену 13 алкільну групу; R3 і R4 являють собою атом водню, R2 являє собою необов'язково заміщену арильну або гетероциклільну групу і R6 являє собою NH2. Ще більш переважними є сполуки формули (I), де W являє собою NH або R3 являє собою атом водню. Конкретними, але необмеженими вказаними сполуками, переважними сполуками формули (I) даного винаходу, будь-якого разу, коли це є придатним, у формі фармацевтично прийнятних солей, є наступні сполуки: амід 2-феніл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (A1), амід 2-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A2), амід 2-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A3), амід 2-(4-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A4), амід 5-піридин-4-іл-2-o-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (A7), амід 5-піридин-4-іл-2-м-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (A8), амід 5-піридин-4-іл-2-п-толіл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (A9), амід 2-(3-метоксифеніл)-5-піридин-4-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (A11), амід 2-(4-метоксифеніл)-5-піридин-4-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (A12), амід 2-(2-нітрофеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A13), амід 2-(3-нітрофеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (A14), амід 2-(2,3-диметилфеніл)-5-піридин-4-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (A20), амід 5-піридин-4-іл-2-тіофен-3-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (C1), амід 2-фуран-3-іл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (C2), амід 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (E1), амід 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-о-толіл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (E2), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (F1), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-о-толіл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (F2), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F4), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-фтор-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F13), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5-фтор-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F14), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F15), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F16), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F17), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,5дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F18), 94097 14 амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлорфеніл)1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F19), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F23), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F26), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F28), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-3метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F30), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-5фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F31), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F33), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F34), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-3метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F35), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F36), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2бромфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F38), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-3метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F39), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-метокси-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F40), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-3фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F41), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2хлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F42), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-3хлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F43), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3дибромфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F44), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F45), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3-бром-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F46), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-3метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F47), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-метокси-3метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F48), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(3,4диметоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F49), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F50), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4метоксифеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F51), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-бром-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F52), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-метокси-2метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F53), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-3-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G1), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-2-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G2), 15 амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5метилтіофен-2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G3), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5-хлортіофен2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G4), амід 5-(2-аміно-5-хлорпіримідин-4-іл)-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N1), амід 5-(2-аміно-5-бромпіримідин-4-іл)-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N2), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-йод-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N3), амід 5-(2-аміно-5-хлорпіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N7), амід 5-(2-аміно-5-бромпіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (N8), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-фенілтіофен3-карбонової кислоти (S1), амід 5-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іл)-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (V1) і амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-4-хлор-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (Z1). Більш переважними сполуками згідно з даним винаходом є: амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F15), амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F26) і амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F36) або їх фармацевтично прийнятні солі. Запропонований також спосіб лікування клітинних проліферативних порушень, викликаних зміненою активністю кінази Cdc7 і/або пов'язаних з нею, введенням ссавцеві, потребуючому цього, ефективної кількості вказаної вище сполуки формули I. У переважному варіанті здійснення описаного вище способу клітинним проліферативним порушенням є рак. Визначені типи раку, які можна лікувати, включають карциному, плоскоклітинний рак, гемопоетичні пухлини мієлоїдної або лімфоїдної лінії, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної і периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродерму, кератоксантому, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоши. Зв'язки гетеропентациклу є ароматичними; нумерація (атомів кільця) вказаного гетеропентациклу показана нижче: У даному описі, якщо не обумовлено інакше, нижченаведені терміни мають наступні значення. 94097 16 Арильна, циклоалкільна і гетероциклільна групи іноді будуть спільно для зручності вказані як "цикліл". Термін "алкіл" або "Alk" належить до розгалужених або нерозгалужених одновалентних насичених аліфатичних вуглеводневих груп, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладом такого терміну є такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил і тому подібне. "Заміщений алкіл" належить до алкільної групи, що має від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, ціано, атомів галогену, гідроксилу, нітро, карбоксилу, складних ефірів карбоксилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу. "Циклоалкіл" належить до циклічних алкільних груп з 3-10 атомами вуглецю, що мають одне або декілька кілець і включають як приклад адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил і тому подібне. "Заміщений циклоалкіл" належить до циклоалкілу, що має від 1 до 5 замісників, вибраних з групи, яка складається з оксо (=О), тіоксо (=S), алкокси, заміщеного алкокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, ціано, атома галогену, гідроксилу, нітро, карбоксилу, складного ефіру карбоксилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу. "Алкеніл" належить до алкенільних груп, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є вініл, аліл, бут-3-ен-1-іл і тому подібне. "Заміщений алкеніл" належить до алкенільних груп, що мають від 1 до 3 замісників, переважно 12 замісники, вибраних з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміну, аміноацилу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, ціано, атома галогену, гідроксилу, нітро, карбоксилу, складних ефірів карбоксилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу, за умови, що будь-який гідроксильний замісник не приєднаний до атома вуглецю вінільної (ненасиченої) групи. "Алкініл" належить до алкінільних груп, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю. "Заміщений алкініл" належить до алкінільних груп, що мають від 1 до 3 замісників, переважно 1-2 замісники, вибраних з групи, яка складається з алкокси, заміщеного алкокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, ціано, атома галогену, гідроксилу, нітро, карбоксилу, складних ефірів карбоксилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу, за умови, що будь-який гідроксильний замісник не приєднаний до атома вуглецю ацетиленової (ненасиченої) групи. "Алкокси" належить до групи "алкіл-О-", яка включає як приклад метокси, етокси, н-пропокси, 17 ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси і тому подібне. "Заміщений алкокси" належить до групи "заміщений алкіл-О-". "Ацил" належить до груп Н-С(О)-, алкіл-С(О)-, заміщений алкіл-С(О)-, циклоалкіл-С(О)-, заміщений циклоалкіл-С(О)-, арил-С(О)-, заміщений арилС(О)-, гетероцикліл-С(О)- і заміщений гетероцикліл-С(О)-, де алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл мають значення, вказані в даному описі. "Ациламіно" належить до групи -С(О)NR'R', де кожний R' незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного арилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, і де обидва R' можуть бути з’єднані з утворенням разом з атомом азоту гетероциклільного або заміщеного гетероциклільного кільця, і де алкіл, заміщеним алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл мають значення, вказані в даному описі. "Ацилокси" належить до груп алкіл-С(О)О-, заміщений алкіл-С(О)О-, арил-С(О)О-, заміщений арил-С(О)О-, циклоалкіл-С(О)О-, заміщений циклоалкіл-С(О)О-, гетероцикліл-С(О)О- і заміщений гетероцикліл-С(О)О-, де алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл мають значення, вказані в даному описі. "Заміщений аміно" належить до групи -NR'R', де R' мають значення, вказані вище, за умови, що обидва R' не є воднем. Коли R' являє собою водень і інший R' являє собою алкіл, заміщену аміногрупу іноді називають в даному описі алкіламіно. Коли обидва з R' являють собою алкіл, заміщену аміногрупу іноді називають в даному описі діалкіламіно. Вказівка на монозаміщений аміно означає, що будь-який з R', але не обидва, являє собою водень. Вказівка на дизамещений аміно означає, що жоден з R' не є воднем. "Аміноацил" належить до груп -NR'C(О)-алкіл, -NR'C(О)-заміщений алкіл, -NR'C(О)-циклоалкіл, NR'C(О)-заміщений циклоалкіл, -NR'C(О)-арил, NR'C(О)-заміщений арил, -NR'C(О)-гетероцикліл і NR'C(О)-заміщений гетероцикліл, де R' має значення, вказані вище. "Карбоксил" належить до -СООН або його солей. "Складний ефір карбоксилу" належить до груп -С(О)О-алкіл, -С(О)О-заміщений алкіл, -С(О)Оарил і -С(О)О-заміщений арил, де алкіл, заміщений алкіл, арил і заміщений арил мають значення, вказані в даному описі. "Галоген" або "Х" належить до атома фтору, хлору, брому і йоду, переважно фтору, хлору або брому. "Арил" або "Ar" належить до одновалентної ароматичної карбоциклічної групи з 6-14 атомами вуглецю, яка має одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил), де конденсовані кільця можуть або не можуть бути ароматичними (напри 94097 18 клад, 2-бензоксазолінон, 2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-он-7-іл і тому подібне), за умови, що місце приєднання знаходиться біля атома вуглецю ароматичного кільця. Переважні арили включають феніл і нафтил. "Заміщений арил" належить до арильних груп, які заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, алкілу, заміщеного алкілу, алкокси, заміщеного алкокси, аміно, заміщеного аміно, аміноацилу, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, карбоксилу, складних ефірів карбоксилу, ціано, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, атома галогену, нітро, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, гетероциклілокси, заміщеного гетероциклілокси, аміносульфонілу (NH2-SO2) і заміщеного аміносульфонілу. "Арилокси" належить до групи арил-О-, яка включає як приклад фенокси, нафтокси і тому подібне. "Заміщений арилокси" належить до груп заміщений арил-О-. "Гетероцикліл" або "гетероциклічний" належить до насиченої або ненасиченої групи, яка має одне кільце або декілька конденсованих кілець, від 1 до 10 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атомів азоту, сірки або кисню, в кільці, де в системі конденсованих кілець одне або декілька кілець можуть бути циклоалкілом, арилом або гетероарилом, за умови, що місцем приєднання є гетероциклічне кільце. "Заміщений гетероцикліл" належить до гетероциклільних груп, які заміщені 1-3 такими ж замісниками, як вказані для заміщеного циклоалкілу. Приклади гетероциклілів включають, але не обмежуються перерахованим, піридиніл, піроліл, індоліл, тієніл, фурил, бензотієніл, бензофураніл, імідазоліл, бензоімідазоліл, піразоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоіндоліл, пуриніл, хіноліл, ізохіноліл, дигідрохінолініл, 2,3дигідро-1Н-індоліл, хіноксалініл, бензодіоксоліл, інданіл, інденіл, триазоліл, азетидиніл, індолізиніл, дигідроіндоліл, індазоліл, хінолізиніл, фталазиніл, нафтилпіридиніл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, карболініл, фенантридиніл, акридиніл, фенантролініл, феназиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперазиніл, індолініл, фталімідил, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл, 4,5,6,7тетрагідробензо[b]тіофеніл, тіазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл (називаний також тіаморфолінілом), піперидиніл, піролідиніл, піролініл, піразолініл, піразолідиніл і тетрагідрофураніл. Потрібно зазначити, що при згадуванні гетероциклілу і заміщеного гетероциклілу будь-які атоми азоту або сірки, які можуть бути присутніми, можуть бути необов'язково окислені. Зі всього вищезгаданого фахівцеві в даній галузі очевидно, що будь-яка з вказаних груп або замісників, наприклад, галогеналкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, арилокси, гетероарилокси, аміноалкіл, алкіламіно, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл і тому подібне, повинні тлумачитися з назв груп, з яких вони походять. 19 У цьому відношенні як приклад будь-яка група, яка ідентифікована як арилалкіл або гетероциклоалкіл, повинна розглядатися як алкільна група, яка додатково заміщена арилом або гетероциклом, де арил, гетероцикл і алкіл мають значення, вказані вище. Сполуки формули (I) даного винаходу можуть мати асиметричні атоми вуглецю і тому можуть існувати у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, у вигляді рацемічних сумішей або у вигляді будь-якої іншої суміші, яка включає в домінуючій кількості один з двох оптичних ізомерів, які всі потрібно розглядати як такі, що знаходяться в межах об'єму даного винаходу. У випадках, коли сполуки можуть існувати в таутомерних формах, наприклад, у вигляді кетоенольних таутомерів, кожна таутомерна форма розглядається як включена в даний винахід, незалежно від того, чи знаходиться вона в рівновазі або переважно в одній формі. Таким же чином, застосування як протипухлинного агента всіх можливих ізомерів і їх сумішей і як метаболітів, і як фармацевтично прийнятних біопопередників (інакше називаних фармацевтично прийнятними проліками) сполук формули (I) також знаходиться в межах об'єму даного винаходу. Застосовуваний в даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" належить до солей нетоксичних кислот або лужноземельних металів сполук формули (I). Такі солі можна одержати in situ під час останнього виділення і очищення сполук формули (I) або окремо реакцією основних або кислотних функціональних груп з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою, відповідно. Репрезентативні солі включають, але не обмежуються перерахованим, наступні солі: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Крім того, основні азотовмісні групи можна кватернізувати такими агентами як алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди, діалкілсульфати, подібні диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфатам, галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил- і фенетилбромідам, і інші сполуки. Тим самим одержують розчинні або дисперговані у воді або маслі продукти. Приклади кислот, які можна застосовувати для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, бромистоводнева кислота, перхлорна кислота і фосфорна кислота, і такі ор 94097 20 ганічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, янтарна кислота і лимонна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, малонова кислота, яблучна кислота, винна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, ізетіонова кислота і саліцилова кислота. Основно-адитивні солі можна одержати in situ під час останнього виділення і очищення сполук формули (I) або окремо реакцією фрагментів карбонових кислот з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат катіона фармацевтично прийнятного металу або з аміаком, або з органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються перерахованим, катіони на основі лужних і лужноземельних металів, такі як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію і тому подібне, а також катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, що включають, але не обмежуються перерахованим, катіони амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну і тому подібне. Інші репрезентативні органічні аміни, придатні для одержання основно-адитивних солей, включають діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин і тому подібне. Терміни "фармацевтично прийнятні проліки» і «фармацевтично прийнятні біопопередники", застосовувані в даному описі, належать до таких проліків сполук даного винаходу, які в межах об'єму надійної медичної оцінки є придатними для застосування в контакті з тканинами людини або нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції і тому подібного, пропорційного з прийнятним відношенням користь/ризик і є ефективними для призначеного для них застосування, а також, коли можливо, цвітер-іонних форм сполук даного винаходу. Термін "проліки" належить до сполук, які швидко трансформуються in vivo з утворенням активного "батьківського" лікарського засобу згідно з формулою (I), наприклад, гідролізом в крові. Обговорення описане в публікаціях Higuchi T. and Stella V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, і Edward В. Roche, ea., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обидві з яких включені в цей опис за допомогою посилання. Як зазначено раніше, наступною задачею даного винаходу є спосіб одержання вказаних вище сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки даного винаходу можна одержати з легкодоступних вихідних сполук із застосуванням наступних загальних способів і методик. Якщо не обумовлено особливо, вихідними сполуками є відомі сполуки або їх можна одержати з відомих сполук згідно з добре відомими методиками. Повинно бути зрозуміло, що, коли вказуються типові або переважні умови способу (тобто температури, час, молярні відношення реагентів, розчинники, тиск реакції), можна також застосовувати інші умо 21 ви способу, якщо не обумовлено інакше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися залежно від конкретних застосовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені фахівцем в даній галузі стандартними процедурами оптимізації. Крім того, як повинно бути очевидно фахівцеві в даній галузі, можуть бути необхідні загальноприйняті захисні групи для запобігання участі деяких функціональних груп в небажаних реакціях. Придатні захисні групи для різних функціональних груп, а також придатні умови для захисту конкретних функціональних груп і зняття у них захисту є добре відомими в даній галузі. Наприклад, багато які захисні групи описані в публікації Greene T. W. and Wuts P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 і посиланнях, цитованих в ній. Зокрема, даний винахід належить до способу, який включає: а) сполучення сполуки формули 1Е де R1, R4, R5, R6 і G мають значення, вказані вище, і цикліл являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, які мають значення, вказані вище, 94097 22 або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані вище, з одержанням таким чином вказаної вище сполуки формули (I), де W являє собою NR1, де R1 має значення, вказані вище, і R2 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп; b) необов'язкове перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I), і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (I) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (I). Сполучення для перетворення 1Е в необхідну сполуку формули (I) можна проводити добре відомими протоколами одержання первинного аміду [наприклад, амонієвої солі 1гідроксибензотриазолу (НОВТ·NH3) в присутності або гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (EDCI), або тетрафторборату Обензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронію (TBTU) або CDI і карбонату амонію]; перетворення у вторинні аміди можна проводити сполученням з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані вище, в різних добре відомих умовах утворення амідів. Таким же чином, перетворення сполуки формули (I) в сіль або перетворення її солі у вільну сполуку (I), виконуване згідно з добре відомими в даній галузі методиками, все ж знаходиться в межах об'єму даного винаходу. Одержання сполук формули 1Е показане на нижченаведеній схемі 1. Схема 1 де R1, R4, R5, R6, G і цикліл мають значення, вказані вище, Х являє собою атом галогену, такий як атом брому або хлору, і Alk являє собою С1-С5алкільну групу. Сполуку 1D можна одержати сполученням галогенкетону 1А зі складним бета-кетоефіром 1В в присутності придатної основи, такої як гідрид на трію, в розчиннику, подібному тетрагідрофурану (ТГФ) або диметилформаміду (ДМФА), при температурах, які складають від -20°С до 50°С, і потім витримуванням проміжної сполуки 1С в умовах реакції Hantzsch в присутності ацетату амонію (коли R1 являє собою Н) або аміну формули R1-NH2 в придатному розчиннику, такому як етанол або оц 23 това кислота або суміш цих двох розчинників, при температурах від кімнатної до 150°С протягом періоду часу від приблизно 10 хвилин до 16 годин, необов'язково всередині мікрохвильової порожнини. Складний ефір 1D можна потім омилити в стандартних основних умовах з одержанням кислоти формули 1Е. У деяких випадках, коли R4 є відмінним від атома водню, гідроліз складного ефіру 1D може привести до декарбоксильованого аналога. Згідно з цим, запропонований інший спосіб одержання сполуки формули I, який включає а) амідування сполуки формули 5D: де R1, R5, R6, G і цикліл мають значення, вказані вище, і R4 не є атомом водню, і b) необов'язково перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I) і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (I) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (I). У цьому випадку амідування виконують, як описано, наприклад, в Synthesis 1978, 374, обробкою сполуки 5D хлорсульфонілізоціанатом у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан або діетиловий ефір, і обробкою одержаного хлорсульфоніламіду лугом для одержання відповідної сульфамінової кислоти. Сульфамінову кислоту потім гідролізують в необхідну сполуку формули (I) в кислотному середовищі, такому як, наприклад, концентрована хлористоводнева кислота. Сполуки формул 1А і 1В, а також будь-який інший реагент способу є відомими і, якщо не є комерційно доступними per se, їх можна легко одержати згідно з відомими способами. Сполуки формули 1А можна одержати галогенуванням, наприклад, бромуванням або хлоруванням, при 94097 24 датним похідним гетероарилетанону або його активованого еквівалента. Реакцію проводять загальноприйнятими методами, наприклад, в присутності брому, і у придатному розчиннику, такому як водна бромистоводнева кислота або суміш оцтової кислоти і бромистоводневої кислоти, протягом часу, що змінюється від приблизно 1 години до приблизно 24 годин. У альтернативному випадку придатним чином активоване гетероарилпохідне, наприклад, алкіловий простий ефір енолу або силіловий простий ефір енолу, можна піддавати реакції з джерелом галогену, наприклад, Nбромсукцинімідом (NBS), у придатному розчиннику, такому як суміші тетрагідрофуран/вода. Зокрема, серед придатних галогенпохідних формули 1А автори даного винаходу розглядають 2-бром-1-піридин-4-ілетанон (комерційний), 2бром-1-(3-фторпіридин-4-іл)етанон (описаний в WO 2005013986), 2-бром-1-піридин-4-ілпропан-1он (комерційний), 2-бром-1-піримідин-4-ілетанон (описаний в WO 2005014572), 1-(2-амінопіримідин4-іл)-2-брометанон (комерційний), 2-бром-1-(2хлорпіридин-4-іл)етанон (описаний в WO 2004058762), 2-бром-1-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанон (описаний в WO 2003011838), 1-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іл)2-брометанон 1'A (схема 2.1) і 2-бром-1-(2феніламінопіримідин-4-іл)етанон 1''А (схема 2.2). Серед придатних похідних гетероарилетанону, що піддаються галогенуванню, автори даного винаходу розглядають, наприклад, 1-(3-фторпіридин4-іл)етанон (комерційний), 1-(2-хлорпіридин-4іл)етанон (комерційний), 1-(піримідин-4-іл)етанон (комерційний), 1-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]етанон (комерційний) і 4-(1-етоксивініл)-5-фторпіримідин2-іламін iii (дивіться схему 2.1). Проміжну сполуку, 1-(2-аміно-5-фторпіримідин4-іл)-2-брометанон 1'A (1А, де R4 являє собою Н, R5 являє собою F, G являє собою N, R6 являє собою NH2, X являє собою Br), можна одержати згідно з наступною схемою реакцій (схема 2.1): Схема 2.1 Комерційно доступний 2,4-дихлор-5фторпіримідин i піддають реакції з (1етоксивініл)трибутилстананом в стандартних умовах в присутності паладієвого каталізатора (наприклад, дихлордитрифенілфосфінопаладію) в ДМФА, одержуючи відповідний простий 4вініловий ефір ii. Аміногрупу можна ввести в положення 2 безпосередньою обробкою водним концентрованим аміаком в етанолі і нагріванням при обробці мікрохвильовим випромінюванням (iii), в той час як бромування вінілового простого ефіру з одержанням α-бромкетону (1'A) проводять із застосуванням NBS у водних розчинниках. Серед силілових простих ефірів енолу, що піддаються галогенуванню, автори даного винаходу розглядають, наприклад, (третбутилдиметилсиланіл)-{4-[1-(третбутилдиметилсиланілокси)вініл]піримідин-2іл}феніламін iv (описаний в WO 2005014572), з якого бромкетон 1''A (1A, де R4 і R5 являють собою Н, G являє собою N, R6 являє собою NHAr, Х являє собою Br) можна одержати згідно зі стадією реакції, показаною на схемі 2.2. 25 Схема 2.2 де Ar являє собою арильну групу, яка має значення, вказані вище. Галогенування сполуки формули (iv) можна швидко провести N-бромсукцинімідом у водному тетрагідрофурані при кімнатній температурі протягом приблизно 20 годин. Сполуки формули 1В, які не є комерційно доступними, можна одержати різними способами згідно з посиланнями в літературі. Наприклад, гомологізацію кислот з одержанням складних бета-кетоефірів можна провести, виходячи з ацилхлоридів або карбонових кислот, активацією 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (кислота Мелдрума), як описано в J. Med. Chem. 2001, 44, 90, з ацилхлоридів і етилгідромалонату, як описано в J. Het. Chem. 1990, 27, 1609, або з арилетанонів з діетилкарбонатом, як описано в Can. J. Chem. 1992, 1323. У альтернативному випадку сполуку формули (I), вказану вище, можна одержати: а') сполученням сполуки формули 2D 94097 26 де R2 являє собою атом водню або галогену, і R5, R6 і G мають значення, вказані вище, або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані вище, з утворенням таким чином вказаної вище сполуки формули (I), де W являє собою N, R1 являє собою атом водню і R2 являє собою атом водню або атом галогену; а'1) необов'язково перетворенням сполуки формули (I), що утворилася, де R2 являє собою атом галогену, в іншу сполуку формули (I), де R2 являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, які мають значення, вказані вище; і/або а'2) перетворенням сполуки формули (I), що утворилася, де R1 являє собою атом водню, в іншу сполуку формули (I), де R1 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероциклілу, арилу, гетероциклілоксіалкілу і алкоксикарбонілу; і, якщо необхідно, перетворенням сполуки формули (I) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворенням солі у вільну сполуку (I). Вихідну сполуку формули 2D одержують за допомогою реакції, подібної реакції Піннера, як показано на нижченаведеній схемі 3, аналогічно або згідно зі способами, описаними в літературі (наприклад, Il Farmaco 1999, 54, 542 або Tetrahedron Letters 1994, 35, 5989). , Схема 3 де R5, R6, X, G, цикліл і Alk мають значення, вказані вище. Сполуку 2В можна одержати обробкою галогенкетону 1А, який має значення, вказані вище, зі 27 складним ціаноефіром 2А в присутності придатної основи, такої як етоксид натрію в етанолі, при температурі в межах від кімнатної до температури флегми, протягом періодів часу від приблизно 1 години до 16 годин. Галогенпірол 2С можна одержати обробкою 2В галогенводневими кислотами, такими як хлористоводнева кислота в діоксані або бромистоводнева кислота в оцтовій кислоті, в розчиннику, подібному дихлорметану або простому діетиловому ефіру або їх сумішам, при температурах, що складають від -20°С до температури флегми, найчастіше при кімнатній температурі. 2незаміщені піроли можна одержати дегалогенуванням галогенпіролу 2С, яке можна виконати, наприклад, гідрогенолізом з одержанням 4А. У альтернативному випадку утворення функціональної групи в положенні 2 можна виконати перетворенням складного галогенефіру 2С з одержанням складного ефіру 4D. Складний ефір 2С, 4А і 4D можна потім омилити в стандартних основних умовах у відповідні кислоти 2D. У альтернативному випадку вказану вище сполуку формули (I) можна одержати: а') розщепленням сполуки формули 3А або 3В 94097 28 де R3, R5, R6, цикліл, X, G мають значення, вказані вище, і символ являє собою твердий носій, з яким зв'язана хімічна молекула, і, якщо необхідно, перетворенням сполуки формули (I), що утворилася, де W являє собою атом азоту і R2 являє собою атом галогену або необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворенням солі у вільну сполуку (I). Розщеплення переважно виконують сумішшю TFA/DCM. Вказане вище одержання дозволяє уникнути утворення небажаних побічних продуктів. Одержання сполук 3А і 3В зображене на схемі 4. Кислоту 2D завантажують на твердий носій, такий як смола (наприклад, амідна смола МВНА Рінка, попередньо розщеплена струшуванням при кімнатній температурі в 20% розчині піперидину в ДМФА), перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі в ДМФА в присутності EDCI і НОВТ, одержуючи амід 3А, який вдало піддають реакції утворення вуглець-вуглецевого зв'язку, наприклад, реакції Сузукі, одержуючи сполуку 3В. Схема 4 де R3, R5, R6, X, G і цикліл мають значення, вказані вище. Конкретну сполуку формули 1D, названу сполукою 6D, де цикліл має замісник, можна необо в'язково перетворити в іншу сполуку формули 1D, названу сполукою 7D, як представлено на схемі 5. Схема 5 де R1, R4, R5, R6, G, цикліл і Alk мають значення, вказані вище, Е являє собою галоген, трифлатну, мезилатну або тозилатну групу і М являє собою арил, гетероарил, гетероцикліл, алкеніл, алкініл або необов'язково заміщені амінофрагменти. Конкретну циклільну частину, а саме відповідним чином заміщене арильне або гетероциклільне кільце, що має замісник Е, який має значення, вказані вище, можна піддавати реакції утворення вуглець-вуглецевого або вуглець-азотного зв'язку рядом добре відомих з літератури способів, наприклад, протоколів Сузукі, Стілла, Соногашира 29 або Бухвальда, за допомогою яких одержують необхідну сполуку 7D, в якій М має значення, вказані вище. Крім того, даний винахід належить до способу, який включає: а) сполучення сполуки формули 7В де W являє собою атом кисню або сірки, R4, R5, R6 і G мають значення, вказані вище, і цикліл являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп, які мають значення, вказані вище, або з активованою формою аміаку, необов'язково в присутності агента конденсації, або з аміном формули R3-NH2, де R3 має значення, вказані вище, з утворенням таким чином описаної вище сполуки формули (I), де W являє собою атом кисню або сірки і 94097 30 R2 являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з арильної, циклоалкільної і гетероциклільної груп; b) необов'язкове перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I), і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (I) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (I). У необов'язковій стадії b), коли W являє собою атом сірки, кільце тіофену можна окислити у відповідні 1-оксо- або 1,1-діоксотіофени добре відомими з літератури методиками. Складні ефіри загальної формули 7А, які належить до рядів тіофену і фурану, можна придатним чином одержати у вигляді суміші зі складних кетоефірів 1С циклізацією, наприклад, із застосуванням 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфіду (реагент Лавессона). Після хроматографічного розділення два складних ефіри можна по окремості піддавати стандартному основному гідролізу, щоб одержати необхідні кислоти 7В (схема 6). Схема 6 де R4, R5, R6, G, W, цикліл і Alk мають значення, вказані вище. Як зазначено вище, необов'язково сполуки формули (I) можна безпосередньо модифікувати в будь-якому з їх гетероароматичних компонентів, щоб одержати інше похідне формули (I). Наприклад, кільце піримідину піролу 8А можна безпосередньо галогенувати для одержання амідів 8В і 8С. Таке перетворення виконують відповідно обробкою NCS приблизно при 100°С або NCB при кімнатній температурі у придатному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ або ДМФА. У альтернативному випадку NIS в таких же умовах перетворює амід 8А у відповідний амід 8D, галогенований в положенні 4 піролу. Такий же амід 8А, якщо його попередньо захищають в кільці амінопіримідину перетворенням в Вос-похідне, можна також перетворити в хлорамід 8Е обробкою NCS при 100°С в ДМФА і зняттям захисту в стандартних кислотних умовах. Як показано на схемі 7, можна також проводити як подвійне послідовне, так і подвійне одночасне галогенування. Бромамід 8С при обробці NIS дає амід 8F, і такий же результат одержують обробкою йодаміду 8D NBS. Амід 8А одночасно дигалогенують двома еквівалентами галогенуючого агента, одержуючи аміди 8G і 8Н при обробці NBS і NIS, відповідно. Амід 8D можна перетворювати у 4-вінілпохідне 8К прямим вінілуванням за допомогою протоколу реакції перехресного сполучення Стілла, як описано, наприклад, в Tetr. Lett. 1995, 36, 7043. Реакцію проводять обробкою 8D вінілтрибутилстананом в присутності паладієвого каталізатора, такого як паладійтетракис або дихлордитрифенілфосфінопаладій, в розчинниках, подібних діоксану, ДМФА, або їх сумішах при температурах, що складають від 25 до 200°С. 31 94097 32 Схема 7 де R3, R5, R6, Х, G і цикліл мають значення, вказані вище. Інший спосіб одержання сполуки формули (I) включає: а) каталізовану Pd реакцію сполучення сполуки формули 9 де L являє собою відхідну групу, таку як галоген, метансульфоніл або метансульфініл, і R3, R5, цикліл і G мають значення, вказані вище, або з активованою формою аміаку, подібною біс(триметилсиліл)аміду літію, необов'язково в присутності агента конденсації, або з гідразином з подальшим відновленням в амін, або з аміном формули R7-NH2, де R7 має значення, вказані вище, з одержанням таким чином вказаної вище сполуки формули (I), де W являє собою NR1, R1 являє собою атом водню і R6 являє собою NH-R7; і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (I) в її фармацевтично прийнятну сіль або перетворення солі у вільну сполуку (I). Вихідні сполуки 9 даного способу показані на схемі 8. Галогенпіридин 9, де L являє собою галоген (9А), можна одержати, наприклад, з 2-бром-1-(2хлорпіридин-4-іл)етанону, одержаного галогенуванням 1-(2-хлорпіридин-4-іл)етанону, що одержується з 2-хлор-4-ціанопіридину, як описано в J. Het. Chem., 1983, 20, 533. 1-[2-(метилтіо)піримідин4-іл]похідне 9, в якому L являє собою СН3-S- (9В), що одержується з 2-бром-1-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (описаний в WO 03/011838), можна активувати перетворенням у відповідний сульфоксид або сульфон 9, де L являє собою СН3-S(О)- або СН3-S(О)2- (9D), окисленням, наприклад, оксоном. Похідне галогенпіримідину 9, в якому L являє собою галоген і R5 являє собою фтор (9С), можна замість цього одержати з 2-бром-1-(2-хлор-5-фторпіримідин-4 іл)етанону, одержаного галогенуванням 1-(2-хлор5-фторпіримідин-4-іл)етанону, в свою чергу, одержаного, як описано в WO 04/058762. Схема 8 де R3, R5, Х і цикліл мають значення, вказані вище. Наступним об'єктом даного винаходу є проміжна сполука формули 1D або 1Е де G, Alk, цикліл, R1, R4, R5 і R6 мають значення, вказані вище, за умови, що виключені наступні сполуки: етиловий ефір 1-(метоксиметил)-4-метил-2,5ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти; метиловий ефір 2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3карбонової кислоти; метиловий ефір 4-метил-2-феніл-5-(4піридиніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти; 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3карбонова кислота, сполука з морфоліном (1:1), 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Н-пірол-3карбонова кислота, метиловий ефір 4-(метоксиметил)-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-бутил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, 33 етиловий ефір 4-(1-метилетил)-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-пропіл-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти, 2-метоксіетиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, бутиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, пропіловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, 1,1-диметилетиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, 1-метилетиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, 2-пропеніловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, фенілметиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4піридиніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-метил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти і етиловий ефір 4-етил-2,5-ди-4-піридиніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти. Фармакологія Сполуки формули (I) є активними як інгібітори протеїнкінази і тому є придатними, наприклад, для обмеження неконтрольованої проліферації пухлинних клітин. У терапії їх можна застосовувати при лікуванні різних пухлин, таких як пухлини, описані вище, а також при лікуванні інших клітинних проліферативних порушень, таких як псоріаз, проліферація клітин судин гладких м'язів, пов'язана з атеросклерозом і післяхірургічним стенозом і рестенозом, і при лікуванні хвороби Альцгеймера. Аналіз інгібування активності Cdc7 Інгібування активності передбачуваних інгібіторів Cdc7 і ефективність вибраних сполук визначають за допомогою способу аналізу на основі застосування методики захоплення смолою Dowex. Аналіз полягає в перенесенні міченого радіоактивним ізотопом фосфатного фрагмента кіназою до субстрату-акцептора. 33Р-мічений продукт, що утворився, відділяють від міченої речовини, що непрореагувала, переносять в сцинтиляційний коктейль і вимірюють випромінювання світла в сцинтиляційному лічильнику. Аналіз інгібування активності Cdc7/Dbf4 проводять згідно з наступним протоколом. Субстрат МСМ2 трансфосфорилують комплексом Cdc7/Dbf4 в присутності АТФ, міченого 33АТФ. Реакцію зупиняють додаванням смоли Dowex в присутності мурашиної кислоти. Частинки смоли Dowex захоплюють 33-АТФ, що непрореагував, і тягнуть його до дна ямки, тоді як фосфорилований 33Р субстрат МСМ2 залишається в розчині. Супернатант збирають, переносять в планшети Optiplate і ступінь фосфорилування субстрату оцінюють β-підрахунком. Аналіз інгібування активності Cdc7/Dbf4 проводять в 96-ямковому планшеті згідно з наступним протоколом. 94097 34 До кожної ямки планшета додають: - 10мкл випробуваної сполуки (10 підвищуваних концентрацій в діапазоні від нМ до мкМ для побудови кривої доза-реакція), причому розчинник для випробуваних сполук містив 3% ДМСО (кінцева концентрація 1%); - 10мкл субстрат МСМ2 (кінцева концентрація 6мкМ), суміш АТФ, що не містить радіоактивний ізотоп (кінцева концентрація 2мкМ), і радіоактивного АТФ (молярне відношення його до АТФ, що не містить радіоактивний ізотоп, 1/5000); - 10мкл ферменту (Cdc7/Dbf4, кінцева концентрація 2нМ), який запускає реакцію, причому буфер для реакції складався з 50мМ HEPES, рН7,9, що містить 15мМ MgCl2, 2мМ DTT, 3мкМ NaVO3, 2мМ гліцерофосфат і 0,2мг/мл BSA. Після інкубації протягом 60 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням до кожної ямки 150мкл смоли Dowex в присутності 150мМ мурашиної кислоти. Після ще 60 хвилин інкубації відбирали 50мкл суспензії і переносили в 96-ямкові планшети Optiplate, що містять 150мкл MicroScint 40 (Packard); після 5-10 хвилин струшування планшетів зчитування даних радіоактивності проводили протягом 1 хвилини в планшет-ридері Packard TOP-Count. Визначення IC50: інгібітори випробовували при різних концентраціях, що складають від 0,0005 до 10мкМ. Експериментальні дані аналізували комп'ютерною програмою Assay Explorer із застосуванням чотирипараметричного логістичного рівняння: у=низ+(верх-низ)/(1+10^((logIC50-x)*кут нахилу)), де х являє собою логарифм концентрації інгібітора, у являє собою реакцію відповіді; у починається внизу і досягає верху при сигмоїдній формі. Сполуки формули (I) даного винаходу виявляють величини IC50 відносно Cdc7/Dbf4 між 1 і 1000нМ. Зокрема, сполуки, кодовані в даному описі нижче як A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A20, C1, C2, E1, F1, G1, H1, L1, M2, M3, M4, виявили величини IC50 відносно Cdc7/Dbf4 між 1 і 100нM. Крім цього, вибрані сполуки характеризували на специфічність для набору багатьох інших кіназ, серед яких є Cdk2A, IGF1-R, Aurora-2, AKT1, PLK1, SULU1, ERK2, CK2, GSK3β, PKAα, PKCβ, VEGFR3, PDGFR. Аналіз інгібування активності ферментів Cdk2/циклін А Реакція кінази: 1,5мкМ субстрат гістон Н1, 2,5мкМ АТФ (0,2мкКі 33Р-АТФ), 30нг коекспресованих бакуловірусом ферментів Cdk2/циклін А, 10мкМ інгібітор в кінцевому об'ємі 100мкл буфера (10мМ TRIS HCl, рН7,5, 10мМ MgCl2, 7,5мМ DTT) додавали до кожної ямки 96-ямкового планшета з ямками з U-подібним дном. Після інкубації 10 хвилин при 37°С реакцію зупиняли 20мкл 120мМ ЕДТА. Захоплення: 100мкл переносили з кожної ямки в планшет MultiScreen, даючи тим самим можливість субстрату зв'язуватися з фосфоцелюлозним фільтром. Планшети потім промивали 3 рази 150мкл/ямку PBS без Са++/Mg++ і фільтрували за допомогою системи фільтрування MultiScreen. 35 Детекція: фільтрам давали можливість висохнути при 37°С, потім додавали 100мкл/ямку сцинтилятору і мічений 33Р гістон Н1 детектували підрахунком радіоактивності в приладі Top-Count. Результати: одержували дані аналізу і виражали їх як % інгібування відносно загальної активності ферменту (що дорівнює 100%). Всі сполуки, які виявляють інгібування, більше або рівне 50%, далі аналізували для вивчення і визначення активність (IC50), а також кінетичного профілю інгібітора за допомогою обчислення Ki. Визначення IC50: застосовуваний протокол був таким же, як описаний вище, де інгібітори випробовували при різних концентраціях, які складають від 0,0045 до 10мкМ. Експериментальні дані аналізували комп'ютерною програмою GraphPad Prizm із застосуванням чотирипараметричного логістичного рівняння: у=низ+(верх-низ)/(1+10^((logIC50-x)(*кут нахилу)), де х являє собою логарифм концентрації інгібітора, у являє собою реакцію відповіді; у починається внизу і досягає верху при сигмоїдній формі. Обчислення Ki: змінювали концентрацію будьякого з АТФ і субстрату гістону Н1: застосовували 4, 8, 12, 24, 48мкМ для АТФ (що містить пропорційно розведений 33Р-АТФ) і 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8мкМ для гістону за відсутності або в присутності інгібітора при двох різних належним чином вибраних концентраціях. Експериментальні дані аналізували комп'ютерною програмою "SigmaPlot" для визначення Ki із застосуванням рівняння для довільної системи двох реагентів: ( A )(B) V max aKAKB v ( A ) (B) ( A )(B) 1   KA KB aKAKB де А являє собою АТФ і В являє собою гістон Н1. Сполуки даного винаходу можна вводити або у вигляді окремих агентів, або, в альтернативному випадку, в комбінації з відомими протираковими лікуваннями, такими як схема лікування променевою терапією або хіміотерапією в сполученні з цитостатичними або цитотоксичними агентами, агентами антибіотичного типу, алкілуючими агентами, антиметаболічними агентами, гормональними агентами, імунологічними агентами, агентами типу інтерферону, інгібіторами циклооксигенази (наприклад, інгібіторами СОХ-2), інгібіторами металопротеази матриксу, інгібіторами теломерази, інгібіторами тирозинкінази, агентами проти рецептора фактора росту, агентами проти HER, агентами проти EGFR, агентами проти ангіогенезу (наприклад, інгібіторами ангіогенезу), інгібіторами фарнезилтрансферази, інгібіторами шляху трансдукції сигналу ras-raf, інгібіторами клітинного циклу, іншими інгібіторами cdks, тубулінзв’язувальними агентами, інгібіторами топоізомерази I, інгібіторами топоізомерази II і тому подібними. При виготовленні у вигляді встановленої дози такі комбіновані продукти містять сполуки даного винаходу в межах діапазону доз, описаного нижче, 94097 36 і інший фармацевтично активний агент в межах придатного діапазону доз. Сполуки формули (I) можна застосовувати послідовно з відомими протираковими агентами, коли комбінований препарат є невідповідним. Сполуки формули (I) даного винаходу, придатні для введення ссавцеві, наприклад, людям, можна вводити звичайними шляхами, і рівень дози залежить від віку, маси, станів пацієнта і шляху введення. Наприклад, придатна доза, адаптована для перорального введення сполуки формули (I), може бути в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 1000мг на дозу від 1 до 10 разів на добу. Сполуки даного винаходу можна вводити в різних дозованих формах, наприклад, орально у формі таблеток, капсул, таблеток, покритих цукром або плівкою, рідких розчинів або суспензій; ректально у формі супозиторіїв; парентерально, наприклад, внутрішньом'язово або за допомогою внутрішньовенної і/або підоболонкової, і/або інтраспінальної ін'єкції або інфузії. Даний винахід включає також фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль в сполученні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, який може бути носієм або розріджувачем. Фармацевтичні композиції, які містять сполуки даного винаходу, звичайно одержують наступними загальноприйнятими методами і вводять у придатній фармацевтичній формі. Наприклад, тверді оральні форми можуть містити разом з активною сполукою розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, целюлозу, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль; лубриканти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або поліетиленгліколі; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмаль, аравійську камедь, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон; дезінтегруючі агенти, наприклад, крохмаль, альгінову кислоту, альгінати або натрієву сіль гліколяту крохмалю; спінювальні суміші; барвники; підсолоджувальні агенти; зволожувальні агенти, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсульфати; і загалом нетоксичні і фармакологічно неактивні речовини, застосовувані в фармацевтичних препаратах. Вказані фармацевтичні препарати можна виготовити відомим способом, наприклад, за допомогою способів змішування, гранулювання, таблетування, покривання цукром або покривання плівкою. Рідкими дисперсіями для оральний введення можуть бути, наприклад, сиропи, емульсії і суспензії. Як приклад сиропи можуть містити як носій сахарозу або сахарозу з гліцерином і/або манітом і сорбітом. Суспензії і емульсії можуть містити як приклади носіїв природну камедь, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт. Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій можуть містити разом з активною сполукою фармацевтично прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкову олію, етилолеат, гліколі, наприклад, пропіленгліколь, і, якщо потрібно, придатну кількість гідрохлориду лідокаїну. 37 Розчини для внутрішньовенних ін'єкцій або інфузій можуть містити як носій стерильну воду або переважно вони можуть бути у формі стерильних, водних, ізотонічних, сольових розчинів або вони можуть містити пропіленгліколь як носій. Супозиторії можуть містити разом з активною сполукою фармацевтично прийнятний носій, наприклад, какао-масло, поліетиленгліколь, ефір жирної кислоти поліоксіетиленсорбітану як поверхнево-активну речовину або лецитин. З метою кращої ілюстрації даного винаходу, але без наміру якого-небудь його обмеження, представлені нижченаведені приклади. Приклади Для посилання на будь-яку вказану сполуку формули (I) даного винаходу, необов'язково у формі фармацевтично прийнятної солі, дивіться експериментальну частину і формулу даного винаходу. Що стосується прикладів, які наводяться нижче, сполуки даного винаходу синтезували із застосуванням способів, описаних в даному описі, або інших способів, які добре відомі в даній галузі. Загальні способи Флеш-хроматографію проводили на силікагелі (Merck grade 9395, 60А). Коли вказуються хроматографічне розділення, такі розділення проводили на системі Biotage Horizon. Реакції за допомогою мікрохвильового випромінювання проводили із застосуванням Biotage/Personal Chemistry Smith Creator™. ВЕРХ проводили на колонці Waters X Terra RP 18 (4,6×50мм, 3,5мкм) із застосуванням системи ВЕРХ Waters 2790, забезпеченої детектором 996 Waters PDA і одним квадрупольним масспектрометром Micromass mod. ZQ, забезпеченим джерелом іонізації електророзпиленням (ESI). Рухомою фазою А був буфер 5мМ ацетат амонію (рН5,5 з сумішшю оцтова кислота/ацетонітрил, 95:5) і рухомою фазою В була суміш Н2О/ацетонітрил (5:95). Градієнта від 10 до 90% В досягали за 8 хвилин, 90% В підтримували протягом 2 хвилин. УФ-детектування проводили при 220нм і 254нм. Швидкість потоку була 1мл/хв. Об'єм ін'єкції 10мкл. Проводили повне сканування, діапазон маси від 100 до 800 атомних одиниць маси. Напруження на капілярі було 2,5кВ; температура джерела була 120°С; напруження конуса було 10В. Часи утримування (ч.у. ВЕРХ) вказувалися в хвилинах при 220нм або при 254нм. Маса вказувалася як відношення m/z. Коли було необхідно, сполуки очищали препаративною ВЕРХ: - на колонці Waters Symmetry C18 (19×50мм, 5мкм) із застосуванням препаративного хроматографа Waters HPLC 600, забезпеченого детектором 996 Waters PDA і одним квадрупольним масспектрометром Micromass mod. ZMD з джерелом іонізації електророзпиленням в режимі визначення позитивних іонів. Рухомою фазою А була вода з 0,01% TFA і рухомою фазою В був ацетонітрил. Градієнта від 10 до 90% В досягали за 8 хвилин, 90% В підтримували протягом 2 хвилин. Швидкість потоку була 20мл/хв.; - на колонці Waters X Terra Prep RP18 (19×100мм, 5мкм) із застосуванням системи 94097 38 Waters FractionLynx System (FL2), забезпеченої детектором Waters 2996 PDA в області від УФ до видимої області і одним квадрупольним масспектрометром Waters ZQ. Рухомою фазою А була суміш 0,05% NH4OH в Н2О, рН 10/ацетонітрил, 95/5, і рухомою фазою В був ацетонітрил. Градієнта від 0 до 80% В досягали за 8 хвилин, 100% В підтримували протягом 2 хвилин. Швидкість потоку була 20мл/хв. Маса-спектральні (МС) дані низького розрізнення одержували на приладі з іонною пасткою Finnigan MAT LCQ, забезпеченому джерелом утворення іонів електророзпиленням (ESI). Масаспектри високого розрізнення (HRMS) одержували на приладі Waters Q-TOF Utima, забезпеченому джерелом іонізації електророзпиленням (ESI), і із застосуванням резерпіну (мол. маса 609,28065) для корекції фіксованої маси. Якщо не зазначено інакше, 1Н-ЯМР-спектрометрию проводили на приладі Mercury VX 400, діючому при 400,45МГц і забезпеченому 5-мм подвійним резонансним датчиком [1H(15N-31P) ID_PFG Varian]. Хімічні зсуви вказані як  (м.ч.). У цих прикладах і в інших розділах абревіатури мають наступні значення. АсОН= оцтова кислота АсONH4= ацетат амонію водн.= водний Вос= трет-бутоксикарбоніл t-BuONa= трет-бутоксид натрію CDI= N,N'-карбонілдіімідазол СН3CN= ацетонітрил ClSO2NCO= хлорсульфонілізоціанат конц.= концентрований Cs2CO3= карбонат цезію DCM= дихлорметан DIEA= діізопропілетиламін DMAP= диметиламінопіридин ДМФА= N,N'-диметилформамід ДМСО-d6= дейтерований диметилсульфоксид EDCI= гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодііміду екв.= еквіваленти ESI= іонізація електророзпиленням EtI= етилйодид EtNH2= етиламін EtOAc= етилацетат EtOH= етанол Et2O= діетиловий ефір г= грами год.= година(и) HBr= бромистоводнева кислота HCl= хлористоводнева кислота HCOOH= 88% мурашина кислота HCOONH4= форміат амонію HOBT= гідроксибензотриазол HOBT·NH3= амонієва сіль гідроксибензотриазолу ВЕРХ= високоефективна рідинна хроматографія KOH= гідроксид калію Реагент Лавессона= 2,4-біс-(4-метоксифеніл)1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід LiCl= хлорид літію M= молярний 39 94097 40 MBHA-смола= гідрохлорид 4метилбензгідриламін-смоли Кислота Мелдрума= 2,2-диметил-1,3-діоксан4,6-діон MeNH2= метиламін MeOH= метанол мг= міліграми хв.= хвилини мл= мілілітри ммоль= мілімолі моль= молі н.= нормальний Na2CO3= карбонат натрію NaH= гідрид натрію, 60% в мінеральному маслі NaHCO3= гідрокарбонат натрію NaH2PO4= дигідрофосфат натрію NaNO2= нітрит натрію NaOH= гідроксид натрію Na2SO4= безводний сульфат натрію NBS= N-бромсукцинімід NСS= N-хлорсукцинімід NIS= N-йодсукцинімід NH3= аміак Pd(OAc)2= ацетат паладію (Ph3P)2PdCl2= дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) к.т.= кімнатна температура TBTU= тетрафторборат О-бензотриазол-1-ілN,N,N',N'-тетраметилуронію TEA= триетиламін TFA= трифтороцтова кислота ТГФ= тетрагідрофуран Ксантфос= 9,9-диметил-9H-ксантен-4,5діїл)біс[дифенілфосфін] мкл= мікролітри Приклад 1 Амід 2-феніл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (А1) Стадія 1: утворення кільця піролу (3) Гідробромід 2-бром-1-піридин-4-ілетанону 1 (1,7г, 6,2ммоль) додають до суміші етилового ефіру 3-оксо-3-фенілпропіонової кислоти 2 (R являє собою Н, 1г, 5,2ммоль) в 100мл сухого ТГФ і NaH (0,5г, 13,0ммоль) при 0°С. Розчин витримують при 0°С протягом 1 години і потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в 60мл EtOH, додають ацетат амонію (1,4г, 18,7ммоль) і реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі. Сирий продукт очищають флешхроматографією (DCM/МеОН, 98:2), одержуючи 920мг (60%) етилового ефіру 2-феніл-5-піридин-4іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,20 (т, J=7,08Гц, 3Н), 4,16 (кв., J=7,08Гц, 2Н), 7,30 (д, J=2,81Гц, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 7,64 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 8,53 (м, 2Н), 12,12 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 293 (MH+). Стадія 2: омилення в карбонові кислоти (4) Складний ефір 3 (440мг, 1,5ммоль) в 3мл EtOH і 3мл 4М водному NaOH нагрівають при 100°С протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0°С і підкисляють конц. HCl, спостерігаючи осадження продукту, який відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю води і ацетону і сушать, одержуючи 400мг (88%) 2-феніл5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини, яку застосовують в наступній стадії без додаткового очищення. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,51 (м, 3Н), 7,68 (м, 2Н), 7,75 (д, J=2,44Гц, 1Н), 8,28 (д, J=6,65Гц, 2Н), 8,74 (д, J=6,65Гц, 2Н), 12,51 (с, 1Н); МС: m/z 263 [M-H]. Стадія 3: конденсація з одержанням амідів (А1) Кислоту 4 (380мг, 1,44ммоль) розчиняють в 10мл сухого ТГФ в присутності DIEA (0,5мл, 2,90ммоль). До розчину, охолодженого до 0°С, додають EDCI (414мг, 2,16ммоль) і НОВТ·NH3 (330мг, 2,16ммоль). Реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, додають воду і суспензію екстрагують DCM. Органічний шар сушать (Na2SO4), розчинник випарюють і сирий продукт очищають флеш-хроматографією (DCM/MeOH, 95:5), одержуючи 150мг (40%) аміду 2-феніл-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді ясножовтої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,90 (ушир.с, 2H), 7,27 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 2H), 7,67-7,71 (м, 4H), 8,53 (м, 2H), 11,82 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 264 (МН+). Вказану вище методику застосовують для синтезу нижченаведених сполук. Приклад 2, стадія 1 Етиловий ефір 2-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти 41 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,11 (т, J=7,07Гц, 3H), 4,09 (т, J=7,07Гц, 2H), 7,28-7,34 (м, 5H), 7,75 (дд, J=1,46, 4,63Гц, 2H), 8,52 (м, 2H), 12,31 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 311 (МН+). Приклад 2, стадія 2 2-(2-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,33 (м, 4H) 7,72 (д, J=2,56Гц, 1Н) 8,22 (д, J=6,40Гц, 2H), 8,72 (м, 2H), 12,73 (с, 1Н); МС: m/z 281 [М-Н]. Приклад 2, стадія 3 Гідрохлорид аміду 2-(2-фторфеніл)-5-піридин4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А2) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,00 (ушир.с, 2H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,73 (д, J=2,43Гц, 1Н), 8,11 (д, J=6,59Гц, 2H), 8,74 (д, J=6,59Гц, 2H), 12,56 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 282 (МН+). Приклад 3, стадія 1 Етиловий ефір 2-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,20 (т, J=7,10Гц, 3H), 4,15 (кв., J=7,10Гц, 2H), 7,27 (м, 1Н), 7,30 (д, J=2,81Гц, 1Н), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,78 (м, 2H), 8,53 (д, J=5,13 Гц), 12,17 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 311 (МН+). Приклад 3, стадія 2 2-(3-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 25 (м, 1Н), 7,31 (д, J=2,9Гц, 1Н) 7,40 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 8,50 (м, 2H); МС: m/z 281 [М-Н]. Приклад 3, стадія 3 Амід 2-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (А3) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,16 (ушир.с, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,52 (м, 2H), 7,74 (с, 1Н), 8,23 (д, J=5,80Гц, 2H), 8,78 (д, J=5,80Гц, 2H), 12,42 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 282 (МН+). Приклад 4, стадія 1 Етиловий ефір 2-(4-фторфеніл)-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,21 (т, J=7,08Гц, 3H), 4,16 (кв., J=7,08Гц, 2H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,69 (м, 2H), 7,78 (дд, J=1,60, 4,63Гц, 2H), 8,53 (дд, J=1,60, 4,63Гц, 2H), 12,13 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 311 (МН+). Приклад 4, стадія 2 2-(4-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,62-7,76 (м, 5H), 8,30 (ушир.д, J=5,61Гц, 2H), 8,75 (д, J=6,71Гц, 2H), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 281 [М-Н]. Приклад 4, стадія 3 Гідрохлорид аміду 2-(4-фторфеніл)-5-піридин4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А4) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,12 (ушир.с, 2H), 7,32-7,39 (м, 4H), 7,70 (д, J=2,43Гц, 1Н), 8,15 (д, J=6,59Гц, 2H), 8,72 (д, J=6,59Гц, 2H), 12,52 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 282 (МН+). Приклад 5, стадія 1 Етиловий ефір 2-(3-бромфеніл)-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,22 (т, J=7,07Гц, 3H), 4,17 (кв., J=7,11Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,80Гц, 1Н), 7,44 (т, J=7,86Гц, 1Н), 7,62-7,69 (м, 94097 42 2H), 7,80 (д, J=6,22Гц, 2H), 7,86 (т, J=1,77Гц, 1Н), 8,55 (д, J=6,22Гц, 2H), 12,20 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 316 (МН+). Приклад 5, стадія 2 2-(3-Бромфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,46 (т, J=7,93Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 3H), 7,90 (с, 1Н), 8,26 (д, J=5,73Гц, 2H), 8,75 (д, J=6,46Гц, 2H), 12,29 (ушир.с, 1Н), 12,54 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 342 [МН]. ESI (+) МС: m/z 343 (МН+). Приклад 5, стадія 3 Гідрохлорид аміду 2-(3-бромфеніл)-5-піридин4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А5) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,44 (т, J=7,93Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,607,65 (м, J=9,02Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,717,75 (м, 1Н), 7,93 (т, J=1,83Гц, 1Н), 8,18 (д, J=5,85Гц, 2H), 8,76 (д, J=6,83Гц, 2H), 12,38 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 342 (МН+). Приклад 6, стадія 1 Етиловий ефір 2-(4-бромфеніл)-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,22 (т, J=7,07Гц, 3H), 4,16 (кв., J=7,07Гц, 2H), 7,30 (д, J=2,80Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,54Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,54Гц, 2H), 7,79 (д, J=6,22Гц, 2H), 8,55 (д, J=5,98Гц, 2H), 12,17 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 316 (МН+). Приклад 6, стадія 2 2-(4-Бромфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,62-7,76 (м, 5Н), 8,30 (ушир.д, J=5,61Гц, 2Н), 8,75 (д, J=6,71Гц, 2Н), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 342 [М-Н]. Приклад 6, стадія 3 Гідрохлорид аміду 2-(4-бромфеніл)-5-піридин4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А6) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,627,67 (м, 4Н), 7,69 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,54 (д, J=6,22Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 342 (МН+). Приклад 7, стадія 1 Трет-бутиловий ефір 7-(3-етоксикарбоніл-5піридин-4-іл-1Н-пірол-2-іл)-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,20 (т, J=7,07Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,84 (т, J=5,85Гц, 2Н), 3,60 (т, J=5,91Гц, 2Н), 4,14 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 4,56 (ушир.с, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,76 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,52 (д, J=6,10Гц, 2Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 448 (МН+). Приклад 7, стадія 2 Трет-бутиловий ефір 7-(3-карбокси-5-піридин4-іл-1Н-пірол-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2карбонової кислоти МС: m/z 418 [M-H]. Приклад 7, стадія 3 Трет-бутиловий ефір 7-(3-карбамоїл-5піридин-4-іл-1Н-пірол-2-іл)-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти (А27) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,44 (с, 9Н), 2,82 (т, J=5,79Гц, 2Н), 3,59 (т, J=5,85Гц, 2Н), 4,54 (ушир.с, 2Н), 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,20 (д, J=7,93Гц, 43 94097 44 1Н), 7,24 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,67 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,51 (д, J=6,10Гц, 2Н), 11,72 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 419 (МН+). Обробкою кислотами (наприклад, трифтороцтовою кислотою при кімнатній температурі протягом 24 годин) одержують відповідний аналог без захисної групи. Приклад 8 Амід 5-піридин-4-іл-2-(1,2,3,4тетрагідроізохінолін-7-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А28) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ м.ч. 3,07 (т, J=6,10Гц, 2Н), 3,38-3,45 (м, 2Н), 4,30 (т, J=4,33Гц, 2Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, J=7,93Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, J=8,50Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,69 (д, J=2,32Гц, 1Н), 8,18 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,73 (д, J=6,83Гц, 2Н), 9,38 (ушир.с, 2Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 319 (МН+). Приклад 9 Амід 2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7іл)-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (А29) Відновним амінуванням, яке проводиться формальдегідом і ціаноборгідридом натрію в кільці тетрагідроізохіноліну сполуки А28, одержують вказану в заголовку сполуку А29. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ м.ч. 2,94 (с, 3Н), 3,09 (д, J=16,90Гц, 1Н), 3,69 (д, J=7,44Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=14,90, 6,60Гц, 1Н), 4,50 (д, J=14,88Гц, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, J=8,05Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=1,10Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=7,93, 1,71Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,56Гц, 1Н), 8,17 (д, J=6,71Гц, 2Н), 8,73 (д, J=6,83Гц, 2Н), 10,77 (ушир.с, 1Н), 12,42 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 333 + (МН ). Приклад 10, стадія 1 Етиловий ефір 2,5-дипіридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,23 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,18 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 7,33 (д, J=2,8Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=1,60, 4,51Гц, 2Н), 7,80 (дд, J=1,71, 4,63Гц, 2Н), 8,55 (дд, J=1,60, 4,51Гц, 2Н), 8,65 (дд, J=1,71, 4,61Гц, 2Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 294 (МН+). Приклад 10, стадія 2 2,5-Дипіридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 8,01 (м, 2Н), 8,47 (м, 4Н), 11,40 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 264 [М-Н]. Приклад 10, стадія 3 Амід 2,5-дипіридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (С3) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,02 (ушир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,71 (м, 4Н), 8,56 (м, 4Н), 12,01 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 265 (МН+). Приклад 11 Амід 2-циклогексил-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (Q1) Стадія 1: утворення кільця піролу (6) До розчину етилового ефіру 3-циклогексил-3оксопропіонової кислоти 5 (1,6г, 8,3ммоль) в безводному ТГФ (200мл), охолодженому до 0°С, додають NaH (900мг, 21ммоль). Через 15 хвилин додають гідробромід 2-бром-1-піридин-4-ілетанону 1 (3г, 10,8ммоль) і суміш перемішують 5 годин при 0°С. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в EtOH (120мл). Додають ацетат амонію (1,9г, 25ммоль) і розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після видалення розчинника залишок розчиняють в EtOAc і органічну фазу промивають насиченим водним розчином Na2CO3, потім водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюент: EtOAc), одержуючи етиловий ефір 2циклогексил-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (1,1г, 43%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,33 (м, 1Н), 1,30 (т, J=7,13Гц, 3Н), 1,70-1,88 (м, 7Н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 4,20 (кв., J=7,15Гц, 2Н), 7,06 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,71 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,50 (д, J=6,22Гц, 2Н), 11,37 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 299 (МН+). Стадія 2: омилення в карбонову кислоту (7) Розчин складного ефіру 6 (0,58г, 1,95ммоль) в 4М водному NaOH і EtOH (1:1, 20мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджують у льоду і підкисляють 2н. HCl. Осад відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю води і сушать. Гідрохлорид 2циклогексил-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти одержують у вигляді білої твердої речовини (0,55г, 90%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,22-1,42 (м, 3Н), 1,69-1,89 (м, 7Н), 3,50-3,64 (м, 1Н), 7,56 (д, J=2,56Гц, 1Н), 8,26 (д, J=6,71Гц, 2Н), 8,69 (д, J=6,71Гц, 2Н), 11,85 (с, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 269 [М-Н]. Стадія 3: конденсація для одержання аміду (Q1) 45 94097 46 Розчин кислоти 7 (0,3г, 1ммоль), НОВТ·NH3 (0,3г, 2ммоль), TBTU (0,64г, 2ммоль), DIEA (1мл, 6ммоль) в ДМФА (4мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш виливають у воду і водну фазу екстрагують (×3) EtOAc. Органічну фазу промивають 1н. NaOH, потім водою, насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (DCM/МеОН, 12:1), одержуючи амід 2-циклогексил-5-піридин-4-іл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (0,12г, 43%) у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,62-1,84 (м, 10Н), 3,59-3,71 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,48 (д, J=6,10Гц, 2Н), 11,13 (ушир.с, 1Н); ESI + (+) МС: m/z 270 (МН ). Приклад 12 Трет-бутиловий ефір 4-(3-карбамоїл-5піридин-4-іл-1Н-пірол-2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти (Q3) і амід 2-піперидин-4-іл-5-піридин-4-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (Q2) Стадія 1: утворення кільця піролу (9) До розчину трет-бутилового ефіру 4-(2етоксикарбонілацетил)піперидин-1-карбонової кислоти 8 (2,5г, 8,3ммоль) в безводному ТГФ (200мл), охолодженому до 0°С, додають NaH (900мг, 21ммоль). Через 15 хвилин додають гідробромід 2-бром-1-піридин-4-ілетанону 1 (3г, 10,8ммоль) і суміш перемішують 5 годин при 0°С. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розчиняють в EtOH (120мл). Додають ацетат амонію (1,9г, 25ммоль) і розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після видалення розчинника залишок розчиняють в EtOAc і органічну фазу промивають насиченим водним розчином Na2CO3, потім водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюент: EtOAc), одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(3етоксикарбоніл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-2іл)піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді рожевої твердої речовини (1,55г, 47%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,30 (т, J=7,07Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71 (ушир.д, 2Н), 1,801,92 (м, 2Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,64-3,74 (м, 1Н), 4,15 (ушир.д, J=11,46Гц, 2Н), 4,21 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 7,08 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,71 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,50 (д, J=6,10Гц, 2Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 400 (МН+). Стадія 2: омилення в карбонову кислоту (10) Розчин складного ефіру 9 (0,8г, 2ммоль) в 4М водному NaOH і EtOH (1:1, 20мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджують у льоду і підкисляють 2н. HCl. Осад відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю води і сушать. Гідрохлорид третбутилового ефіру 4-(3-карбокси-5-піридин-4-іл-1Нпірол-2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти одер жують у вигляді білої твердої речовини (0,54г, 66%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,43 (с, 9Н), 1,67-1,92 (м, 4Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,68-3,79 (м, 1Н), 4,13 (ушир.д, J=11,58Гц, 2Н), 7,57 (д, J=2,56Гц, 1Н), 8,22 (д, J=6,83Гц, 2Н), 8,69 (д, J=6,83Гц, 2Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 370 [МН]. Стадія 3: конденсація для одержання захищеного аміду (Q3) Розчин кислоти 10 (0,53г, 1,4ммоль), НОВТ·NH3 (0,43г, 2,8ммоль), TBTU (0,9г, 2,8ммоль), DIEA (1,4мл) в ДМФА (4мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш виливають у воду і водну фазу екстрагують (×3) EtOAc. Органічну фазу промивають 1н. NaOH, потім водою насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і концентрують. При випарюванні розчинника осаджується сирий продукт. Його фільтрують, промивають EtOAc, потім Et2O. Трет-бутиловий ефір 4-(3-карбамоїл-5-піридин-4іл-1Н-пірол-2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти одержують у вигляді білої твердої речовини (25г, 47%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,45 (с, 9Н), 1,67 (ушир.д, J=12,32Гц, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,71 (ушир.с, 2Н), 3,81-3,91 (м, 1Н), 4,12 (ушир.д, J=11,10Гц, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, J=6,22Гц, 2Н), 8,50 (д, J=6,10Гц, 2Н), 11,22 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 371 (МН+). Стадія 4: видалення захисної групи для одержання аміду (Q2) Амід Q3 (30мг, 0,08ммоль) розчиняють в МеОН (5мл), додають 2н. HCl (1мл) і прозорий розчин нагрівають при 50°С при перемішуванні протягом 5 годин. Осад відділяють фільтруванням і промивають МеОН. Дигідрохлорид аміду 2-піперидин-4 47 94097 48 іл-5-піридин-4-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти одержують у вигляді білої твердої речовини (25мг, 90%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,96 (д, J=13,05Гц, 2Н), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,92-3,07 (м, 2Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 2Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,71 (д, J=6,34Гц, 2Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 11,97 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 271 (МН+). Приклад 13 Амід 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол3-карбонової кислоти (Е1) Стадія 1: утворення кільця піролу (12) Гідробромід бромацетилфторпіридину 11 (3,6г, 12,0ммоль) додають до суміші етилового ефіру 3-оксо-3-фенілпропіонової кислоти 2 (R являє собою Н, 2,0г, 10,0ммоль) в 200мл безводного ТГФ і NaH (0,5г, 13,0ммоль) при 0°С. Розчин витримують при 0°С протягом 1 години і потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в 120мл EtOH, додають ацетат амонію (2,7г, 36,0ммоль), реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі, потім нагрівають при 50°С протягом 2 годин. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (DCM/МеОН, 98:2), одержуючи 1,88г (60%) етилового ефіру 5-(3фторпіридин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,25 (т, J=7,09Гц, 3Н), 4,23 (кв., J=7,09Гц, 2Н), 7,30-7,60 (м, 7Н), 8,40 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 11,80 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 311 (МН+). Стадія 2: омилення в карбонову кислоту (13) Складний ефір 12 (1,8г, 5,8ммоль) в 10мл EtOH і 12мл 4М водного NaOH нагрівають при 100°С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0°С і підкисляють конц. HCl, спостерігаючи осадження продукту, який відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю води і ацетону і сушать, одержуючи 5-(3-фторпіридин-4іл)-2-феніл-1Н-пірол-3-карбонову кислоту (1,7г, 92%) у вигляді твердої речовини, яку застосовують без додаткового очищення. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,30-7,70 (м, 7Н), 8,35 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н); МС: m/z 281 [М-Н]. Стадія 3: конденсація для одержання амідів (Е1) Кислоту 13 (1,0г, 3,1ммоль) розчиняють в 40мл сухого ТГФ в присутності DIEA (1,1мл, 6,2ммоль). Розчин охолоджують до 0°С і додають EDCI (0,9г, 4,6ммоль) і НОВТ·NH3 (0,7г, 4,6ммоль). Реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, додають воду і суміш екстрагують DCM. Органічний шар сушать (Na2SO4), розчинник випарюють і сирий продукт очищають флеш-хроматографією (DCM/МеОН, 95:5), одержуючи 350мг (40%) аміду 5-(3фторпіридин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,24 (т, J=3,05Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н), 7,94 (м, 1Н), 8,39 (д, J=5,12Гц, 1Н), 8,56 (д, J=3,41Гц, 1Н), 11,84 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 282 (МН+). Приклад 14 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (F1) 49 Стадія 1: утворення кільця піролу (15) До розчину складного ефіру 2 (R являє собою Н, 1,34г, 7ммоль) в безводному ТГФ (100мл) при 0°С додають NaH (0,7г, 17,5ммоль) в атмосфері аргону при перемішуванні. Через 5 хвилин додають бромкетон 14 (2,5г, 8,4ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник випарюють, залишок розчиняють в EtOH (65мл), додають ацетат амонію (1,6г, 21ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють досуха і залишок очищають флеш-хроматографією (EtOAc/н-гексан, 7:3). Одержують етиловий ефір 5(2-амінопіримідин-4-іл)-2-феніл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (0,99г, 3,2ммоль, 46%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,20 (т, J=7,13Гц, 3Н), 4,14 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 7,10 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,407,49 (м, 3Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 8,23 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,01 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 309 (МН+). Стадія 2: омилення в карбонові кислоти (16) До суспензії складного ефіру 15 (3,65г, 11,85ммоль) в 95% EtOH (45мл), додають 4М водний NaOH (45мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Більшу частину розчинника випарюють і залишок, охолоджений на льодяній бані, підкисляють до рН 5 конц. HCl, спостерігаючи осадження продукту. Осад відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю холодної води і сушать. 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)2-феніл-1Н-пірол-3-карбонову кислоту, одержану у вигляді білої твердої речовини (3,5г), застосовують на наступній стадії без додаткового очищення. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,35-7,69 (м, 6Н), 7,76 (ушир.с, 2Н), 8,31 (д, J=5,73Гц, 1Н), 12,37 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 279 [М-Н]. Стадія 3: конденсація для одержання амідів (F1) До суспензії кислоти 16 (4г, 14,3ммоль) в безводному ТГФ (80мл), DIEA (5,5г, 42,9ммоль) і безводного ДМФА (8мл), охолодженої на льодяній бані, при перемішуванні додають НОВТ·NH3 (3,26г, 21,4ммоль) і EDCI (4,1г, 21,4ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім виливають в перемішувану суміш 1:1 води і EtOAc. Органічну фазу промивають водою, водний шар екстрагують EtOAc і об'єднані органічні шари промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді осаду, який відділяють фільтруванням і промивають невеликою кількістю холодного МеОН. Вихідний розчин очищають флеш-хроматографією (DCM/MeOH/ацетон, 9:1:1), одержуючи необхідний амід. Дві порції продукту об'єднують, суспендують в МеОН і підкисляють до рН1 1,25М HCl в МеОН. Розчинник видаляють і залишок обробляють діетиловим ефіром. Тверду речовину, що утворилася, відділяють фільтруванням, промивають Et2O і сушать (Na2SO4), одержуючи гідрохлорид аміду 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2феніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (1,6г, 5,1ммоль, 43%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 7,37-7,49 (м, 4Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,61 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,65 94097 50 7,71 (м, 2Н), 8,01 (ушир.с, 3Н), 8,31 (д, J=6,58Гц, 1Н), 12,28 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 280 (МН+). Вказану вище методику застосовують для синтезу нижченаведених сполук. Приклад 15, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-отоліл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,07 (т, J=7,07Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 4,02 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,54 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, J=5,37Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 8,20 (д, J=5,37Гц, 1Н), 12,12 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 323 (МН+). Приклад 15, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-о-толіл-1Н-пірол-3карбонова кислота 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 6,34 (ушир.с, 2Н), 6,98 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,18-7,33 (м, 5Н), 8,15 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 293 [М-Н]. Приклад 15, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-о-толіл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (F2) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,16 (с, 3Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 2Н), 8,25 (д, J=6,47Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 294 (МН+). Приклад 16, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,11 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,06 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н), 8,21 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,23 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 327 (МН+). Приклад 16, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фторфеніл)-1Нпірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,97 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,39 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 8,17 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,69 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 297 [М-Н]. Приклад 16, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F4) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,92 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, J=6,58Гц, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 298 (МН+). Приклад 17, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,06 (т, J=7,07Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,01 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 7,23 (д, J=6,83Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,68Гц, 1Н), 8,18 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 337 (МН+). Приклад 17, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 2,04 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, J=6,71Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,68Гц, 1Н), 8,18 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,64 51 (ушир.с, 1Н), 11,89 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 307 [МН]. Приклад 17, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,3диметилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F15) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,03 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 2Н), 6,94 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, J=6,95Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,68Гц, 1Н), 8,16 (д, J=5,24Гц, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 308 (МН+). Приклад 18, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2хлор-4-фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,07 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,03 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 8,21 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,27 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 361 (МН+). Приклад 18, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 8,20 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 331 [МН]. Приклад 18, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-4фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F23) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,227,33 (м, 2Н), 7,35 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 332 (МН+). Приклад 19, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,08 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,04 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,19Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,73 (т, J=1,22Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 377 (МН+). Приклад 19, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4-дихлорфеніл)1Н-пірол-3-карбонова кислота МС: m/z 347 [M-H]. Приклад 19, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,4дихлорфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F26) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, J=5,73Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=1,77, 0,55Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,73Гц, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 348 (МН+). Приклад 20, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2фтор-4-метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,13 (т, J=7,07Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,07 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,29 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,38 (т, J=8,17Гц, 94097 52 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,15 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 341 (МН+). Приклад 20, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,58 (с, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 7,26 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,37 (т, J=8,17Гц, 1Н), 8,21 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 311 [М-Н]. Приклад 20, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-фтор-4метилфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F28) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,37 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,37 (т, J=7,90Гц, 1Н), 8,20 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 312 (МН+). Приклад 21, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2хлор-5-фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,07 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,05 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,41 (дд, J=8,90, 3,05Гц, 1Н), 8,60 (дд, J=8,90, 5,24Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 361 (МН+). Приклад 21, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-5фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,26 (д, J=2,32Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,40 (дд, J=8,90, 3,05Гц, 1Н), 8,59 (дд, J=8,90, 5,24Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 331 [М-Н]. Приклад 21, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2-хлор-5фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F31) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,267,34 (м, 3Н), 7,35 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=8,72, 5,30Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 332 (МН+). Приклад 22, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4хлор-2-фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч.4,10 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,48 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 8,24 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 361 (МН+). Приклад 22, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,32 (ушир.с, 2Н), 6,93 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,65 (т, J=8,17Гц, 1Н), 8,15 (д, J=5,25Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 331 [М-Н]. Приклад 22, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(4-хлор-2фторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F36) 53 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,317,37 (м, 2Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,46 (дд, J=9,76, 1,95Гц, 1Н), 7,49-7,56 (м, 1Н), 8,23 (д, J=5,24, 1Н), + 11,95 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 332 (МН ). Приклад 23, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,6дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,09 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,06 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,34 (д, J=2,32Гц, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 8,24 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 345 (МН+). Приклад 23, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(2,6-дифторфеніл)1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,12-7,23 (м, 2Н), 7,30 (д, J=1,95Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 315 [М-Н]. Приклад 23, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(2,6дифторфеніл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (F37) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,89 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,097,16 (м, 2Н), 7,38 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 316 (МН+). Приклад 24, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2тіофен-2-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,26 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,19 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 7,11 (д, J=5,12Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=5,06, 3,72Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,07Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=3,66, 1,22Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=5,06, 1,16Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); ESI + (+) МС: m/z 315 (МН ). Приклад 24, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-2-іл-1Нпірол-3-карбонова кислота МС: m/z 285 [M-H]. Приклад 24, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-тіофен-2-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G2) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, J=5,37Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=5,12, 3,66Гц, 1Н), 7,30 (д, J=1,95Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, J=5,12, 1,22Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=3,66, 1,22Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,60 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 286 (МН+). Приклад 25, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5метилтіофен-2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,26 (т, J=7,07Гц, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,19 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,84 (дд, J=3,54, 0,98Гц, 1Н), 7,10 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,07Гц, 1Н), 7,45 (д, J=3,54Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,12Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 329 (МН+). Приклад 25, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(5-метилтіофен-2 94097 54 іл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота МС: m/z 299 [M-H]. Приклад 25, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(5метилтіофен-2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G3) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,46 (д, J=0,73Гц, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,79 (дд, J=3,54, 1,10Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,07Гц, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, J=3,29Гц, 1Н), 8,21 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 300 (МН+). Приклад 26, стадія 1 Трет-бутиловий ефір 5-[5-(2-амінопіримідин-4іл)-3-етоксикарбоніл-1Н-пірол-2-іл]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,08 (т, J=7,01Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,51-2,59 (м, 2Н), 3,423,53 (м, 2Н), 4,03 (кв., J=7,03Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,167,35 (м, 4Н), 8,21 (д, J=5,00Гц, 1Н), 12,11 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 464 (МН+). Приклад 26, стадія 2 Трет-бутиловий ефір 5-[5-(2-амінопіримідин-4іл)-3-карбокси-1Н-пірол-2-іл]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти МС: m/z 434 [M-H]. Приклад 26, стадія 3 Трет-бутиловий ефір 5-[5-(2-амінопіримідин-4іл)-3-карбамоїл-1Н-пірол-2-іл]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти (G7) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,44 (с, 9Н), 2,58 (т, J=5,79Гц, 2Н), 3,48 (т, J=6,10Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,11-7,39 (м, 5Н), 7,64 (д, J=2,19Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 2Н), 8,27 (д, J=6,34Гц, 1Н), 12,28 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 435 (МН+). Приклад 27 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(1,2,3,4тетрагідроізохінолін-5-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G8) Обробкою сполуки G7, одержаної в прикладі 26, кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою, при кімнатній температурі протягом 24 годин одержують відповідний аналог G8 з видаленою захисною групою. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 2,78 (т, J=5,91Гц, 2Н), 4,35 (т, J=4,51Гц, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, J=6,58Гц, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,317,39 (м, 3Н), 7,70 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 3Н), 8,30 (д, J=6,46Гц, 1Н), 9,32 (ушир.с, 2Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 335 (МН+). Приклад 28, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2піридин-2-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,29 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,25 (кв., 2H, J=7,07 Гц), 6,64 (ушир.с, 2Н), 7,16 (д, 1H, J=5,12 Гц), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (тд, 1H, J=7,8, 1,83 Гц), 8,2 (д, 1Н, J=5,12 Гц), 8,4 (дт, 1H, J=8, O5, 0,98 Гц), 8,7 (ддд, 1H, J=4,82, 1,77, 0,98 Гц), 11,5 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 310 (МН+). Приклад 28, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-піридин-2-іл-1Нпірол-3-карбонова кислота 55 94097 56 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, J=5,12 Гц), 7,31 (м, 2Н), 7,91 (т, 1H, J=7,87 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=5,12 Гц), 8,55 (д, 1H, J=3,90 Гц), 8,80 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 280 [М-Н]. Приклад 28, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-піридин-2-іл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G12) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,62 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, J=5,12Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,337,40 (м, 2Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 8,25 (д, J=5,12Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, J=8,17Гц, 1Н), 8,628,67 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 281 (МН+). Приклад 29, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(1метил-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,12 (т, J=7,07Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,08 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,33 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 362 (МН+). Приклад 29, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(1-метил-1Н-індол3-іл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 3,87 (с, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,11 (т, J=7,80Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,80Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,50 (ушир.с, 1Н); МС: m/z 332 [М-Н]. Приклад 29, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(1-метил-1Ніндол-3-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G13) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 3,87 (с, 3Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,11 (т, J=7,07Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,07Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,487,53 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,17 (д, J=5,24Гц, 1Н), + 11,36 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 333 (МН ). Приклад 30, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(1метил-1Н-індол-2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,10 (т, J=7,07Гц, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,09 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 6,66 (д, J=0,73Гц, 1Н), 7,10 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 7,38 (д, J=2,68Гц, 1Н), 7,51 (д, 7,32Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,80Гц, 1Н), 8,24 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,33 + (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 362 (МН ). Приклад 30, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-(1-метил-1Н-індол2-іл)-1Н-пірол-3-карбонова кислота МС: m/z 332 (M-H]. Приклад 30, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(1-метил-1Ніндол-2-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G14) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 3,58 (с, 3Н), 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,61 (д, J=0,61Гц, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,70Гц, 1Н), 7,20 (т, J=7,70Гц, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,41 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,70Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,70Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 333 (МН+). Приклад 31, стадія 1 Етиловий ефір 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2бензо[b]тіофен-5-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,18 (т, J=7,07Гц, 3Н), 4,13 (кв., J=7,07Гц, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 7,10 (д, J=5,24Гц, 1Н), 7,35 (д, J=2,56Гц, 1Н), 7,53 (д, J=5,12Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=8,41, 1,59Гц, 1Н), 7,82 (д, J=5,49Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,41Гц, 1Н), 8,13 (д, J=1,34Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,24Гц, 1Н), 12,06 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 365 (МН+). Приклад 31, стадія 2 5-(2-Амінопіримідин-4-іл)-2-бензо[b]тіофен-5іл-1Н-пірол-3-карбонова кислота МС: m/z 335 [M-H]. Приклад 31, стадія 3 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2бензо[b]тіофен-5-іл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (G15) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,43 (ушир.с, 2Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, J=5,37Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,44Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,50 (дд, J=5,49, 0,49Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,41, 1,71Гц, 1Н), 7,80 (д, J=5,49Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,41Гц, 1Н), 8,13 (д, J=1,34Гц, 1Н), 8,21 (д, J=5,37Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 336 (МН+). Приклад 32 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонової кислоти (V1) Стадія 1: алкілування кільця піримідину (18) До розчину 2,4-дихлор-5-фторпіримідину 17 (1,2г, 7,24ммоль) в ДМФА (14мл) додають трибу тил-(1-етоксивініл)станан (2,7мл, 7,9ммоль) з подальшим додаванням дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(II) (100мг, 57 0,145ммоль). Суміш нагрівають при 70°С протягом 1 години, охолоджують, додають насичений розчин фториду калію (водний) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після розбавлення сумішшю вода/діетиловий ефір і фільтрування через целіт органічні фази ретельно промивають водою і концентрують. Сирий продукт очищають системою Horizon (колонка 25 мм), елююючи сумішшю н-гексан/EtOAc, 95:5. Одержують 2-хлор-4-(1-етоксивініл)-5-фторпіримідин (1,24г, 84%). 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,32 (т, J=6,95Гц, 3Н), 3,95 (кв., J=6,99Гц, 2Н), 4,88 (д, J=2,80Гц, 1Н), 5,20 (д, J=2,93Гц, 1Н), 8,90 (д, J=3,17Гц, 1Н); ESI (+) МС: m/z 203 (МН+). Стадія 2: амінування кільця піримідину (19) Розчин простого ефіру енолу 18 (15,5г, 76,73ммоль) в абсолютному етанолі (25мл) і 30% водному аміаку (50мл) при струшуванні нагрівають при 100°С протягом 1,5 години в апараті Парра. Після охолоджування етанол видаляють і сполуку екстрагують дихлорметаном. Сирий продукт очищають системою Horizon, елююючи сумішшю нгексан/EtOAc, 1:1. Одержують 4-(1-етоксивініл)-5фторпіримідин-2-іламін (9г, 49,2ммоль, 64%). 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,29 (т, J=7,01Гц, 3Н), 3,87 (кв., J=6,95Гц, 2Н), 4,62 (д, J=2,44Гц, 1Н), 4,91 (дд, J=2,38, 0,55Гц, 1Н), 6,64 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, J=3,54Гц, 1Н); ESI (+) МС: m/z 184 (МН+). Стадія 3: бромування для одержання бромкетону (20) До розчину простого ефіру енолу 19 (510мг, 2,78ммоль) в ТГФ (25мл) додають воду (1,7мл) з подальшим додаванням NBS (515мг, 2,78ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинник випарюють, залишок ретельно перемішують в метанолі і фільтрують. Одержують 1-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іл)2-брометанон (500мг, 77%). 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 4,70 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 8,50 (д, J=2,93Гц, 1Н); ESI (+) МС: m/z 235 (МН+). Стадія 4: утворення кільця піролу (21) До розчину складного кетоефіру 2 (192мг, 1ммоль) в ТГФ (5мл), охолодженому до 0°С, при перемішуванні додають гідрид натрію (80мг, 94097 58 2ммоль). Через 5 хвилин додають розчин бромкетону 20 (234мг, 1ммоль) в ДМФА (2мл) і реакційну суміш перемішують при 50°С протягом 8 годин. Після видалення ТГФ додають етанол (10мл) і ацетат амонію (240мг, 3ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Після видалення розчинника додають етилацетат, органічну фазу промивають водою і сирий продукт очищають за допомогою системи Horizon, елююючи сумішшю н-гексан/EtOAc, 1:1. Одержують етиловий ефір 5-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іл)-2феніл-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (50мг, 16%). ESI (+) МС: m/z 327 (МН+). Стадія 5: гідроліз в кислоти (22) До суспензії складного ефіру 21 (25мг, 0,077ммоль) в 95% EtOH (0,5мл) додають 4М водний NaOH (0,5мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш підкисляють до рН5 конц. HCl, спостерігаючи осадження продукту. Осад відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю холодної води і сушать. 5-(2-Аміно-5-фторпіримідин-4-іл)-2-феніл-1Нпірол-3-карбонову кислоту, одержану у вигляді білої твердої речовини (16мг, 64%), застосовують в наступній стадії без додаткового очищення. ESI (+) MC: m/z 299 (МН+). Стадія 6: конденсація для одержання амідів (V1) До розчину кислоти 22 (16мг, 0,054ммоль) в ДМФА (0,5мл) і DIEA (0,03мл), перемішуваного при 0°С, додають НОВТ·NH3 (13мг, 0,08ммоль) і EDCI (16мг, 0,08ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Після розбавлення етилацетатом органічну фазу промивають водою, насич. водним розчином бікарбонату натрію, сушать над Na2SO4 і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (елюент: АсОEt/н-гексан, 9:1). Вказану в заголовку сполуку одержують з виходом 74%. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 6,34 (с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,27 (т, J=2,80Гц, 1Н), 7,33-7,43 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,27 (д, J=3,41Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н). ESI (+) МС: m/z 298 (МН+). Приклад 33 Амід 2-феніл-5-(феніламінопіримідин-4-іл)-1Нпірол-3-карбонової кислоти (Н1) 59 94097 60 Стадія 1: бромування для одержання бромкетону (24) До розчину силілового ефіру енолу 23 (1г, 2,27ммоль) в ТГФ (40мл) і води (5мл) при кімнатній температурі додають твердий NBS (0,43г, 62,4ммоль) і суміш перемішують протягом 20 годин. Після випарювання розчинника і обробки водної частини етилацетатом сирий продукт очищають флеш-хроматографією (елюент: нгексан/EtOAc, 4:1), одержуючи 2-бром-1-(2феніламінопіримідин-4-іл)етанон у вигляді жовтої твердої речовини (0,27г, 40%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/300МГц) δ м.ч. 4,65 (с, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 8,4 (д, 1Н), 9,6 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 293 (МН+). Стадія 2: утворення кільця піролу (25) До розчину складного ефіру 2 (150мкл, 0,87ммоль) в безводному ТГФ (40мл) при 0°С додають NaH (50мг, 1,2ммоль) в атмосфері аргону з перемішуванням. Через 40 хвилин додають бромкетон 24 (260мг, 0,89ммоль, одержаний, як описано в WO 2005014572) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник випарюють досуха, залишок розчиняють в EtOH (10мл), додають ацетат амонію (343г, 4,45ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють досуха і до сирого продукту додають EtOAc і воду і органічний шар відділяють, промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок розчиняють в суміші Et2O/EtOAc/н-гексан (1:1:1) і фільтрують. Одержують етиловий ефір 2-феніл-5-(2феніламінопіримідин-4-іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (120мг, 36%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6/400МГц) δ м.ч. 1,20 (т, 3Н), 4,14 (кв., 2Н), 6,90-7,85 (м, 11Н), 7,35 (д, J=5,27Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,27Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 385 (МН+). Стадія 3: омилення в карбонові кислоти (26) До суспензії складного ефіру 25 (120мг, 0,31ммоль) в 95% EtOH (3мл) додають 4М водний NaOH (4мл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Більшу частину розчинника випарюють і залишок, охолоджений на льодяній бані, підкисляють до рН5 конц. АсОН, спостерігаючи осадження продукту. Осад відділяють фільтруванням, промивають невеликою кількістю холодної води і сушать. 2-Феніл-5-(2феніламінопіримідин-4-іл)-1Н-пірол-3-карбонову кислоту, одержану у вигляді білої твердої речовини (100мг), застосовують на наступній стадії без додаткових очищень. МС: m/z 355 [M-H]. Стадія 3: конденсація для одержання амідів (Н1) До суспензії кислоти 26 (90мг, 0,25ммоль) в ДМФА (3мл) додають DIEA (120мкл, 0,67ммоль), EDCI (100мг, 0,52ммоль) і НОВТ·NH3 (79мг, 0,52ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім її виливають в перемішувану суміш 1:1 води і EtOAc. Органічну фазу промивають водою, водний шар екстрагують EtOAc і об'єднані органічні шари промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують, одержуючи сирий продукт, який очищають флеш-хроматографією (DCM/МеОН, 96:4) з одержанням аміду 2-феніл-5-(2-феніламінопіримідин-4іл)-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (35мг, 30% після двох стадій). 1 Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 6,90 (с, 1Н), 6,95 (т, J=7,33Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 7,29 (д, J=5,57Гц, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,85 (д, J=7,62Гц, 2Н), 8,43 (д, J=5,27Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 11,75 (с, 1Н); ESI (+) МС: m/z 356 (МН+). Приклад 34 Амід 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-1-етил-2-феніл1Н-пірол-3-карбонової кислоти (L1) Стадія 1: утворення кільця піролу (27) До розчину складного ефіру 2 (1,34г, 7ммоль) в безводному ТГФ (100мл) при 0°С в атмосфері аргону і при перемішуванні додають NaH (0,7г, 17,5ммоль). Через 5 хвилин додають бромкетон 14 (2,5г, 8,4ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник випарюють, залишок розчиняють в АсОН (30мл) і 2М EtNH2 в ТГФ (8,7мл, 17,5ммоль). Суміш обробляють мікрохвильовим випромінюванням при 170°С протягом 5 хвилин, потім її розбавляють EtOAc і промивають водним насиченим розчином NaHCO3. Водний шар екстрагують EtOAc і об'єднані органічні шари промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією (DCM/EtOAc/ацетон, 96:2:2), одержуючи 0,7г етилового ефіру 5-(2амінопіримідин-4-іл)-1-етил-2-феніл-1Н-пірол-3карбонової кислоти (вихід 29%). ESI (+) MC: m/z 337 (MH+).