Способи лікування із застосуванням хінаксолінових інгібіторів рі3к-альфа

Реферат: Даний винахід забезпечує способи лікування раку шляхом введення сполуки формули Іа, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, її сольвату та/або її гідрату, в комбінації з іншими способами лікування раку. UA 98141 C2 (12) UA 98141 C2 I UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заявник претендує на пріоритет згідно зі статтею 35 U.S.С. 119 (е) на основі попередньої заявки США № 60/923,164, поданої 11 квітня 2007, зміст якої повністю включений в дану заявку за допомогою посилання. Винахід стосується способів лікування раку із застосуванням сполуки, яка в комбінації із протираковими агентами інгібує ферментативну ліпідкіназну активність і наступну модуляцію клітинної діяльності (таку як, проліферація, диференціювання, запрограмована клітинна загибель, міграція, хемотаксис і метаболізм). Підвищення специфічності агентів, використовуваних для лікування різних захворювань, таких як рак, хвороби обміну речовин й запальні захворювання, викликає великий інтерес у зв'язку з терапевтичною користю, яка може бути одержана при зниженні побічних ефектів, пов'язаних із введенням цих агентів. Звичайно, суттєві поліпшення в лікуванні раку пов'язані з виявленням агентів, що діють за новими механізмами. Фосфатиділінозит-3-кіназа (РІ3К або РІК3СА) складається з регуляторної субодиниці (85 кДа) і каталітичної субодиниці (110 кДа). Білок, що кодується цим геном, представляє каталітичну субодиницю, яка використовує АТФ для фосфорилування фосфатиділінозиту (Ptdlns), фосфатиділінозит-4-фосфату (PtdIns4P) і фосфатиділінозит-(4,5)-дифосфату (PtdIns(4,5)P2). PTEN, супресор пухлин, який в результаті різних механізмів дії пригнічує ріст клітин, здатний дефосфорилувати фосфатиділінозиттрифосфат (РІР3), основний продукт РІК3СА. РІР3, в свою чергу, необхідний для транслокації протеїнкінази В (АКТ1, РКВ) у клітинну мембрану, де вона фосфорилується й активується вищерозташованими кіназами. Вплив PTEN на загибель клітини обумовлений механізмом РІК3СА/АКТ1 каскаду. РІ3К залучена в процеси контролювання реорганізації цитоскелета, апоптозу, везикулярного транспорту, проліферації й диференціювання. Підвищене число копій та експресія РІК3СА або активуючі мутації у каталітичній субодиниці р110а РІК3СА пов'язані з рядом злоякісних новоутворень, таких як рак яєчника (Campbell й ін., Cancer Res 2004, 64, 76787681; Levine й ін., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang й ін., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee й ін., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шийки матки, рак грудей (Bachman, й ін. Cancer Biol Ther 2004, 3, 112-115; Levine, й ін., вище; Li й ін., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal й ін., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels й Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), рак товстої кишки (Samuels, й ін. Science 2004, 304, 554; Velho й ін. Еur J Cancer 2005, 41, 16491654), рак ендометрія (Oda й ін. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), рак шлунку (Byun й ін., Int J Cancer 2003,104, 318-327; Li й ін., вище; Velho й ін., вище; Lee й ін., Oncogene 2005, 24, 14771480), гепатоцелюлярна карцинома (Lee й ін., той самий.), дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легень (Tang й ін., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion й ін., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидної залози (Wu й ін., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 46884693), гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ) (Sujobert й ін., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) (Hickey і Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), і гліобластоми (Hartmann й ін. Acta Neuropathol (Bed) 2005, 109, 639-642; раніше Samuels й ін.). Беручи до уваги важливе значення РІ3К- у біологічних процесах і хворобливих станах, розробка й дослідження інгібіторів та/або модуляторів даної ліпідкінази є актуальним завданням. Крім того, точно встановлено, що комбіноване лікування, основане на різних механізмах дії, часто приводить до посиленої протипухлинної активності в порівнянні із проведеною окремо монотерапією. Дане твердження слушне відносно спільного проведення різних видів хіміотерапії (наприклад, Kyrgiou M. й ін. J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) та у випадку комбінованого лікування із застосуванням антитіл і хіміотерапії (наприклад, Pasetto LM й ін. Anticancer Res 2006, 26, 3973). Наприклад, активація шляху РІ3К сприяє появі резистентності пухлинних клітин до широкого спектра хіміотерапевтичних агентів, включаючи агенти, що стабілізують мікротрубочки, такі як таксол (Brognard, J., й ін., Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., й ін. Моl Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, А. С, й ін., Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., й ін. Моl Cancer Ther 2002,1, 913-922; й Yuan, Z. Q., й ін. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Таксол широко застосовується для лікування просунутих стадій раку, включаючи рак простати, при яких спостерігається делеція гена PTEN, що призводить до підвищеної активності сигнального шляху, розташованого далі по каскаду після РІ3К. Деякі доклінічні дослідження наводять на думку, що пригнічення активності сигнального шляху, розташованого далі по каскаду після РІ3К, відновлює або підвищує здатність хіміотерапевтичних агентів, таких як таксол, знищувати пухлинні клітини (Brognard, J., й ін. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., й ін. Моl Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, А. С, й ін. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., й ін. Мої Cancer Ther 2002, 1, 913-922; і Saga, Y., й ін. Clin Cancer Res 2002, 8, 1248-1252). 1 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Рапаміцин, інший хіміотерапевтичний агент, являє собою потенційний інгібітор комплексу mTOR/Raptor. Інгібування комплексу mTOR/Raptor запобігає фосфорилуванню p70S6K і S6, але також призводить і до звільнення від петлі негативного зворотного зв'язку, що починається з p70S6K, яка служить для даунрегуляції РІЗК (Sarbassov, D D., й ін. Science 2005, 307, 10981101). У результаті лікування рапаміцином може призвести до апрегуляції РІЗК і підвищеного фосфорилування АКТ (O'Donnell, А., й ін. Стаття, наведена в Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; і O'Reilly, К. E., й ін. Cancer Res 2006, 66, 1500-1508). Таким чином, спільне застосування рапаміцину з інгібіторами РІ3К може привести до підвищення ефективності рапаміцину (Powis, G. Й ін. Clinical Cancer Research 2006,12, 2964-2966; Sun, S.-Y., й ін. Cancer Research 2005, 65, 7052-7058). Великий обсяг клінічних та доклінічних даних показує, що активація шляху РІ3К призводить до появи резистентності відносно інгібіторів епідермального фактора росту (EGFR), таких як ерлотиніб (Bianco, R., й ін. Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, А., й ін. Cancer Res 2002, 62, 200-207; і Janmaat, M. L., й ін. Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326). Наприклад, пацієнти з недрібноклітинною легеневою карциномою (NSCLC) з мутаціями K-Ras, а також пацієнти із гліобластомою та делеціями PTEN не реагують на терапію ерлотинібом, що можливо пов'язано з генетичною активацією шляху РІ3К (Mellinghoff, І. К., й ін. N. Eng. J Med. 2006, 353, 2012-2024). Доклінічні дослідження показують, що даунрегуляція РІ3К-сигнального шляху в пухлинних клітинах, що експресують EGFR, обумовлює чуттєвість до інгібіторів EGFR (Ihle, N. Т., й ін. Моl Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357). У зв'язку із цим, переважніше проводити лікування раку при спільному застосуванні інгібітору РІ3К з інгібітором EGFR, таким як ерлотиніб. Активація шляху РІЗК також сприяє стійкості пухлинних клітин до агентів, що пошкоджують ДНК, таким як платини. Деякі доклінічні дослідження показують, що пригнічення механізму сигнального шляху, контрольованого РІ3К, відновлює або підвищує здатність хіміотерапевтичних агентів, таких як платини, знищувати пухлинні клітини (Brognard, J., й ін. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; і Yuan, Z. Q., й ін. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Карбоплатин широко використовується для лікування розповсюдженого раку, включаючи недрібноклітинні легеневі карциноми (NSCLC), які часто несуть активуючі мутації K-Ras гена, що приводить до активації РІ3К (Aviel-Ronen S., й ін. Clin Lung Cancer 2006, 8, 30-38). NSCLC пацієнти з мутаціями K-Ras не реагують на терапію інгібіторами EGFR, такими як Тарцева, й у зв'язку з цим існує велика необхідність у відповідних медичних розробках (Janne PA, et. al. J Clin Oncology 2005, 23, 3227-3234). Таким чином, у зв'язку з недоліком ефективних способів лікування, більш переважним є лікування NSCLC за допомогою агентів, що пошкоджують ДНК, наприклад, таких як платин, у комбінації з інгібітором РІ3К. Дослідження й розробка способів лікування, що включають застосування інгібітору РІ3К- й інших протиракових агентів, є актуальною проблемою, що потребує вирішення. Коротке викладення суті винаходу Нижченаведений опис наведений з метою пояснення деяких аспектів винаходу й, по суті, не обмежує обсяг його прав. Ці й інші аспекти, а також варіанти їх реалізації більш детально описані нижче. Усі джерела, зазначені в описі даного винаходу, повністю включені в нього за допомогою посилання. У випадку виявлення невідповідності між змістом представленого опису винаходу й джерелами, включеними в нього за допомогою посилання, слід керуватися змістом даного опису. Композиції згідно із даним винаходом застосовують для лікування захворювань, обумовлених ненормальною або нерегульованою клітинною активністю. Хворобливі стани, які можна лікувати пропонованими у винаході способами й композиціями, включають рак. Винахід стосується способів лікування цих захворювань шляхом уведення сполук формули І або II у комбінації з одним або декількома способами лікування. Один з аспектів винаходу стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: 2 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її окремого ізомеру, де зазначена сполука можливо знаходиться у формі її фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді її сольвату; або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, у комбінації з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом і опромінення, де в сполуці формули І: 1 2 3 4 1 1 2 3 4 W , W , W і W являють собою –C(R )= або одна або дві групи W , W , W і W являють 1 1 собою незалежно -N=, а інші являють собою -C(R )=; і де кожна R являє собою незалежно водень, алкіл, галогеналкіл, нітрогрупу, алкоксигрупу, галоген, гідроксил, ціаногрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу або діалкіл аміногрупу; 51 R являє собою водень або алкіл; 52 R являє собою водень або галоген; 50 53 54 R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, 55 55а 55b алкіламіногрупу або діалкіламіногрупу, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )R , алкілкарбоніл, 55 55a алкенілкарбоніл, карбоксильну групу, алкоксикарбоніл, ціаногрупу, алкілтіогрупу, -S(O)2NR R 55 55b або алкілкарбоніламіногрупу, і де R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл, 55a 53 і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, гідроксил або алкоксигрупу, або R і 54 R , разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероарил або 5- або 6-членний гетероциклоалкіл; 3a В являє собою феніл, заміщений R або можливо додатково заміщений однією, двома або 3 трьома групами R ; або 3 В являє собою гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; 3a R являє собою ціаногрупу, гідроксиламіногрупу; карбоксильну групу, алкоксикарбоніл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкілкарбоніл, галогеналкоксигрупу, алкілсульфоніл, аміноалкілоксигрупу, алкіламіноалкілоксигрупу, діалкіламіноалкілоксигрупу або 7 7a 7b 7 7a a) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, та R 7b й R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл або арилалкілоксигрупу, і де арильне, циклоалкільне, гетероциклоалкільне й 7a 7b гетероарильне кільця в R і R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно можливо заміщені однією, двома або трьома групами, які незалежно вибрані з алкілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, гідроксилу, галогену, алкоксигрупи, алкілтіогрупи й оксогрупи; 8 8a 8 b) -C(O)NR R , де R являє собою водень, гідроксил, алкоксигрупу, алкіл, алкеніл, 8a галогеналкіл або галогеналкоксигрупу, й R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, ціаноалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, і де арильне, циклоалкільне, 8a гетероарильне й гетероциклоалкільне кільця в R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно додатково заміщені однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкоксигрупи, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкілу, оксогрупи, аміногрупи, 3 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкілкарбонілу, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксикарбонілу й -С(О)Н; 9 9a 9 c) -NR C(O)R , де R являє собою водень, гідроксил, алкоксигрупу, алкіл, алкеніл, 9a галогеналкіл або галогеналкоксигрупу, й R являє собою водень, С2-С6-алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, де арильне, 9a циклоалкільне, гетероарильне й гетероциклоалкільне кільця в R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно додатково заміщені однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкілкарбонілу, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксикарбонілу, -С(О)Н), арилу (можливо заміщеного одним або двома галогенами), арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу й циклоалкілкарбонілу; 10 10a 10b 10a d) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, гідроксил, алкоксил, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл або гідроксіалкіл, a 10 10b R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл або гідроксіалкіл; 11 11a 11b 11a e) -NR C(O)NR R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксил або 11 11b алкоксигрупу, a R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; 12 12 f) -C(O)R , де R являє собою гетероциклоалкіл, можливо заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними з алкілу, оксогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи й гетероциклоалкілалкілу; 13 13a 13 13a g) -NR C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арил або арилалкіл; 14 14a 14b 14 14a 14b h) -C(O)N(R )N(R )(R ), де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 15 15a 15b 15 15a 15b і) -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 16 16a 16 16а j) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R являє собою алкіл або алкеніл; k) гетероарил, можливо заміщений одним або двома аміноалкілами, алкіламіноалкілами або діалкіламіноалкілами; 17 17b 17a 17c 17d 17 17a 17b 17c 17d l) -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ), де R , R , R , R , і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 18 18b 18a 18a m) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл або 18 18b алкоксигрупу, a R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 19 19а 19 19a n) -С(О)N(R )-C1-C6-алкілен-С(О)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R являє собою аміногрупу, алкіламінгогрупу, діалкіламіногрупу або гетероциклоалкіл; 20 20a 20 20a о) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 21 21b 21a 21 21a р) -NR S(O)2-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R 21b і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 22 22b 22c 22a 22 22a 22b q) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ), де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 23 23b 23a 23 23a 23b r) -C0-C6-aлкiлeн-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; або 24 24а 24 24a s) -NR С(О)-C1-C6-алкілен-OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкоксіалкіл або арил, можливо заміщений одним або двома галогенами або алкілом; і 3a де кожен з алкіленів в R незалежно можливо додатково заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з галогену, гідроксилу, аміногрупи, алкіламіногрупи й діалкіламіногрупи; і 3 3 кожна група R (при наявності R ) являє собою незалежно алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, оксогрупу, алкоксигрупу, ціаногрупу, гідроксиламіногрупу, карбоксильну групу, алкоксикарбонільну групу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкілкарбоніл, галогеналкоксигрупу, алкілсульфоніл, аміноалкілоксигрупу, алкіламіноалкілоксигрупу, діалкіламіноалкілоксигрупу або 7 7a 7b 7 7a a) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R і 7b R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, 4 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкоксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл або 7a арилалкоксигрупу, і де арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкільні й гетероарильні кільця в R і 7b R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно можливо заміщені однією, двома або трьома групами, які незалежно вибрані з алкілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, гідроксилу, галогену, алкоксигрупи, алкілтіогрупи й оксогрупи; 8 8a 8 b) -C(O)NR R , де R являє собою водень, гідроксил, алкоксигрупу, алкіл, алкеніл, 8а галогеналкіл або галогеналкоксигрупу, a R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, ціаноалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, і де арильні, циклоалкільні, 8a гетероарильні й гетероциклоалкільні кільця в R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно можливо заміщені однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкоксигрупи, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкілу, оксогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкіл карбонілу, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксикарбонілу й -С(О)Н; 9 9a 9 c) -NR C(O)R , де R являє собою водень, гідроксил, алкоксильну групу, алкіл, алкеніл, 9a галогеналкіл або галогеналкоксигрупу, й R являє собою водень, С2-С6-алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, де арильні, 9a циклоалкільні, гетероарильні і гетероциклоалкільні кільця в R (або окремо, або в складі арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу й гетероарилалкілу) незалежно можливо заміщені однією, двома або трьома групами, які незалежно вибрані з алкілу, алкенілу, алкоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, С(О)Н, арилу (можливо заміщеного одним або двома галогенами), арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу й циклоалкілкарбонілу; 10 10а 10Ь 10a d) -С(О)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, гідроксил, 10 10b алкоксигрупу, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, або гідроксіалкіл, a R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл або гідроксіалкіл; 11 11a 11b 11a e) -NR C(O)NR R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксил або 11 11b алкоксигрупу, a R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл; 12 12 f) -C(O)R , де R являє собою гетероциклоалкіл, можливо заміщений однією, двома або трьома групами, які вибрані з алкілу, оксогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи й гетероциклоалкілалкілу; I3 13a 13 13a g) -NR C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арил або арилалкіл; 14 14a 14b 14 14a 14b h) -C(O)N(R )N(R )(R ), де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 15 15a 15b 15 15a 15b i) -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 16 16a 16 16a j) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкіл або алкеніл; k) гетероарил, можливо заміщений одним або двома аміноалкілами, алкіламіноалкілами або діалкіламіноалкілами; 17 17b 17a 17c 17d 17 17a 17b 17c 17d l) -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ), де R , R , R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 18 18b 18a 18a m) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл або 18 18b алкоксигрупу, a R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 19 19a 19 19a n) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R являє собою аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або гетероциклоалкіл; 20 20a 20 20a о) -N(R )C(O)-C1-C6-aлкiлeн-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 21 21b 21a 21 21а р) -NR S(O)2-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, a R 21b і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 22 22b 22c 22a 22 22a 22b q) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ), де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; 5 UA 98141 C2 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 23b 23a 23 23a 23b r) -C0-C6-aлкiлeн-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл або алкеніл; або 24 24a 24 24а s) -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкоксіалкіл або арил, можливо заміщений одним або двома галогенами або алкілом; 3 де кожен з алкіленів в R незалежно можливо додатково заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з галогену, гідроксилу, аміногрупи, алкіламіногрупи й діалкіламіногрупи, й 50 52 51 53 за умови, що, якщо R і R являють собою водень, R являє собою водень або метил, R 54 являє собою водень або метоксигрупу, і R являє собою водень або метоксигрупу, тоді В не є 3 3 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілом, тієн-2-ілом або тієн-2-ілом, заміщеним одним R , де R являє собою галоген. Другий аспект винаходу стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули II: її фармацевтично прийнятної солі або її сольвату; або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, у комбінації з одним або декількома способами лікування, які вибрані з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом і опромінення, де в сполуці формули II: 1 2 3 4 1a 1 2 3 4 W , W , W і W являють собою -C(R )=; або одна або дві групи W , W , W і W являють 1a собою незалежно -N= й інші являють собою -C(R )=; 1 5a X являє собою -N(R )-; А являє собою арил, -S(О)2-арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоген, 7 7a галогеналкіл, галогеноксигрупу, алкіл, алкоксигрупу або -aлкіл-N(R )R , де будь-який арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл і алкоксигрупа, або окремо, або в складі іншої 2a групи в А, незалежно можливо заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами R , або 1 В являє собою арил, арилалкіл, алкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, де будь-який арил, гетероарил і алкіл можливо незалежно заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами 3d R ; 1a кожна група R незалежно вибрана з водню, алкоксигрупи, алкілу, нітрогрупи, галогену, 7 7a ціаногрупи й -C0-C6-aлкіл-N(R )R , де кожна з алкільних і алкоксигруп можливо заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілу, алкоксигрупи, 8 8a галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксилу, -N(R )R і 6 C(O)OR ; 2a 2a 6 кожна група R (при наявності R ) незалежно вибрана з алкілу, алкенілу, -алкеніл-С(О)OR , 6 7 6 7 7b 7a 7 7a 7 -OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -OC(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -N(R )C(O)6 6 7 7a 6 C1-C6-алкіл-C(O)OR , С0-С6-алкіл-С(О)R ; оксогрупи, діоксогрупи, -S(O)2-N(R )R , -C(O)OR , 6 6 6 7 CH(R )2-C(O)OR , -S(O)2R , циклоалкілів, гетероциклоалкілів, гетероарилів, -C(O)N(R )-алкіл6 7 6 7 7a OR , -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкіл-C(O)OR , -C0-C6-aлкiл-C(O)N(R )R , арилів, арилалкілів, 7 7a -S-(С1-С6-алкіл), галогенів, оксогрупи, нітрогрупи, -SCN, ціаногрупи і -C0-C6-алкіл-N(R )R , де кожен з алкілів (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксигрупі), арилів, циклоалкілів, 2 гетероциклоалкілів і гетероарильних груп, або окремо, або в складі іншої групи в R , незалежно можливо заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеноксигрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксилу, 8 8a 9 N(R )R , алкоксигрупи й -C(O)OR ; 3d 3d кожна група R (при наявності R ) являє собою незалежно оксогрупу, нітрогрупу, галоген, ціаногрупу, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, С 3-С6-циклоалкіл, -С0-С67 7b 7a 7 алкілгетероциклоалкіл, -C0-C6-алкіл-N(R )С(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-aлкiл-N(R )C(O)-C07b 7a 7 7a 7 C6-aлкiл-N(R )C(O)R , -С0-С6-алкіл-С(О)-С0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C67b 7a 7 7a 7 aлкiл-N(R )R , -С0-С6-алкіл-C(O)N(R )-C1-C6-алкіл-C(O)OR , -C0-C6-aлкiл-N(R )C(O)-C0-C67a 7 7b 7a 7 7b aлкiл-(R ), -C0-C6-алкіл-N(R )-C0-C6-aлкiл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )7c 7a 7 7 7b 7a N(R )R , -C0-C6-aлкiл-N(R )C(O)O-C0-C6-aлкiлapил-C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-aлкiл-N(R )R , 6 UA 98141 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 7b 7a 7c 7d -C0-C6-алкіл-N(R )-C0-C6-алкіл-C(=N(R )(R ))(NR R ), -С0-С6-алкіларил, -C0-C67 7a алкілгетероарил, -C0-C6-алкілгетероциклоалкіл, -О-С0-С6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-ОR6, -С07 7a 7a 7 С6-алкіл-С(О)ОR6, С0-С6-алкіл-N(R )R , -С0-С6-алкіл-C(O)NR7R , -C0-C6-aлкiл-C(O)R , -SR7, 7 7 7a 7 7b 7a 7 S(O)2R7, -S(O)3R7, -S(O)R , -SO2N(R )R , -SO2N(R )-C0-C6-aлкiл-N(R )R , -С0-С6-алкіл-N(R )7 7 apил, -C0-C6-aлкiл-N(R )-гeтepoapил, -С0-С6-алкіл-N(R )-гeтepoциклoaлкiл, -С0-С6-алкіл7 7 7 C(O)N(R )-С0-С6-алкілциклoaлкiл, С0-С6-алкіл-С(O)N(R )-С0-С6-алкіларил, C0-C6-aлкiл-C(O)N(R )7 С0-С6-алкілгeтepoapил, С0-С6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкілгетероциклоалкіл, -С0-С6-алкіл7 7 N(R )С(O)-С0-С6-алкілциклоалкіл, -С0-С6-aлкiл-N(R )C(O)-C0-C6-aлкiлapил, C0-C6-aлкiл7 7 N(R )C(O)-С0-С6-алкілгeтepoapил, -С0-С6-алкіл-N(R )С(O)-С0-С6-алкілгетероциклоалкіл, С0-С67 7 6 алкіл-N(R )С(О)-С0-С6-алкілгетероциклоалкіларил, -N(R )C(O)OR або -NHC(O)H, де будь-який алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил (включаючи, наприклад алкіл в алкоксигрупі), гетероциклоалкіл 3d і будь-яка гетероарильна група, яка або окремо, або в складі іншої групи в R , незалежно можливо заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з алкілів, 9 алкенілів, -С0-С6-алкіл-OR9, циклоалкілів, галогенів, галогеналкілів, галогеналкоксигруп, -C(O)R , 8 8a нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи -С0-С6-алкіл-N(R )R , циклоалкілів, циклоалкілалкілів, гетероциклоалкілів, гетероциклоалкілалкілів, арилів, арилалкілів, гетероарилів, 9 гетероарилалкілів, -C(O)OR , алкілтіогруп і гідроксіалкілів; 4 7 7a R являє собою водень, арил -С0-С6-алкіл-N(R )R , алкоксигрупу або С1-С6-алкіл, де кожна з 4 алкільних або арильних груп, або окремо, або в складі іншої групи в R , незалежно можливо заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілів, галогенів, 8) 8a галогеналкілів, галогеналкоксигруп, нітрогрупи, ціаногрупи, гідрокси, -N(R R , алкоксигруп і 6 C(O)OR ; або 4 1 R і X , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну або 5a 5a гетероарильну групу, де R відсутній, якщо X являє собою -N(R )-, де будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил можливо заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілів, галогенів, галогеналкілів, галогеналкоксигруп, нітрогрупи, 7 7a 6 ціаногрупи, гідроксилу, -N(R )R , алкоксигруп і -C(O)OR ; 5a 7 7a R являє собою водень, -С1-С6-алкіл-N(R )R , алкоксигрупу, алкіл або арил, де будь-який з алкілів і арилів можливо заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілів, галогенів, галогеналкілів, галогеналкоксигруп, нітрогрупи, ціаногрупи, 8 8a 6 гідроксилу, -N(R )R , С1-С6-алкоксигруп або -C(O)OR ; або 5a 4 R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну або гетероарильну групу, де гетероциклоалкіл і гетероарил можливо заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які вибрані з алкілів, галогенів, галогеналкілів, 7 7a 6 галогеналкоксигруп, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксилу, -N(R )R , С1-С6-алкоксигруп і -C(O)OR ; 6 9 R і R являють собою незалежно водень, гідроксил, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл або арил, будь-який алкіл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил, або окремо, або в 6 9 складі іншої групи в R і R , незалежно можливо заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, які незалежно вибрані з аміногрупи, гідроксилу, алкоксигрупи, алкілу і галогену, й 7 7a 7b 7c 7d 8 8a R , R R , R , R , R і R являють собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, гідроксил, 6 6 алкоксигрупу, алкенілоксигрупу, -О-С0-С6-алкіларил, -С0-С6-алкіл-C(O)OR , -С0-С6-aлкiл-C(O)R , арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де будь-який алкіл, арил, гетероарил, і гетероциклоалкіл, або 7 7a 7b 7c 7d 8 8a окремо, або в складі іншої групи в R , R R , R , R , R і R , незалежно можливо заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, аміноалкілів, алкіламіноалкілів, діалкіламіноалкілів, -S-C1-C6-алкілів, ціаногрупи, нітрогрупи, гідроксилу, С 1-С6-алкоксигруп, С1-С6-алкілів, галогенів, арилів, гетероциклоалкілалкілів і гетероарилів, які можливо заміщені одним або двома С 1-С6-алкілами. Детальний опис винаходу Скорочення й визначення В описі даного винаходу застосовують наступні скорочення й терміни, що мають вказані значення: 55 7 UA 98141 C2 Скорочення розш. °С CBZ д дд дт ЕІ Et г GC год. ВЕРХ л М м мг МГц хв мл мМ ммоль моль MS н. нМ ЯМР кв RT с втop-(s-) тpe-(t-) т TFA THF мкл мкM 5 10 15 20 Значення розширена градуси Цельсія бензилоксикарбоніл дублет цублет дублетів дублет триплетів Іонізація електронним ударом Етил грам(и) газова хроматографія година(и) високоефективна рідинна хроматографія літр(и) молярний або молярність мультиплет міліграм(и) мегагерц (частота) квилина(и) мілілітр(и) мілімолярний мілімоль(і) моль(і) мас-спектральний аналіз нормальний або нормальність наномолярний ядерна магнітно-резонансна спектроскопія квартет кімнатна температура синглет вторинний третинний триплет трифтороцтова кислота тетрагідрофуран мікролітр(и) мікромоль(і) або мікромолярний Визначення для сполуки формули І, Іа, і II Символ "-" означає простий зв'язок, "=" означає подвійний зв'язок, "≡" означає потрійний зв'язок, " " означає простий зв'язок і можливо подвійний зв'язок. Коли зображуються або описуються хімічні структури, якщо не зазначено іншого, мають на увазі, що всі атоми вуглецю заміщені воднем, відповідно до того, що атоми вуглецю є чотиривалентними. Термін "введення" і його варіанти (наприклад "введення сполуки") стосовно сполуки згідно із даним винаходом означає введення цієї сполуки або проліків сполуки в організм тварини, яка потребує такого лікування. Якщо сполука згідно із даним винаходом або її проліки пропонується вводити в комбінації з одним або декількома видами лікування (наприклад хірургічним втручанням, опроміненням і хіміотерапією, тощо), то термін "введення" і його варіанти припускає спільне або послідовне введення сполуки або її проліків й інших агентів. Термін "алкеніл" або "нижчий алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від двох до шести атомів вуглецю й щонайменше один подвійний зв'язок, і включає етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пент-3-еніл та 1-гекс-5-еніл, тощо. Термін "алкенілкарбоніл" означає групу C(O)R, де R являє собою алкеніл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкенілоксигрупа" або "нижча алкенілоксигрупа" означає групу -OR, де R являє собою алкеніл, згідно з його визначенням у даному описі. Типові приклади включають 8 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метоксигрупу, етоксигрупу, 1-метоксипроп-1-ен-3-іл, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, циклопропоксигрупу, циклогексилоксигрупу, тощо. Термін "алкоксигрупа" або "нижча алкоксигрупа " означає групу -OR, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Типові приклади включають метоксигрупу, етоксигрупу, 1-метоксипроп-1-ен-3-іл, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, циклопропоксигрупу, циклогексилоксигрупу, тощо. Термін "алкоксіалкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією, двома або трьома алкоксигрупами, згідно з їх визначенням у даному описі. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу -C(O)OR, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкоксикарбонілалкіл" означає алкільну групу згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією, двома або трьома алкоксикарбонільними групами, згідно з їх визначенням у даному описі. Термін "алкіл" або "нижчий алкіл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що має від одного до шести атомів вуглецю. Приклади нижчих алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, вторбутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, тощо. "С0"-алкіл (як і "С0-С6-алкіл") є ковалентним зв'язком. "С6-алкіл" стосується, наприклад, н-гексилу, ізогексилу, тощо. Термін "алкіламіно" означає радикал -NHR, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі, або його N-оксидне похідне, наприклад, метиламіно-, етиламіно, н-, ізопропіламіно, н-, ізо-, трет-бутиламінопохідне або метиламіно-N-оксид, тощо. Термін "алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкіламіногрупами, згідно з їх визначенням у даному описі. Термін "алкіламіноалкілокси" означає -OR-групу, де R являє собою алкіламіноалкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкілкарбоніл" означає групу C(O)R, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкілкарбоніламіно" означає групу -NRC(O)R, де R являє собою водень або алкіл, згідно з його визначенням у даному описі, і R' являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкілен" стосується лінійного або розгалуженого бівалентного вуглеводню, що не має ненасиченості й має від двох до восьми атомів вуглецю. Прикладами алкілену є етдіїл (СН2СН2.), проп-1,3-діїл (-СН2СН2СН2-), 2,2-диметилпроп-1,3-діїл (-СН2С(СН3)2СН2-), тощо. Термін "алкілсульфоніл" означає групу -S(O)2R, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "алкілтіо" означає групу -SR, де R являє собою алкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Прикладами алкілтіогрупи є метилтіо- і етилтіогрупи, тощо. Термін "алкілтіоалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкілтіогрупами, згідно з їх визначенням у даному описі, наприклад 2-(метилтіо)-етил і 2-(етилтіо)-етил. Термін "алкініл" або "нижчий алкініл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від двох до шести атомів вуглецю, і включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентін-2іл, тощо. Термін "аміно" означає -NH2. Термін "аміноалкіл" означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, наприклад однією, двома або трьома, аміногрупою. Термін "аміноалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою аміноалкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "арил" означає моновалентне шести-чотирнадцятичленне, моноабо бікарбоциклічне кільце, де моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець біциклічного кільця є ароматичним. Типові приклади включають феніл, нафтил й інданіл, тощо. Термін "арилалкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією або двома арильними групами, згідно з їх визначенням у даному описі. Приклади включають бензил, фенетил, фенілвініл, фенілаліл, тощо. Термін "арилокси" означає групу -OR, де R являє собою арил, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "арилалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою арилалкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "арилсульфоніл" означає групу -SO2R, де R являє собою арил, згідно з його визначенням у даному описі. 9 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "карбоксіалкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією, двома або трьома групами -С(О)ОН. Термін "складний ефір карбонової кислоти" означає групу -C(O)OR, де R являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, арил або арилалкіл, кожен з яких має визначення в даному описі. Типові приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл, тощо. Термін "ціаноалкіл" означає алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, згідно з його визначенням у даному описі, заміщений щонайменше однією, наприклад однією, двома або трьома, ціаногрупою. Термін "циклоалкіл" означає моноциклічний або поліциклічний вуглеводневий радикал, що має від трьох до тринадцяти атомів вуглецю. Циклоалкіл може бути насиченим або частково ненасиченим, але він не може містити ароматичне кільце. Циклоалкіл включає конденсовані, місточкові й спірокільцеві системи. Приклади таких радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, тощо, а також циклогексил. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома циклоалкільними групами, згідно з їх визначенням у даному описі. Типові приклади включають циклопропілметил і 2-циклобутилетил, тощо. Термін "циклоалкілкарбоніл" означає групу -C(O)R, де R являє собою циклоалкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "діалкіламіно" означає радикал -NRR', де R і R' незалежно являють собою алкіли, згідно з їх визначенням у даному описі, або N-оксидне похідне або його захищене похідне, наприклад, диметиламіно-, діетиламіно-, N,N-метилпропіламіно або N,Nметилетиламінорадикал, тощо. Термін "діалкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією діалкіламіногрупою, згідно з її визначенням у даному описі. Термін "діалкіламіноалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою діалкіламіноалкіл, згідно з його визначенням у даному описі. Термін "конденсована кільцева система" або "конденсована система" означає поліциклічну кільцеву систему, що містить місточкові або конденсовані кільця, тобто, коли два кільця мають у своїх кільцевих структурах більше одного загального атома. В описі даного винаходу всі конденсовані поліциклічні системи й конденсовані кільцеві системи не обов'язково є ароматичними кільцевими системами. В основному, але не обов'язково, конденсовані поліциклічні системи мають загальні віцинальні атоми, наприклад, нафталін або 1,2,3,4тетрагідронафталін. Згідно з даним визначенням спірокільцева система не є конденсованою поліциклічною, але конденсовані поліциклічні кільцеві системи згідно із даним винаходом можуть мати спірокільця, приєднані до них через один кільцевий атом конденсованої поліциклічної системи. У деяких прикладах, відомих рядовим фахівцям у даній галузі техніки, дві суміжні групи ароматичної системи можуть бути сконденсовані, з утворенням кільцевої структури. Конденсована кільцева система може містити гетероатоми й можливо може мати один або декілька замісників. Додатково слід зазначити, що насичені атоми вуглецю таких конденсованих груп (тобто насичених кільцевих структур) можуть містити дві групи замісників. Термін "галогеналкокси" означає групу -OR', де R' являє собою галогеналкіл, згідно з його визначенням у даному описі, наприклад, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, тощо. Термін "галогеналкоксіалкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією, двома або трьома галогеналкоксигрупами, згідно визначенню в даному описі. Термін "галоген" або "гало" означає фтор, хлор, бром і йод. Термін "галогеналкеніл означає алкенільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену одним або декількома галогенами, наприклад від одного до п'яти атомами галогену. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену одним або декількома галогенами, наприклад, від одного до п'яти атомами галогену. Типові приклади включають 2,2-дифторетил, трифторметил і 2-хлор-1-фторетил, тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що включають один, два, три або чотири X кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з -О-, -S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, та кільцеві атоми, що залишилися, є атомами вуглецю, у якому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним, і щонайменше одне з конденсованих кілець, що містить біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцеві атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути заміщені x на -С(О)-, -C(S)- або -C(=NH)-rpyny. R являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу, ацил або алкілсульфоніл. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. 10 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо не зазначено іншого, вільна валентність може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, відповідно до основних правил визначення валентності. x Зокрема, якщо вільна валентність локалізована на атомі азоту, R відсутній. В іншому варіанті реалізації термін гетероарил включає, не обмежуючись, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл, тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-6-іл, тощо), піроло[3,2-с]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-с]піридин-2-іл або піроло[3,2-с]піридин-7-іл, тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та їх похідні, або Nоксид або його захищене похідне. Термін "гетероарилалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома гетероарильними групами, згідно з їх визначенням у даному описі. Термін "гетероциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену моновалентну моноциклічну групу з 3-8 кільцевими атомами або насичену або частково ненасичену моновалентну конденсовану біциклічну групу з 5-12 кільцевими атомами, у яких один або декілька, наприклад один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів незалежно вибрані з -О-, y y -S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )- (де R являє собою водень, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу, ацил або алкілсульфоніл), а інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю. Один або два кільцеві атоми вуглецю можуть бути заміщені -С(О)-, -C(S)- або -C(=NH)-групою. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначено іншого, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця, відповідно до основних правил визначення валентності. Зокрема, якщо вільна валентність y локалізована на атомі азоту, то R відсутній. В іншому варіанті реалізації термін "гетероциклоалкіл" включає, без обмеження, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксопіролідиніл, 2,5дигідро-1H-піроліл, піперидиніл, 4-піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопшеридиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл та їх похідні, і N-оксид або його захищене похідне. Термін "гетероциклоалкілалкіл" означає алкільну групу, згідно з її визначенням у даному описі, заміщену однією або двома гетероциклоалкільними групами, згідно з їх визначенням у даному описі. Термін "гідроксіалкіл" означає алкільний радикал, згідно з його визначенням у даному описі, заміщений щонайменше однією, наприклад, однією, двома або трьома, гідроксильною групою, за умови, що, якщо є дві гідроксильні групи, то вони обидві не приєднані до того ж атома вуглецю. Типові приклади включають, без обмеження, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 3гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил, 2,3дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, наприклад, 2гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл або 1-(гідроксиметил) -2-гідроксіетил, тощо. Термін "гідроксиламіно" означає групу -NH(OH). Термін "можливий" або "можливо" означає, що описаний далі процес або умова може мати місце або може бути відсутньою, і що даний опис включає приклади, коли зазначений процес або умова має місце, й приклади, у яких вона відсутня. Рядовий фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що стосовно будь-якої описуваної молекули, що має у своєму складі один або декілька можливих замісників, можуть бути використані лише стеричні можливі сполуки та/або такі сполуки, які можуть бути одержані шляхом синтезу. "Можливо заміщений" стосується всіх можливих модифікацій даного терміну. Так, наприклад, застосовуючи термін "можливо заміщений арилС1-8-алкіл" автори мають на увазі, що заміщення може відбуватися як в "C 1-8алкільній" частині, так і в "арильній" частині молекули або вона взагалі може не містити замісників. Перелік можливих замісників наведений нижче у визначеннях терміна "заміщений". Термін "можливо заміщений алкіл" означає алкільний радикал, згідно з його визначенням в описі, можливо заміщений однією або декількома групами, наприклад однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, аміногрупи, 11 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціаногрупи, ціаноалкіламінокарбонілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкоксигрупи, карбоксильної групи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, c c алкілсульфоніл-NR - (де R означає водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, можливо заміщений алкініл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілоксигрупи, діалкіламінокарбонілоксигрупи, алкіламіноалкілоксигрупи, діалкіламіноалкілоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, діалкіламінокарбоніламіногрупи, a b a b алкоксіалкілоксигрупи й -C(O)NR R (де R і R незалежно означають водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, можливо заміщений алкініл, гідроксил, алкоксигрупу, алкенілоксигрупу або ціаноалкіл). Термін "можливо заміщений алкеніл" означає алкільний радикал, згідно з його визначенням в описі, можливо заміщений однією або декількома групами, наприклад однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціаногрупи, ціаноалкіламінокарбонілу, алкоксигрупи, алкенілоксигрупи, гідроксилу, гідроксіалкоксигрупи, карбоксильної групи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, 0c c алкілсульфоніл-NR (де R означає водень, алкіл, можливо заміщений алкініл, гідроксил, алкоксигрупу або алкенілоксигрупу), алкіламінокарбонілоксигрупи, діалкіламінокарбонілоксигрупи, алкіламіноалкілоксигрупи, діалкіламіноалкілоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіногрупи, алкіламінокарбоніламіногрупи, діалкіламінокарбоніламіногрупи, алкоксіалкілоксигрупи й a b a b C(O)NR R (де R і R незалежно означають водень, можливо заміщений алкіл, алкеніл, можливо заміщений алкініл, гідроксил, алкоксигрупу або алкенілоксигрупу). Термін "можливо заміщений арил" означає арильну групу, згідно з її визначенням у даному описі, яка можливо заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, гідроксилу, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкоксигрупи, карбоксильної групи, складного ефіру карбонової кислоти, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, можливо заміщеного циклоалкілу, можливо заміщеного гетероциклоалкілу, можливо заміщеного гетероарилу, -C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), -NR'C(O)R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). Термін "можливо заміщений гетероарил" означає гетероарильну групу, згідно з її визначенням у даному описі, можливо заміщену однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкоксигрупи, гідроксилу, оксогрупи (враховуючи правила валентності), карбоксильної групи, складного ефіру карбонової кислоти, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, можливо заміщеного циклоалкілу, можливо заміщеного гетероциклоалкілу, гетероарилу, можливо заміщеного арилу, -C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою водень, алкіл, арил гетероарил або гетероциклоалкіл), NR'C(O)R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). Термін "можливо заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, згідно з його визначенням у даному описі, можливо заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкоксигрупи, гідроксилу, оксогрупи, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкоксигрупи, можливо заміщеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, карбоксильної групи, складного ефіру карбонової килоти, C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), -NR'C(O)R" (де R' являє собою водень або алкіл і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи й -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). Термін "насичена місточкова кільцева система" стосується біциклічної або поліциклічної кільцевої системи, що не є ароматичною. Така система може мати ізольовану або кон'юговану ненасиченість, але не містить ароматичних або гетероциклічних кілець у структурі ядра (хоча 12 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 може мати ароматичне заміщення). Наприклад, гексагідрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3а,4,7,7агексагідро-1Н-інден, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан і 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагідронафталін, усі вони входять у клас "насичених місточкових кільцевих систем". Термін "спіроцикл" або "спіроциклічне кільце" стосується кільця, утворюваного від одного з кільцевих атомів вуглецю іншого кільця. Наприклад, як зображено нижче, кільцевий атом насиченої містечкової кільцевої системи (кільця С й С'), але не кінцевий атом містка, може бути загальним для насиченої містечкової кільцевої системи й приєднаним до нього спіроциклом (кільце D). Спіроцикл може бути карбоциклічним або гетероаліциклічним. Термін "вихід" для кожної наведеної в описі реакції виражається у відсотках від теоретичного виходу. Визначення для сполуки формули 100 Терміни, використовувані для опису формули 100, визначені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004), яка включена в даний опис за допомогою посилання. Наприклад термін "можливо заміщений алкіл" для формули 100 має значення, наведене в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004). Щоразу, коли сполука формули 100 описується в даній заявці, або у вигляді структури, або у вигляді виразу "формула 100", застосовувані для опису цієї сполуки терміни визначені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004). Інші визначення Термін "інгібітор АКТ (протеїнкіназ класу В)" включає, наприклад, LY294002, РКС 412, перифозин, сполуки, наведені в таблиці 2а, сполуки, наведені в таблиці 2b, і сполуки, описані в WO 2006/071819 й WO 05/117909. У цих джерелах також описані методики in vitro, які можна застосовувати для визначення інгібуючої активності АКТ. Термін "алкілуючий агент" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, карбоплатин, цисплатин, оксаліплатин, BBR3464, бусульфан, дакарбазин, мехлоретамін, прокарбазин, темозоломід, тіоТЕФА (ТhіоТЕРА) і урамустин. Термін "антитіло" включає, наприклад, одне або декілька з наступних антитіл: антитіло до IGF1R (включаючи, наприклад, "IGF-1R A12 MoAb, 19D12, h7C10 і СР-751871), антитіло до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимаб (ербітукс) і панітумумаб), антитіло до ЕrbВ2 (включаючи, наприклад, трастузумаб (герцептин)), антитіло до VEGF (включаючи, наприклад, бевацизумаб (авастин)), антитіло до IgG1 (включаючи, наприклад, ібритумомаб, тіуксетан), антитіло до CD20 (включаючи, наприклад, ритуксимаб і тозитумомаб), антитіло до CD33 (включаючи, наприклад, гемтузумаб і гемтузумаб озогаміцин) і антитіло до CD52 (включаючи, наприклад, алемтузумаб). Термін "антиметаболіт" включає наприклад метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибін, клофарабін, флударабін, меркаптопурин, тіогуанін, капецитабін, цитарабін, фторурацил (такий, що вводиться окремо або разом з лейковорином або фолінієвою кислотою) і гемцитабін. Термін "антимікротубулярний агент" включає, наприклад, вінкристин, вінбластин, вінорелбін, вінфлунін й віндезин. Термін "інгібітор ароматази" включає наприклад, одну або декілька з наступних речовин: аміноглутетимід, анастрозол (Arimidex®), летрозол (Femara®), екземестан (Aromasin®) і форместан (Lentaron®). Термін "рак" стосується клітинних проліферативних хворобливих станів, включаючи, але не обмежуючись перерахованими: хворобливі стани серця: саркому (ангіосаркому, фібросаркому, рабдоміосаркому, ліпосаркому), міксому, рабдоміосаркому, фіброму, ліпому й тератому; хворобливі стани легень: бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, саркому, лімфому, хондроматозну гамартому, інезотеліому; хворобливі стани шлунково-кишкового тракту: стравохід (плоскоклітинну карциному, аденокарциному, лейоміосаркому, лімфому), шлунок (карциному, лімфому, лейоміосаркому), підшлункова залоза (дуктальну аденокарциному, інсуліному, глюкогоному, гастриному карциноїдні пухлини, ліпому), тонка кишка (аденокарциному, лімфому, карциноїдні пухлини, саркому Капоши, лейоміому, гемангіому, ліпому, нейрофіброму, фіброму), товста 13 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кишка (аденокарциному, тубулярну аденому, ворсинчасту аденому, гамартому, лейоміому); хворобливі стани сечостатевого тракту: нирки (аденокарциному, пухлину Вільмса [нефробластома], лімфому, лейкоз), сечовий міхур і уретра (плоскоклітинну карциному, перехідноклітинну карциному, аденокарциному), передміхурова залоза (аденокарциному, саркому), яєчка (семіному, тератому, ембріональну карциному, тератокарциному, хоріокарциному, саркому, інтерстиціальноклітинну карциному, фіброму, фіброаденому, аденоматоїдні пухлини, ліпому); хворобливі стани печінки: гепатому (гепатоцелюлярну карциному), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому, гемангіому; хворобливі стани кісткового кістяка: остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому (ретикулярнонклітинну саркому), множинну мієлому, гігантоклітинну саркому, хондрому, остеохрондому (остеохрящеві екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну остеому й гігантоклітинні пухлини; хворобливі стани нервової системи: череп (остеому, гемангіому, гранулому, ксантому, хворобу Педжета (деформуючий остит)); оболонка головного й спинного мозку: (менінгіому, менінгіосаркому, гліоматоз), головний мозок (астроцитому, медулобластому, гліому, епендимому, герміному [пінеалому], поліморфну гліобластому, олігодендрогліому, невриному, ретинобластому, вроджені пухлини), спинний мозок (нейрофіброму, менінгіому, гліому, саркому); гінекологічні хворобливі стани: матка (карциному ендометрія), шийку матки (карциному шийки матки, передпухлинну дисплазію шийки матки), яєчники (карциному яєчників [серозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифіковану карциному], фолікуломи, пухлини клітин СертоліЛейдіга, дисгерміному, злоякісну тератому), вульва (плоскоклітинну карциному, внутрішньоепітеліальну карциному, аденокарциному, фібросаркому, меланому), піхва (світлоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, ботріоїдну саркому (ембріональну рабдоміосаркому], фалопієві труби (карциному); гематологічні хворобливі стани: кров (мієлолейкоз [гострий і хронічний], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинну мієлому, мієлодисплазичний синдром), хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому [злоякісну лімфому]; хворобливі стани шкіри: злоякісну меланому, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, саркому Капоши, диспластичні невоїдні пухлини, ліпому, ангіому, дерматофіброму, келоїди, псоріаз; хворобливі стани надниркової залози: нейробластому й рак молочної залози. Таким чином вираз "ракова клітина" використовуваний у описі, включає клітину, уражену кожним з вищевказаних станів. Термін "хіміотерапевтичний агент" включає, без обмеження, інгібітор АКТ, алкілуючий агент, антиметаболіт, антимікротубулярний агент, інгібітор ароматази, інгібітор с-КІТ, інгібітор сМЕТ, інгібітор EGFR, інгібітор ЕrbВ2, інгібітор Flt-3, інгібітор HSP90, інгібітор IGF1R, платин, інгібітор протеїнкінази Raf, рапаміцин, аналог рапаміцину, інгібітор рецепторної тирозинкінази, таксан, інгібітор топоізомерази, інгібітор тирозинкінази ABL та/або інгібітор VEGFR. Фармацевтично прийнятна сіль, сольват та/або гідрат хіміотерапевтичного агента можуть бути одержані рядовим фахівцем у даній галузі техніки й ця сіль, сольват та/або гідрати можуть бути використані для практичного застосування винаходу. Термін "інгібітор с-КІТ" включає наприклад, іматиніб, сунітиніб, нілотиніб, AMG 706, сорафеніб, сполуки, наведені в таблиці 3b, сполуки, наведені в таблиці 3с, сполуки, наведені в таблиці 8, сполуки, наведені в таблиці 9, і сполуки, описані в WO 2006/108059, WO 2005/020921, WO 2006/033943 і WO 2005/030140. Термін "інгібітор сМЕТ" включає наприклад сполуки, наведені в таблиці 3а, сполуки, наведені в таблиці 3b, сполуки, наведені в таблиці 3с, сполуки, описані в WO 06/108059, WO 2006/014325 і WO 2005/030140. Термін "інгібітор EGFR" включає наприклад, одну або декілька з наступних речовин: пелітиніб, лапатиніб (Тикерб), гефітиніб (Іреса), ерлотиніб (Тарцева), Зактима (ZD6474, вандетиніб), АЕЕ788 і НКІ-272, ЕКВ-569, СІ-1033, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-мeтилoктariдpoциклoпeнтa[c]пipoл-5-iл]мeтил}oкcи)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, наведені в таблиці 4, сполуки, наведені в таблиці 7, та сполуки, описані в WO 2004/006846 і WO 2004/050681. Термін "інгібітор ЕrbВ2" включає, наприклад, лапатиніб (GW572016), РКІ-166, канертиніб, СІ1033, НКІ272 і ЕКВ-569. 14 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "інгібітор Flt-3" включає, наприклад, СЕР-701, РКС 412, MLN 518, сунітиніб, сорафеніб, сполуки, наведені в таблиці 3а, сполуки, наведені в таблиці 3b, сполуки, наведені в таблиці 3с, сполуки, наведені в таблиці 9, і сполуки, описані в WO 2006/108059, WO 2006/033943, WO 2006/014325 й WO 2005/030140. Термін "гормонотерапія" і "гормональна терапія" включає, наприклад, лікування однією або декількома з наступних речовин: стероїди (наприклад, дексаметазоном), фінастерид, тамоксифен й інгібітор ароматази. Термін "інгібітор HSP90" включає, наприклад, 17-AAG, 17-DMAG, гелданаміцин, 5-(2,4дигідрокси-5-ізопропілфеніл)-N-етил-4-(4-(морфолінометил)-феніл)ізоксазол-3-карбоксамід [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-хлор-9-((4-метокси-3,5-диметилпіридин-2-іл)метил)-9Н-пурин-2амін (CNF2024, також позначається ВІІВ021), сполуки, описані в заявці WO 2004072051 (яка включена в опис за допомогою посилання), сполуки, описані в заявці WO 2005028434 (яка включена в опис за допомогою посилання), сполуки, описані в заявці WO 2007035620 (яка включена в опис за допомогою посилання), і сполуки, описані в заявці WO 2006091963 (яка включена в опис за допомогою посилання). Термін "інгібітор IGF1R" включає, наприклад тирфостин AG 1024, сполуки, наведені в таблиці 5а, сполуки, наведені в таблиці 5b, і сполуки, описані в WO 06/074057. Термін "кіназазалежні захворювання або стани" стосується патологічних станів, що залежать від активності однієї або декількох ліпідкіназ. Кінази або прямо, або опосередковано беруть участь у шляхах сигнальної трансдукції різних механізмів життєдіяльності клітини, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання й інвазію. Захворювання, пов'язані з активністю кіназ, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, що сприяє росту солідних пухлин, а також пов'язані з іншими захворюваннями, що супроводжуються надлишковою локальною васкуляризацією, такими як захворювання очей (діабетична ретинопатія, вікова макулярна дегенерація, тощо) і запальні процеси (псоріаз, ревматоїдний артрит, тощо). Не ґрунтуючись не якій-небудь конкретній теорії, слід зазначити, що фосфотази також можуть впливати в "кіназазалежних захворюваннях і станах" як родинні кінази сполук, тобто кінази фосфорилюють, а фосфотази дефосфорилюють, наприклад, ліпідні субстрати. Тому сполуки згідно із даним винаходом, крім модуляції активності кіназ, описаної в даній заявці, можуть також модулювати активність фосфатаз як напряму, так і опосередковано. Якщо така додаткова модуляція має місце, то вона може викликати (або не викликати) синергетичний ефект, пов'язаний з активністю сполук згідно із даним винаходом стосовно родинної кінази або іншим способом залежним від кінази або сімейства кіназ. У будь-якому разі, як було встановлено раніше, сполуки згідно із даним винаходом ефективні при лікуванні захворювань, які крім іншого характеризуються анормальними рівнями клітинної проліферації (тобто ростом пухлини), запрограмованою загибеллю клітин (апоптоз), міграцією й інвазією клітин і ангіогенезом, пов'язаним з ростом пухлини. Термін "метаболіт" стосується продукту розпаду або кінцевого продукту сполуки або її солі, одержаного в результаті метаболізму або біотрансформації в організмі тварини або людини; наприклад, процес біотрансформації в більш полярну молекулу, наприклад, шляхом окиснення, відновлення або гідролізу, або біотрансформація в кон'югат (для вивчення біотрансформації можна звернутися до Goodman і Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Використовуваний у даному описі метаболіт сполуки згідно із даним винаходом або її солі може бути біологічно активною формою сполуки в організмі. В одному із прикладів проліки можуть бути використані таким чином, щоб біологічно активна форма, метаболіт, вивільнялася in vivo. В іншому прикладі біологічно активний метаболіт виявляється дуже важко, тобто, по суті, формування ліків не відбувалося. Відповідно до даного опису, методика визначення активності метаболіту сполуки згідно із даним винаходом відома фахівцеві в даній галузі техніки. Термін "пацієнт" у рамках опису даного винаходу включає людину або тварин, зокрема ссавців, й інші організми. Таким чином, ці способи застосовні як для лікування людини, так і у ветеринарії. В іншому варіанті реалізації винаходу пацієнтом є ссавець, та в іншому варіанті здійснення винаходу пацієнтом є людина. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і яка має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про придатні фармацевтично прийнятні солі можна знайти в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, th 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, P.A., 1985, яка включена в опис за допомогою 15 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 посилання, або в публікації S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, яка включена в опис за допомогою посилання. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти включають солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо, а також з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, 1,2-етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталінсульфокислота, 4толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс-(3гідроксі-2-єн-1 -карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, пара-толуолсульфокислота, саліцилова кислота, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання основи включають солі, що утворюються при заміщенні присутнього у вихідній сполуці кислого протона, іоном металу, це, наприклад, такі солі, як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію, тощо. Переважними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, без обмежень, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні катіонообмінні смоли. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2диметиламіноетанол, 2-диетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, N-метилглюкамін, поліамінові смоли, тощо. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Терміни "платин" і "платиновмісний агент" включають, наприклад, цисплатин, карбоплатин і оксаплатин. Термін "проліки" стосується сполук, які трансформуються (звичайно швидко) in vivo з утворенням вихідної сполуки вказаної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Загальновідомі приклади включають, без обмежень, складноефірні й амідні форми сполуки з активною формою, що містить залишок карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складноефірних сполук згідно із даним винаходом включають, без обмежень, алкільні ефіри (наприклад, приблизно з одним-шістьма атомами вуглецю), де алкільна група являє собою лінійний або розгалужений ланцюг. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкільні ефіри й арилалкільні ефіри, такі як, без обмежень, бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук згідно із даним винаходом включають, без обмежень, первинні аміди і вторинні й третинні алкіламіди (наприклад, що містять приблизно один-шість атомів вуглецю). Аміди й складні ефіри сполук, згідно з даним винаходом, можуть бути одержані загальновідомими способами. Детальне обговорення проліків представлене в публікаціях Т. Higuchi і V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, і in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association і Pergamon Press, 1987, які повністю включені в опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор Raf' включає, наприклад, сорафеніб, RAF 265 (CHIR 265), сполуки, наведені в таблиці 6, і сполуки, описані в WO 2005/112932. У цьому джерелі також описуються методики in vitro, застосовувані для визначення інгібуючої активності RAF. Термін "аналог рапаміцину" включає, наприклад, ССІ-779, АР 23573, RAD 001, TAFA 93 і сполуки, описані в WO 2004/101583 і Патенті США 7160867, які повністю включені в опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор рецепторної тирозинкінази" включає, наприклад, інгібітори АКТ, EGFR, ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf і VEGFR2. Приклади інгібіторів рецепторної тирозинкінази можна знайти в наступних публікаціях: WO 2006/108059 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/910,720), WO 2006/074057 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/722,719), WO 2006/071819 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/722,291), WO 2006/014325 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/571,140), WO 2005/117909 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/568,173), WO 2005/030140 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/573,336), WO 2004/050681 US Nat'l Stage 16 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Application Serial No. 10/533,555), WO 2005/112932 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/568,789) і WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004), повністю включених у даний опис за допомогою посилання. Зокрема, заявки, цитовані в цьому абзаці включені як конкретні приклади і основні варіанті реалізації (а також з метою пояснення визначень, пов'язаних з термінами, застосовуваними в описі варіантів реалізації) відносно сполук, що обумовлюють практичне застосування винаходу. У цих джерелах також описуються дослідження in vitro, застосовувані для практичного використання винаходу. Термін "таксан" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: паклітаксель (Тахоl®) і доцетаксель (Taxotere®). Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка при введенні пацієнтові полегшує симптоми захворювання. Кількість сполуки згідно із даним винаходом, що становить "терапевтично ефективну кількість", варіюється залежно від сполуки, хворобливого стану та його тяжкості, віку пацієнта, що піддається такому лікуванню, тощо. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена рядовим фахівцем у даній галузі техніки, виходячи з його кваліфікації й з урахуванням рекомендацій даного опису. Термін "інгібітор топоізомерази" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: амсакрин, камфотецин, етопозид, етопозид фосфат, екзатекан, іринотекан, луртотекан і теніпозид й топотекан. Термін "лікування" захворювання, розладу або синдрому, використовуваний в описі, включає (і) профілактику захворювання, розладу або синдрому у людини, тобто недопущення виникнення клінічних симптомів захворювання, розладу або синдрому у тварини, яка може бути піддана ризику захворювання або схильна до захворювання, розладу або синдрому, але в якої ще не виявлені або не діагностовані симптоми захворювання, розладу або синдрому; (іі) пригнічення захворювання, розладу або синдрому, тобто уповільнення його розвитку; і (ііі) ослаблення захворювання, розладу або синдрому, тобто досягнення ремісії захворювання, розладу або синдрому. Як відомо в даній галузі техніки, може знадобитися системне регулювання лікування залежно від місця доставки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, тривалості введення, взаємодії ліків і тяжкості стану, яке проводиться фахівцем у даній галузі техніки шляхом стандартного дослідження. Термін "інгібітор SRC та/або ABL кінази" включає, наприклад, дазатиніб, іматиніб (Gleevec®) і сполуки, описані в WO 2006/074057. Термін "інгібітор VEGFR" включає, наприклад, одну або декілька з наступних речовин: VEGF Trap, ZD6474 (вандатеніб, зактима), сорафеніб, ангіозим, AZD2171 (цедираніб), пазопаніб, сорафеніб, акситиніб, SU5416 (семаксаніб), РТК787 (ваталаніб), АЕЕ778, RAF 265, сунітиніб (Sutent), N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR, 5г, 6а8)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, Н-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, наведені в таблиці 7, і сполуки, описані в WO 2004/050681 й WO 2004/006846. Варіанти реалізації винаходу У нижченаведених абзацах представлено кілька варіантів реалізації сполук згідно з даним винаходом. У кожному прикладі варіант реалізації включає як перераховані сполуки, так і їх конкретні ізомери й суміші ізомерів. Крім того, у кожному прикладі варіант реалізації включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати перерахованих сполук та їх будь-які конкретні ізомери або суміші ізомерів. У кожному з нижченаведених варіантів реалізації винаходу сполука формули І може, наприклад, відповідати формулі І(а) або може бути вибрана з числа сполук, наведених у таблиці 1. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, при цьому в зазначеному випадку ріст та/або виживання клітин пухлини викликається, щонайменше частково, активністю РІ3К, у комбінації з одним або декількома способами лікування, вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосуванні одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом та опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в 17 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом і опромінення; де рак вибраний з раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, карциноми шлунку (включаючи шлунково-кишкові карциноїдні пухлини й шлунково-кишкові стромальні пухлини), гліобластоми, гепатоцелюлярного раку, дрібноклітинного раку легені, недрібноклітинного раку легені (NSCLC), меланоми, раку яєчника, раку шийки матки, раку підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), неходжкінської лімфоми або раку щитовидної залози. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом і опромінення, де рак вибраний з раку передміхурової залози, NSCLC, раку яєчника, раку шийки матки, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки або гліобластоми. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом і опромінення, де рак вибраний з NSCLC, раку молочної залози, раку передміхурової залози, гліобластоми й раку яєчників. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування включає застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з рапаміцину, аналога рапаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR і інгібітору ЕrbВ2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу в комбінації з лікуванням, дезазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з рапаміцину, темозоломіду, паклітакселю, доцетакселю, карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), НКІ-272, пелітинібу, канертинібу, сполуки, вибраної з таблиці 4, сполуки з таблиці 7 і лапатинібу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів незалежно вибраних з рапаміцину, темозоломіду, паклітакселю, доцетакселю, карбоплатину, трастузумабу, ерлотинібу, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилокгагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)-хіназолін-4-аміну, сполуки з таблиці 7 і лапатинібу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів незалежно вибраних з рапаміцину, паклітакселю, карбоплатину, ерлотинібу й N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4аміну. 18 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із платину й таксану. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину й паклітакселю. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор АКТ. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор АКТ, вибраний з перифозину, РКС 412, сполуки з таблиці 2а й сполуки з таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор сМЕТ. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор сМЕТ, вибраний із сполуки з таблиці 3а, сполуки з таблиці 3b й сполуки з таблиці 3с. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR, вибраний з лапатинібу (Tykerb®), гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), АЕЕ788, НКІ-272, ЕКВ-569, СІ 1033, сполуки з таблиці 4 і сполуки з таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор EGFR, вибраний з лапатинібу (Tykerb®), гефітинібу (Iressa®), ерлотинібу (Tarceva®), Zactima (ZD6474), АЕЕ788, НКІ-272, ЕКВ-569, СІ 1033, N-(3,4-дихлор-2фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилоісгагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)-хіназолін-4-аміну, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-аміну. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор ЕгЬВ2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох 19 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор ЕrbВ2, вибраний з лапатинібу, ЕКВ-569, НКІ272, СІ 1033, РКІ-166 і сполуки, вибраної з таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90, вибраний з 17-AAG, 17-DMAG, гелданаміцину й CNF2024. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор HSP90, вибраний з 17-AAG, 17-DMAG і гелданаміцину. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор IGF1R. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор IGF1R, вибраний з таблиці 5а і таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор Raf. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор Raf, вибраний із сорафенібу, RAF 265 (CHIR-265) і сполуки з таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор VEGFR. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор VEGFR, вибраний з VEGF Trap, ZD6474 (Zactima), цедиранібу (AZ2171), пазопанібу, сунітинібу, сорафенібу, акситинібу, АЕЕ788, RAF 265 (CHIR-265), сполуки, вибраної з таблиці 4, і сполуки, вибраної з таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор сКІТ. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор сКІТ, вибраний з іматинібу, сунітинібу, нілотинібу, AMG 706, сорафенібу, сполуки з таблиці 3b, сполуки з таблиці 3с, сполуки з таблиці 8 і сполуки з таблиці 9. 20 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор FLT3. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор FLT3, вибраний з СЕР-701, РКС 412, сунітинібу, MLN 518, сорафенібу, сполуки з таблиці 3а, сполуки з таблиці 3b, сполуки з таблиці 3с і сполуки з таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, дезазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з рапаміцину, аналога рапаміцину, РІ103 і SF 1126. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний з рапаміцину, ССІ-779, АР 23573, RAD 001, TAFA 93, РІ103 і SF 1126. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою рапаміцин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою сполуку формули 100: 9 35 40 45 50 де q дорівнює 1, 2 або 3; Е являє собою -NR -, -О- або відсутній, та Y являє собою -СН2СН2-, 9 -СН2- або відсутній, за умови, що, якщо Е являє собою -NR - або -О-, тоді Y являє собою 2 3 8 СН2СН2-; R вибраний з галогену, тригалогенметилу, -CN, -NO2, -OR і нижчого алкілу; R 3 3 4 4 3 9 вибраний з -Н, нижчого алкілу, -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -SO2R і -C(O)R ; R являє собою водень 3 4 4 або нижчий алкіл; R являє собою водень або R ; R вибраний з нижчого алкілу, арилу, нижчого 3 4 арилалкілу, гетероциклілу й нижчого гетероциклілалкілу; або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикліл, де зазначений 5-7-членний гетероцикліл можливо містить один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з N, О, S і Р; або її окремий геометричний ізомер, стереоізомер, рацемат, енантіомер або діастереомер і можливо її фармацевтично прийнятну сіль, додатково можливо її сольват і додатково її гідрат. Терміни, застосовувані для опису формули 100, наведені в документі WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004), який включений в опис за допомогою посилання. Щоразу, коли сполука формули 100 описується в даній заявці, або у вигляді структури, або у вигляді виразу "формула 100," застосовувані для опису такої сполуки терміни наведені в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522,004). Зокрема, термін "алкіл" у формулі 100 включає лінійні, розгалужені або циклічні вуглеводневі структури і їх комбінації, включно; термін "нижчий алкіл" означає алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю. Термін "арил" у формулі 100 означає ароматичні 6-14-членні карбоциклічні кільця, що включають, наприклад, бензол, нафталін, індан, тетралін, флуорен, тощо. Термін "нижчий арилалкіл" у формулі 100 означає залишок, у якому арильне групування приєднане до вихідної структури через один з алкіленових, алкеніленових або алкініленових радикалів, де "алкільна" частина групи має 1-6 атомів вуглецю; приклади включають бензил, фенетил, фенілвініл, фенілаліл, тощо. У формулі 21 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 100 термін "гетероцикліл" означає стійкий моноциклічний, біциклічний або трициклічний 3-15членний кільцевий радикал (включаючи конденсовані або місточкові кільцеві системи), який складається з атомів вуглецю й від одного до п'яти гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, фосфору, кисню й сірки, де атоми азоту, фосфору, вуглецю й сірки, можливо можуть бути окисненими до різних ступенів окиснення, а атом азоту можливо може бути в четвертинній формі, а кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Термін "нижчий гетероциклілалкіл" означає залишок, у якому гетероцикліл приєднаний до вихідної структури через один з алкіленових, алкеніленових або алкініленових радикалів, що мають 1-6 атомів вуглецю. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполуки з таблиці 2а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполуки з таблиці 2а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 2а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 2b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, 22 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представлених у таблиці 3b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3с. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3с. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 3с. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 4. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR, 5r, 6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бpoм-3xлop-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, або N-(4бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді їх фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]-пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін або N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді їх фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату й додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних 23 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін або N-(4бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5s,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді їх фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента-[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, можливо у вигляді його фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою N-3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3аR,5r,6аS)-2-метилоктагідроциклопента[с]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін можливо у вигляді фармацевтично прийнятної солі й додатково можливо у вигляді гідрату, і додатково можливо у вигляді сольвату. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5ас. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5а. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 5b. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє 24 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 6. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 7. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 8. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 8. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 8. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів вибраний із сполук, представлених у таблиці 9. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою паклітаксель. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 25 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою рапаміцин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою карбоплатин. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою ерлотиніб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою лапатиніб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою трастузумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою цетуксимаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою панітумумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, при цьому одне з антитіл являє собою бевацизумаб. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою опромінення. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних з антитіл до IGF1R (включаючи, наприклад, IGF-1R А12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, "IGF-1R h7C10 MoAb і IGF-1R CP-751871 MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Avastin®), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, ірбітумомаб тіутексан, панітумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнітарг (пертузимаб), антитіла до ЕrbВ2 (включаючи трастузумаб (Herceptin®)) і антитіла до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимумаб (Erbitux), пантитумумаб, німотузумаб і EMD72000)). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування 26 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних з антитіл до IGF1R (включаючи, наприклад, IGF-1R А12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb і IGF-1R CP-751871 MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (АвастинА®), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, ібритумомаб тіуксетан, панітумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, омнітарг (пертузимаб), антитіл до ЕrbВ2 (включаючи трастузумаб (Herceptin®)) і антитіла до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксимаб (Erbitux), панітумумаб, німотузумаб і EMD72000)). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох антитіл, незалежно вибраних з антитіл до IGF1R (включаючи, наприклад, IGF-1R А12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb і IGF-1R CP-751871 MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Авастин®), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, ірбітумомаб тіутексан, панітумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнітарг (пертузимаб), антитіла до ЕrbВ2 (включаючи трастузумаб (Herceptin®)) і антитіла до EGFR (включаючи, наприклад, цетуксибмаб (Erbitux), пантитумумаб, німотузумаб і EMD72000)). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою темозоломід. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, дезазначене лікування являє собою застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою темозоломід. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, при цьому один з хіміотерапевтичних агентів являє собою темозоломід. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою хірургічне втручання. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою хірургічне втручання. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку вибрано з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою хірургічне втручання. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою один або два види гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або Іа, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою один або два види гормонотерапії, незалежно вибрані з: тамоксифену, тореміфену (фарестону), фульвестранту (фазлодексу), мегестролу ацетату (Megace), оваріоектомії, ралоксифену, аналога рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH) (включаючи гозерелін і лейпролід), мегестролу ацетату (Megace) і одного або декількох інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або Іа, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому один з гормональних препаратів являє собою інгібітор ароматази, вибраний з летрозолу (Femara), анастрозолу (аримідексу) і екземестрану (аромазину). В іншому варіанті реалізації 27 UA 98141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або Іа, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, в комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою один або два види гормонотерапії, при цьому гормональні препарати незалежно вибрані з тамоксифену й інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де зазначене лікування являє собою один або два види гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, незалежно вибрані з тамоксифену, тореміфену (фарестону), фульвестранту (фазлодексу), мегестролу ацетату (Megace), оваріоектомії, ралоксифену, аналога рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH) (включаючи гозерелін і лейпролід), мегестролу ацетату (Megace) і одного або декількох інгібіторів ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, де один з видів гормонотерапії являє собою застосування інгібіторів ароматази, вибраних з летрозолу (Femara), анастрозолу (аримідексу) і екземестрану (аромазину). В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою один або два види гормонотерапії, незалежно вибрані з тамоксифену й інгібітору ароматази. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, вибраного з антитіла до EGFR і антитіла до ЕrbВ2, або лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з рапаміцину, аналога рапаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR і інгібітору ЕrbВ2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, що відповідає формулі І(а), у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, яке вибрано з антитіла до EGFR і антитіла до ЕrbВ2, або лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з рапаміцину, аналога рапаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR і інгібітору ЕrbВ2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, вибраної з таблиці 1, у комбінації з лікуванням, де один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, вибраного з антитіла до EGFR і антитіла до ЕrbВ2, або лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних з рапаміцину, аналога рапаміцину, алкілуючого агента, таксану, платину, інгібітору EGFR і інгібітору ЕrbВ2. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або декількома способами лікування, незалежно вибраними із трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку або периферичної крові, опромінення, застосування одного або двох антитіл і застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або двома способами лікування, при цьому один зі способів лікування являє собою застосування одного антитіла, вибраного з гемтузумабу озогаміцину (Mylotarg), IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb і трастузумабу. В іншому варіанті реалізації винахід стосується способу лікування гострого мієлобластного лейкозу (ГМЛ), який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, представленої в Короткому викладенні суті винаходу, у комбінації з одним або декількома способами лікування, при цьому один зі способів лікування являє собою застосування одного або двох хіміотерапевтичних агентів, вибраних з іматинібу (тобто Gleevec®), РКС 412, СЕР-701, даунорубіцину, доксорубіцину, 28