Піразоли, спосіб їх отримання і застосування

1. Сполука формули (І): R5 C2 2 (19) 1 3 82223 (гетероциклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; R5 являє собою водень, незаміщений алкіл, галоген-заміщений алкіл, алкокси, алкілсульфініл, аміно, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфініл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфініл, арил, арилокси, арилсульфініл, гетероарил, гетероарилокси або гетероарилсульфініл; R6 являє собою: (1) 5-6-членний гетероцикліл, що містить в кільці 13 гетероатоми, вибрані з групи, що включає -О-, S-, -N= і -NRd-, де Rd являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; вказаний гетероцикліл є заміщеним Re і необов'язково заміщеним одним або двома Rf; Re являє собою оксо, тіоксо, алкокси, алкілсульфініл, -NH2-, NH(незаміщений алкіл) або –N(незаміщений алкіл)2, і Rf являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл; або (2) конденсований циклічний гетероарил, вибраний з групи, що включає: (Ri)n (Ri)n B X 1 X1 A X2 X 2 X2 X2 X1 A X2 B X1 X2 , , (Ri)n B' X1 2 X1 A' X 2 X 4 циклічного гетероарилу являє собою -О-, -S-, -N= або -NRg -; кожен X1 атом незалежно являє собою N або С; кожен X2 незалежно являє собою -О-, -S-, -N=, - NR g - або -CHRh-; де Rg являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; кожен з Rh і Ri незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, циклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкілкарбоніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл; і n дорівнює 0-2; і m дорівнює 0-3; при умові, що, коли m дорівнює 2, дві сусідні групи Ra можуть сполучатися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента; при умові, що якщо R6 являє собою 2-нафтиридиніл, 4-хінолініл, імідазо[1,2-а]піридил або бензімідазоліл, тоді –R1R2-R3-R4 не є Н, незаміщеним алкілом, -СН2-С(О)N(Н)-алкілом, -СН2-С(О)-N(алкіл)2 або бензилом. 2. Сполука за п. 1, де R6 являє собою 5- або 6членний гетероцикліл, що містить в кільці 1-3гетероатоми, вибрані з групи, що включає -О-, -S-, -N= і -NRd-, де Rd являє собою водень або алкіл. 3. Сполука за п. 2, де R6 являє собою 6-членний гетероарил, що містить в кільці 1 або 2 гетероатоми, де кожен гетероатом являє собою N= або -NRd-. 4. Сполука за п. 3, де R 6 являє собою Rd (Ri)n X2 X1 B' X1 A' X2 , ; де цикл А являє собою ароматичне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, і цикл В являє собою 5-7членне ароматичне або неароматичне кільце, що містить 0-4 гетероатоми; за умови, що щонайменше один з циклів А і В містить в кільці один або декілька гетероатомів; цикл А' являє собою ароматичне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, і цикл В' являє собою 5-7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить 0-4 гетероатоми; за умови, що щонайменше один з циклів А' і В' містить в кільці один або декілька гетероатомів; кожен гетероатом в кільці конденсованого N Rd N N O або O . 5. Сполука за п. 1, де R 6 являє собою (Ri)n (Ri)n B X1 X1 A X2 X 2 X2 X2 X1 A X2 B X1 X2 або . 6. Сполука за п. 5, де цикл В являє собою 5-6членне ароматичне або неароматичне кільце. 7. Сполука за п. 5, де R6 містить в кільці щонайменше два гетероатоми. 8. Сполука за п. 5, де R6 містить в кільці щонайменше три гетероатоми. 9. Сполука за п. 7 або 8, де в пара-положенні циклу А заміщене одним з вказаних гетероатомів кільця, або пара-положення циклу А заміщене 5 82223 6 ORj, -SRj, - O-CO-Rj, -O-SO2-Rj, N(Rj)2, -NRj-CO-Rj, NRj-SO2-Rj або -NRj-CO-N(Rj)2, де кожен Rj незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. 10. Сполука за п. 6, де R6 являє собою O O N N O , O O , Rg , O O N , N O , N S S , N N , O , N або N N S Rg ; кожен з яких є необов'язково заміщеним алкілом, алкокси, галогеном, оксо, тіоксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетероарилом, і Rg являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. 11. Сполука за п. 10, де R6 являє собою , O N N N , N N N , N N , N N N , N , N , N N N , , N N , N N N , N N ,R R N g N g N , N S N S або . 12. Сполука за п. 11, де R6 являє собою N N , N N Rg N O O або 13. Сполука за п. 11, де R6 являє собою N N N S або 14. Сполука за п. 1, де R6 являє собою N . . 7 82223 (Ri)n (Ri)n B' X1 2 X1 A' X 2 X X2 X1 B' X1 A' X2 або . 15. Сполука за п. 14, де цикл В' являє собою 5-6членне ароматичне або неароматичне кільце. 16. Сполука за п. 14, де R6 містить в кільці щонайменше два гетероатоми. 17. Сполука за п. 14, де R6 містить в кільці щонайменше три гетероатоми. 18. Сполука за п. 15, де R6 являє собою X3 X3 X3 N X3 X3 N O S S N , X3 X3 , , X3 O N , X3 X3 N X3 X3 O N Rg , X3 8 24. Сполука за п. 1, де R1 являє собою -(СН2)2-О(СН2)2-; R2 являє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклогексил, циклопентил, біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[2,2,2]октан, біцикло[3,2,1]октан, 2оксабіцикло[2,2,2]октан, 2-азабіцикло[2,2,2]октан, 3-азабіцикло[3,2,1]октан, кубаніл або 1азабіцикло[2,2,2]октан; R3 являє собою зв'язок; і R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. 25. Сполука за п. 1, де R1 являє собою зв'язок; R2 являє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклогексил, циклопентил, біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[2,2,2]октан, біцикло[3,2,1]октан, 2оксабіцикло[2,2,2]октан, 2-азабіцикло[2,2,2]октан, 3-азабіцикло[3,2,1]октан, кубаніл або 1азабіцикло[2,2,2]октан; R3 являє собою -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, C(O)-N(Rb)-, -S(O)р-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)або зв'язок; і R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. 26. Сполука за п. 1, де кожен з R1, R2 і R3 являє собою зв'язок; і R4 являє собою водень або алкіл, заміщений ціаногрупою. 27. Сполука за п. 1, де R5 являє собою водень, незаміщений алкіл або галогензаміщений алкіл. 28. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0, 1 або 2. 29. Сполука за п. 1, де Ra є заміщеним в 6положенні. 30. Сполука за п. 1, де кожен Ra незалежно являє собою алкіл, алкокси, алкілсульфініл, галоген, аміно, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл. 31. Сполука за п. 1, де кожен R6 являє собою (Ri)n або X3 X2 O , де X3 незалежно являє собою N або С; і кожен з R6 є необов'язково заміщеним алкілом, алкокси, галогеном, оксо, тіоксо, аміно, алкілсульфінілом, ціаном, карбокси, арилом або гетероарилом. 19. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою зв'язок, алкілен або -(СН2)2-О-(СН2)2-. 20. Сполука за п. 1, де R2 являє собою циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або зв'язок. 21. Сполука за п. 1, де R 3 являє собою -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -C(O)-, - С(О)-О-, -О-С(О)-, C(O)-N(Rb)-, -S(O)р-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)- або зв'язок. 22. Сполука за п. 1, де R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. 23. Сполука за п. 1, де R1 являє собою зв'язок або алкілен; R2 являє собою зв'язок; R3 являє собою N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -С(О)-, -С(O)-О, -О-С(О), -C(O)-N(Rb)-, -S(O)р-, -О-, -S(O) p-N(Rb)-, -N(Rb)або зв'язок; R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. X1 A X2 B X1 X2 , в якому цикл В являє собою 5-6-членне ароматичне або неароматичне кільце; R5 являє собою водень, незаміщений алкіл або галогензаміщений алкіл; R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; R3 являє собою -N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)S(O)р-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -C(O)-N(R b)-, S(O)р-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, - N(Rb)- або зв'язок; R2 являє собою зв'язок; R1 являє собою зв'язок або алкілен; і Ra являє собою алкіл, алкокси, алкілсульфініл, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл; за умови, що якщо m не дорівнює 0 щонайменше один Ra є заміщеним в положенні 6. 32. Сполука за п. 31, де пара-положення циклу А зайняте або заміщене гетероатомом кільця або пара-положення циклу А є заміщеним групами ORj, -SRj-, -O-CO-Rj-, -O-SO2-Rj-, N(Rj)2, -NRj-CO-Rj, -NRj-SO2-Rj або -NRj-CO-N(Rj)2, де кожен Rj незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, 9 82223 гетероциклоалкілалкіл, гетероарил гетероаралкіл. 33. Сполука за п. 31, де R6 являє собою N або N N , N N N N , , N N , N N S N S або ; кожен з яких є необов'язково заміщеним алкілом, алкокси, галогеном, гідрокси, оксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетероарилом. 34. Сполука за п. 33, де R6 являє собою N Rg N N N O O або , кожен з яких є необов'язково заміщеним алкілом, алкокси, галогеном, гідрокси, оксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетероарилом. 35. Сполука за п. 31, де R4 являє собою водень або алкіл; R3 являє собою - N(Rb)-C(O)-, -N(R b)S(O)p-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)- або зв'язок; R2 являє собою циклоалкіл або зв'язок; R1 являє собою зв'язок, алкілен або -(СН2)2-О-(СН2)2-. 36. Сполука за п. 35, де R4-R3-R2-R1- являє собою водень. 37. Сполука за п. 34, де R5 являє собою водень, незаміщений метил або трифторметил. 38. Сполука за п. 37, де R5 являє собою водень. 39. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що включає: 3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіламін, N-[3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіл]ацетамід, N-[3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіл]метансульфонамід, диметил[3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіл]амін, 4-{3-піридин-2-іл-1-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]-1Нпіразол-4-іл}хінолін, 4-[3-піридин-2-іл-1-(3-піролідин-1-ілпропіл)-1Hпіразол-4-іл]хінолін, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іламін, 2,4-диметокси-5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)піримідин, 10 3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіонова кислота, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-1Н-індол, 2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-1Н-піразол3-іл]піридин, N-гідрокси-3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол1-іл)пропіонамід, 2-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)етиламін, N-[2-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)етил]метансульфонамід, 2-метил-4-метилсульфаніл-6-(3-піридин-2-іл-1Нпіразол-4-іл)піримідин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3-іл)піридин, 2-[4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1Н-піразол-3іл]піридин, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)бензо[d]ізоксазол, 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]пропіонітрил, N-{3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]пропіл}метансульфонамід, 2-[4-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-1Н-піразол3-іл]-6-метилпіридин, [4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]ацетонітрил, N-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]етил}метансульфонамід, 4-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1H-піразол-4-іл]-2метилсульфанілпіримідин, 4-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-2Н-фталазин-1он, 1-[5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-2,3дигідроіндол-1-іл]етанон, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 3-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3Нхіназолін-4-он, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін, 3-(4-нітробензил)-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)-3Н-хіназолін-4-он, 5-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 4-метил-7-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3,4дигідро-1Н-бензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон, 2,3-диметил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3Нхіназолін-4-он, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 1-метокси-4-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)ізохінолін, 2-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 4-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-2Н-ізохінолін-1он, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3-іл)-6трифторметилпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6вінілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6пропенілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6етилпіридин, 11 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6пропілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6циклопропілпіридин, 1-[6-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3іл)піридин-2-іл]етанол, 4-метокси-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хінолін, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хіназолін-4іламін, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3Н-хіназолін-4он, 7-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)піридо[1,2а]піримідин-4-он, 6-[3-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 3-метил-6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]-3Н-хіназолін-4-он, 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин2-іл)піразол-1-іл]етоксі}етокси)біцикло[2,2,2]октан1-карбонова кислота, метиловий ефір 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3(6-метилпіридин-2-іл)піразол-1іл]етоксі}етокси)біцикло[2,2,2]октан-1-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6метилпіридин-2-іл)піразол-1-іл]біцикло[2,2,2]октан1-карбонової кислоти, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6ізопропілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-трифторметил-1Нпіразол-3-іл)-6-бромпіридин, 6-[3-(5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-[3-(6-трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 6-[3-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]-3метил-3Н-хіназолін-4-он, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-b]піридазин, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]хінолін, 6-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3-іл)-3фтор-2-метилпіридин, 7-метокси-3-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)-3Н-хіназолін-4-он, (4-морфолін-4-ілфеніл)-[6-(3-піридин-2-іл-1Нпіразол-4-іл)хіназолін-4-іл]амін, 4-ізопропокси-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)хінолін-4-іламін, бензиловий ефір {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6метилпіридин-2-іл)піразол-1іл]циклогексил}карбамінової кислоти, 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]циклогексиламін, N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]циклогексил}метансульфонамід, 6-[3-(5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 7-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 82223 12 1-трет-бутил-3-[6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін-4-іл]карбамід, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[1,2,5]тіадіазол, 5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)бензо[1,2,5]оксадіазол, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)бензоксазол, 4-морфолін-4-іл-6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)хіназолін, 6-[3-(6-трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 4-(4-метоксифеніл)-6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)хіназолін, 5-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]бензо[1,2,5]тіадіазол, 6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)бензотіазол, 3-(3-метоксифеніл)-5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[с]ізоксазол, [6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хіназолін-4іл]амід 5-метилтіофен-2-карбонової кислоти, 5-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1H-піразол-4-іл]-3фенілбензо[с]ізоксазол, 3-(4-метоксифеніл)-5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)бензо[с]ізоксазол, 3-(4-хлорфеніл)-5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)бензо[с]ізоксазол, 3-(4-етилфеніл)-5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[с]ізоксазол, (4-метоксифеніл)-[6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін-4-іл]метанон, 5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-3-тіофен-3ілбензо[с]ізоксазол, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-1H-індазол-3карбонова кислота, метиламід 5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-1Ніндазол-3-карбонової кислоти, диметиламід 5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-1Ніндазол-3-карбонової кислоти, (2,2-диметилпропіл)амід-5-(3-піридин-2-іл-1Hпіразол-4-іл)-1Н-індазол-3-карбонової кислоти, феніламід 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-1Hіндазол-3-карбонової кислоти, морфолін-4-іл-[5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)1H-індазол-3-іл]метанон, бензиламід 5-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-1Ніндазол-3-карбонової кислоти і циклопентиламід 5(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-1Н-індазол-3карбонової кислоти. 40. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що включає: 4-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-2Н-ізохінолін-1он, 4-метокси-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хінолін, 7-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)піридо[1,2а]піримідин-4-он, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1H-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)хіназолін-4іламін, 6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)-3Н-хіназолін-4он, 6-[3-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-1H-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 13 82223 3-метил-6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]-3Н-хіназолін-4-он, 3-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3Нхіназолін-4-он, 2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-1H-піразол3-іл]-6-метилпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6етилпіридин, 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин2-іл)піразол-1-ілетоксі}етокси)біцикло[2,2,2]октан1-карбонова кислота, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6вінілпіридин, метиловий ефір 4-(2-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3(6-метилпіридин-2-іл)піразол-1іл]етоксі}етокси)біцикло[2,2,2]октан-1-карбонової кислоти, 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]пропіонітрил, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3-іл)-6циклопропілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3-іл)-6пропілпіридин, N-[2-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)етил]метансульфонамід, N-{3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]пропіл}метансульфонамід, 3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіонова кислота, [4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]ацетонітрил, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 4-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]-2метилсульфанілпіримідин, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)бензо[d]ізоксазол, N-{2-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6-метилпіридин-2іл)піразол-1-іл]етил}метансульфонамід, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6трифторметилпіридин, N-[3-(3-піридин-2-іл-4-хінолін-4-ілпіразол-1іл)пропіл]метансульфонамід, 4-{3-піридин-2-іл-1-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]-1Нпіразол-4-іл}хінолін, метиловий ефір 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(6метилпіридин-2-іл)піразол-1-іл]біцикло[2,2,2]октан1-карбонової кислоти, 4-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-2Н-фталазин-1он, 3-(4-нітробензил)-6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4іл)-3Н-хіназолін-4-он, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6пропенілпіридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-6ізопропілпіридин, 1-[6-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1H-піразол-3іл)піридин-2-іл]етанол, 6-(3-піридин-2-іл-1H-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хіноксалін, 5-метил-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 2-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-1Н-піразол3-іл]піридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)піридин, 14 2-[4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1H-піразол-3іл]піридин, 2-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-трифторметил-1Нпіразол-3-іл)-6-бромпіридин, 6-[3-(5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл][1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-[3-(6-трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 6-[3-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]-3метил-3Н-хіназолін-4-он, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-b]піридазин, 6-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]хінолін, 6-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-піразол-3-іл)-3фтор-2-метилпіридин, (4-морфолін-4-ілфеніл)-[6-(3-піридин-2-іл-1Нпіразол-4-іл)хіназолін-4-іл]амін, 4-ізопропокси-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)хінолін-4-іламін, 6-[3-(5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 7-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, 1-трет-бутил-3-[6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін-4-іл]карбамід, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[1,2,5]тіадіазол, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[1,2,5]оксадіазол, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)бензоксазол, 4-морфолін-4-іл-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 6-[3-(6-трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4іл]хіноксалін, 4-(4-метоксифеніл)-6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)хіназолін, 5-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]бензо[1,2,5]тіадіазол, 6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)бензотіазол, [6-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-хіназолін-4іл]амід 5-метилтіофен-2-карбонової кислоти, 5-[3-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл]-3фенілбензо[с]ізоксазол, 3-(4-етилфеніл)-5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4іл)бензо[с]ізоксазол, 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-3-тіофен-3ілбензо[с]ізоксазол і метиламід 5-(3-піридин-2-іл-1Н-піразол-4-іл)-1Ніндазол-3-карбонової кислоти. 41. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 39 і фармацевтично прийнятний носій. 43. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 40 і фармацевтично прийнятний носій. 44. Спосіб інгібування метаболічного шляху передачі сигналу TGF b у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1. 15 82223 16 45. Спосіб інгібування метаболічного шляху передачі сигналу TGF b у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 39. 46. Спосіб інгібування метаболічного шляху передачі сигналу TGF b у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 40. 47. Спосіб інгібування TGF b рецептора І типу в клітині, що включає стадію введення у контактування вказаної клітини з ефективною кількістю сполуки за п. 1. 48. Спосіб інгібування TGF b рецептора І типу в клітині, що включає стадію введення у контактування вказаної клітини з ефективною кількістю сполуки за п. 39. 49. Спосіб інгібування TGF b рецептора І типу в клітині, що включає стадію введення у контактування вказаної клітини з ефективною кількістю сполуки за п. 40. 50. Спосіб зниження акумулювання надмірної позаклітинної матриці, що викликається TGF b у суб'єкта, спосіб включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1. 51. Спосіб зниження акумулювання надмірної позаклітинної матриці, що викликається TGF b у суб'єкта, спосіб включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 39. 52. Спосіб зниження акумулювання надмірної позаклітинної матриці, що викликається TGF b у суб'єкта, спосіб включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 40. 53. Спосіб лікування або профілактики фіброзного стану у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1. 54. Спосіб лікування або профілактики фіброзного стану у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 39. 55. Спосіб лікування або профілактики фіброзного стану у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 40. 56. Спосіб за пп. 53, 54 або 55, де фіброзний стан вибраний з групи, що включає склеродермію, вовчаковий нефрит, захворювання сполучної тканини, загоєння рани, хірургічне рубцювання, пошкодження спинного мозку, ЦНС-рубцювання, гостре легеневе пошкодження, ідіопатичний фіброз легень, хронічне обструктивне легеневе захворювання, респіраторний дистрессиндром у дорослих, гостра травма легені, ураження легені, викликане ліками, гломерулонефрит, діабетичну нефропатію, нефропатію, зумовлену гіпертензією, фіброз печінки або біліарний фіброз, нирковий фіброз, первинний біліарний цироз, цироз печінки, жировий метаморфоз печінки, холангіт первинного ущільнення, рестеноз, кардіальний фіброз, офтальмічне рубцювання, фібросклероз, фіброзні злоякісні пухлини, фіброїди, фіброму, фіброаденому, фібросаркому, артеріопатію трансплантата, фіброз, викликаний променевою терапією, фіброз, викликаний хіміотерапією, і келоїд. 57. Спосіб інгібування метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1. 58. Спосіб інгібування метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 39. 59. Спосіб інгібування метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, що включає введення вказаному суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 40. 60. Спосіб лікування захворювання або розладу, опосередкованого надекспресією TGF b , спосіб включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1. 61. Спосіб лікування захворювання або розладу, що опосередковується надекспресією TGF b , спосіб включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 39. 62. Спосіб лікування захворювання або розладу, що опосередковується надекспресією TGF b , спосіб включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 40. 63. Спосіб за пп. 60, 61 або 62, де вказане захворювання або розлад вибрані з групи, що включає демієлінізацію нейронів при множинному склерозі, хворобу Альцгеймера, церебральну ангіопатію, карциноми клітин сквамозного епітелію, множинну мієлому, меланому, гліому, гліобластоми, лейкемію і карциноми легені, молочної залози, яєчника, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, передміхурової залози та голови і шиї. TGFβ (Transforming Growth Factor β трансформуючий фактор росту) є представником великого сімейства димерних поліпептидних факторів росту, яке включає активіни, інгібіни, кісткові морфогенетичні білки (bone morphogenetic proteins - BMP), фактори росту і диференціації (growth and differentiation factors -GDF) і мулеріанінгібуючу речовину (mullerian inhibiting substance - MIS). TGFβ існує в трьох ізоформах (TGFβ1, TGFΒ2 і TGFΒ3) і присутній в більшості клітин разом з його рецепторами. Кожна ізоформа екпресована і тканиноспецифічним, і регульованим в процесі розвитку чином. Кожна TGFβ-ізоформа синтезується у вигляді білкапопередника, який зазнає розщеплення внутрішньоклітинно в С-кінцевий домен (латентасоційований пептид - LAP) і N-кінцевий домен, відомий як зрілий або активний TGFβ. LAP звичайно є нековалентно зв'язаним зі зрілим TGFΒ перед секрецією з клітини. LAP-TGFβ-комплекс не 17 82223 може зв'язуватися з TGFβ рецепторами і не є біологічно активним. TGFβ звичайно вивільняється (і активується) з комплексу за допомогою різних механізмів, включаючи взаємодію з тромбоспондином-1 або плазміном. Після активації TGFβ зв'язується з високою спорідненістю з рецептором II типу (TGFβRII), конститутивно активним серином/треонінкіназою. Ліганд-зв'язаний рецептор II типу форфорилує TGFβ рецептор І типу (Alk 5) в області, збагаченій гліцином/серином, що дозволяє рецептору І типу поповнювати і фосфорилювати молекули, що передають низхідний сигнал, Smad2 або Smad3 [див., наприклад, Huse, Μ. et al., Моl. Cell. 8: 671682 (2001)]. Після цього фосфорильовані Smad2 або Smad3 можуть утворювати комплекс з Smad4, і повний гетеро-Smad комплекс транслокує в ядро і регулює транскрипцію різних TGFΒ-чутливих генів [див., наприклад, Massague, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67: 773 (1998)]. Активіни також є представниками надсімейства TGFβ, які відрізняються від TGFβ тим, що є гомо- або гетеродимерами активіну βа або βb. Активіни передають сигнал аналогічно TGFβ, тобто зв'язуванням з рецептором конститутивного серину-треонінкінази, активіновим рецептором II типу (ActRIIB) і активуючим серинтреоніновим рецептором І типу, Alk 4, для фосфорилювання Smad2 або Smad3. Подальше утворення гетеро- Smad комплексу з Smad4 також приводить до активін-індукованої регуляції генної транскрипції.) Дійсно, TGFβ3 і споріднені фактори, такі як активін, регулюють безліч клітинних процесів, наприклад, зупинку клітинного циклу в епітеліальних і гемопоетичних клітинах, контроль проліферації і диференціації мезенхімних клітин, поповнення запальних клітин, імуносупресію, загоєння ран і відтворення позаклітинної матриці [див., наприклад, Massague, J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 594-641 (1990); Roberts, A.B., Sporn M.B. Peptide Growth Factors and Their Receptors, 95: 419-472 Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, A.B., Sporn M.B. Growth Factors 8: 1-9 (1993); Alexandrow, M.G., Moses, H.L. Cancer Res. 55: 1452-1457 (1995)]. Гіперфункція метаболічного шляху передачі сигналу TGFβ3 є причиною багатьох розладів, що спостерігаються у людей (наприклад, надмірне відкладення позаклітинної матриці, аномально високий рівень запальної реакції у відповідь, фіброзні розлади і прогресуючі злоякісні пухлини). Аналогічно, передача сигналу активіну і надекспресія активіну пов'язані з патологічними розладами, в які залучена акумуляція позаклітинної матриці і фіброз [див., наприклад, Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Моl. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J.E., et al., J. Clin. In vest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 205-5215 (1999)], запальні реакції [див., наприклад, Resendahl, A. et al., Am. J. Repir. Cell Моl. Biol. 25: 60-68 (2001)], кахексія або 18 виснаження [див. Matzuk, M.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K.A. et al., Моl. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, S.C. et al. Endocrinology 141: 2319-27 (2000)], захворювання або патологічні реакції центральної нервової системи [див. Logan, A. et al. Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al. Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C.J.A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 59: 174-187 (1999), John, G.R. et al., Nat Med. 8: 1115-21 (2002)] і гіпертензія [див. Dahly, A.J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 283: R757-67 (2002)]. Дослідження також показали, що TGFβ3 і активін можуть діяти синергічно для індукування позаклітинної матриці [див., наприклад, Sugiyama, Μ. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998)]. Таким чином, існує потреба в розробці модуляторів (наприклад, антагоністів) компонентів метаболічного шляху передачі сигналу сімейства TGFβ3 для профілактики/лікування розладів, пов'язаних з вадою розвитку метаболічного шляху передачі сигналу. Основою даного винаходу є відкриття того факту, що сполуки формули (І) проявляють несподівано високу ефективність як антагоністи рецепторів TGFΒ3 сімейства І типу, Аlk5 і/або Alk4. Таким чином, сполуки формули (І) можуть застосовуватися для профілактики і/або лікування таких захворювань, як фіброз (наприклад, нирковий фіброз, фіброз легень і печінковий фіброз), злоякісні пухлини, що прогресують, або інші захворювання, для яких бажане зниження активності передачі сигналу сімейства TGFβ3. Згідно з одним аспектом, даний винахід надає сполуку формули І: Кожний Ra незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, уреїдо, тіоуреїдо, суль фамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, циклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкілкарбоніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. R1 являє собою зв'язок, алкілен, алкенілен, алкінілен або -(СН2)r1-О-(СН2)r2-, де 19 82223 кожен з r1 і r2 незалежно являє собою 2 або 3. R2 являє собою циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил, гетероарил або зв'язок. R являє собою -С-(О)-, С(О)О-, -ОС(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -OC(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -O-S(O)p-N(Rb)-, N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)pN(Rb)-; -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O)p-N(Rb)-C(O)-, S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-, -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -Sабо -(C(Rb)(Rc))q - або зв'язок. Кожен з Rb і Rc незалежно являє собою водень, гідрокси, алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. p дорівнює 1 або 2; і q дорівнює 14. R4 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, (циклоалкеніл)алкіл, гетероциклоалкеніл, (гетероциклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл. R5 являє собою водень, незаміщений алкіл, галоген-заміщений алкіл, алкокси, алкілсульфініл, аміно, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфініл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфініл, арил, арилокси, арилсульфініл, гетероарил, гетероарилокси або гетероарилсульфініл. R6 являє собою (1) 5-6-членний гетероцикліл (наприклад, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил), що містить в кільці 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що включає -О-, -S-, -N= і -NRd-, де Rd являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Даний 5-6-членний гетероцикліл повинен бути заміщеним Re і необов'язково заміщеним одним або двома Rf. Re являє собою оксо, тіоксо, алкокси, алкілсульфініл, -NH2-, -МН(незаміщений алкіл) або N(незамiщений алкіл)2, і Rf являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоиіламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, уреїдо, тіоуреїдо, суль фамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. Альтернативно, R6 являє собою (2) конденсований циклічний гетероарил, вибраний з групи, що включає: Цикл А являє собою ароматичне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, і цикл В являє собою 5-7членне ароматичне або неароматичне кільце, що 20 містить, 0-4 гетероатоми; при умові, що, щонайменше, один з циклів А і В містить в кільці один або декілька гетероатомів. Цикл А' являє собою ароматичне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, і цикл В' являє собою 5-7-членне ненасичене або насичене кільце, що містить 0-4 гетероатоми; при умові, що, щонайменше, один з циклів А' і В' містить в кільці один або декілька гетероатомів. Кожен гетероатом в кільці конденсованого циклічного гетероарилу являє собою -О-, S, N= або NR8-. Зокрема, кожний X2 атом в кільці незалежно являє собою N або С; кожний X2 а том кільця незалежно являє собою -О-, -S, -N=, -NR 8- або -CHRh-. Rg являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; і кожен з Rh і Ri незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, уреїдо, тіоуреїдо, суль фамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, циклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкілкарбоніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. n дорівнює 0-2; і m дорівнює 0-3; при умові, що коли m більше або дорівнює 2, дві сусідніх гр упи Ra можуть з'єднуватись, утворюючи разом 4-8-членний необов'язково заміщений циклічний фрагмент. Тобто, 2-піридильний цикл може бути конденсованим з 4-8-членним циклічним фрагментом з утворенням таких фрагментів, як 7Н-[1]піридиніл, 6,7-дигідро-5Н[1]піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,7дигідрофуро[3,4-b]піридиніл або 3,4-дигідро-1Нтіопірано[4,3-с]піридиніл. Крім того, при умові, що якщо R6 являє собою заміщений або незаміщений нафтиридиніл (наприклад, 2-нафтиридиніл), хінолініл (наприклад, 2-хінолініл або 4-хінолініл), імідазо[1,2-а]піридил або бензімідазоліл, тоді –R1R2-R3-R4 не є Н, незаміщеним алкілом, групою СН2-С(О)-N(Н)-незаміщений алкіл, -СН2-С(О)N(незамiщений алкіл)2 або бензилом. В одному прикладі здійснення даного винаходу R6 являє собою а 5-6-членний гетероцикліл, що містить в кільці 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що включає -О-, -S-, -N= і -NRd-, де Rd являє собою водень або алкіл. Наприклад, R6 може являти собою 6-членний гетероарил, що містить в кільці 1 або 2 гетероатоми, де кожен гетероатом в кільці являє собою -N= або -NRd-. Нижче наведені два приклади R6 у вигляді 6членного гетероарилу: 21 В іншому прикладі здійснення даного винаходу R6 являє собою 82223 22 Дані групи можуть бути незаміщені або заміщені (на одному або обох кільцях) алкілом, алкокси, галогеном, оксо, тіоксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетеро арилом, і Rg являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арил кіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетеро арил або гетероарилкіл. Деякими переважними прикладами R6 є: де цикл В може являти собою 5-6-членне ароматичне або неароматичне кільце. Деякими прикладами таких груп є: У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R6 може містити в кільці два або три гетероатоми (такі, як атом кисню, сірки або азоту). У пара-положенні цикл А може містити або бути заміщеним одним з вказаних гетороатомів циклу. Деякими прикладами R6, де пара-положення кілець А зайняте гетероатомом кільця, є і Деякими прикладами R6, де пара-положення його циклу А заміщене гетероатомом кільця, є У ще одному прикладі здійснення даного винаходу, пара-положення циклу А заміщене -ORj, -SRj, -O-CO-Rj, -O-SO2-Rj, -N(Rj)2, -NRj-CO-Rj, -NRjSO2-Rj або -NRj- CO-N(Rj)2, де кожен Rj незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Деякі приклади таких R6 гр уп включають i . . 23 82223 У ще одному прикладі здійснення R6 являє собою де цикл В може являти собою 5-6-членне ароматичне або неароматичне кільце. Деякими прикладами такої групи є де X3 незалежно являє собою N або С (тобто цикл В може містити в кільці 0-2 атоми азоту). Потрібно підкреслити, що кожен R6 є необов'язково заміщеним алкілом, алкокси, галогеном, оксо, тіоксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетероарилом. Конкретні приклади такої групи R6 представлені нижче: У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R1 являє собою зв'язок, алкілен або (СН2)2-О-(СН2)2-. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R2 являє собою циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або зв'язок. 24 У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R3 являє собою -N(Rb)-С(О)-, -N(Rb)S(O)p-, -С(О)-, -С(О)-О-, -ОС(О)-, -C(O)-N(Rb)-, S(O)P-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)- або зв'язок. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R 1 являє собою зв'язок або алкілен; R2 являє собою зв'язок; R3 являє собою -N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -C(O)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -C(O)N(Rb)-, -S(O)p-, -О-, -S(O)p-N (Rb)-, - N(Rb)- або зв'язок; і R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. В іншому прикладі здійснення даного винаходу R1 являє собою -(СН2)2-О-(СН2)2-; R2 являє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклогексил, циклопентил, біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[2,2,2]октан, біцикло[3,2,1]октан, 2оксабіцикло[2,2,2]октан, 2-азабіцикло[2,2,2]октан, 3-азабіцикло[3,2,1]октан, кубаніл або 1азабіцикло[2,2,2]октан; R3 являє собою зв'язок; і R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R1 являє собою зв'язок; R2 являє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклогексил, циклопентил, біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[2,2,2]октан, біцикло[3,2,1]октан, 2оксабіцикло[2,2,2]октан, 2-азабіцикло[2,2,2]октан, 3-азабіцикло[3,2,1]октан, кубаніл або 1азабіцикло[2,2,2]октан; R3 являє собою -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, C(O)-N(Rb)-, -S(O)p-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)або зв'язок; і R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу кожен з R1, R2 і R3 являє собою зв'язок; і R4 являє собою водень або алкіл, заміщений ціаногрупою. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R5 являє собою водень, незаміщений алкіл або галоген-заміщений алкіл. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу пі дорівнює 0, 1 або 2. В іншому прикладі здійснення даного винаходу m дорівнює 0 або 1. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу кожен Ra незалежно являє собою алкіл, алкокси, алкілсульфініл, галоген, аміно, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл. В іншому прикладі здійснення даного винаходу Ra є заміщеним в положенні 6. В одному прикладі здійснення даного винаходу R 6 являє собою де цикл В являє собою 5-6-членне ароматичне або неароматичне кільце; R5 являє собою водень, незаміщений алкіл або галоген-заміщений алкіл; R4 являє собою водень, алкіл, гетероциклоалкіл, 25 82223 арил або гетероарил; R3 являє собою -N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -C(O)N(Rb)-, -S(O)p-, -О-, -S-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)- або зв'язок; R2 являє собою зв'язок; R1 являє собою зв'язок або алкілен; і Ra являє собою алкіл, алкокси, алкілсульфініл, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл; при умові, що якщо m не дорівнює 0, то, щонайменше, один R a є заміщеним в положенні 6. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу в пара-положенні циклу А групи R6 знаходиться або пара-положення циклу А групи R6 заміщене гетероатомом (наприклад, атомом О, S або N) або пара-положення циклу А заміщене групами -ORj, -SRj, -O-CO-Rj, -O-SO2-Rj, -N(Rj)2, NRj-CO-Rj, -NR j-SO2-Rj або –NRj-CO-N(Rj)2, де кожен Rj незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероаралкіл. У ще одному прикладі здійснення даного винаходу R 6 являє собою Кожна з цих груп є незаміщеною або заміщеної (в одному або в обох циклах) алкілом, алкокси, галогеном, гідрокси, оксо, аміно, алкілсульфінілом, ціано, карбокси, арилом або гетероарилом. R5 являє собою водень, незаміщений метил або трифторметил. R4 являє собою водень або алкіл. R являє собою -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-, -С(О)-N(Rb)-, -S(O)p-N(Rb)-, N(Rb)- або зв'язок. R2 являє собою циклоалкіл або зв'язок. R1 являє собою зв'язок, алкілен або (СН2)2-О-(СН2)2-. В одному прикладі здійснення даного винаходу R5 являє собою водень і R4-R3R2-R1- являє собою водень. Потрібно зазначити, що даний винахід включає сполуки, що містять будь-яку комбінацію груп, описаних вище. N-оксид-похідне або фармацевтично прийнятна сіль кожної із сполук формули (І) також включені в область даного винаходу. Наприклад, атом азоту в циклі піразолу або азотовмісний гетероциклільний замісник може утворювати оксид в присутності відповідного окислювача, такого як м-хлорнадбензойна кислота або Н2О2. Сполука формули (І), яка за природою є кислотною (наприклад, що містить карбоксильну або фенольну гідроксильну груп у), може утворювати фармацевтично прийнятну сіль, таку як натрієва, калієва, кальцієва, або сіль золота 26 (gold salt). В область даного винаходу включені також солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і N-метилглікамін. Сполука формули (І) може зазнавати обробки кислотою для отримання кислотно-адитивних солей. Приклади таких кислот включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, пбромфенілсульфонову кислоту, вугільну кислоту, янтарну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, оксалілову кислоту, малонову кислоту, саліцилову кислоту, яблучн у кислоту, фумарову кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту, оцтову кислоту та інші мінеральні і органічні кислоти, добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки. Кислотно-адитивні солі можуть бути отримані;обробкою сполуки формули (І) у вигляді її вільної основи достатньою кількістю кислоти (наприклад, соляної кислоти) для отримання кислотно-адитивної солі (наприклад, гідрохлоридної солі). Кислотно-адитивна сіль може знову перетворюватися у вільну основу обробкою солі відповідним розбавленим водним основним розчином (наприклад, гідроксидом натрію, гідрокарбонатом натрію, карбонатом калію або гідроксидом амонію). Сполуки формули (І) можуть бути представлені, наприклад, в формі хіральних сполук, рацемічних сумішей, оптичних активних сполук, чистих діастереомерів або суміші діастереомерів. Сполуки формули (І) виявляють несподівано високу спорідненість до рецепторів І типу сімейства TGFβ, Alk5 і/або Alk4, наприклад, зі значеннями ІС50 і Ki менше за 10мкМ в умовах, які описані в прикладі 116 і прикладі 118, відповідно. Деякі сполуки формули (І) показують значення ІС50 і/або Ki менше 1,0мкМ (або навіть менше 0,1мкМ). Сполуки формули (І) можуть також зазнавати модифікації введенням відповідних функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній галузі техніки і включають модифікації, які підвищують біологічну пенетрацію в дану біологічну систему (наприклад, в кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність для можливості введення ін'єкцією, зміни метаболізму і/або зміни швидкості виділення. Приклади модифікацій включають, але без обмеження, етерифікацію з поліетиленгліколями, отримання похідних з піволатами або замісниками жирних кислот, перетворення в карбамати, гідроксилювання ароматичних циклів і гетероатом-заміщення в ароматичних циклах. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід надає фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) (або поєднання двох або декількох сполук формули (І)) і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід включає також композицію лікарського засобу, що включає будьяку із сполук формули (І), саме по собі або в поєднанні з відповідним наповнювачем. 27 82223 Відповідно до ще одного аспекту, винахід надає спосіб інгібування рецепторів І типу сімейства TGFΒ, Alk 5 і/або Alk 4 (наприклад, зі значенням ІС50 менше 10мкМ; переважно, менше 1,0мкМ; більш переважно, менше 0,1мкМ) в клітині, включаючи стадію контактування клітини з ефективною кількістю одного або декількох сполук формули (І). Винахід надає також спосіб інгібування TGFΒ і/або метаболічного шляху передачі сигналу активіну в клітину або суб'єкту (наприклад, ссавцеві, такому як людина), включаючи стадію контактування клітини з ефективною кількістю одного або декількох сполук формули (І) або введення суб'єкту ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І)). Даний винахід надає також спосіб лікування або профілактики у суб'єкта стану, що відрізняється або що є результатом підвищеного рівня вмісту TGFβ і/або активності активіну. Спосіб включає стадію введення суб'єкту ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Такі стани включають акумулювання надлишку позаклітинної матриці; фіброзний стан (наприклад, склеродерму, люпус-нефрит, захворювання сполучної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, пошкодження спинного мозку, CNSрубцювання, гостре легеневе пошкодження, ідіопатичний фіброз легень, хронічну обструктивну хворобу легень, гострий респіраторний дистрессиндром дорослих, гостре легеневе пошкодження, пошкодження легені, викликане лікарськими засобами (drug-induced lung injury), гломерулонефрит, діабетичну нефропатію, нефропатію, зумовлену гіпертензією, фіброз печінки або біліарний фіброз, цироз печінки, первинний біліарний цироз, цироз, зумовлений жировим метаморфозом печінки (алкогольний і неалкогольний гіперстеатоз), холангіт первинного ущільнення, рестеноз, кардіальний фіброз, офтальмічне рубцювання, фібросклероз, фіброзні злоякісні пухлини, фіброїди, фіброму, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантатну артеріопатію і келоїди); ТGFβ-індукований метастаз пухлинних клітин; і карциноми (наприклад, карциноми клітин сквамозного епітелію, множинну мієлому, меланому, гліому, гліобластоми, лейкемію і карциноми легень, молочної залози, яєчника, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, передміхурової залози і голови і шиї); і інші стани, такі як кахексія, гіпертензія, анкілозуючий спондилоартрит, демієлінізація при множинному склерозі, церебральна ангіопатія і хвороба Альцгеймера. Термін «алкільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до насиченої аліфатичної вуглеводневої гр упи, що містить 1-8 (наприклад, 1-6 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкільної групи включають, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, нгептил і 2-етилгексил. Алкільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкілокси, 28 гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкіл карбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, або алкілкарбонілокси. Термін «алкілен» відноситься до двовалентної алкільної групи, значення якої визначені вище. Термін «алкенільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок. Також як алкільна група, алкенільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкенільної групи включають, але без обмеження, аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. «Алкенілен» являє собою двовалентну алкенільну групу, значення якої визначені вище. Термін «алкінільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкінільної групи включають, але без обмеження, пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, уреїдо, тіоуреїдо, 29 82223 сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. «Алкінілен» являє собою двовалентну алкінільну групу, значення якої визначені вище. Термін «аміногрупа», що використовується в даному описі, відноситься до групи -NRXRY, де кожний з RX і RY незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Коли «аміногрупа» не є кінцевою групою (наприклад, алкілкарбоніламіно), вона відповідає формулі NRX-RX, значення якої визначені вище. Термін «арильна» група, що використовується в даному описі, відноситься до фен|льної, нафтильної або бензо-конденсованої групи, що містить 2-3 цикли. Наприклад, бензоконденсована група включає феніл, конденсований з одним або двома С4-8 карбоциклічними фрагментами, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. Арил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, наприклад, трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін «аралкільна» група відноситься до алкільної групи (наприклад, С1-4 алкільної групи), яка є заміщеною арильною групою. Значення термінів «алкіл» і «арил» визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. Термін «циклоалкільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до аліфатичного карбоциклу, що включає 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, cubyl, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло[3,2,1]октил, біцикло[2,2,2]октил, біцикло[3,3,1]ноніл і біцикло[3,2,3]ноніл. Термін «циклоалкенільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до неароматичного карбоциклу, що містить 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю і що включає один або декілька подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентеніл, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, біцикло[2,2,2]октеніл і 30 біцикло[3,3,1]ноненіл. А циклоалкільна або циклоалкенільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, наприклад, трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін «гетероциклоалкільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до 3-10-членної (наприклад, 4-8-членної) насиченої циклічної структури, в кільці якої один або декілька атомів є гетероатомом, наприклад, атомом N, О або S. Приклади гетероциклоалкільної групи включають піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіранш, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, ізооксазолідиніл, морфолініл, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо[Ь]тіофеніл, 2-оксабіцикло[2,2,2]октил, 1-азабіцикло[2,2,2]октил, 3азабіцикло[3,2,1]октил і 2,6діоксатрицикло[3,3,1,03,7]ноніл. Термін «гетероциклоалкенільна» група, що використовується в даному описі, відноситься до 3-10-членної (наприклад, 4-8-членної) неароматичної циклічної структури, що містить одну або декілька подвійних зв'язків, в кільці якої один або декілька атомів є гетероатомами, наприклад, Ν, Ο або S. Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, наприклад, трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, 31 82223 гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін «гетероарильна» група, що використовується в даному описі, відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної структури, що містить в кільці(ях) від 5 до 15 атомів, один або декілька з яких являє(ють) собою гетероатом(и), наприклад, атом Ν, Ο або S, в якій один або декілька кілець біциклічної або трициклічної структури є ароматичним(и). Деякими прикладами гетероарилу є піридил, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазин, дигідроіндол і бензо[1,3]діоксол. Гетероарил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, наприклад, трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл )карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, уреїдо, тіоуреїдо, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін «гетероаралкільна» група, який використовується в описі, відноситься до алкільної групи (наприклад, С1-4алкільна група), яка є заміщеною гетероарильною групою. Терміни «алкіл» і «гетероарил» були визначені вище. Термін «циклічний фрагмент», що використовується в даному описі, включає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, значення яких були визначені вище. Термін «гетероатом циклу (кільця)», що використовується в даному описі, відноситься до атома, що відрізняється від атома вуглецю в кільці гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу або гетероарилу, який вибраний з групи, що включає атоми кисню, сірки і азоту. Термін «ацильна» група, що використовується в даному описі, відноситься до формільної групи або групи алкіл-С(=О)-, де значення «алкілу» було визначене вище. Прикладами ацильної групи є ацетил і півалоїл. Термін «карбамоїльна» група, що використовується в даному описі, відноситься до групи структури -O-CO-NRXRY або -NRX-CO-O-RZ, де RX і RY приймають значення, визначені вище, і RZ являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, 32 гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Терміни «карбоксильна» і «сульфо» група, що використовуються в даному описі, відносяться до груп -СООН і -SO3H, відповідно. Термін «алкокси» група, що використовується в даному описі, відноситься до групи алкіл-О-, де «алкіл» приймає значення, визначені вище. Термін «сульфокси» група, що використовується в даному описі, відноситься до групи -O-SO-RX або -SO-O-RX, де RX приймає значення, визначені вище. Термін «галоген» або «галогенова» група, що використовується в даному описі, відноситься до фтор у, хлор у, брому або йоду. Термін «сульфамоїльна» група, що використовується в даному описі, відноситься до групи структури -SO2-NRXRY або -NRX -SO2-RZ, де RX, RY і RZ приймають значення, визначені вище. Термін «сульфамідна» група, що використовується в даному описі, відноситься до групи структури -NRX -S(O)2-NRYRZ, де RX, RYі RZ приймають значення, визначені вище. У даному описі термін «карбамідна» група відноситься до групи структури -NRX-CO-NRYRZ, термін «тіокарбамідна» група відноситься до групи структури -NRX-CS-NRYRZ, де RZ, RY і RZ приймають значення, визначені вище. Термін «ефективна кількість», що використовується в даному описі, відноситься до кількості, необхідної для забезпечення терапевтичного впливу на пацієнта, який підлягає лікуванню, і що звичайно визначається на основі віку, площі поверхні тіла, маси тіла і стану пацієнта. Взаємозв'язок дозування для тварин і людей (з розрахунку кількості міліграмів на квадратний метр площі поверхні тіла) описаний в публікації [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]. Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена на основі росту і маси пацієнта [див. наприклад, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]. Термін «пацієнт», що використовується в даному описі, відноситься до ссавця, в тому числі людині. Антагоніст являє собою молекулу, яка зв'язується з рецептором без активації рецептора. Він конкурує з ендогенним(и) лігандом(ами) або субстратом(ами) зв'язувального(их) сайта(ів) на рецепторі і, отже, пригнічує здатність рецептора перетворювати сигнал у відповідь на ендогенне зв'язування ліганду. Оскільки сполуки формули (І) є антагоністами TGFβ рецептора І типу (Аlk5) і/або активінового рецептора І типу (Alk4), дані сполуки можуть застосовуватися для'інгібування послідовностей TGFβ і/або передачі сигналу активіном, таких як продукування позаклітинної матриці (наприклад, колагену і фібронектину), диференціація стромальних клітин в міофібробласти і стимулювання міграції запальних клітин. Таким чином, сполуки формули (І) інгібують патологічне запалення і фіброзні реакції і можуть застосовуватися як терапевтичні лікарські засоби для лікування і/або профілактики розладів або захворювань, для яких бажане зниження TGFβ 33 82223 і/або активінової активності (наприклад, фібрози різних типів або прогресуючі злоякісні пухлини). За винятком особливо обумовлених випадків, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, мають значення, відомі кваліфікованим фахівцям, для яких призначений даний винахід. Всі публікації, заявки на патенти, патенти і інші посилання, наведені в описі, введені в даний винахід у вигляді посилань. Крім того, публікації, способи і приклади є лише ілюстративними і не обмежують область даного винаходу. Інші відмінні ознаки і переваги винаходу будуть зрозумілі з докладного опису, що слідує далі, і формули винаходу. Загалом, винахід надає сполуки формули (І), які виявляють несподівано високу спорідненість до сімейства TGFβ рецепторів І типу, Alk 5 і/або Alk 4. Синтез сполук формули (І) Сполуки формули (І) можуть бути отримані завдяки ряду відомих способів з комерційно доступних або відомих ви хідних речовин. В одному з таких способів, сполуки формули (І) отримують у відповідності зі схемою І, представленою нижче. Зокрема, піридин формули (II), який містить як замісник 2-(α,β-ненасичений карбоніл), може циклізуватися з гідразином з отриманням піразольного циклу і отриманням 2(піразол-3-іл)піридинового проміжного продукту (III). Потрібно зазначити, що піридин формули (II) є комерційно доступним (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, номер в каталозі 51167-6) або може бути отриманий відомими способами [див., наприклад, публікацію Jameson, D., Guise, L. Tetrahedron Letters, 32(18): 1999-2002]. Проміжний продукт (III) може далі зазнавати заміщення в положення 4 піразольного циклу групою, що легко видаляється, такою як йод, взаємодією з реагентом йодування (наприклад, N-йодсукцинімідом) для отримання 2(4-йодпіразол-3-іл)піридин (IV). Йодний замісник утворює ідеальну форму для R6-заміщень. Наприклад, йодний замісник може зазнавати перетворення в замісник боронової кислоти (див. сполуку (V) нижче), який далі може взаємодіяти з R6-галогенідом (VI) (наприклад, арилгалогенідом або гетероарилгалогенідом) за допомогою реакції поєднання Сузуки (Suzuki) для отримання сполуки формули (І) (див., наприклад, приклад 1 нижче). Можуть застосовуватися і інші реакції заміщення з отриманням широкого спектру сполук формули (І) (див., наприклад, за допомогою взаємодії між захищеною йодованою сполукою (IVa) і фталевим ангідридом для отримання ди-кето-проміжного продукту (VII), який потім може зазнавати реакції циклізації з Я^заміщеним гідразином для отримання сполуки (І) [див. публікацію J. Med. Chem., 44(16): 2511-2522 (2001)]; а також приклади 3 і 4 нижче). Потрібно зазначити, що піразольний цикл повинен бути правильно захищений (наприклад, Ν,Ν-диметиламіносульфонільною групою, введеною в сполуку (IVa)) для виключення небажаних побічних реакцій. 34 Сполуки формули (VI) є комерційно доступними або можуть бути отримані відомими способами. Деякі тип· ті приклади реакцій отримання сполуки формули (VI) представлені нижче на схемі 2 (див. також приклади А-І, описані нижче). Альтернативно, сполука формули (І) може бути отримана через фенілацетилпіридинове похідне (IX), як показано на схемі 3 нижче. Зокрема, піридинкарбоксальдегідне похідне (VIII) зазнає перетворення в Ν, Ρ ацетальний проміжний анілін і дифенілфосфіт. Отриманий проміжний ацеталь потім зазнає реакції поєднання з альдегідом, заміщеним R6, в основних умовах (наприклад, Cs 2CO3) з отриманням енамінпроміжного продукту, який зазнає гідролізу в проміжний кетон формули (IX) [див., наприклад, 35 82223 36 Joumet et al., Tetrahedron Letters, ν. 39, p.17171720 (1998)]. Циклізація проміжного кетону (IX) з Ν,Ν-диметилформаміддиметилацеталем (ДМФАДМА) і гідразином приводить до отримання піразольного циклу цільової сполуки формули (І) (див., наприклад, приклад 5, описаний нижче). Піразольний цикл сполуки формули (І) може бути отриманий також циклізацією проміжного кетону (IX) з гідразином R5-заміщеної карбонової кислоти (X). Як посилання [див., наприклад, Chemistry of Heterocyclic Compoundsr 35(11): 1319-1324 (2000)]. Група -R1-R2-R3-R4 може далі зазнавати перетворення в інші функціональні групи, як показано на схемі 6 нижче. Наприклад, сполука формули (І), де група -R1-R2-R3-R4 являє собою ціаноалкіл, може зазнавати відновлення в аміноалкіл, який далі може зазнавати перетворення в інші функціональні групи, такі як гетероаралкіл, гетероциклоалкілалкіл і карбонова кислота (див., приклади 11-18 нижче). Інший спосіб отримання проміжного продукту (IX) представлений на схемі 4 нижче. Як посилання, [див., наприклад, WO 02/066462, WO 02/062792 і WO 02/062787]. Деякі способи отримання сполуки формули (І), де -R1-R2-R3-R4 не є воднем, представлені на схемі 5 нижче. У реакції (А), представленій далі, сполука формули (І), де 1-положення піразольного циклу є незаміщеним, зазнає реакції заміщення з реагентом X-R1-R2-R3-R4, де X являє собою групу, що видаляється, таку як трифторметилсульфонат, тозилат і галогенід, наприклад, СІ, Вr, або І (див., наприклад, приклади 6-9). Альтернативно, сполука формули (І), де 1-положення піразольного циклу є незаміщеним, може зазнавати реакції приєднання з сполученням, у відповідності реакцією (В), представленою нижче. Кваліфікованому фа хівцеві в даній галузі зрозуміло, що електрофіл або акцептор в реакції приєднання звичайно містить подвійний зв'язок, пов'язаний з групою, що відтягує електронну пару, або подвійний зв'язок, зв'язаний з такими групами, як карбоніл, ціано- або нітрогрупа (див., наприклад, приклад 10 нижче). Замісники на 2-піридиновому циклі (тобто, Ra) також можуть перетворюватися в інші функціональності. Наприклад, сполука формули (І), де Ra являє собою бром (може бути отримана із застосуванням бром-заміщеної сполуки формули (VIII) (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО), може зазнавати перетворення в таку функціональність як алкіл, алкеніл, циклоалкіл і т.п. відповідно до методики, описаної в прикладах 19-22. Аналогічно, замісники R6 фрагменту можуть додатково перетворюватися і в інші функціональні групи (див., наприклад, приклад 23). Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що для деяких вихідних речовин і проміжних продуктів перед здійсненням стадій синтезу, описаних вище, можуть бути потрібні захисні групи. Відповідні захисні групи описані, [наприклад, в публікації Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1981)]. Застосування сполук формули (I) Як описано вище, гіперактивність передачі сигналу сімейства TGFβ може приводити до надлишку відкладення позаклітинної матриці і 37 82223 підвищених запальних реакцій, які потім можуть приводити до фіброзу в тканинах і органах (наприклад, в легенях, нирках і печінці) і, в кінцевому результаті, до пошкодження органу [див., наприклад, публікації Border, W.A., Ruoslahti E. J. Clin. Invest. 90: 1-7 (1992); і Border, W.A., Noble, N.A. N. Engl. J. Med. 331: 1286-1292 (1994)]. Дослідження показали, що експресія TGFβ і/або мРНК активіну і рівня вмісту TGFβ і/або активіну підвищені у пацієнтів, які страждають на різні фіброзні розлади, наприклад, фіброзні захворювання нирок, фіброз печінки, як викликаний вживанням алкоголю, так і аутоімунний, мієлофіброз, блеоміцин-індукований фіброз легень і ідіопатичний фіброз легень. Підвищений вміст TGFβ і/або активіну був показаний при кахексії, демієлінізації нейронів при множинному склерозі, хворобі Альцгеймера, церебральній ангіснатії і гіпертензії. Отже, сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів сімейства TGFβ I типу, Alk 5 і/або Alk 4, і інгібують метаболічний шлях передачі сигналу TGFΒ і/або активіну, можуть застосовуватися для лікування і/або профілактики розладів або захворювань, що супроводжуються підвищеним рівнем активності TGFβ і/або активіну. У даному описі мається на увазі, що сполука інгібує метаболічний шлях передачі сигналу сімейства TGFβ, коли воно зв'язує (наприклад, при значенні ІС50 менше 10мкМ; переважно, менше 1мкМ; більш переважно, менше 0,1мкМ) рецептор метаболічного шляху (наприклад, Alk 5 і/або Alk 4), конкуруючи тим самим з ендогенним(и) лігандом(ами) або субстратом(ами) сайта(ів) зв'язування на рецепторі і знижуючи здатність рецептора перетворювати позаклітинний сигнал у відповідь для ендогенного ліганда або субстратного зв'язування. Вказані вище розлади або захворювання включають будь-який(і) стан(и), що відрізняються (а) аномально високим рівнем вмісту TGFβ і/або активіну; і/або (b) надмірним акумулюванням позаклітинної матриці; і/або (с) підвищеною кількістю і підвищеною синтетичною активністю міофібробластів. Дані розлади або захворювання включають, але без обмеження, фіброзні стани, такі як склеродермія, ідіопатичний фіброз легень, гломерулонефрит, діабетична нефропатія, люпус-нефрит, нефропатія, зумовлена гіпертензією, очне або корнеальне рубцювання, фіброз печінки або біліарний фіброз, гостре легеневе пошкодження, фіброз легень, постінфарктний кардіальний фіброз, фібросклероз, фіброзні злоякісні пухлини, фіброїди, фіброма, фіброаденома і фібросаркома. Інші фіброзні стани, для яких профілактичний курс прийому сполук формули (І) може бути корисний, включають фіброз, викликаний променевою терапією, фіброз, викликаний хіміотерапією, хірургічно індуковане рубцювання, включаючи хірургічні спайки, ламінектомію і коронарний рестеноз. Встановлено також, що підвищена активність TGFβ виявляється у пацієнтів з прогресуючими злоякісними пухлинами. Дослідження показали, що на останній стадії різних ракових захворювань і 38 пухлинні клітини, і стромальні клітини всередині пухлин звичайно надекспресують TGFβ. Це приводить до стимуляції ангіогенезу і рухливості клітин, пригніченню імунної системи і підвищеній взаємодії пухлинних клітин з позаклітинною матрицею [див., наприклад, Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999)]. В результаті пухлинні клітини стають більш інвазивними і метастазують до віддалених органів [див., наприклад, публікації: Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999); і Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)]. Таким чином, сполуки формули (І), які є антагоністами рецептора TGFΒ І типу і метаболічного шляху передачі сигналу TGFβ, можуть також застосовуватися для лікування і/або профілактики різних ракових захворювання на останній стадії, при яких має місце надекспресія TGFβ. Такі ракові захворювання на останній стадії включають карциноми легень, молочної залози, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, голови і шиї, підшлункової залози, передміхурової залози, шийки матки, а також множинну мієлому, мелано(бласто)му, гліому і гліобластому. Потрібно відмітити і це важливо, що в зв'язку з хронічною і у деяких випадках локалізованою природою розладів або захворювань, що супроводжуються надекспресією TGFβ і/або активіну (наприклад, фіброз або злоякісні пухлини), лікарські засоби з молекулами невеликих розмірів (такі як лікарський засіб, заявлений в даному винаході) сприятливі для лікування протягом тривалого періоду. Сполуки формули (І) застосовні не тільки для лікування розладів або захворювань, що супроводжуються високими рівнями вмісту TGFβ і/або підвищеною активністю активіну, дані сполуки можуть також застосовуватися для профілактики цих же розладів або захворювань. Відомо, що поліморфізм, що приводить до підвищеного продукування TGFβ і/або активіну, був асоційований з фіброзом і гіпертензією. Дійсно, високі рівні вмісту сироваткового TGFβ пов'язані з розвитком фіброзу у пацієнта з раком молочної залози, що пройшов курс променевої терапії, з хронічним захворюванням «трансплантат проти хазяїна», ідіопатичним інтерстиціальним пневмонітом, закупоркою вен у реципієнтів трансплантатів і перитонеальним фіброзом у пацієнтів, що зазнають безперервного амбулаторного перитонеального діалізу. Таким чином, рівні вмісту TGFβ і/або активіну в сироватці крові і TGFβ і/або м-РНК активіну в тканині можуть визначатися кількісно і використовуватися як діагностичні або прогностичні маркери розладів або захворювань, що супроводжуються надекспресією TGFβ і/або активіну, а поліморфізми в гені TGFβ, які детермінують продукування TGFβ і/або активіну, також можуть застосовуватися для прогнозу сприйнятливості до розладів або захворювань [див., наприклад, Blobe, G.C. et al., N. Engl. J. Meet. 342(18): 1350-1358 (2000); Matsuse, Т. et al., Am. J. Respir. Cell Мої. Biol 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, 39 82223 T. et al., Am. J. Pattiol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J.E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)]. Введення сполук формули (І) Як визначено вище, ефективна кількість являє собою кількість, яка необхідна для забезпечення терапевтичного впливу на пацієнта, що отримує лікування. Для сполуки формули (І) е фективна кількість може знаходитися в інтервалі від приблизно 1мг/кг до приблизно 150мг/кг (наприклад, від приблизно 1мг/кг до приблизно 100мг/кг). Кваліфікований фахівець зрозуміє, що ефективні дози будуть також змінюватися в залежності від способу введення, використовуваного наповнювача і можливості спільного застосування з іншими терапевтичними способами лікування, включаючи застосування інших терапевтичних лікарських засобів або і/або променевої терапії. Сполуки формули (І) можуть вводитися будьяким способом, прийнятним для введення фармацевтичних сполук, включаючи, але без обмеження, пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, свічки, рідкі препарати для проковтування або ін'єкції або для застосування у вигляді очних або вушних крапель, харчових добавок і препаратів для місцевого застосування. Фармацевтично прийнятні композиції включають водні розчини активної сполуки в ізотонічному фізіологічному розчині, 5% розчині глюкози або іншому традиційному фармацевтично прийнятному наповнювачі. Як фармацевтичні наповнювачі для доставки терапевтичних сполук можуть використовува тися солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини або інші солюбілізатори, добре відомі фахівцям даної галузі. Що стосується способу введення, то композиції можуть вводитися перорально, назально, черезшкірним , способом, внутрішньошкірним способом, вагінально, внутрішньовушним способом, внутрішньоочним способом, щічним способом, ректально, трансмукозально або інгаляцією, імплантацією (наприклад, хірургічним способом) або внутрішньовенним введенням. Композиції можуть вводитися тварині (наприклад, ссавцеві, такому як людина, примат (за винятком людини), кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, щур, морська свинка, кролик, хом'як, піщанка, тхір, а також ящірці, рептилії або птиці). Необов'язково, сполуки формули (І) можуть вводитися в поєднанні з одним або декількома іншими засобами, які інгібують метаболічний шлях передачі сигналу TGFβ або лікують відповідні патологічні розлади (наприклад, фіброз або прогресуючі злоякісні пухлини) за допомогою іншого механізму дії. Приклади таких засобів включають інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, нестероїдні, стероїдні протизапальні засоби і хемотерапевтичні засоби або променева терапія, а також засоби, які протидіють зв'язуванню ліганду або активації TGFβ рецепторів, наприклад, антитіла анти-TGFβ, 40 анти-TGFβ рецептори або антагоністи TGFβ рецепторів І типу. Винахід буде додатково описаний в наведених далі прикладах, які не обмежують область даного винаходу, описану в формулі винаходу. Синтез сполуки формули (VI) описаний в прикладах А-І нижче (див. також схему 2, наведену вище). Приклад А 6-Йод-3-метил-3Н-хіназолін-4-он До розчину 5,0г (19,0ммоль) 2-аміно-5йодбензойної кислоти в 200мл сухого ТГФ при перемішуванні однією порцією додають 4,6г (28,5ммоль, 1,5екв.) Ν,Ν1-карбонілдіімідазолу з отриманням суміші коричневого кольору. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин і дають їй можливість охолонути до кімнатної температури. Після цього до суміші додають 19мл (38ммоль, 2екв.) 2,0М розчину метиламіну в ТГФ, що приводить до виділення деякої кількості газу. Отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин, потім дають можливість суміші охолонути до кімнатної температури і концентрують у вакуумі до масла темночервоного/коричневого кольору. Отримане масло розчиняють в етилацетаті, тричі промивають 1N розчином NaOH, два рази 5% розчином лимонної кислоти, потім насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4), фільтрують і упарюють з отриманням твердої речовини темно-червоного кольору. Отриману тверду речовину розчиняють в теплому EtOH і додають воду до помутніння розчину. Після цього реакційну суміш витримують при 0°С протягом ночі, внаслідок чого в суміші утворюється осад. Осад збирають вакуумним фільтруванням, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи 2-аміно-5-йод-N-метилбензамід. До фільтрату додають воду для отримання додаткового осаду, який виділяють аналогічним чином. Загальний вихід з двох стадій 2-аміно-5-йод-Nметилбензаміду становить 4,55г (16,5ммоль, 87%), який отримують у вигляді твердої речовини блідочервоного кольору. 1 Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6, δ): 8,25 (1Н, с), 7,71 (1H, с), 7,36 (1Н, д, 8,7Гц), 7,57 (3Н, м), 2,69 (3Н, д, 6Гц); m/z=277 [M+H]+, 246 [M-NHCH 3]+. До розчину 2,0г (7,2ммоль) 2-аміно-5-йод-Nметил-бензаміду в 20мл NMP при перемішуванні додають 6мл (надлишок) триметил-орто-форміату, отримуючи розчин блідо-коричневого кольору. До отриманого розчину додають 1,0мл (каталітична кількість) 4н НСI в діоксані, після чого в розчині утворюється світло-забарвлений осад. Отриману суміш витримують з перемішуванням при 110°С протягом ночі, внаслідок чого реакційна суміш стає прозорою. Отриманий реакційний розчин охолоджують і виливають в 250мл крижаної води, спостерігаючи швидке утворення осаду. Супернатант нейтралізують насиченим розчином NaHCO3 (приблизно 5мл). Отриману тверду речовину збирають вакуумною фільтрацією, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи 6-йод-3-метил-3Н-хіназолін-4-он (1,40г, 4,9ммоль, 41 82223 68%) у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору. 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3, δ): 8,63 (1Н, с), 8,04 (1H, с), 8,00 (1H, д, 8,4Гц), 7,43 (1H, д, 8,7Гц), 3,59 (3Н, с); m/z: 287 [М+Н]+. Приклад В 6-Йод[1,2,4] триазоло[1,5-а] піридин До розчину 1,0 грама (4,5ммоль) 2-аміно-5йодпіридину в 5мл сухого ДМФА в атмосфері N2 додають 5мл (надлишок) ДМФА-диметилацеталю (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; ампули, 5´1мл) і отриманий розчин блідо-жовтого кольору витримують при 80°С з перемішуванням протягом 2 годин. Отриманому розчину дають можливість охолонути і розчин упарюють у вакуумі досуха. Отриманий N'-(5-йодпіридин-2-іл)-N,Nдиметилформамідин у вигляді твердої кристалічної речовини жовтого кольору використовують далі без додаткового очищення. 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3, δ): 8,37 (с, 2Н), 7,73 (дд, J=2Гц, 8Гц, 1Н), 6,74 (д, J=9Гц, 1Н), 3,07 (с, 6Н); m/z:276 [M+H]+. До розчину N'-(5-йодпіридин-2-іл)-N,Nдиметилформамідину в 8мл метанолу додають 0,84мл (10,4ммоль) піридину і отриманий розчин при перемішуванні в атмосфері азоту охолоджують до 0°С. До отриманого розчину додають 0,66г (5,9ммоль) гідроксиламін-Осульфонову кислоту з отриманням суспензії блідожовтого кольору. Отриманій суспензії дають нагрітися до кімнатної температури, потім її нагрівають до температури кипіння з отриманням розчину жовтого кольору, який кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин. Після ; цього отриманому розчину дають можливість охолонути до кімнатної температури, в процесі чого починають утворюватися кристали. Отриману суміш охолоджують до 0°С (льодяна баня), витримують при цій температурі протягом двох годин і кристали відфільтровують. Осад на фільтрі промивають великою кількістю води і сушать на повітрі, отримуючи 0,74г (3,0ммоль, 67%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді дуже дрібних не зовсім білих голчатих кристалів. 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3, δ): 8,88 (1H, с), 8,28 (1H, с), 7,71 (1H, дд, 1,2Гц, 9,3Гц), 7,57 (1H, д, 9,3Гц); m/z: 246 [М+Н]+. Приклад С 6-Йод-2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин Вказану в заголовку сполуку отримують відповідно до методики прикладу В, використовуючи 5мл Ν,Νдиметилацетаміддиметилацеталю в 10мл Ν,Νдиметилацетаміду замість ДМФА-диметилацеталю в ДМФА. Продукт отримують (0,5г, 1,9ммоль, 22%) у вигляді дуже дрібних кристалів жовтува токоричневого кольору. 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3, δ): 8,73 (д, J=1F4, 1H), 7,63 (дд, J=1Гц, 9Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1Гц, 9Гц, 1Н), 2,58 (с, 3Н); m/z: 260 [М+Н]+. Приклад D 6-Бром-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а] піридин Аналогічно, вказану в заголовку сполуку отримують відповідно до методики, описаної вище, використовуючи 1г (5,3ммоль) 6-аміно-3 42 бром-2-метилпіридину (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) замість 2-аміно-5-йодпіридину. Продукт отримують (0,44г, 2,0ммоль, 39%) у вигляді дрібних білих кристалів. 1 H-ЯМР (300МГц, CDCI3,) 8,34 (с, 1Н), 7,65 (д, J=10Гц, 1H), 7,55 (д, J=10Гц, 1H), 2,95 (с, 3Н); m/z: 213 [М+Н]+. Приклад Ε 7-Йод-4-метил-3,4-дигідро-1Нбензо[е][1,4]діазепін-2,5-діон До розчину 1,0г (3,8ммоль) 2-аміно-5йодбензойної кислоти в ТГФ при перемішуванні додають 0,925г (5,7ммоль, 1,5екв.) Ν,Νкарбонілдіімідазолу, отриманий розчин блідожовтого кольору кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища. До отриманого розчину додають 0,7мл (4,0ммоль) діізопропілетиламіну і 0,875г (5,7ммоль) гідрохлориду етилового ефіру саркозину. Отриманий розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Розчин охолоджують і концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в етилацетаті і промивають 1н розчином NaOH, потім 5% розчином лимонної кислоти і насиченим розчином солі. Органічний шар суша ть Na2SO4, фільтрують і концентрують з отриманням масла жовтого кольору. Отриманий напівпродукт, етиловий ефір (2-аміно-5йодбензоїл)[метиламіно]оцтової кислоти, використовують в наступній стадії без додаткового очищення. 363 [М+Н]+, 318[M-OEt]+, 317[М(циклізований продукт)+Н]+. До розчину етилового ефіру (2-аміно-5йодбензоїл)[метиламіно]оцтової кислоти в 50мл етанолу додають 0,5г (3,6ммоль) K2СО3, отриману суспензію нагрівають при перемішуванні до 85°С і витримують при, даній температурі протягом 1 години. Отриману суміш оранжевого кольору охолоджують, концентрують у вакуумі і залишок розподіляють між 1н НСI і СН2СІ2. Органічний шар відділяють, сушать Na2SO4, фільтрують і упарюють з отриманням твердого піноподібного залишку жовтого кольору. Залишок переводять у завись в невеликій кількості (