Похідні піразолону

1. Сполуки формули 2 3 або R3 і R4 разом утворюють -(СН2)n-, n дорівнює 3, 4, 5 або 6, а також фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри зазначених сполук, за умови, що, у випадку, 3 4 1 якщо R і R разом утворюють -(СН2)n-, то R озна2 чає алкіл, а R не означає водень або алкіл, і, за умови, що, у випадку, якщо R4 означає водень або алкіл, то R3 не означає ізопропіл, а також, за умови, що виключені 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец-1ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н,12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Н-індазол3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон і 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон. 2. Сполуки за п. 1, де R1 означає водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аралкіл, галогеналкіл, арил або гетероцикліл, і, за умови, що, у випадку, якщо R1 означає 3 водень, то R означає адамантил або адамантил, який містить від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, R2 означає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, біцикло(2.2.1)гептил або біцикло(2.2.2)октил, де біцикло(2.2.1)гептил і біцикло(2.2.2)октил необов'язково містять від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, або R1 і R2 разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан або 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо(с)(1,2)діазепін, де піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан і 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо(с)(1,2)діазепін необов'язково містять як замісники від однієї до трьох алкільних груп, або R1 і R4 разом утворюють -(СH2)m-, m дорівнює 3, 4, 5 або 6, R4 означає водень, алкіл, циклоалкіл, арилоксіалкіл, алкілкарбоніламіноарилоксіалкіл, алкілоксіалкіл, арил, аралкіл або галогеналкіл, або R3 і R4 разом утворюють -(СH2)n-, а n дорівнює 3, 4, 5 або 6. 3. Сполуки за п. 1 або 2, де R3 означає циклопропіл, ізопропіл, трет-бутил, адамантил або 4метилбіцикло(2.2.2)октил. 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, де R3 означає циклопропіл або адамантил. 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, де R4 означає циклопропіл, циклобутил, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2,2-диметилциклопропіл, фторфеноксиметил, фторфенілетил, хлорфеноксиметил, ди 90742 4 хлорфеноксиметил, ізопропоксиметил, метил, водень або трифторметил. 6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, де R4 означає циклопропіл, циклобутил, 1-метилциклопропіл, трет-бутил, 2,2-диметилциклопропіл або 4фторфеноксиметил. 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, де R3 означає адамантил, а R4 означає водень, метил або циклопропіл. 8. Сполуки за будь-яким з пп. 1-7, де R1 означає водень, метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, бензил, циклопропілметил, феніл, піридиніл або фторфеніл. 9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8, де R1 означає метил або феніл. 10. Сполуки за будь-яким з пп. 1-7, де R1 і R2 разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють піразолідин, гексагідропіридазин або (1,2)-діазепан. 11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, де R1 і R4 разом утворюють -(СН2)m-, де m дорівнює 4 або 5. 12. Сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, 8, 9 і 10, де R3 і R4 разом утворюють -(СН2)n-, де n дорівнює 4 або 5. 13. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, 11 і 12, де R2 означає водень, метил, етил, 1,7,7триметилбіцикло(2.2.1)гепт-2-ил, нафтил, феніл або заміщений феніл, де заміщений феніл означає феніл, який містить від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає фтор, хлор, трифторметил і гідрокси. 2 14. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9 і 11-13, де R означає метил, фторфеніл, хлорфеніл або трифторметилфеніл. 15. Сполуки за будь-яким з пп. 1-14, які вибирають із групи, яка включає: 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(3трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-нафталін-1-іл-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 5 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-циклопропілметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-бензил-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2,3-дициклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 3-циклопропіл-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, N-{4-[4-циклопропіл-1-(4-фторфеніл)-2-метил-5оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3ілметокси]феніл}ацетамід, N-{4-[4-циклопропіл-1-(2-фторфеніл)-2-метил-5оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3ілметокси]феніл}ацетамід, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-етил-5-(4-фторфеноксиметил)-2(4-фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(4-хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(2,4-дихлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(4-фторфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(2-хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-ізопропоксиметил-4-ізопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он, 1-етил-2-феніл-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он, 1-метил-2-феніл-1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Нциклогептапіразол-3-он, 1-метил-2-(1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он, 2-(2,4-дихлорфеніл)-1-метил-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он, 1-метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он, 90742 6 4-трет-бутил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-трет-бутил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіразоло[1,2-а]піридазин-1-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он, 2-адамант-1-ил-3-циклопропіл-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 4-адамант-1-ил-1,2,5-триметил-1,2-дигідропіразол3-он, 4-адамант-1-ил-1-бензил-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-ізопропіл-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2-етил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 3-адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5а]азепін-2-он, 3-адамант-1-ил-1-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он, 3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 3-адамант-1-ил-1-етил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 1,5-диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он і 2,5-диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)-1феніл-1,2-дигідропіразол-3-он. 16. Сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які вибирають із групи, яка включає: 4,5-дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 7 90742 8 4-циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он і 3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он. 17. Сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які вибирають із групи, яка включає: 4,5-дициклопропіл-2-(2,3-дихлорфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(2фторбензил)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(4фторбензил)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2,5-дифторфеніл)1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,5-дифторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-метансульфонілфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметоксифеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-(2,4-дифторбензил)-2-(2,5дифторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(3,3,3трифторпропіл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-піридин2-ілметил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-ортотоліл-1,2дигідропіразол-3-он, 2-бензотіазол-2-іл-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,3-диметилфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-етилфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,5-дихлорфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-фтор-3-метил-6трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-трифторметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(2,2-дифторциклопропіл)-1-метил2-(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(3,3-дифторциклобутил)-1-метил2-(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(2,2,2трифторетил)-1,2-дигідропіразол-3-он і 4,5-дициклопропіл-2-(2,2-диметилпропіл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он. 18. Сполуки за будь-яким з пп. 1-17 для застосування як терапевтично активної речовини. 19. Сполука, яку вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец-1ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н,12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Н-індазол3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, для застосування як терапевтично активної речовини. 20. Сполуки за будь-яким з пп. 1-17 або 19 для одержання лікарських засобів, призначених для профілактики та лікування захворювань, які викликані порушеннями, асоційованими з ферментом 11 -гідроксистероїддегідрогеназою 1. 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-17 або 20 і терапевтично інертний носій. Даний винахід стосується нових похідних піразолону як інгібіторів 11 -HSD1 (T2D). Даний винахід стосується, насамперед, сполук формули R1 означає водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аралкіл, галогеналкіл, арил, піридинілметил або гетероцикліл, і за умови, що у випадку, якщо R1 означає водень, то R3 означає адамантил або адамантил, який містить від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, R2 означає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, бензотіазоліл, біцикло(2.2.1)гептил або біцикло(2.2.2)октил, де біцикло(2.2.1)гептил і біцикло(2.2.2)октил необов'язково містять від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, або R1 і R2 разом з атомами азоту, до яких во де 9 ни приєднані, утворюють піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан або 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо(с)(1,2)діазепін, де піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан і 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо(с)(1,2)діазепін необов'язково містять як замісники від однієї до трьох алкільних груп, або R1 і R4 разом утворюють -(СН2)m-, m дорівнює 3, 4, 5 або 6, R3 означає циклопропіл, арилциклопропіл, ізопропіл, трет-бутил, адамантил або біцикло(2.2.2)октил, де адамантил і біцикло(2.2.2)октил необов'язково містять від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, R4 означає водень, алкіл, циклоалкіл, арилоксіалкіл, алкілкарбоніламіноарилоксіалкіл, алкілоксіалкіл, арил, аралкіл, галогеналкіл або галогенциклоалкіл, або R3 і R4 разом утворюють -(CH2)n-, n дорівнює 3, 4, 5 або 6, а також фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів зазначених сполук, за умови, що у випадку, якщо R3 і R4 разом утворюють -(CH2),-, то R1 означає алкіл, a R2 не означає водень або алкіл, і за умови, що у випадку, якщо R4 означає водень або алкіл, то R3 не означає ізопропіл, а також за умови, що виключені 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон та 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон. Глюкокортикоїди (кортизол людини, кортикостерон мишей та щурів) є важливим класом адренокортикостероїдів, які регулюють множину метаболічних і гомеостатичних процесів і є важливим компонентом у реакції-відповіді на стрес. Глюкокортикоїди діють через внутрішньоклітинні глюкортикоїдні рецептори й, у деяких тканинах, мінералокортикоїдні рецептори, причому обидва зазначених класи рецепторів є ядерними факторами транскрипції. Дія глюкокортикоїдів на тканини-мішені залежить не тільки від концентрації стероїдів у кровотоці та експресії рецепторів клітинами, але також і від внутрішньоклітинних ферментів, які в значній мірі підвищують доступ глюкокортикоїдів до рецепторів в активних формах. 11- -Гідроксистероїддегідрогенази (11 -HSD) каталізують взаємоперетворення основного активного 11-гідроксиглюкокортикоїду (кортизол чоловіків) і його неактивних 11-кетометаболітів (кортизон чоловіків). 90742 10 Фермент 11- -гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (11 -HSD1) за рахунок взаємоперетворення неактивних глюкокортикоїдів в активні відіграє головну роль у локальній модуляції клітинної концентрації агоніста та в активації кортикостероїдних рецепторів у тканинах-мішенях. Недавно в дослідницькому центрі фірми Hoffmann-La Roche F. встановлено розходження в експресії генів у худих і повних людей за даними аналізу з використанням технології генних серій для ідентифікації специфічних змін генної експресії, яку пов'язують із резистентністю до інсуліну або змінами метаболізму. Зазначені дані свідчать про те, що мРНК для 11 HSD1 приблизно у двічі більш впорядкована в жирових тканинах повних індивідуумів. Більш того, надекспресія 11 -HSD1 у жирових клітинах миші приводить до внутрішнього ожиріння та синдромХ-подібного фенотипу (Masuzaki Н. та ін., Science, 294 (5549), сс. 2166-2170 (7 грудня, 2001)). Всі одержані дані вірогідно свідчать про важливу роль 11 -HSD1 в індукуванні ожиріння та зміни гомеостазу глюкози та ліпідних показників. Таким чином, селективне інгібування зазначеного ферменту можна використовувати для зниження рівнів глюкози у пацієнтів з діагнозом діабет типу 2, нормалізації підвищених ліпідних показників і/або для зниження ваги тіла в повних людей. Перше фармакологічне підтвердження сприятливої дії інгібування 11 -HSD1 у людини було одержано при використанні карбеноксолону, противиразкового лікарського засобу, який інгібує як 11 -HSD1, так і споріднений фермент 11 -HSD2. Лікування карбеноксолоном приводить до підвищення чутливості до інсуліну, що вказує на можливість знижувати рівні кортизолу в клітинах при інгібуванні 11 -HSD1 і, отже, дозволяє звести до мінімуму деякі супутні негативні дії (Walker і ін., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, сс. 31155-3159 (1995)). Фермент 11 -HSD1 експресується в багатьох тканинах, включаючи печінку, жирову тканину, гладку мускулатуру судин, підшлункову залозу та мозок. Активність зазначеного ферменту залежить від НАДФ(Н) і характеризується відносно низькою спорідненістю до відповідного субстрату (у порівнянні з 11 -HSD2). Фермент 11 -HSD1 у гомогенатах тканини й після подальшого очищення проявляє дві функції, каталізуючи реакції 11- дегідрогенази та 11- -редуктази, і при цьому характеризується більш високою стабільністю активності дегідрогенази (Stewart P. М. і Krozowski Z. S., Vitam. Horm., 57, сс. 249-324 (1999)). Однак при визначенні ферментативної активності в інтактних клітинах було встановлено, що переважає активність 11- -редуктази, яка регенерує активні глюкокортикоїди з інертних 11-кетоформ. Зазначена регенерація глюкокортикоїдів підвищує ефективні внутрішньоклітинні рівні глюкокортикоїдів і в такий спосіб підвищує активність глюкокортикоїдів. Зазначена підвищена концентрація кортизолу в клітинах приводить до посилення продукування глюкози в печінці, диференціації жирових клітин і резистентності до інсуліну. Інгібування 11 -HSD1 не тільки знижує типові симптоми, пов'язані із синдромом-Х/діабетом, але 11 також є безпечним і не проявляє значної побічної дії. Дослідження неспецифічного інгібітору, карбеноксолону, свідчать про необхідність пошуку специфічних інгібіторів 11 -HSD1. Інгібування ферменту 11 -HSD2 характеризується поганою толерантністю та приводить до підвищення кров'яного тиску. І навпаки, інгібування 11 -HSD1 характеризується гарною толерантністю, оскільки було встановлено, що дефіцитні за 11 -HSD1 миші здорові та проявляють стійкість до гіперглікемії, що викликається ожирінням або стресом (Kotelevtsev Y. і ін., Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 94 (26), сс. 14924-14929 (23 грудня, 1997)). Аналогічним чином, при голодуванні зазначені миші характеризуються послабленням активації головних ферментів печінки, які беруть участь у глюконеогенезі. Крім того, зазначені миші характеризуються поліпшеними профілями ліпідів і ліпопротеїнів, що вказує на високу ефективність і безпеку інгібування HSD1. Одержані недавно дані вказують на те, що інгібітори 11 -HSD1 можуть проявляти також сприятливу дію при зниженні високого кров'яного тиску (Masuzaki Н. і ін., J. Clin. Invest., 112 (1), сс. 83-90 (липень, 2003), Rauz S. і ін., QJM., 96 (7), сс. 481-490 (липень, 2003)), при підвищенні пізнавальної здатності (Sandeep Т. C і ін., Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 101 (17), сс. 6734-6739 (27 квітня, 2004)) або при поліпшенні стану пацієнтів з діагнозом хвороби Альцгеймера. У зв'язку із цим, інгібування 11 -HSD1 є безпечним і ефективним підходом для лікування симптомів діабету, ожиріння та інших захворювань. Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри є новими й характеризуються цінними фармакологічними властивостями. Насамперед, зазначені сполуки є інгібіторами 11 -HSD1 (T2D) і проявляють селективність відносно спорідненого ферменту 11 -HSD2. Отже, сполуки, які є специфічними інгібіторами 11 -HSD1 (T2D), є перспективними агентами, наприклад, для зниження рівнів глюкози в крові й нормалізації ліпідних показників у пацієнтів з діагнозом діабет типу 2 за рахунок модуляції локальної концентрації активного глюкокортикоїдного кортизолу в тканинах-мішенях (печінка, жирова тканина). Сполуки за даним винаходом можна використовувати для профілактики і/або лікування метаболічних порушень, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії і/або діабету, насамперед, діабету типу 2. Сполуки за даним винаходом, крім того, можна використовувати для профілактики і/або лікування високого внутрішньоочного тиску, погіршення пізнавальних здатностей, хвороби Альцгеймера і/або нейродегенерації. Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для прискорення загоєння ран, насамперед, при місцевому введенні. Більш того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для поліпшення недостатності пізнавальної здатності, насамперед, вікового порушення пізнавальної здатності, а також для поліпшення пам'яті. Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати для профілактики і/або лікування атеросклерозу. Об'єктами за даним винаходом є сполуки фо 90742 12 рмули І і їх вище згадані солі та складні ефіри, а також їх застосування як терапевтично активні сполуки, спосіб одержання зазначених сполук, проміжних сполук, фармацевтичних композицій, лікарських засобів, які включають зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри, застосування зазначених сполук, їх складних ефірів і солей для профілактики і/або лікування захворювань, насамперед, для лікування або профілактики порушень харчування, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії і/або діабету, насамперед, діабету типу II, а також застосування зазначених сполук, їх солей і складних ефірів для одержання лікарських засобів, призначених для лікування або профілактики метаболічних порушень, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії і/або діабету, насамперед діабету типу 2. Сполуки за даним винаходом, крім того, можна комбінувати з агоністами PPAR ( , , ), DHEA (дегідроепіандростерон), інгібіторами DPP-IV, інсуліном і/або інгібіторами ліпази, насамперед, орлістатом. У даному контексті термін «алкіл» окремо або в комбінації означає алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 8 атомів вуглецю, переважно алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і, насамперед переважно, алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади С1-С8алкільних груп із прямим або розгалуженим ланцюгом включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили й ізомерні октили, переважно метил і етил, і найбільш кращий метил. Термін «циклоалкіл» окремо або в комбінації означає циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 8 атомів вуглецю, і переважно циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади С3-С8циклоалкілу включають циклопропіл, метилциклопропіл, диметилциклопропіл, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил і циклооктил, краще циклопропіл. Термін «алкокси» окремо або в комбінації означає групу формули алкіл-О-, у якій термін «алкіл» має значення, визначене вище, таку як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси й трет-бутокси, краще метокси й етокси, і найбільш кращий метокси. Термін «галогеналкіл» окремо або в комбінації означає алкільну групу, як визначено вище, у якій від одного до п'яти атомів водню заміщені атомом галогену, переважно фтором. Кращі приклади включають пентафторетил і, насамперед, трифторметил. Термін «галогенциклоалкіл» окремо або в комбінації означає циклоалкільну групу, як визначено вище, у якій від одного до п'яти атомів водню заміщені атомом галогену, переважно фтором. Кращі приклади включають 2,2дифторциклопропіл і 3,3-дифторциклобутил. Термін «гідроксіалкіл» окремо або в комбінації 13 означає алкільну групу, як визначено вище, у якій один або більше атомів водню, переважно один атом водню замінений на гідроксигрупу. Приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил і гідроксіетил. Термін «арил» окремо або в комбінації означає фенільну або нафтильну групу, переважно фенільну групу, яка необов'язково містить один або більше замісників, переважно від одного до трьох замісників, причому кожний замісник незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, трифторметил, трифторметокси, аміно, алкіл, алкокси, алкілкарбоніл, ціано, карбамоїл, алкосикарбамоїл, метилендіокси, карбокси, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, гідрокси, нітро, алкіл-SO2, аміно-SO2-, циклоалкіл і т.п. Приклади включають феніл або нафтил, насамперед феніл, який необов'язково містить від одного до трьох замісників, переважно один або два замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, галоген, алкокси, трифторметокси, нітро та трифторметил. Термін «арилокси» окремо або в комбінації означає групу арил-О-, де термін «арил» має значення, визначене вище. Термін «гетероцикліл» окремо або в комбінації означає насичений, частково ненасичений або ароматичний 5-10-членний гетероцикл, який містить один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки. При необхідності зазначений гетероцикл містить один або більше замісників за атомом вуглецю, наприклад, галоген, алкіл, алкокси, оксо і т.д., і/або за вторинним атомом азоту (тобто -NH-), наприклад, алкіл, циклоалкіл, аралкоксикарбоніл, алканоїл, феніл або фенілалкіл, або за третинним атомом азоту (тобто =N-), наприклад, оксидо, переважно галоген, алкіл, циклоалкіл. Приклади зазначених гетероциклільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піразоїл, імідазоїл (наприклад, імідазол-4-іл і 1бензилоксикарбонілімідазоїл-4-іл), піридил, піразиніл, піримідиніл, гексагідропіримідиніл, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, індоліл (наприклад, 2індоліл), хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3-хіноліл і 1-оксидо-2-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 1ізохіноліл і 3-ізохіноліл), тетрагідрохіноліл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-2-хіноліл), 1,2,3,4тетрагідроізохіноліл (наприклад, 1,2,3,4тетрагідро-1-оксоізохіноліл) і хіноксалініл. Термін «аміно» окремо або в комбінації означає первинну, вторинну або третинну аміногрупу, зв'язану через атом азоту, і означає вторинну аміногрупу, яка містить алкільний або циклоалкільний замісник, і третинну аміногрупу, яка містить два однакових або різних алкільних або циклоалкільних замісники, або два замісники атома азоту разом утворюють цикл, такий як, наприклад, -NH2, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, метилетиламіно, піролідин-1-іл або піперидино й т. п., переважно первинну аміногрупу, диметиламіно й діетиламіно, і, насамперед, диметиламіно. Термін «галоген» окремо або в комбінації означає фтор, хлор, бром або йод і переважно 90742 14 фтор, хлор або бром. Термін «карбоніл» окремо або в комбінації означає групу -С(О)-. Термін «аралкіл» окремо або в комбінації означає арилалкільну групу, де терміни «арил» і «алкіл» мають значення, визначені вище. Термін «окси» окремо або в комбінації означає групу -О-. Термін «нітро» окремо або в комбінації означає групу -NO2. Термін «ціано» окремо або в комбінації означає групу -CN. Термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не здійснюють негативної дії в біологічному або іншому відношенні. Зазначені солі одержують при взаємодії з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й т.п., переважно соляна кислота, а також з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн і т.п. Крім того, зазначені солі одержують при приєднанні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі неорганічних основ включають, без обмеження перерахованим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію і т.п. Солі органічних основ включають, без обмеження перерахованим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклоаміни й основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, Nетилпіперидин, піперидин, поліімінні смоли й т.п. Сполука формули І існує також у цвіттеріонній формі. Насамперед, кращими фармацевтично прийнятними солями сполук формули І є гідрохлориди. Сполуки формули І можуть також утворювати сольвати, наприклад, гідрати. Сольватація відбувається в процесі одержання або, наприклад, у зв'язку з гігроскопічними властивостями вихідної безводної сполуки формули І (гідратація). Термін «фармацевтично прийнятні солі» включає також фізіологічно прийнятні сольвати. Термін «фармацевтично прийнятні складні ефіри» означає, що сполуки загальної формули (І) можна модифікувати за функціональними групами і одержувати похідні, які знову перетворюються in vivo у вихідні сполуки. Приклади зазначених сполук включають фізіологічно прийнятні й метаболічно лабільні похідні складних ефірів, таких як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри й півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, в обсяг даного винаходу включені будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним складним 15 ефірам, які утворюють in vivo вихідні сполуки загальної формули (І). Сполуки формули І містять декілька асиметричних центрів і існують у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чисті діастереоізомери, суміші діастереоізомерів, діастереоізомерні рацемати або суміші діастереоізомерних рацематів. Термін «асиметричний атом вуглецю» (C*) означає атом вуглецю із чотирма різними замісниками. Відповідно до правила Кана-ІнгольдаПрелога асиметричний атом вуглецю знаходиться в «R» або «S» конфігурації. Кращі сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі, насамперед, сполуки формули І. Кращі сполуки формули І, у яких R1 означає водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аралкіл, галогеналкіл, арил або гетероцикліл, і за умови, що у випадку, якщо R1 означає водень, то R3 означає адамантил або адамантил, який містить від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, R2 означає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, біцикло(2.2.1)гептил або біцикло(2.2.2)октил, де біцикло(2.2.1)гептил і біцикло(2.2.2)октил необов'язково містять від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл, 1 2 або R і R разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан або 2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо(с)(1,2)діазепін, де піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)діазепан і 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо(с)(1,2)діазепін необов'язково містять як замісники від однієї до трьох алкільних груп, або R1 і R4 разом утворюють -(СН2)mm дорівнює 3, 4, 5 або 6, 4 R означає водень, алкіл, циклоалкіл, арилоксіалкіл, алкілкарбоніламіноарилоксіалкіл, алкілоксіалкіл, арил, аралкіл або галогеналкіл, або R3 і R4 разом утворюють -(СН2)n- та n дорівнює 3, 4, 5 або 6. Крім того, кращі сполуки формули І, у яких R3 означає циклопропіл, ізопропіл, трет-бутил, адамантил або 4-метилбіцикло(2.2.2)октил. Насамперед, кращі сполуки формули І, у яких R3 означає циклопропіл або адамантил. Найбільш кращі сполуки формули І, у яких R3 означає адамантил. Кращі сполуки формули І, у яких R4 означає алкіл, циклоалкіл, арилоксіалкіл, алкілкарбоніламіноарилоксіалкіл, алкілоксіалкіл, арил, аралкіл або галогеналкіл. Крім того, кращі сполуки формули І, у яких R4 означає циклопропіл, циклобутил, 1метилциклопропіл, трет-бутил, 2,2диметилциклопропіл, фторфеноксиметил, фторфенілетил, хлорфеноксиметил, дихлорфеноксиметил, ізопропоксиметил, метил, водень або трифторметил. Насамперед, кращі сполуки формули І, у яких R4 означає циклопропіл, циклобутил, 1метилциклопропіл, трет-бутил, 2,2диметилциклопропіл або 4-фторфеноксиметил. 90742 16 Інший кращий об'єкт даного винаходу включає сполуки формули І, у яких R3 означає адамантил, a R4 означає водень, метил або циклопропіл. Кращі сполуки формули І, у яких R1 означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аралкіл, галогеналкіл, арил або гетероцикліл. Використаний при визначенні замісника R1 термін «гетероцикліл» переважно означає піридиніл і, насамперед, піридин-2-іл. Крім того, кращі сполуки формули І, у яких R1 означає водень, метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, бензил, циклопропілметил, феніл, піридиніл або фторфеніл. Насамперед, кращі сполуки формули І, у яких R1 означає метил або феніл. Кращі сполуки формули І, у яких R1 і R2 разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють піразолідин, гексагідропіридазин або (1,2)діазепан. Крім того, кращі сполуки формули І, у яких R1 і 4 R разом утворюють -(СН2)m-, де m дорівнює 4 або 5. Додатково кращі сполуки формули І, у яких R3 4 і R разом утворюють -(CH2)n-, де n дорівнює 4 або 5. Кращі сполуки формули І, у яких R2 означає алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, біцикло(2.2.1)гептил або біцикло(2.2.2)октил, де біцикло(2.2.1)гептил і біцикло(2.2.2)октил необов'язково містять від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає алкіл, гідрокси, галоген і галогеналкіл. Інший кращий об'єкт даного винаходу включає сполуки формули І, де R2 означає водень, метил, етил, 1,7,7-триметилбіцикло(2.2.1)гепт-2-ил, нафтил, феніл або заміщений феніл, причому заміщений феніл означає феніл, який містить від одного до трьох замісників, переважно один або два замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає фтор, хлор, трифторметил і гідрокси. Насамперед, кращі сполуки формули І, де R2 означає метил, фторфеніл, хлорфеніл або трифторметил феніл. Кращі сполуки формули І, де m дорівнює 3, 4 або 5. Насамперед, кращі сполуки, де m дорівнює 4 або 5. Кращі сполуки формули І, де n дорівнює 3, 4 або 5. Насамперед, кращі сполуки, де n дорівнює 4 або 5. Приклади кращих сполук формули (І) включають: 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 17 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(3трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-нафталін-1-іл1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-циклопропілметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-бензил-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2,3-дициклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а] [1,2] діазепін-1-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметил феніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-(1метилциклопропіл)-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 3-циклопропіл-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-1метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, N-{4-[4-циклопропіл-1-(4-фторфеніл)-2-метил5-оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3-ілметокси] феніл} ацетамід, N-{4-[4-циклопропіл-1-(2-фторфеніл)-2-метил5-оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3-ілметокси] феніл} ацетамід, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-етил-5-(4фторфеноксиметил)-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 5-(4-хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(2,4-дихлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(4-фторфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил 90742 18 2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(2-хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-ізопропоксиметил-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-етил-2-феніл-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3он, 1-метил-2-феніл-1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Нциклогептапіразол-3-он, 1-метил-2-( 1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2ил)-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он, 2-(2,4-дихлорфеніл)-1-метил-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он, 1-метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он, 4-трет-бутил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-трет-бутил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1,2-дигідропіразол-3он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіразоло[1,2-а]піридазин-1-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а] [1,2] діазепін-1-он, 2-адамант-1-ил-3-циклопропіл-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 4-адамант-1-ил-1,2,5-триметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-бензил-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-ізопропіл-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3он, 4-адамант-1-ил-2-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-метил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-піридин-2-іл1,2-дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-2-етил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 3-адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он, 3-адамант-1-ил-1-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он, 3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 3-адамант-1-ил-1-етил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он, 1,5-диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он та 19 2,5-диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он. Приклади, насамперед, кращих сполук формули (І) включають: 4,5-дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-(1метилциклопропіл)-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он, 4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он та 3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он. Приклади інших кращих сполук формули (І) включають: 4,5-дициклопропіл-2-(2,3-дихлорфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2,4дифторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(2фторбензил)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(4фторбензил)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(3-фтор-2-трифторметил феніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2,5дифторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,5-дифторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2метансульфонілфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметоксифеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-1-(2,4-дифторбензил)-2(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1(3,3,3-трифторпропіл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1піридин-2-ілметил-1,2-дигідропіразол-3-он, 90742 20 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-орто-толіл-1,2дигідропіразол-3-он, 2-бензотіазол-2-іл-4,5-дициклопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,3-диметилфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-етилфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,5-дихлорфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2-фтор-3-метил-6трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 4-циклопропіл-1-метил-5-трифторметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(2,2-дифторциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-5-(3,3-дифторциклобутил)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4,5-дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1(2,2,2-трифторетил)-1,2-дигідропіразол-3-он та 4,5-дициклопропіл-2-(2,2-диметилпропіл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он. Об'єкт даного винаходу стосується способу одержання сполук формули І. Сполуки формули І за даним винаходом одержують послідовним методом синтезу або конденсації великих фрагментів. Способи одержання за даним винаходом показані на наступних схемах. Реакції та очищення продуктів проводять спеціалісти в даній галузі. Замісники та індекси, використані в наступному описі способів, мають визначені вище значення, якщо не зазначено інше. Сполуки формули І одержують зі сполук формули II у такий спосіб. У випадку сполук формули Ia, де R3 означає циклопропіл або арилциклопропіл, сполуку II спочатку бромують Nбромсукцинімідом, а потім вводять у реакцію з відповідною циклопропілбороновою кислотою або складним ефіром зазначеної кислоти або з арилциклопропілбороновою кислотою або складним ефіром зазначеної кислоти в присутності придатного паладієвого каталізатора з фосфіновим лігандом, таким як трициклогексилфосфін, і основи (див. також статтю Marsden S. Р. та ін., Synlett, сс. 893-894 (1996) і статтю Wallace D. J. і ін., Tetrahedron Lett., 49, сс. 6987-6990 (2002)) (схема 1). Воронові кислоти або їх складні ефіри є комерційними продуктами, або їх одержують за відомими у літературі методиками. Замісник R означає, наприклад, водень, або обидва замісники R у складі сполуки III разом утворюють -(СН2)2- або (СН2)3-. 21 У випадку сполук формули Ib, де R3 означає адамантил, біцикло(2.2.2)октил або трет-бутил, сполуку II алкілують прямо з використанням кислоти Льюїса, такої як діетилефірат трифториду бору або тетрахлорид олова, у розчиннику, такому як пентан або дихлоретан, і відповідних третинних спиртів формули IV, як показано на схемі 2. У випадку сполук формули Ic, де R1 і R2 разом з атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце (насамперед, піразолідин, гексагідропіридазин, (1,2)-діазепан або 2,3,4,5 90742 22 тетрагідро-1H-бензо(с)(1,2)діазепін, необов'язково заміщений алкільними групами), сполуку Ib (де R1 і R2 означають водень) алкілують за одностадійною методикою з використанням дигалогеналкану формули Br-Y-Br при нагріванні на бані або в мікрохвильовому реакторі в присутності одного еквівалента основи. В іншому варіанті, цикл одержують апелюванням у присутності сполуки формули BrY-Br двостадійним способом при алкілуванні атома азоту 1 або атома азоту 2 з наступним замиканням циклу в присутності основи або за реакціями конденсації в присутності паладію або міді. Сполуки формули Id, де R3 і R4 разом утворюють -(CH2)n- де n дорівнює 3, 4, 5 або 6, або де R3 означає ізопропіл, одержують зі сполук формули V двостадійним способом при конденсації з гідразином формули VI, які містять відповідні замісники, в оцтовій кислоті при підвищеній температурі з наступним алкілуванням продукту придатним галогенідом формули VII при нагріванні на бані або в мікрохвильовому реакторі в ДМФА, як показано на схемі 3. Сполуки формули V, використані на схемі 3 як вихідні сполуки, є комерційними продуктами, або їх одержують за відомою методикою при алкілуванні з використанням аніону -кетоефіру та відповідного електрофільного R3-галогеніду, як відомо спеціалістам у даній галузі. Сполуки формули Ie, де R4 означає арилоксіалкіл, алкілкарбоніламіноарилоксіалкіл або алкілоксіалкіл, одержують зі сполук формули If, де R4 означає метил, бромуванням з використанням Br2 у хлористому метилені з наступним заміщенням відповідним спиртовим нуклеофілом (HO-Y) у при 23 90742 24 сутності карбонату цезію та йодиду калію в ацето нітрилі, як показано на схемі 4. Сполуки формули II, використані на схемах 1 і 2 як вихідні сполуки, одержують за загальною методикою, як показано на схемі 5, або зазначені сполуки є комерційними продуктами. Спосіб 1 включає конденсацію -кетоефіру й заміщеного гідразину формули VI з наступним алкілуванням при нагріванні на бані або в мікрохвильовому реакторі в присутності сполуки формули VII у герметично закритій реакційній посудині з утворенням сполуки формули II. Спосіб 2 включає конденсацію -кетоефіру та гідразингідрату з утворенням сполуки IIа, де R1 і R2 означають водень. Сполуку IIа необов'язково анелюють з використанням дигалогеналкану формули Br-Y-Br при нагріванні на бані або в мікрохвильовому реакторі в присутності одного еквівалента основи, або двостадійним спосо бом при алкілуванні атома азоту 1 або атома азоту 2 з наступним замиканням циклу в присутності основи або за реакцією конденсації в присутності паладію або міді за відомими методиками. Спосіб 3 включає алкілування -кетоефіру через утворення діаніону з LDA у присутності диброміду, при цьому одержують бромід -кетоефіру, який потім вводять у реакцію з гідразином формули VI з утворенням циклічного піразолону IIb. Спосіб 4 включає реакцію складного алкінового ефіру з гідразином формули VI, який містить відповідні замісники, у присутності основи в трет-бутанолі (див. також патент EP 0680954) з наступним алкілуванням продукту за атомом азоту 2 в описаних вище умовах. 25 90742 26 Заміщені -кетоефіри, такі як сполуки VII та VIII, одержують відповідно до схеми 6 алкілуванням моноетилмалонату відповідним хлорангідри дом або при взаємодії єноляту цинку з відповідним нітрилом і з наступним гідролізом. Відповідні заміщені гідразини формули VI є комерційними продуктами, або їх одержують за відомими методиками (див. WO 2004/056324 і J. Org. Chem., 49, сс. 336-342 (1984); J. Am. Chem. Soc, 108, сс. 7981-7984 (1986) або Bioorg. Med. Chem., 12, сс. 1357-1366 (2004)). Відповідні вихідні сполуки -кетоефірів, приклади яких представлені на схемі 5, є комерційними продуктами, або їх одержують за відомими методиками (наприклад, стаття J. Am. Chem. Soc, 90, сс. 2882-2889 (1968)) з вихідних сполук, які є комерційними продуктами. Кращий спосіб одержання сполуки формули при додаванні паладію, такого як, наприклад, Pd(OAc)2, фосфінового ліганда, такого як трициклогексилфосфін, і основи, такої як, наприклад, K3PO4, б) реакцію сполуки формули як описано вище, полягає в тому, що проводять одну з наступних реакцій, де замісники R1 - R4 мають значення, як зазначено вище, a R' і R" означають водень, або R' і R" разом утворюють (СН2)2- або -(СН2)3-: а) реакцію сполуки формули у присутності сполуки формули для одержання сполуки формули І. Насамперед, кращі реакції відповідно до п. а) у присутності паладієвого каталізатора. Краща описана вище реакція, у якій паладієвий каталізатор одержують у присутності R3-ОН з утворенням сполуки формули І. Насамперед, кращі реакції відповідно до п. б) у присутності кислоти Льюїса, такої як трифторид діетилефірату бору або тетрахлорид олова, насамперед, у розчиннику, такому як, наприклад, пентан або дихлоретан. Кращі проміжні сполуки включають: 5-циклопропіл-2-феніл-2,4-дигідропіразол-3он, 5-циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл 2-(2-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1 27 метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(3-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-цикл опропіл-2-(3-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(2-трифторметилфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(3-трифторметилфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-метил-2-(3-трифторметил феніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-(3трифторметил феніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 4-бром-5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, 5-циклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-2-нафталін-1-іл-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-метил-2-нафталін-1-іл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-нафталін-1іл-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-етил1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1-етил1,2-дигідропіразол-3-он, 90742 28 5-циклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-бензил-4-бром-5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-циклопропіл-1-циклопропілметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклопропіл-1-цикл опропілметил-2(2-трифторметил феніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-бензил-5-циклопропіл-2,4-дигідропіразол-3он, 2-бензил-5-циклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 2-бензил-4-бром-5-циклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он, 2-бром-3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он, 5-циклобутил-2-феніл-2,4-дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклобутил-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-2-(2-трифторметилфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-циклобутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-циклобутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, 1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-2-(2-трифторметилфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, 5-трет-бутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-трет-бутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, етиловий ефір 3-(2,2-диметилциклопропіл)-3оксопропіонової кислоти, 5-(2,2-диметилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, 5-(2,2-диметилциклопропіл)-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1-метил-2(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-феніл-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5а]піридин-2-он, 3-бром-1-феніл-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5а]піридин-2-он, 4-циклопропіл-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, 5-бромметил-4-циклопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(4-фторфеніл)-5-метил-2,4-дигідропіразол-3он, 2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 29 4-бром-2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он, 5-бромметил-4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-фторфеніл)-5-метил-2,4-дигідропіразол-3он, 2-(2-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(2-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он, 5-бромметил-4-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, метиловий ефір 5-(4-фторфеніл)-3оксопентанової кислоти, 2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,4дигідропіразол-3-он, 2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4-фторфеніл)етил]-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,4дигідропіразол-3-он, 2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4-фторфеніл)етил]-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 4-бром-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 1-етил-2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-бром-1-етил-2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он, 4-циклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-5метил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-бромметил-4-циклопропіл-1-етил-2-(4фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, 2-(1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он, 2-(2,4-дихлорфеніл)-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он, 2-(2-трифторметилфеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он, 4-адамант-1-ил-5-циклопропіл-1,2дигідропіразол-3-он, 1-бензил-2,5-диметил-1,2-дигідропіразол-3-он, 5-метил-1-піридин-2-іл-1,2-дигідропіразол-3он, 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2он, 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он та 3-адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он. Іншим об'єктом даного винаходу є описані вище сполуки формули І, призначені для застосування як терапевтично активна сполука. Об'єктом даного винаходу також є сполуки, які вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4ізопропіл-2-метил-1-феніл-3-піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 90742 30 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, призначені для застосування як терапевтично активна сполука. Об'єктом даного винаходу також є описані вище сполуки, призначені для одержання лікарських засобів для профілактики та лікування захворювань, які викликані порушеннями, пов'язаними з ферментом, 11- -гідроксистероїддегідрогеназою 1 (11 -HSD1). Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки, які вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, призначені для одержання лікарських засобів для профілактики та лікування захворювань, які викликані порушеннями, пов'язаними з ферментом, 11- гідроксистероїддегідрогеназою 1 (11 -HSD1). Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції, які включають описану вище сполуку формули І і терапевтично інертний носій. Крім того, об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які включають сполуку, яку вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 31 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, а також терапевтично інертний носій. Крім того, кращим варіантом здійснення даного винаходу є застосування описаної вище сполуки формули І для одержання лікарських засобів, призначених для лікування та профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії та гіпертензії. Іншим кращим варіантом здійснення даного винаходу є застосування сполуки, яку вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, для одержання лікарських засобів, призначених для лікування та профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії та гіпертензії. Насамперед, краще застосування описаної вище сполуки формули І для одержання лікарських засобів, призначених для лікування та профілактики діабету типу 2. Краще застосування сполуки, яку вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон, для одержання лікарських засобів, призначених для лікування та профілактики діабету типу 2. Інший об'єкт даного винаходу включає описану вище сполуку формули І, яку одержують відповідно до одного будь-якого описаного способу. Об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування та профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії та гіпертензії, який 90742 32 полягає в тому, що вводять ефективну кількість описаної вище сполуки формули І. Об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування та профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії та гіпертензії, який полягає в тому, що вводять ефективну кількість сполуки, яку вибирають із групи, яка включає 3циклопропіл-4-ізопропіл-2-метил-1-феніл-3піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4трицикло(3.3.1.13,7)дец-1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1метил-2-феніл-3Н-індазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро1-метил-2-феніл-3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2(4-метил)феніл-3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1метил-2-феніл-3(2Н)-циклогептапіразолон. Насамперед, кращий спосіб лікування та профілактики діабету типу 2, який полягає в тому, що вводять ефективну кількість описаної вище сполуки формули І. Крім того, кращий спосіб лікування та профілактики діабету типу 2, який полягає в тому, що вводять ефективну кількість сполуки, яку вибирають із групи, яка включає 3-циклопропіл-4ізопропіл-2-метил-1-феніл-3-піразолін-5-он, 1,2-дигідро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец1-ил-3Н-піразол-3-он, 1,2,3,4,6,7,8,9-октагідро-10Н, 12Н-індазоло(1,2а)індазол-10,12-діон, 1,2,4,5,6,7-гексагідро-1-метил-2-феніл-3Ніндазол-3-он, 1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-бензил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-(4-метил)феніл3(2Н)-циклопентапіразолон, 1,4,5,6-тетрагідро-1-етил-2-феніл-3(2Н)циклопентапіразолон або 1,4,5,6,7,8-гексагідро-1-метил-2-феніл-3(2Н)циклогептапіразолон. Методики аналізу Тимчасова експресія та часткове очищення кДНК, яка кодує білок 11 -HSD1 людини, клонували в експресійний вектор pcDNA3 (Stratagene). Зазначену конструкцію (докладна інформація наведена в статті Alex Odermatt та ін., J. Biol. Chem., т. 274, вип. 40, сс. 28762-28770 (1999)) використовували для тимчасової експресії білка в клітинах НЕК293 (ATCC №: CRL-1573, описано в статті Graham F. L., Smiley J., Russell W. С, Nairn R. (1977)) з використанням ліпофектаміну. Через 48 год після трансфекції клітини промивали двічі льодяним ФСБ (фосфатно-сольовий буферний розчин). До 1 об'єму клітинної суспензії у ФСБ додавали 2 об'єми льодяного буферного розчину для лізису (50мМ Трис, рН 7,5, 1мМ ЕДТА, 100мМ NaCl). Клітини лізували в гомогенізаторі Поттера (20 рухів). Одержаний гомогенат руйнували в ультразвуковому пристрої з наконечником (потужність 10%, 2x30с) і відокремлювали осад низько 33 швидкісним центрифугуванням (10хв 9000г, 4°С). Мікросомальну фракцію збирали високошвидкісним центрифугуванням (60хв 110000г). Одержаний твердий осад ресуспендували в буферному розчині для зберігання (20мМ Трис, рН 7,5, 1мМ ЕДТА, 10% гліцерин) і повторювали центрифугування. Одержаний твердий осад, який містить мікросомальну фракцію, знову переносили в буферний розчин для зберігання, і аліквотні частини зберігали в замороженому вигляді (у рідкому азоті) до використання. Одержання стабільних клітинних ліній, які експресують 11 -HSD1 Конструкцію, яка аналогічна використаній для тимчасової експресії 11 -HSD1 людини, використовували також для одержання клітинних ліній, які стабільно експресують білок. Клітини (НЕК293) трансфектували конструкцією 11 -HSD1 з використанням ліпофектаміну (Gibco BRL) відповідно до інструкції фірми-виробника. Через два дні після трансфекції клітини обробляли генетицином (0,8мг/мл) і виділяли декілька стабільних клонів. Один клон використовували потім для фармакологічних досліджень. Аналіз з використанням мікросом Мікросоми, виділені із клітин НЕК293, які тимчасово експресують 11 -HSD1 людини (докладна інформація наведена вище), інкубували в буферному розчині для аналізу (100мМ NaCl, 1мМ ЕДТА, 1мМ EGTA, 1мМ MgCl2, 250мМ сахароза, 20мМ Трис, рН 7,4, 50-200нМ кортизон і 1мМ НАДФН) у суміші з різними концентраціями досліджуваних сполук. Через 60хв інкубування при 37°С реакцію зупиняли нагріванням до 80°C (5хв) і додаванням інгібітору, карбеноксолону (1мкМ). Кількість кортизолу, який продукується в зазначеній реакційній суміші, визначали з використанням комерційного набору для визначення кортизолу методом ІФА (випускається фірмою Assay Design, Inc.). Інгібітори характеризували значеннями IC50, тобто визначали концентрацію, при якій продукування кортизолу знижується на 50%. За даними зазначеного аналізу описані вище кращі сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 1000нМ, більш кращі сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 100нМ. Найбільш кращі сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 10нМ. Аналіз із використанням клітин Для визначення дії інгібіторів на цільні клітини, клітини НЕК293, які стабільно експресують 11 HSD1 людини (див. вище), культивували в 96лункових планшетах у середовищі DMEM. У клітини спочатку додавали інгібітори й потім через 60хв кортизон. Через 60хв інкубування при 37°С в атмосфері 5% CO2 частину середовища видаляли й визначали конверсію кортизону в кортизол з використанням комерційного набору для ІФА (випускається фірмою Assay Design, Inc.). Результати, одержані за даними аналізу з використанням мікросом, у присутності типових сполук за даним винаходом як досліджувані сполуки, наведені в наступній таблиці. 90742 Сполука Приклад 1 Приклад 51 34 11 -HSD 1 людини, IC50 (нM) 21 133 Описані вище сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 1000нМ, кращі сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 100нМ. Найбільш кращі сполуки характеризуються значеннями IC50 менш ніж 10нМ. Зазначені результати одержані з використанням вищезгаданого методу аналізу. Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри можна використовувати як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати вводять ентеральним способом, таким як пероральний (наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назальний (наприклад, у формі назальних спреїв) або ректальний (наприклад, у формі супозиторіїв). Сполуки І вводять також парентеральним способом, таким як внутрішньом'язовий або внутрішньовенний (наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій). Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри переробляють у суміші з фармацевтично інертними неорганічними або органічними ад'ювантами для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Як зазначені ад'юванти для таблеток, драже та твердих желатинових капсул використовують, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.п. Придатні ад'юванти для м'яких желатинових капсул включають, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді сполуки та рідкі поліоли і т.п. Придатні ад'юванти для одержання розчинів і сиропів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор, глюкозу і т.п. Придатні ад'юванти для ін'єкційних розчинів включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.п. Придатні ад'юванти для супозиторіїв включають, наприклад, природні або затверділі олії (масла), воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли і т.п. Крім того, фармацевтичні препарати включають консерванти, солюбілізатори, загусники, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регуляції осмотичного тиску, буферні речовини, маскуючі агенти або антиоксиданти. Фармацевтичні препарати включають також інші терапевтично цінні сполуки. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати для профілактики та лікування артриту, серцево-судинних захворювань, діабету, ниркової недостатності та, насамперед, порушень харчування й ожиріння. Дозування змінюють у широких межах і підбирають у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальних вимог. В основному, у випадку перорального введення придатне добове дозування становить від прибли 35 зно 0,1мг до 20мг на кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,5мг до 4мг на кг ваги тіла (наприклад, приблизно 300мг на пацієнта), розділене переважно на 1-3 окремі дози, які, наприклад, включають однакові кількості. У зв'язку із цим, очевидно, що зазначена вище верхня межа при необхідності може бути перевищена. Даний винахід ілюструється прикладами, які не обмежують його обсяг. Приклади Приклад 1 4,5-Дициклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Стадія А) 5-Циклопропіл-2-феніл-2,4дигідропіразол-3-он До розчину метил-3-циклопропіл-3оксопропіонату (17г) в оцтовій кислоті (40мл) у круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали фенілгідразин (12,93г). Колбу із сумішшю занурювали в масляну баню та нагрівали при 120 C протягом ночі, потім реакційну посудину охолоджували, оцтову кислоту упарювали у вакуумі, а одержану тверду речовину розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі й висушували у вигляді азеотропної суміші з толуолом (2 ). Неочищений залишок очищали розтиранням у суміші ефір/пентан (1:1), при цьому одержували необхідний 5-циклопропіл-2-феніл-2,4-дигідропіразол-3-он (20,8г) у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 201,3 [М+Н]+. Стадія В) 5-Циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он До розчину 5-циклопропіл-2-феніл-2,4дигідропіразол-3-ону (5г) у ДМФА (25мл) додавали йодметан (1,56мл), суміш поміщали в автоклав і закривали. Реакційну посудину нагрівали на масляній бані при 100 C протягом двох днів. Реакційну посудину охолоджували, ДМФА упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували EtOAc при нейтральному значенні рН. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експресхроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: EtOAc/гептан, 3% AcOH), при цьому одержували необхідний 5циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3он (3,35г) у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 215,3 [М+Н]+. Стадія C) 4-Бром-5-циклопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он До розчину 5-циклопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-ону (3,35г) у хлористому метилені (80мл) додавали N-бромсукцинімід (2,78г). Реакційну посудину обгортали алюмінієвою фольгою та суміш перемішували протягом 24 год. Розчинник упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали 90742 36 сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі в системі Combiflash ISCO (елюент: EtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он (3,89г) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 293,1 [М+Н]+. Стадія D) 4,5-Дициклопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он У пробірку, що закривається в атмосфері аргону додавали 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он (2,59г), циклопропілборонову кислоту (1,23г), фосфат калію (8,18г), трициклогексилфосфін (0,30г), толуол (50мл) і воду (3,2мл). В одержану суміш додавали ацетат паладію (0,11г), пробірку закривали й суміш перемішували при 100 C протягом чотирьох днів. Реакційну посудину охолоджували й суміш розбавляли водою/EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: EtOAc/гептан), при цьому одержували необхідний 4,5-дициклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, який очищали кристалізацією з EtOАс/гептану й одержували зазначену в заголовку сполуку (1,12г) у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору. MC (ESI+): 255,3 [М+Н]+. Приклад 2 4,5-Дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням гідрохлориду 2-фторфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії C) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 273,3 [М+Н]+. Приклад 3 4,5-Дициклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням гідрохлориду 4-фторфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. 37 На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 273,1 + [М+Н] . Приклад 4 4,5-Дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням гідрохлориду 4-фторфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(2,4дифторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(2,4-дифторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 291,1 [М+Н]+. Приклад 5 4,5-Дициклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3фторфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(3-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(3фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(3-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 273,0 + [М+Н] . Приклад 6 2-(2-Хлорфеніл)-4,5-дициіслопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 2хлорфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-2-(2-хлорфеніл)-5циклопропіл-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 2(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 289,0 [М+Н]+. Приклад 7 2-(3-Хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-метил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3хлорфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: 90742 38 стадія А) 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-2-(3-хлорфеніл)-5циклопропіл-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 2(3-хлорфеніл )-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 289,1 [М+Н]+. Приклад 8 4,5-Дициклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 2трифторметилфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-метил-2-(2-трифторметил феніл)1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 323,5 [М+Н]+. Приклад 9 4,5-Дициклопропіл-1-метил-2-(3трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3трифторметил феніл гідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(3трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-метил-2-(3трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2-(3трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-метил-2-(3-трифторметилфеніл)1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 323,5 [М+Н]+. Приклад 10 4,5-Дициклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 4фтор-3-трифторметилфенілгідразину (одержаного аналогічно тому, як описано в заявці WO 2004/056324 з 4-фтор-2-трифторметилфеніламіну, стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол3-он. 39 На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(4-фтор-2-трифторметил феніл )1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. MC + + (ESI ): 341,2 [М+Н] . Приклад 11 4,5-Дициклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 2метоксифенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2-метоксифеніл)2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-2-(2метоксифеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-2-(2-метоксифеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-оранжевого кольору. MC (ESI+): 285,1 [М+Н]+. Приклад 12 4,5-Дициклопропіл-1-метил-2-нафталін-1-іл1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням нафталін-1-ілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-нафталін-1-іл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-метил-2-нафталін-1іл-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-метил-2нафталін-1-іл-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-метил-2-нафталін-1-іл-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 305,4 + [М+Н] . Приклад 13 4,5-Дициклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 4фторфенілгідразину (стадія А) і йодетану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-етил-2-(4фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(4фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-етил-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 287,1 [М+Н]+. Приклад 14 4,5-Дициклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3фторфенілгідразину (стадія А) і йодетану (стадія 90742 40 В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(3-фторфеніл)-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-етил-2-(3фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(3фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-етил-2-(3-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 287,0 [М+Н]+. Приклад 15 2-(2-Хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 2хлорфенілгідразину (стадія А) і йодетану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-(2-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1етил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-2-(2-хлорфеніл)-5циклопропіл-1-етил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 2(2-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 303,1 [М+Н]+. Приклад 16 2-(3-Хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3хлорфенілгідразину (стадія А) і йодетану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-(3-хлорфеніл)-5-циклопропіл-1етил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-2-(3-хлорфеніл)-5циклопропіл-1-етил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 2(3-хлорфеніл)-4,5-дициклопропіл-1-етил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 303,1 [М+Н]+. Приклад 17 4,5-Дициклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3трифторметилфенілгідразину (стадія А) і йодетану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1-етил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-етил-2-(2-трифторметил феніл )1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 337,4 [М+Н]+. Приклад 18 41 1-Бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2трифторметилфеніл )-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3трифторметилфенілгідразину (стадія А) і бензилброміду (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 1-бензил-5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 1-бензил-4-бром-5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 1бензил-4,5-дициклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світложовтого кольору. MC (ESl+): 399,1 [М+Н]+. Приклад 19 4,5-Дициклопропіл-1-циклопропілметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням 3трифторметилфенілгідразину (стадія А) і бромметилциклопропану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклопропіл-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклопропіл-1-циклопропілметил-2(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклопропіл-1циклопропілметил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4,5дициклопропіл-1-циклопропілметил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 363,3 [М+Н]+. Приклад 20 2-Бензил-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням бензилгідразину (стадія А) і йодметану (стадія В) і наступних проміжних сполук: стадія А) 2-бензил-5-циклопропіл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-бензил-5-циклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он, стадія C) 2-бензил-4-бром-5-циклопропіл-1метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 2бензил-4,5-дициклопропіл-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 269,5 [М+Н]+. Приклад 21 2,3-Дициклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он Стадія А) 3-Циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 49, з використанням 5циклопропіл-1,2-дигідропіразол-3-ону (див. приклад 52, стадія А) і 1,5-дибромпентану, при цьому одержували 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Н 90742 42 піразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 193,5 [М+Н]+. Стадія В) 2-Бром-3-циклопропіл-6,7,8,9тетрагідро-5Н-піразоло[1,2-а] [1,2] діазепін-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1 (стадія С), з використанням 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2] діазепін-1-ону, при цьому одержували 2-бром-3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро5Н-піразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 271,3 [М+Н]+. Стадія C) 2,3-Дициклопропіл-6,7,8,9тетрагідро-5Н-піразоло[1,2-а] [1,2] діазепін-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1 (стадія D), з використанням 2-бром-3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро5Н-піразоло-[1,2-а] [1,2] діазепін-1-ону, при цьому одержували 2,3-дициклопропіл-6,7,8,9-тетрагідро5Н-піразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 233,2 [М+Н]+. Приклад 22 5-Циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням метилового ефіру 3-циклобутил-3-оксопропіонової кислоти (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклобутил-2-феніл-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклобутил-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклобутил-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 5циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 269,5 [М+Н]+. Приклад 23 5-Циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням метилового ефіру 3-циклобутил-3-оксопропіонової кислоти та 2-трифторметилфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-циклобутил-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-циклобутил-1-метил-2-(2трифторметил феніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-циклобутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 5циклобутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світложовтого кольору. MC (ESI+): 337,4 [М+Н]+. Приклад 24 4-Циклопропіл-1-метил-5-(1метилциклопропіл)-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням ме 43 тилового ефіру 3-(1-метилциклопропіл)-3оксопропіонової кислоти (одержаної, як описано в статті J.Am.Chem.Soc. 90, 2882-2889, (1968)) і 2трифторметилфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-1-метил-5-(1метилциклопропіл)-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4циклопропіл-1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світложовтого кольору. MC (ESI+): 337,3 [М+Н]+. Приклад 25 5-Трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1, з використанням метилового ефіру 4,4-диметил-3-оксопентанової кислоти та 2-трифторметилфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-трет-бутил-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-трет-бутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-трет-бутил-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 5трет-бутил-4-циклопропіл-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світложовтого кольору. MC (ESI+): 339,2 [М+Н]+. Приклад 26 4-Циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он Стадія А) Етиловий ефір 3-(2,2диметилциклопропіл)-3-оксопропіонової кислоти Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в статті J.Am.Chem.Soc. 90, 28822889, (1968), з використанням 1-(2,2диметилциклопропіл)етанону (одержаного, як описано в статті J.Org.Chem. 35, 374-379 (1970)), при цьому одержували рацемічну суміш етилового ефіру 3-(2,2-диметилциклопропіл)-3оксопропіонової кислоти у вигляді масла світложовтого кольору. Стадія В) 4-Циклопропіл-5-(2,2диметилциклопропіл)-1-метил-2-(2трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 1 з використанням метилового ефіру 3-(2,2-диметилциклопропіл)-3оксопропіонової кислоти та 2трифторметилфенілгідразину (стадія А) і наступних проміжних сполук: стадія А) 5-(2,2-диметилциклопропіл)-2-(2трифторметилфеніл)-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія В) 5-(2,2-диметилциклопропіл)-1-метил2-(2-трифторметилфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-5-(2,2-диметилциклопропіл) 90742 44 1-метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он. На стадії D) зазначену в заголовку сполуку 4циклопропіл-5-(2,2-диметилциклопропіл)-1-метил2-(2-трифторметил феніл )-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору. MC (ESI+): 351,4 [М+Н]+. Приклад 27 3-Циклопропіл-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он Стадія А) Метиловий ефір 7-бром-3оксогепланової кислоти Круглодонну колбу, оснащену стрижнем, який перемішує, продували аргоном, а потім при -78°С в неї поміщали розчин ТГФ (40мл) і LDA (17,2мл 2г розчину в ТГФ), в одержану суміш додавали по краплях метиловий ефір 3-оксомасляної кислоти (2г), розчинений у ТГФ (5мл). Одержаний розчин нагрівали до 0°C і за допомогою шприца додавали 1,3-дибромпропан (3,47г), розчинений у ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1год, реакцію зупиняли додаванням водного розчину HCl (2н., 10мл), потім суміш екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази промивали водою, водним розчином бікарбонату натрію й сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й леткі компоненти видаляли у вакуумі, при цьому одержували неочищене масло. Одержане масло очищали колонковою експресхроматографією на силікагелі в системі Combiflash ISCO (елюент: EtOAc/гептан), при цьому одержували необхідний метиловий ефір 7-бром-3оксогептанової кислоти (0,9г) у вигляді масла жовтого кольору. MC (ESI+): 251,1 [М+Н]+. Стадія В) 1-Феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он До розчину метилового ефіру 7-бром-3оксогептанової кислоти (0,35г) в етанолі (80мл), поміщений у круглодонну колбу, в атмосфері аргону додавали фенілгідразин (0,16г). Колбу з одержаною сумішшю поміщали на масляну баню й нагрівали при 120°C протягом ночі. Потім реакційну посудину охолоджували, оцтову кислоту упарювали у вакуумі, а одержану тверду речовину розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі й висушували у вигляді азеотропної суміші з толуолом (2х). Неочищений залишок очищали розтиранням у суміші ефір/пентан (1:1), при цьому одержували необхідний 1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он (0,21г) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 215,4 [М+Н]+. Стадія C) 3-Бром-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он До розчину 1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-ону (0,21г) у хлористому метилені (4мл) додавали Nбромсукцинімід (0,18г), Реакційну посудину обгортали алюмінієвою фольгою й суміш перемішували протягом 24 год. Розчинник упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органі 45 чні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експресхроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 3-бром-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он (0,15г) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 295,2 [М+Н]+. Стадія D) 3-Циклопропіл-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он У пробірку, що закривається, в атмосфері аргону додавали 3-бром-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он (0,11г), циклопропілборонову кислоту (0,064г), фосфат калію (0,43г), трициклогексилфосфін (0,016г), толуол (1мл) і воду (0,1мл). В одержану суміш додавали ацетат паладію (0,006г), пробірку закривали й суміш перемішували при 100°C протягом двох днів. Реакційну посудину охолоджували й суміш розбавляли водою/ЕtOАс. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 3-циклопропіл-1-феніл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 255,4 [М+Н]+. Приклад 28 4-Циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-1метил-2-феніл-1.2-дигідропіразол-3-он Стадія А) 4-Циклопропіл-1,5-диметил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 29 (стадії А та В) з використанням метилового ефіру 3-оксомасляної кислоти й фенілгідразину (стадія А), при цьому одержували 4-циклопропіл-1,5-диметил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 229,5 [М+Н]+. Стадія В) 5-Бромметил-4-циклопропіл-1метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он У круглодонну колбу, яка містить 4циклопропіл-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он (0,081г) у діоксані (1,5мл), в атмосфері аргону додавали бром (0,057г) і реакційну суміш перемішували при KT протягом 2 днів. Реакційну суміш розбавляли водою й EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали комбінованою експресхроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 5-бромметил-4-циклопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 307,1 [М+Н]+. Стадія C) 4-Циклопропіл-5-(4 90742 46 фторфеноксиметил)-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он До розчину 5-бромметил-4-циклопропіл-1метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону (0,094г) в ацетонітрилі (5мл) додавали 4-фторфенол (0,034г), карбонат цезію (0,1г) і йодид калію (3 кристали), одержану реакційну суміш перемішували при KT протягом ночі, а потім реакційну суміш розбавляли водою й EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали розчином HCl, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й леткі компоненти упарювали у вакуумі, при цьому одержували необхідний 4-циклопропіл-5-(4фторфеноксиметил)-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он (0,023г) у вигляді твердої речовини світло-бежевого кольору. MC (ESI+): 339,1 [М+Н]+. Приклад 29 4-Циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он Стадія А) 2-(4-Фторфеніл)-5-метил-2,4дигідропіразол-3-он До розчину метилового ефіру 3-оксомасляної кислоти (2,8г) в оцтовій кислоті (6,5мл) у круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали 4фторфенілгідразин (3,05г). Колбу із сумішшю занурювали в масляну баню й нагрівали при 120 C протягом ночі, потім реакційну посудину охолоджували, оцтову кислоту упарювали у вакуумі, а одержану тверду речовину розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі й висушували у вигляді азеотропної суміші з толуолом (2х). Неочищений залишок очищали комбінованою експрес-хроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 2-(4-фторфеніл)-5-метил-2,4дигідропіразол-3-он (3,2г) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 193,3 [М+Н]+. Стадія В) 2-(4-Фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он До розчину 2-(4-фторфеніл)-5-метил-2,4дигідропіразол-3-ону(1г) у ДМФА (5мл) додавали йодметан (0,33мл), суміш поміщали в автоклав і закривали. Реакційну посудину нагрівали на масляній бані при 100 C протягом двох днів. Реакційну посудину охолоджували, ДМФА упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували EtOAc при нейтральному значенні рН. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експресхроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан, 3% AcOH), при цьому одержували необхідний 2-(4фторфеніл)-1,5-диметил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,5г) у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 207,1 [М+Н]+. Стадія C) 4-Бром-2-(4-фторфеніл)-1,5 47 диметил-1,2-дигідропіразол-3-он До розчину 2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-ону (0,5г) у хлористому метилені (10мл) додавали N-бромсукцинімід (0,43г). Реакційну посудину обгортали алюмінієвою фольгою й суміш перемішували протягом 24 год. Розчинник упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-бром-2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он (0,43г) у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 287,0 [М+Н]+. Стадія D) 4-Циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1,5диметил-1,2-дигідропіразол-3-он У пробірку, що закривається, в атмосфері аргону додавали 4-бром-2-(4-фторфеніл)-1,5диметил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,439г), циклопропілборонову кислоту (0,265г), фосфат калію (1,75г), трициклогексилфосфін (0,065г), толуол (3мл) і воду (0,35мл). В одержану суміш додавали ацетат паладію (0,024г), пробірку закривали й суміш перемішували при 100 C протягом двох днів. Реакційну посудину охолоджували й суміш розбавляли водою/ЕtOАс. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини + + бежевого кольору. MC (ESI ): 247,1 [М+Н] . Стадія E) 5-Бромметил-4-циклопропіл-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он У круглодонну колбу, яка містить 4циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он (0,32г) у діоксані (5мл), в атмосфері аргону додавали бром (0,20г) і реакційну суміш перемішували при KT протягом 2 днів. Реакційну суміш розбавляли водою й EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали комбінованою експресхроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 5-бромметил-4-циклопропіл-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 327,1 [М+Н]+. Стадія F) 4-Циклопропіл-5-(4фторфеноксиметил)-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он До розчину 5-бромметил-4-циклопропіл-2-(4фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-ону 90742 48 (0,130г) в ацетонітрилі (5мл) додавали 4фторфенол (0,045г), карбонат цезію (0,13г) і йодид калію (3 кристали), одержану реакційну суміш перемішували при KT протягом ночі, а потім реакційну суміш розбавляли водою й EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали розчином HCl, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, леткі компоненти упарювали у вакуумі й залишок очищали комбінованою експресхроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2(4-фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,023г) у вигляді твердої речовини світлобежевого кольору. MC (ESI+): 357,0 [М+Н]+. Приклад 30 N-{4-[4-Циклопропіл-1-(4-фторфеніл)-2-метил5-оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3-ілметокси] феніл} ацетамід Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 29 з використанням N(4-гідроксифеніл)ацетаміду (стадія F), при цьому одержували N-{4-[-4-циклопропіл-1-(4-фторфеніл)2-метил-5-оксо-2,5-дигідро-1Н-піразол-3ілметокси]феніл}ацетамід у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 396,3 [М+Н]+. Приклад 31 N-{4-[-4-Циклопропіл-1-(2-фторфеніл)-2-метил5-оксо-2,5-дигідро-1H-піразол-3-ілметокси] феніл} ацетамід Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 29 з використанням 2фторфенілгідразину (стадія А) і N-(4гідроксифеніл)ацетаміду (стадія F), і наступних проміжних сполук: стадія А) 2-(2-фторфеніл)-5-метил-2,4дигідропіразол-3-он, стадія В) 2-(2-фторфеніл)-1,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-2-(2-фторфеніл)-1,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он, стадія D) 4-циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-1,5диметил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія E) 5-бромметил-4-циклопропіл-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії F) зазначену в заголовку сполуку N{4-[4-циклопропіл-1-(2-фторфеніл)-2-метил-5-оксо2,5-дигідро-1Н-піразол-3-ілметокси] феніл} ацетамід одержували у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 396,3 [М+Н]+. Приклад 32 4-Циклопропіл-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2фторфеніл)-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 29 з використанням 2-фторфенілгідразину (стадія А), при цьому одержували 4-циклопропіл-5-(4фторфеноксиметил)-2-(2-фторфеніл)-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 357,1 [М+Н]+. Приклад 33 4-Циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он Стадія А) Метиловий ефір 5-(4-фторфеніл)-3 49 оксопентанової кислоти Розчин діізопропіламіду літію (17,2мл, 2M розчин у ТГФ/гексані/етилбензолі) у ТГФ (50мл), поміщений у суху круглодонну колбу, продували аргоном і при -78°С по краплях додавали метиловий ефір 3-оксомасляної кислоти (2,0г), розчинений у ТГФ (5мл). Одержаний розчин нагрівали до 0 C і за допомогою шприца швидко додавали розчин 4фторбензилброміду в ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували при 0 C протягом 1год., потім реакцію зупиняли додаванням 1н. розчину HCl. Суміш екстрагували EtOAc (3 ) і об'єднані органічні фази промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, леткі компоненти упарювали у вакуумі й неочищений залишок очищали комбінованою експрес-хроматографією в системі Combiflash ISCO, при цьому одержували необхідний метиловий ефір 5-(4-фторфеніл)-3оксопентанової кислоти (0,87г) у вигляді масла світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 255,3 [М+Н]+. Стадія В) 2-(4-Фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-2,4-дигідропіразол-3-он До розчину метилового ефіру 5-(4-фторфеніл)3-оксопентанової кислоти (0,43г) в оцтовій кислоті (5мл), поміщений у пробірку, що закривається, додавали гідрохлорид 4-фторфенілгідразину (0,31г). Реакційну посудину закривали, занурювали в масляну баню й нагрівали при 100 C протягом 18год, потім реакційну посудину охолоджували до кімнатній температури, відкривали й вміст виливали в суміш EtOAc і води. Водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений кристалічний матеріал. Неочищений продукт промивали ефіром, при цьому одержували необхідний 2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-2,4-дигідропіразол-3-он (0,37г) у вигляді кристалічної речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 301,1 [М+Н]+. Стадія C) 2-(4-Фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он До розчину 2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-2,4-дигідропіразол-3-ону (0,34г) у ДМФА (2мл) додавали йодметан (0,07мл) і одержану суміш поміщали в автоклав і закривали. Реакційну посудину нагрівали на масляній бані при 100 C протягом двох днів, потім реакційну посудину охолоджували й ДМФА упарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в EtOAc і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Фази розділяли й водну фазу двічі екстрагували EtOAc при нейтральному значенні рН. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок. Неочищений продукт очищали на силікагелі комбінованою експрес-хроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 2-(4-фторфеніл)-5-[2(4-фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3он (0,296г) у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 315,1 [М+Н]+. Стадія D) 4-Бром-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4 90742 50 фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он До розчину 2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-ону (0,296г) у хлористому метилені (5мл) додавали Nбромсукцинімід (0,168г). Реакційну посудину обгортали алюмінієвою фольгою й суміш перемішували протягом 24 год. Розчинник упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрувалиу вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-бром-2-(4фторфеніл)-5-[2-(4-фторфеніл)етил]-1-метил-1,2дигідропіразол-3-он (0,312г) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 395,0 [М+Н]+. Стадія E) 4-Циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-5-[2(4-фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3он У пробірку, що закривається, в атмосфері аргону додавали 4-бром-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,312г), циклопропілборонову кислоту (0,139г), фосфат калію (0,924г), трициклогексилфосфін (0,034г) і толуол (3,0мл). В одержану суміш додавали ацетат паладію (0,013г), пробірку закривали й суміш перемішували при 100 C протягом 20 год. Реакційну посудину охолоджували й суміш розбавляли водою/EtOAc. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 4-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді кристалічної речовини білого кольору (0,055г). MC (ESI+): 315,1 [М+Н]+. Приклад 34 4-Циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 33 з використанням 2фторфенілгідразину (стадія В), і наступних проміжних сполук: стадія В) 2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-2,4-дигідропіразол-3-он, стадія C) 2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія D) 4-бром-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії E) зазначену в заголовку сполуку 4циклопропіл-2-(2-фторфеніл)-5-[2-(4фторфеніл)етил]-1-метил-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини грязнобілого кольору. MC (ESI+): 355,1 [М+Н]+. Приклад 35 4-Циклопропіл-1-етил-5-(4фторфеноксиметил)-2-(4-фторфеніл)-1,2дигідропіразол-3-он 51 Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 29 з використанням йодетану (стадія В), і наступних проміжних сполук стадія В) 1-етил-2-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он, стадія C) 4-бром-1-етил-2-(4-фторфеніл)-5метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія D) 4-циклопропіл-1-етил-2-(4фторфеніл)-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-он, стадія E) 5-бромметил-4-циклопропіл-1-етил2-(4-фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он. На стадії F) зазначену в заголовку сполуку 4циклопропіл-1-етил-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4фторфеніл)-1,2-дигідропіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 371,4 [М+Н]+. Приклад 36 5-(4-Хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Стадія А) 5-бромметил-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он У круглодонну колбу, яка містить 4-ізопропіл1,5-диметил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он (0,8г) у діоксані (15мл) в атмосфері аргону додавали бром (0,55г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год, розбавляли водою й EtOAc, фази розділяли. Водну фазу екстрагували EtOAc, об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали комбінованою експрес-хроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 5-бромметил-4ізопропіл-1-метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 309,3 [М+Н]+. Стадія В) 5-(4-Хлорфеноксиметил)-4ізопропіл-1-метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он У суспензію гідриду натрію (0,023г 50% дисперсії в мінеральній олії) у ДМФА (2мл) при 0 C додавали 4-хлорфенол (0,042г), а потім розчин 5бромметил-4-ізопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-ону (0,10г) у ДМФА (1мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год, розбавляли водою й EtOAc, фази розділяли. Водну фазу екстрагували EtOAc, об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали комбінованою експрес-хроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 5-(4-хлорфеноксиметил)-4ізопропіл-1-метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он (0,020г) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 357,1 [М+Н]+. Приклад 37 5-(2,4-Дихлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1метил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 36 з використанням 2,4дихлорфенолу (стадія В), при цьому одержували 5-(2,4-дихлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої 90742 52 речовини білого кольору. MC (ESI+): 392,0 [М+Н]+. Приклад 38 5-(4-Фторфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 36 з використанням 4фторфенолу (стадія В), при цьому одержували 5(4-фторфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 341,3 [М+Н]+. Приклад 39 5-(2-Хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 36 з використанням 2хлорфенолу (стадія В), при цьому одержували 5(2-хлорфеноксиметил)-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 357,0 [М+Н]+. Приклад 40 5-Ізопропоксиметил-4-ізопропіл-1-метил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 36 з використанням пропан-2-олу (стадія В), при цьому одержували 5ізопропоксиметил-4-ізопропіл-1-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 289,2 [М+Н]+. Приклад 41 1-Етил-2-феніл-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3он Стадія А) 2-Феніл-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он До розчину етилового ефіру циклогексанон-2карбонової кислоти (0,6г) в оцтовій кислоті (1мл) у круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали фенілгідразин (0,38г). Колбу із сумішшю занурювали в масляну баню й нагрівали при 120 C протягом ночі, потім реакційну посудину охолоджували, оцтову кислоту упарювали у вакуумі, а одержану тверду речовину розчиняли в EtOAc і воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, упарювали у вакуумі й висушували у вигляді азеотропної суміші з толуолом (2х). Неочищений залишок очищали комбінованою експресхроматографією в системі Combiflash ISCO (елюент: EtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 2-феніл-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он (0,56г) у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 215,4 [М+Н]+. Стадія В) 1-Етил-2-феніл-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он До розчину 2-феніл-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-ону (0,1г) у ДМФА (1мл) додавали йодетан (0,073мл), суміш поміщали в автоклав і закривали. Реакційну посудину нагрівали на масляній бані при 100 C протягом трьох днів. Реакційну посудину охолоджували, ДМФА упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Фази розділяли, 53 водну фазу двічі екстрагували EtOAc при нейтральній величині рН. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан, 3% AcOH), при цьому одержували необхідний 1-етил-2-феніл-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он (0,084г) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 243,4 [М+Н]+. Приклад 42 1-Метил-2-феніл-1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Нциклогептапіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 41 з використанням метилового ефіру 2-оксоциклогептанкарбонової кислоти (стадія А) і йодметану (стадія В), і наступних проміжних сполук: Стадія А) 2-Феніл-1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Нциклогептапіразол-3-он. На стадії В) зазначену в заголовку сполуку 1метил-2-феніл-1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Нциклогептапіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 243,4 [М+Н]+. Приклад 43 1-Метил-2-(1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1 ]гепт2-ил)-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 41 з використанням метилового ефіру 2-оксоциклогексанкарбонової кислоти (стадія А) і йодметану (стадія В), і наступних проміжних сполук: Стадія A) 2-(1,7,7-Триметилбіцикло[2.2.1]гепт2-ил)-1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он. На стадії В) зазначену в заголовку сполуку 1метил-2-(1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1,2,4,5,6,7-гексагідроіндазол-3-он одержували у вигляді твердої речовини бежевого кольору. MC (ESI+): 289,4 [М+Н]+. Приклад 44 2-(2,4-Дихлорфеніл)-1-метил-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 41 з використанням метилового ефіру 2-оксоциклогексанкарбонової кислоти та 2,4-дихлорфенілгідразину (стадія А) і йодметану (стадія В), і наступних проміжних сполук: Стадія А) 2-(2,4-Дихлорфеніл)-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он. На стадії В) зазначену в заголовку сполуку 2(2,4-дихлорфеніл)-1-метил-1,2,4,5,6,7гексагідроіндазол-3-он одержували у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 297,4 [М+Н]+. Приклад 45 1-Метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 41 з використанням метилового ефіру 2-оксоциклогептанкарбонової кислоти й 2-трифторметилфенілгідразину (стадія А) і 90742 54 йодметану (стадія В), і наступних проміжних сполук: Стадія А) 2-(2-Трифторметилфеніл)1,4,5,6,7,8-гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он. На стадії В) зазначену в заголовку сполуку 1метил-2-(2-трифторметилфеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідро-2Н-циклогептапіразол-3-он одержували у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 311,3 [М+Н]+. Приклад 46 4-Трет-бутил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он До розчину трет-бутанолу (800мкл) і 1,5диметил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону (0,150г) у дихлоретані (1мл) додавали діетилефірат трифториду бору (400мкл). Одержану реакційну суміш нагрівали при 40 C протягом семи днів, потім охолоджували й виливали в суміш лід/вода, величину рН доводили до 10 додаванням розчину гідроксиду натрію, суміш екстрагували EtOAc. Одержаний розчин підкисляли AcOH до рН 4 і екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищений залишок, який очищали колонковою експрес-хроматографією, при цьому одержували необхідний 4-трет-бутил-1,5-диметил2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он (0,025мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 245,4 [М+Н]+. Приклад 47 4-Трет-бутил-2.5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Стадія А) 2,5-Диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61 з використанням 5метил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону (Synthesis 4, 283-287 (1979)), при цьому одержували 2,5диметил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI ): 189,4 [М+Н] . Стадія В) 4-трет-Бутил-2,5-диметил-1-феніл1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 46 з використанням 2,5диметил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-трет-бутил-2,5-диметил-1феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 245,4 [М+Н]+. Приклад 48 4-Адамант-1-ил-5-метил-1,2-дигідропіразол-3он Суспензію 5-метил-1,2-дигідропіразол-3-ону (4,0г) і адамант-1-олу (5,6г), поміщену в круглодонну колбу, охолоджували до 0 C на бані лід/вода. В охолоджену суспензію протягом 10хв додавали етилефірат бортрифториду (9,2мл), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 24 год. Потім суспензію знову охолоджували до 0 C і реакцію зупиняли додаванням 50% розчину КОН. Одержану суміш підкисляли 2н. розчином HCl і розбавляли EtOAc. Одержаний осад білого кольору відокремлювали 55 фільтруванням і тверду речовину промивали ефіром. Тверду речовину білого кольору сушили в ексикаторі, при цьому одержували необхідний 4адамант-1-ил-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-он (9,2г) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 233,3 [М+Н]+. Приклад 49 2-Адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он В автоклав поміщали 4-адамант-1-ил-5-метил1,2-дигідропіразол-3-он (3,5г, як описано в прикладі 48), 1,3-дибромпропан (6,1г), ДМФА (40мл) і один екв. твердого карбонату калію. Реакційну посудину закривали й розчин нагрівали при 100 C протягом 20 год, потім реакційну суміш охолоджували й розбавляли EtOAc і насиченим розчином бікарбонату натрію. Фази розділяли, водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, одержаний залишок очищали колонковою експресхроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний 2-адамант-1-ил-3метил-6,7-дигідро-5Н-піразоло[1,2-а]піразол-1-он (0,821г) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 273,0 [M+H]+. Приклад 50 2-Адамант-1-ил-3-метил-5,6,7,8тетрагідропіразоло[1,2-а]піридазин-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 49 з використанням 1,4дибромбутану, при цьому одержували 2-адамант1-ил-3-метил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло[1,2а]піридазин-1-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 287,3 [М+Н]+. Приклад 51 2-Адамант-1-ил-3-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а] [1,2] діазепін-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 49 з використанням 1,4дибромпентану, при цьому одержували 2адамант-1-ил-3-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Нпіразоло[1,2-а][1,2]діазепін-1-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 301,3 [М+Н]+. Приклад 52 2-Адамант-1-ил-3-циклопропіл-6,7-дигідро-5Нпіразоло[1,2-а]піразол-1-он Стадія А) 5-Циклопропіл-2,4-дигідропіразол-3он До розчину метил-3-циклопропіл-3оксопропіонату (10г) в оцтовій кислоті (28мл) у круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали гідразингідрат (2,25г). Колбу, яка містить реакційну суміш, занурювали в масляну баню й нагрівали при 100 C протягом ночі, потім реакційну посудину охолоджували й оцтову кислоту випарювали у вакуумі й одержану тверду речовину додавали в 1н. водний розчин гідроксиду натрію. Одержаний осад відокремлювали фільтруванням і промивали водою й холодним ефіром, при цьому одержували необхідний 5-циклопропіл-2,4-дигідропіразол-3-он (8,2г) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. 90742 56 Стадія В) 4-Адамант-1-ил-5-циклопропіл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 5циклопропіл-2,4-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-5-циклопропіл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI-): 259,1 [M-H]-. Стадія C) 2-Адамант-1-ил-3-циклопропіл-6,7дигідро-5Н-піразоло[1,2-а]піразол-1-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 49 з використанням 4адамант-1-ил-5-циклопропіл-1,2-дигідропіразол-3ону, при цьому одержували 2-адамант-1-ил-3циклопропіл-6,7-дигідро-5Н-піразоло[1,2-а]піразол1-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 299,3 [М+Н]+. Приклад 53 4-Адамант-1-ил-1,2,5-триметил-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 1,2,5-триметил-1,2-дигідропіразол-3-ону (одержаного, як описано в статті Auwers and Niemeyer, J.Prakt.Chem. 110, 179, (1925)), при цьому одержували 4-адамант-1-ил-1,2,5-триметил-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 261,4 [М+Н]+. Приклад 54 4-Адамант-1-ил-1-бензил-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он Стадія А) 1-Бензил-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 55 з використанням 2,5диметил-2,4-дигідропіразол-3-ону й бензилброміду, при цьому одержували 1-бензил-2,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. Стадія В) 4-Адамант-1-ил-1-бензил-2,5диметил-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 1бензил-2,5-диметил-1,2-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-1-бензил-2,5диметил-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 337,4 [М+Н]+. Приклад 55 4-Адамант-1-ил-1-ізопропіл-5-метил-1,2дигідропіразол-3-он У пробірку, що закривається, поміщали 4адамант-1-ил-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,05г), 2-бромпропан (0,026г) і ДМФА, суміш продували аргоном і пробірку закривали. Реакційну посудину занурювали в масляну баню з температурою 110 C і витримували протягом 48 год, потім реакційну посудину охолоджували й обережно відкривали. Реакційну суміш розбавляли EtOAc і водним розчином NaHCO3, фази розділяли. Водну фазу екстрагували EtOAc, об'єднані органічні шари промивали тіосульфатом натрію, потім фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Неочищену смолу очищали хроматографією на силікагелі, у системі 57 Combiflash ISCO. Після розпарювання необхідних фракцій одержували необхідний 4-адамант-1-ил-1ізопропіл-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-он (0,01г) у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. + + MC (ESI ): 275,3 [М+Н] . Приклад 56 4-Адамант-1-ил-5-метил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 5метил-2-феніл-2,4-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамантан-1-ил-5-метил-2-феніл1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC (ESI+): 309,3 [М+Н]+. Приклад 57 4-Адамант-1-ил-1,5-диметил-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 1,5диметил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-1,5-диметил-2феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 323,1 [М+Н]+. Приклад 58 4-Адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61 з використанням 4адамант-1-ил-5-метил-1-феніл-1,2-дигідропіразол3-ону (див. приклад 59), при цьому одержували 4адамант-1-ил-2,5-диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 323,3 [М+Н]+. Приклад 59 4-Адамант-1-ил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 5метил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону (Synthesis, 4, 283-287, (1979)) у вигляді твердої речовини бі+ + лого кольору. MC (ESI ): 309,4 [М+Н] . Приклад 60 4-Адамант-1-ил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 1феніл-1,2-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 295,3 [М+Н]+. Приклад 61 4-Адамант-1-ил-2-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он У пробірку, що закривається, поміщали 4адамантан-1-ил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он (0,05г), йодметан (0,036г) і ДМФА (1мл), суміш продували аргоном і пробірку закривали. Реакційну посудину занурювали в масляну баню з температурою 110 C і витримували протягом 16 год, потім реакційну посудину охолоджували й обережно відкривали. Реакційну суміш розбавляли EtOAc і водним розчином бікарбонату натрію, фази розділяли. Водну фазу екстрагували EtOAc, об'єднані органічні шари промивали тіосульфатом натрію, потім фази сушили над сульфатом натрію, 90742 58 фільтрували й концентрували у вакуумі. Неочищену смолу очищали хроматографією на силікагелі, у системі Combiflash ISCO. Після розпарювання необхідних фракцій одержували необхідний 4адамант-1-ил-2-метил-1-феніл-1,2-дигідропіразол3-он (0,035мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 309,4 [М+Н]+. Приклад 62 4-Адамант-1-ил-5-метил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он Стадія А) 5-Метил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он До розчину піридин-2-ілгідразину (1г) у третбутанолі (15мл) при 30 C додавали метиловий ефір бут-2-иноєвої кислоти (1г). Реакційну посудину охолоджували на льодяній бані й суміш обробляли порціями трет-бутоксиду калію (2г). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Трет-бутанол упарювали у вакуумі й залишок переносили у воду. Водний шар екстрагували ДХМ один раз. Водний шар підкисляли AcOH до рН3 і одержаний осад відокремлювали фільтруванням, промивали водою, тверду речовину збирали й сушили над P2O5 в ексикаторі, при цьому одержували 5-метил-1піридин-2-іл-1,2-дигідропіразол-3-он (0,3г) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 176,3 [М+Н]+. Стадія В) 4-Адамант-1-ил-5-метил-1-піридин-2іл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 5метил-1-піридин-2-іл-1,2-дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-5-метил-1піридин-2-іл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 310,3 [М+Н]+. Приклад 63 4-Адамант-1-ил-2,5-диметил-1-піридин-2-іл1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61 з використанням 4адамант-1-ил-5-метил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-ону, при цьому одержували 4адамант-1-ил-2,5-диметил-1-піридин-2-іл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини грязно-білого кольору. MC (ESI+): 324,5 [М+Н]+. Приклад 64 4-Адамант-1-ил-1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували у дві стадії аналогічно тому, як описано в прикладах 62 і 61 з використанням 4-фторфенілгідразину (приклад 62), йодметану та 4-адамант-1-ил-1-(4фторфеніл)-5-метил-1,2-дигідропіразол-3-ону (приклад 61), при цьому одержували 4-адамант-1ил-1-(4-фторфеніл)-2,5-диметил-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини + + жовтого кольору. MC (ESI ): 341,3 [М+Н] . Приклад 65 4-Адамант-1-ил-2-етил-5-метил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували у дві стадії аналогічно тому, як описано в прикладі 61 з використанням 4-адамант-1-ил-5-метил-1-феніл-1,2 59 дигідропіразол-3-ону (приклад 59) і йодетану, при цьому одержували 4-адамант-1-ил-2-етил-5метил-1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC + + (ESI ): 337,5 [М+Н] . Приклад 66 3-Адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он Стадія А) Метиловий ефір 8-бром-3оксооктанової кислоти Круглодонну колбу, оснащену стрижнем, який перемішує, продували аргоном і при -78°С до неї додавали ТГФ (35мл) і розчин LDA (17,2мл 2M розчину в ТГФ). В одержану суміш по краплях додавали метиловий ефір 3-оксомасляної кислоти (2г), розчинений у ТГФ (5мл), потім розчин нагрівали до 0 C і шприцом додавали 1,4-дибромбутан (3,72), розчинений у ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год, потім реакцію зупиняли додаванням водного розчину HCl (10мл, 2н.) і суміш екстрагували ефіром. Об'єднані органічні шари промивали водою, водним розчином бікарбонату натрію й сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі, при цьому одержували неочищене масло, яке очищали експрес-хроматографією, у системі Combiflash ISCO (елюент: ЕtOАс/гептан), при цьому одержували необхідний метиловий ефір 8бром-3-оксооктанової кислоти (1,5г) у вигляді масла жовтого кольору. MC (ESI+): 251,1 [М+Н]+. Стадія В) 5,6,7,8-Тетрагідро-4Н-піразоло[1,5а]азепін-2-он До розчину метилового ефіру 8-бром-3оксооктанової кислоти (0,05г) в етанолі (2мл) у круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали гідразингідрат (0,01мл). Колбу, яка містить реакційну суміш, занурювали в масляну баню й нагрівали при 110 C протягом ночі, потім реакційну посудину охолоджували й етанол випарювали у вакуумі й одержану тверду речовину розчиняли в EtOAc і водному розчині сульфату натрію. Фази розділяли й водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали розтиранням у суміші ефір/гептан (1:1), при цьому одержували необхідний 5,6,7,8тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-он (0,02г) у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 153,1 [M-H]-. Стадія C) 3-Адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 48 з використанням 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-ону, при цьому одержували 3-адамант-1-ил-5,6,7,8тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-он у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. MC + + (ESI ): 287,3 [М+Н] . Приклад 67 3-Адамант-1-ил-1-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Нпіразоло[1,5-а]азепін-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61 з використанням 3адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5 90742 60 а]азепін-2-ону, при цьому одержували 3-адамант1-ил-1-метил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5а]азепін-2-он у вигляді твердої речовини світложовтого кольору. MC (ESI+): 301,5 [М+Н]+. Приклад 68 3-Адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он Стадія А) Метиловий ефір 7-бром-3оксогептанової кислоти Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 27, стадія А). Стадія В) 4,5,6,7-Тетрагідропіразоло[1,5а]піридин-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 66, стадія В), з використанням метилового ефіру 7-бром-3-оксогептанової кислоти, при цьому одержували 4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. Стадія C) 3-Адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 66, стадія С), з використанням 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2ону, при цьому одержували 3-адамант-1-ил5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5-а]азепін-2-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 273,5 [М+Н]+. Стадія D) 3-Адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61, з використанням 3адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5а]азепін-2-ону, при цьому одержували 3-адамант1-ил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5а]піридин-2-он у вигляді твердої речовини світлокоричневого кольору. MC (ESI+): 287,3 [М+Н]+. Приклад 69 3-Адамант-1-ил-1-етил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61, з використанням 3адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло[1,5а]азепін-2-ону й йодетану, при цьому одержували 3-адамант-1-ил-1-етил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-а]піридин-2-он у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. MC (ESI+): 301,5 [М+Н]+. Приклад 70 1,5-Диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)2-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 71, стадія В), з використанням 1,5-диметил-2-феніл-1,2-дигідропіразол-3ону, при цьому одержували 1,5-диметил-4-(4метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)-2-феніл-1,2дигідропіразол-3-он у вигляді твердої речовини білого кольору. MC (ESI+): 311,3 [М+Н]+. Приклад 71 2,5-Диметил-4-(4-метилбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)1-феніл-1,2-дигідропіразол-3-он Стадія А) 2,5-Диметил-1-феніл-1,2дигідропіразол-3-он Зазначену сполуку одержували аналогічно тому, як описано в прикладі 61, з використанням 5