Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну

Реферат: Винахід стосується сполук 4'-арилметоксіізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, клатратів, стереоізомерів і проліків. Розкриті способи застосування і фармацевтичні композиції цих сполук. UA 114856 C2 МІНІСТЕРСТВО ЕКОНОМІЧНОГО РОЗВИТКУ І ТОРГІВЛІ УКРАЇНИ UA 114856 C2 O O NH N X R 1 O R 2 O I UA 114856 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. СФЕРА Винахід стосується похідних 4'-арилметокси ізоіндоліну. Також розкриті фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки, і способи лікування, профілактики і контролю різних порушень з використанням цих сполук і композицій. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ 2.1 ПАТОЛОГІЇ РАКУ І ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ Рак характеризується передусім збільшенням числа патологічних клітин, що походять з даної нормальної тканини, інвазією суміжних тканин цими патологічними клітинами або поширенням лімфою або кров'ю злоякісних клітин в регіональні лімфатичні вузли і у віддалені частини (метастазування). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатостадійний процес, який починається з незначних передпухлинних змін, які можуть в певних умовах розвинутися до неоплазії. Пухлинне ураження може розвиватися клонально і виявляти збільшувану здатність до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо в умовах, в яких пухлинні клітини уникають дії імунного захисту хазяя. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Існує величезна різноманітність видів раку, які детально описані в медичній літературі. Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку і кишкового тракту. Частота раку продовжує збільшуватися по мірі старіння загальної популяції, оскільки розвиваються нові види раку, і по мірі зростання чутливої популяції (наприклад, людей, заражених СНІДом або які понадміру піддаються дії сонячного світла). Однак вибори для лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, множинної мієломи), доступно небагато виборів лікування, особливо коли звичайна хіміотерапія виявляється неефективною, і пересадка кісткового мозку не є вибором. Тому існує величезний попит на нові способи і композиції, які можуть використовуватися для лікування пацієнтів, які страждають на рак. Багато які типи раку пов'язані з процесом нового формування кровоносних судин, відомим як ангіогенез. Деякі з механізмів, що беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі, були пояснені. Найбільш прямим з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади цих цитокінів включають кислий і основний фібробластний фактор росту (a, b-FGF), ангіогенін, судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), і TNF-α. Альтернативно, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди через продукцію протеаз і подальший розпад позаклітинного матрикса, де запасаються деякі цитокіни (наприклад, b-FGF). Ангіогенез може також бути викликаний непрямо через рекрутування запальних клітин (особливо макрофагів) і подальше вивільнення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, TNF-α, b-FGF). Різні інші захворювання і порушення також пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез бере участь в механізмі множини захворювань і медичних станів, включаючи, але не обмежуючись ними, неоваскулярні захворювання очей, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, рубеоз (утворення нових судин кута передньої камери), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання і аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежені ними: діабетичну ретинопатію; ретинопатію недоношених; відторгнення трансплантата рогівки; неоваскулярну глаукому; ретролентальну фіброплазію; артрит; і проліферативну вітреоретинопатію. Відповідно, сполуки, які можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію певних цитокінів, включаючи TNF-α, можуть бути використані в лікуванні і профілактиці різних захворювань і станів. 2.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ Існуюча в цей час терапія раку може включати хірургію, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію, щоб ліквідувати пухлинні клітини в організмі пацієнта (див., наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Віднедавна терапія раку може також включати біологічну терапію або імунотерапію. Всі ці підходи мають значні недоліки для пацієнта. Хірургія, наприклад, може мати протипоказання внаслідок стану здоров'я або віку пацієнта або може бути неприйнятна для пацієнта. Додатково, хірургія може не повністю видалити пухлинну тканину. Променева терапія ефективна тільки тоді, коли пухлинна тканина показує більш високу чутливість до опромінення, ніж нормальна тканина. Променева терапія може також часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормональна терапія рідко використовується як єдиний засіб. Хоч гормональна терапія може бути ефективною, вона часто використовується для профілактики або затримки рецидиву 1 UA 114856 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 раку після того, як інші види лікування дозволили видалити велику частину ракових клітин. Біологічні терапії і імунотерапії обмежені в числі і можуть виробляти побічні ефекти, такі як висипання або набухання, грипоподібні симптоми, включаючи лихоманку, озноб і втому, проблеми травного тракту або алергічні реакції. Відносно хіміотерапії, існують різні хіміотерапевтичні засоби, доступні для лікування раку. Більшість протиракових хіміотерапевтичних засобів діють, інгібуючи синтез ДНК, прямо або непрямо інгібуючи біосинтез попередників дезоксирибонуклеотид трифосфату, щоб запобігти реплікації ДНК і супутньому розподілу клітини. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York). Незважаючи на доступність різних хіміотерапевтичних засобів, хіміотерапія має багато недоліків. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Майже всі хіміотерапевтичні засоби є токсичними, і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, включаючи тяжку нудоту, придушення діяльності кісткового мозку і імуносупресію. Додатково, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних засобів, багато які пухлинні клітини є резистентними, або у них розвивається резистентність до хіміотерапевтичних засобів. Фактично, клітини, резистентні до специфічних хіміотерапевтичних засобів, що використовуються в протоколі лікування, часто виявляються резистентними до інших лікарських засобів, навіть якщо ці засоби мають інший механізм дії в порівнянні з лікарськими засобами, що використовуються в конкретному лікуванні. Цей феномен згадується як плеотропна лікарська або множинна лікарська резистентність. Через лікарську резистентності багато які види раку виявляються або стають рефрактерними по відношенню до стандартних хіміотерапевтичних протоколів лікування. Інші захворювання або стани, пов'язані з небажаним ангіогенезом або що характеризуються ним, також важкі в лікуванні. Однак було зроблене припущення, що деякі сполуки, такі як протамін, гепаїн і стероїди, можуть бути використані в лікуванні деяких специфічних захворювань. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); і патенти США 5001116 і 4994443. Однак існує значна потреба в безпечних і ефективних способах лікування, профілактики і контролю раку і інших захворювань і станів, включаючи захворювання, які є рефрактерними по відношенню до стандартних видів лікування, таких як хірургія, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, зі зменшенням або виключенням токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із звичайними терапіями. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід стосується сполук 4'-арилметокси ізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів (наприклад, гідратів), проліків, клатратів або стереоізомерів. Також винахід стосується способів лікування і контролю різних захворювань або порушень. Ці способи включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або контролю, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Також винахід стосується способів профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такої профілактики, профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Також винахід стосується фармацевтичних композицій, разових стандартних лікарських форм, режимів введення і наборів, які включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук ізоіндоліну і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, проліків, клатрату і стереоізомерів. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, контролю і профілактики різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, для якого існує потреба такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомера. Приклади захворювань і порушень описані тут. У інших варіантах здійснення сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер вводять в комбінації з іншим лікарським засобом (“другий активний засіб") або лікуванням. Другі активні засоби включають малі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені тут, а також стовбурові клітини. Способи або терапії, які можуть використовуватися в комбінації з введенням сполук за винаходом, включають, але не обмежені ними, хірургію, переливання крові, імунотерапію, 2 UA 114856 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 біологічну терапію, променеву терапію і інші не основані на лікарських засобах терапії, що використовуються в цей час для лікування, профілактики або контролю різних порушень, описаних тут. Також винахід стосується фармацевтичних композицій (наприклад, разових стандартних лікарських форм), які можуть використовуватися в способах за винаходом. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, і у випадку необхідності другий активний засіб. 4.1 СПОЛУКИ У одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (I): або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій: X означає С=О або CH2; 1 3 R означає -Y-R ; 2 R означає Н або (C1-C6)алкіл; Y означає 6-10-членний арил, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше галогенами; або зв'язок; 3 R означає -(CH2)n-арил, -O-(CH2)n-арил або -(CH2)n-O-арил, в яких арил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (C1-C6)алкіл, який сам може бути заміщений одним або більше галогенами; (C1-C6)алкокси, який сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10-членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами; -CONH2; або -COO-(C1-C6)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; -(CH2)n-гетероцикл, -O-(CH2)n-гетероцикл або -(CH2)n-O-гетероцикл, причому гетероцикл може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (C1-C6)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (C1-C6)алкокси, сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами; -CONH2; або -COO-(C1-C6)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; або -(CH2)n-гетероарил, -O-(CH2)n-гетероарил або -(CH2)n-O-гетероарил, причому гетероарил може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: (C1-C6)алкіл, сам у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами; (C1-C6)алкокси, сам заміщений одним або більше галогенами; оксо; аміно; карбоксил; ціано; гідроксил; галоген; дейтерій; 6-10членний арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами; -CONH2; або -COO-(C1-C6)алкіл, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами; і n=0, 1, 2 або 3. У одному варіанті здійснення X означає С=О. У іншому варіанті здійснення С означає CH2. 2 2 У одному варіанті здійснення R означає H. В іншому варіанті здійснення, R означає (C1C6)алкіл. У одному варіанті здійснення Y означає арил. У іншому варіанті здійснення Y означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення Y означає гетероцикл. У іншому варіанті здійснення Y означає зв'язок. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-арил. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі 3 можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які самі заміщені одним або більше 3 галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 UA 114856 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним 3 або більше ціано. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним 3 або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений 3 одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або 3 більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним 3 або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення R 3 означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або більше -CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-арил, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -O-(CH2)n-арил. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі 3 можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає O-(CH2)n-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які самі заміщені одним або 3 більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним 3 або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним або 3 більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений 3 одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений 3 одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, 3 заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n3 арил, заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -O(CH2)n-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає -O(CH2)n-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним або більше -CONH2. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-арил, заміщений одним або більше -COO-(C1C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-O-арил. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі 3 можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-O-арил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які самі заміщені одним або 3 більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним 3 або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним або 3 більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним або 3 більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений 3 одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений 3 одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, 3 заміщений одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O3 арил, заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)nO-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-O-арил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним або більше -CONH2. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-арил, заміщений одним або більше -COO-(C1C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-гетероцикл. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які 3 самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які самі заміщені 3 одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, 3 заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, 3 заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n3 гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення 4 UA 114856 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше галогенами. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше дейтерієм. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) 3 алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n3 гетероцикл, заміщений одним або більше -CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -O-(CH2)n-гетероцикл. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які 3 самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O3 (CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3 -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше 3 гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним 3 або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, 3 заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)nгетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає -O(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше 3 -CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероцикл, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-O-гетероцикл. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які 3 самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n3 O-гетероцикл, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3 -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше ціано. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше 3 гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним 3 або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, 3 заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-Oгетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше 3 -CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероцикл, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-гетероарил. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які 3 самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які самі заміщені 3 одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, 3 заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, 3 заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n 5 UA 114856 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому варіанті здійснення 3 R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше гідроксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше галогенами. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше дейтерієм. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10членними арилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) 3 алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n3 гетероарил, заміщений одним або більше -CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -O-(CH2)n-гетероарил. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які 3 самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O3 (CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3 -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше 3 гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним 3 або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, 3 заміщений одним або більш дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)nгетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає -O(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше 3 CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає -O-(CH2)n-гетероарил, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. 3 У одному варіанті здійснення R означає незаміщений -(CH2)n-O-гетероарил. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкілами, які самі можуть бути заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше (C1-C6) алкокси, які 3 самі заміщені одним або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n3 O-гетероарил, заміщений одним або більше оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3 -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше аміно. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше карбоксилами. У іншому варіанті 3 здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше ціано. У іншому 3 варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше 3 гідроксилами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним 3 або більше галогенами. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, 3 заміщений одним або більше дейтерієм. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-Oгетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними арилами, у випадку необхідності 3 заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами. У іншому варіанті здійснення R означає (CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше 6-10-членними гетероарилами, у випадку необхідності заміщеними одним або більше (C1-C6) алкілами, (C1-C6)алкокси або галогенами. У 3 іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше 3 CONH2. У іншому варіанті здійснення R означає -(CH2)n-O-гетероарил, заміщений одним або більше -COO-(C1-C6)алкілами, причому алкіл може бути заміщений одним або більше галогенами. У одному варіанті здійснення n=0. В іншому варіанті здійснення n=1. В іншому варіанті здійснення n=2. 1 2 Всі особливі комбінації, які можуть виходити з визначення, приведеного тут для X, R , R , Y, 3 R і n, входять в рамки винаходу. У одному варіанті здійснення X означає CH2. 6 UA 114856 C2 5 10 У одному варіанті здійснення Y означає арил. У іншому варіанті здійснення Y означає феніл. 3 У іншому варіанті здійснення коли Y означає феніл, R означає -(CH2)n-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл. У одному варіанті здійснення Y означає гетероарил. У іншому варіанті здійснення Y означає 10-членний гетероарил. У іншому варіанті здійснення Y означає бензо[d]тіазол. У іншому варіанті здійснення Y означає бензофуран. У іншому варіанті здійснення Y означає хінолін. 3 У іншому варіанті здійснення коли Y означає гетероарил, R означає -(CH2)n-гетероцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою морфолініл, піперидиніл або піролідиніл. У одному варіанті здійснення Y означає зв'язок. У іншому варіанті здійснення, коли Y 3 означає зв'язок, R означає -(CH2)n-гетероцикл або означає (CH2)n-гетероарил. У одному варіанті здійснення приклади включають, але не обмежені ними: 7 UA 114856 C2 8 UA 114856 C2 9 UA 114856 C2 10 UA 114856 C2 11 UA 114856 C2 12 UA 114856 C2 13 UA 114856 C2 14 UA 114856 C2 , 5 10 15 20 або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер. У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (II): або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій: 4 R означає незаміщене 9-10-членне біциклічне кільце, що являє собою бензотіазол, хінолін, ізохінолін, нафталін, 2,3-дигідро-1Н-інден, бензо[d][1,2,3]триазол, імідазо[1,2-а]піридин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, бензотіофен, бензо[d]оксазол ізоіндолін або хроман; за умови, що, якщо біциклічне кільце являє собою бензофуран або бензотіофен, то кільце не зв'язане з ізоіндольним кільцем через положення 2. 4 4 У одному варіанті здійснення R означає бензотіазол. У іншому варіанті здійснення R 4 означає хінолін. У іншому варіанті здійснення R означає ізохінолін. У іншому варіанті 4 4 здійснення R означає нафталін. У іншому варіанті здійснення R означає 2,3-дигідро-1Н-інден. 4 4 У іншому варіанті здійснення R означає бензо[d][1,2,3]триазол. У іншому варіанті здійснення R 4 означає імідазо[1,2-a]піридин. У іншому варіанті здійснення R означає бензофуран. У іншому 4 4 варіанті здійснення R означає 2,3-дигідробензофуран. У іншому варіанті здійснення R означає 4 бензотіофен. У іншому варіанті здійснення R означає бензо[d]оксазол ізоіндолін. У іншому 4 варіанті здійснення R означає хроман. У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними: 15 UA 114856 C2 , або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер. У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (III): 5 16 UA 114856 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій: X означає CH2 або С=О; 5 6 7 8 R , R і R означають, кожний незалежно, водень, галоген, нітро, карбамоїл, аміно, -SO2R , 9 10 CONR R , -(C1-C6)алкіл або -(C1-C6)алкокси, причому вказаний алкіл або алкокси може бути 9 10 заміщений одним або більше галогенами, аміно, гідроксилами або NR R ; 8 R означає (C1-C6)алкіл, у випадку необхідності заміщений (C1-C6)алкілом або (C6C10)арилом; аміно, у випадку необхідності заміщений (C1-C6)алкілом або (C6-C10)арилом; або 610-членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (C1-C6)алкілом або (C6-C10)арилом; 9 10 R і R означають, кожний незалежно, водень, 6-10-членний арил, -COO-(C1-C6)алкіл, -(C09' 10' C6)алкіл-СНО, -(C0-C6)алкіл-СООН, -(C0-C6)алкіл-NR R , -(C0-C6)алкіл-(5-10-членний гетероцикл), -(C1-C6)алкіл-ОН, -(C1-C6)алкіл-О-(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіл або (C3-C6)циклоалкіл; або 9 10 R і R разом можуть утворювати у випадку необхідності заміщене 5-6-членне кільце, що містить один або більше гетероатомів; і 9' 10' R і R означають, кожним незалежно, водень або (C1-C6)алкіл; 5 7 за умови, що всі R -R не можуть бути воднем; і 5 7 5 7 за умови, що, якщо один з R -R означає водень і інші два з R -R обидва є хлором, тоді два атоми хлору не можуть бути в положеннях 3 і 4 фенільного кільця. 5 5 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 5 5 галоген. У іншому варіанті здійснення R означає нітро. У іншому варіанті здійснення R означає 5 5 карбамоїл. У іншому варіанті здійснення R означає аміно. У іншому варіанті здійснення R 8 5 9 10 означає -SO2R . У іншому варіанті здійснення R означає -CONR R . У іншому варіанті 5 здійснення R означає -(C1-C6)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше 9 10 5 галогенами, аміно, гідроксилами або NR R . У іншому варіанті здійснення R означає -(C1C6)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, 9 10 гідроксилами або NR R . 6 6 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 6 6 галоген. У іншому варіанті здійснення R означає нітро. У іншому варіанті здійснення R означає 6 6 карбамоїл. У іншому варіанті здійснення R означає аміно. У іншому варіанті здійснення R 8 6 9 10 означає -SO2R . У іншому варіанті здійснення R означає -CONR R . У іншому варіанті 6 здійснення R означає -(C1-C6)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше 9 10 6 галогенами, аміно, гідроксилами або NR R . У іншому варіанті здійснення R означає -(C1C6)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, 9 10 гідроксилами або NR R . 7 7 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 7 7 галоген. У іншому варіанті здійснення R означає нітро. У іншому варіанті здійснення R означає 7 7 карбамоїл. У іншому варіанті здійснення R означає аміно. У іншому варіанті здійснення R 8 7 9 10 означає -SO2R . У іншому варіанті здійснення R означає -CONR R . У іншому варіанті 7 здійснення R означає -(C1-C6)алкіл, у випадку необхідності заміщений одним або більше 9 10 7 галогенами, аміно, гідроксилами або NR R . У іншому варіанті здійснення R означає -(C1C6)алкокси, у випадку необхідності заміщений одним або більше галогенами, аміно, 9 10 гідроксилами або NR R . 8 У одному варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл, у випадку необхідності заміщений (C18 C6)алкілом або (C6-C10)арилом. У іншому варіанті здійснення R означає аміно, у випадку 8 необхідності заміщений (C1-C6)алкілом або (C6-C10)арилом. У іншому варіанті здійснення R означає 6-10 членний гетероцикл, у випадку необхідності заміщений (C1-C6)алкілом або (C6C10)арилом. 9 9 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 69 10-членний арил. У іншому варіанті здійснення R означає -COO-(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 9 9 здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-СНО. У іншому варіанті здійснення R означає -(C0 17 UA 114856 C2 9 5 10 15 20 25 30 9' 10' C6)алкіл-СООН. У іншому варіанті здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-NR R . У іншому 9 варіанті здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-(5-10-членний гетероцикл). У іншому варіанті 9 9 здійснення R означає -(C1-C6)алкіл-ОН. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл9 О-(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 9 здійснення R означає (C3-C6)циклоалкіл. 10 10 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 10 6-10-членний арил. У іншому варіанті здійснення R означає -COO-(C1-C6)алкіл. У іншому 10 10 варіанті здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-СНО. У іншому варіанті здійснення R означає 10 9' 10' (C0-C6)алкіл-СООН. У іншому варіанті здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-NR R . У іншому 10 варіанті здійснення R означає -(C0-C6)алкіл-(5-10-членний гетероцикл). У іншому варіанті 10 10 здійснення R означає -(C1-C6)алкіл-ОН. У іншому варіанті здійснення R означає -(C110 C6)алкіл-О-(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл. У іншому 10 варіанті здійснення R означає (C3-C6)циклоалкіл. 9 10 У одному варіанті здійснення R і R разом утворять 5-6-членне кільце. У одному варіанті здійснення кільце містить один або більше гетероатомів. У одному варіанті здійснення гетероатоми вибрані з групи, що складається з N, S і О. 9' 9' У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл. 10' 10' У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації 5 10 9' 10' R -R і R -R . 5 7 5 7 У одному варіанті здійснення один з R -R означає водень, і інші два з R -R означають 5 7 5 7 галоген. У одному варіанті здійснення один з R -R означає водень, і інші два з R -R означають 5 7 5 7 (C1-C6)алкокси. У одному варіанті здійснення один з R -R означає водень, і інші два з R -R 5 6 означають (C1-C6)алкіл. У одному варіанті здійснення R означає водень, R означає галоген, і 7 R означає (C1-C6)алкокси. 5 7 5 7 У одному варіанті здійснення два з R -R означають водень, і який залишився з R -R 5 7 означає галоген. У одному варіанті здійснення два з R -R означають водень, і який залишився 5 7 5 7 з R -R означає (C1-C6)алкокси. У одному варіанті здійснення два з R -R означають водень, і 5 7 який залишився з R -R означає (C1-C6)алкіл. У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними: 18 UA 114856 C2 19 UA 114856 C2 20 UA 114856 C2 21 UA 114856 C2 , або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер. У іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (IV): 5 10 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомеру, в якій: X означає N або С; Y означає CH2 або С=О; 11 12 R і R означають, кожний незалежно, водень, -(C1-C6)алкіл, -(C1-C6)алкіл-(C3C6)циклоалкіл, -(C1-C6)алкокси, -(C6-C10)арил, -CO(C1-C6)алкіл, -CO(C3-C6)циклоалкіл, -CO(C6 22 UA 114856 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C10)арил, -COO(C1-C6)алкіл, галоген, гідроксил, оксо, 3-10-членний гетероцикл, 6-10-членний гетероарил, -NHCO(C1-C6)алкіл, -(CH2)n-феніл, -SO2(C1-C6)алкіл, -SO2(C3-C6)циклоалкіл, 14 15 SO2(C6-C10)арил або -NR R , причому алкільна, арильна або гетероарильна частина кожної з груп може бути заміщеною одним або більше галогенами, гідроксилами або -(C1-C6)алкокси; 13 R означає водень або -(C1-C6)алкіл; 14 15 R і R означають, кожний незалежно, водень або -(C1-C6)алкіл; і n=0, 1, 2 або 3. У одному варіанті здійснення X означає N. В іншому варіанті здійснення X означає С. У одному варіанті здійснення Y означає CH2. У іншому варіанті здійснення Y означає С=О. 11 11 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 11 -(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл-(C3-C6)циклоалкіл. У 11 11 іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкокси. У іншому варіанті здійснення R 11 означає -(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -CO(C1-C6)алкіл. У іншому 11 11 варіанті здійснення R означає -CO(C3-C6)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 11 -CO(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -COO(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 11 11 здійснення R означає галоген. У іншому варіанті здійснення R означає гідроксил. У іншому 11 11 варіанті здійснення R означає оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3-10 членний 11 гетероцикл. У іншому варіанті здійснення R означає 6-10-членний гетероарил. У іншому 11 11 варіанті здійснення R означає -NHCO(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 11 (CH2)n-феніл. У іншому варіанті здійснення R означає -SO2(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 11 11 здійснення R означає -SO2(C3-C6)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 11 14 15 SO2(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -NR R . У іншому варіанті 11 здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина R заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(C1-C6)алкокси. 12 12 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає 12 -(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл-(C3-C6)циклоалкіл. У 12 12 іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкокси. У іншому варіанті здійснення R 12 означає -(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -CO(C1-C6)алкіл. У іншому 12 12 варіанті здійснення R означає -CO(C3-C6)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 12 -CO(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -COO(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 12 12 здійснення R означає галоген. У іншому варіанті здійснення R означає гідроксил. У іншому 12 12 варіанті здійснення R означає оксо. У іншому варіанті здійснення R означає 3-10-членний 12 гетероцикл. У іншому варіанті здійснення R означає 6-10-членний гетероарил. У іншому 12 12 варіанті здійснення R означає -NHCO(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 12 (CH2)n-феніл. У іншому варіанті здійснення R означає -SO2(C1-C6)алкіл. У іншому варіанті 12 12 здійснення R означає -SO2(C3-C6)циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення R означає 12 14 15 SO2(C6-C10)арил. У іншому варіанті здійснення R означає -NR R . У іншому варіанті 12 здійснення алкільна, арильна або гетероарильна частина R заміщена одним або більше галогенами, гідроксилами і/або -(C1-C6)алкокси. 13 13 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл. 14 14 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл. 15 15 У одному варіанті здійснення R означає водень. У іншому варіанті здійснення R означає -(C1-C6)алкіл. У одному варіанті здійснення n=0. В іншому варіанті здійснення n=1. В іншому варіанті здійснення n=2. В іншому варіанті здійснення n=3. У одному варіанті здійснення винахід стосується сполук, які виходять з будь-якої комбінації 11 15 X, Y, R -R і n, як визначено вище. У одному варіанті здійснення окремі приклади включають, але не обмежені ними: 23 UA 114856 C2 24 UA 114856 C2 25 UA 114856 C2 26 UA 114856 C2 27 UA 114856 C2 28