Карбонати феніколових антибіотиків

1. Феніколкарбонат формули І або його сольват Формула I 96285 1 3 96285 2. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де, коли R1 є NO2, R3 не є CH2O-C(O)O-R5. 3. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де R4 і R5 незалежно вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-додецил, н-октадецил, 2метилбутил, 1-етилпропіл, 3-метилпроп-2-еніл, 2метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2бутоксіетил, 1-метил-2-метоксіетил, циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 3,7-диметилокт-6-еніл, бензил, 2-метилбензил, 3метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3метоксибензил, 4-метоксибензил, метил-2-фурил, 2-(метоксіетоксі)-етил, 2-(етоксіетоксі)-етил, 2-[2(метоксіетоксі)-етоксі]-етил, 2-[2-(етоксіетоксі)етоксі]-етил, 2-(гідроксіетоксі)-етил, 2-[2(гідроксіетокси)-етоксі]-етил, 2-ацетоксіетил, 2(ацетоксіетоксі)-етил, 3-ацетоксипропіл, 2карбоксіетил, 3-карбоксипропіл, 4-карбоксибутил, 2-метоксикарбонілетил, 3-метоксикарбонілпропіл, 4-метоксикарбонілбутил, 2метоксикарбонілбензил, 3-метоксикарбонілбензил, 4-метоксикарбонілбензил, 1-етоксикарбонілетил, 1-метоксикарбонілетил, феніл, 4-метилфеніл, 4метоксифеніл, 4-карбоксифеніл, 2-карбоксифеніл, 4-метоксикарбонілфеніл, 2-метоксикарбонілфеніл і 4-ацетиламінофеніл. 4. Феніколкарбонат згідно з пунктом 3, де R4 і R5 є незалежно заміщеними замісником, що вибирають з групи, яка містить метил, метокси, карбокси, карбоалкокси і ацилокси. 5. Феніколкарбонат згідно з пунктом 3, де R1 вибирають з групи, що містить O 4 карбоксіетил, 3-карбоксипропіл, 4-карбоксибутил, 2-метоксикарбонілетил, 3-метоксикарбонілпропіл, 4-метоксикарбонілбутил, 2метоксикарбонілбензил, 3-метоксикарбонілбензил, 4-метоксикарбонілбензил, 1-етоксикарбонілетил, 1-метоксикарбонілетил, феніл, 4-метилфеніл, 4метоксифеніл, 4-карбоксифеніл, 2-карбоксифеніл, 4-метоксикарбонілфеніл, 2-метоксикарбонілфеніл і 4-ацетиламінофеніл. 8. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де R3 є CH2F. 9. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де R1 є CH3SO2 або NO2, R2 є СНСl2, R3 є ОН і R4 є етил. 10. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де R1 є CH3SO2 або NO2, R2 є CHCl2, R3 є O O O і R4 є етил. 11. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, що вибирають з групи, яка містить O O O F NH CHCl 2 S O O O , O N O F S , O O та S O O O O , де R2 є дихлорметил або дифторметил, і R3 вибирають з групи, що містить гідроксиметил, фторметил і CH2O-C(O)O-R5. 6. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, де R є CH3SO2, R2 є CHCl2 і R3 є CH2F. 7. Флорфеніколкарбонат згідно з пунктом 6, де R4 вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, ндецил, н-додецил, н-октадецил, 2-метилбутил, 1етилпропіл, 3-метилпроп-2-еніл, 2-метоксіетил, 2етоксіетил, 2-пропоксіетил, 2-бутоксіетил, 1-метил2-метоксіетил, циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 3,7-диметилокт-6-еніл, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, метил-2-фурил, 2(метоксіетоксі)-етил, 2-(етоксіетоксі)-етил, 2-[2(метоксіетоксі)-етоксі]-етил, 2-[2-(етоксіетоксі)етоксі]-етил, 2-(гідроксіетоксі)-етил, 2-[2(гідроксіетоксі)-етоксі]-етил, 2-ацетоксіетил, 2(ацетоксіетоксі)-етил, 3-ацетоксипропіл, 2 F NH S O O CHCl2 O , O O O F S NH CHCl2 O O O , 5 96285 O O O OH NH O N O CHCl2 O , O O O O O NH O N O O CHCl2 O і O O O O O S O O NH O CHCl2 O . 12. Феніколкарбонат згідно з пунктом 1, що вибирають з групи, яка містить наступні сполуки: (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл метил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл пропіл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізопропіл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізобутил карбонат, циклопропілметил (1R,2S)-2-(2,2дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 3-метилбут-2-еніл карбонат, Представлений винахід стосується карбонатних проліків феніколових сполук, що мають покращену розчинність і зменшену в'язкість в придатних носіях розчинниках. Хлорамфенікал, тіамфенікол і флорфенікол є антибіотиками широкого спектру дії, відомими під 6 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізопентил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл пентан-3-іл карбонат, циклогексил (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-метоксіетил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-етоксіетил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-бутоксіетил карбонат, бензил (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метилбензил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метоксибензил карбонат, (S)-етил 2-(1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропокси)карбонілокси)пропаноат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл додецил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл октадецил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл (3R,S)-3,7диметилокт-6-еніл карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(2метоксіетоксі)етил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл октил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(2-(2метоксіетоксі)етоксі)етил карбонат, (1R,2S)-1-(4-(6-ціанопіридин-3-іл)феніл)-2-(2,2дихлорацетамідо)-3-фторпропіл етил карбонат, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(фторметилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат, біс((1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл)етан-1,2-діїл дикарбонат. загальною назвою "феніколи". Флорфенікол є антибіотиком широкого спектру дії з активністю проти багатьох видів грам-негативних і грам-позитивних бактерій. Флорфенікол є корисним при попередженні і лікуванні бактеріальних інфекцій завдяки чутливості патогенів у ссавців, птахів, рептилій, 7 96285 риб і молюсків. Одним з основних напрямків застосування флорфеніколу є лікування пневмонії та супутніх респіраторних інфекцій у великої рогатої худоби (які часто називають загальним терміном бичачі респіраторні захворювання, BRD), спричинених Mannhemia haemolytica, Pasturella multocida та/або Haemophilus somnus. Він також показаний для лікування пододерматиту, спричиненого Fusobacterium necrophorum та Bacteroides melaninogenicus, у великої рогатої худоби; респіраторного захворювання свиней, спричиненого Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis та/або видами Mycoplasma; колібацильозу у курчат, спричиненого Escherichia coli; кишкової септицемії у сома, спричиненої Edwardsiella ictaluri; та фурункульозу у лосося, спричиненого Aeromonas salmonicida. Інші роди бактерій, які демонстрували чутливість до флорфеніколу, включають Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus, Enterococcus, Bordetella, Proteus та Shigella. Конкретно, резистентні до хлорамфеніколу штами мікроорганізмів, таких як К. pneumoniae, Е. cloacae, S. typhus та Е. coli, є чутливими до флорфеніколу. Як показано вище, флорфенікол є структурним аналогом тіамфеніколу, який, в свою чергу, є похідним хлорамфеніколу, в якому ароматична нітрогрупа, що втягнута в хлорамфенікол-викликану дозонезалежну незворотну апластичну анемію у людей, замінена метилсульфонільною групою. хлорамфенікол тіамфенікол 8 лу, що здатна підтримувати ефективні рівні антибіотика в плазмі довгий час, для того щоб досягти економії при введенні, наприклад, більш легко ввести одну дозу при лікуванні, особливо у ветеринарії. При спробі розширити користь від одноразового введення флорфеніколу, було створено естерні похідні флорфеніколу, як проліки. Наприклад, Murthy et аl., в опублікованій заявці US №2005/0014828, описують естерифіковані флорфеніколи, такі як флорфенікол ацетат, флорфенікол пропіонат, флорфенікол бутират, флорфенікол пентаноат, флорфенікол гексаноат, флорфенікол гептаноат, флорфенікол октаноат, флорфенікол наноат, флорфенікол деканоат, флорфенікол ундеканоат, флорфенікол додеканоат і флорфенікол фталат, і т.і. Також були описані флорфеніколи з підвищеною розчинністю у воді і активні проліки у формі фосфатного естеру флорфеніколу в опублікованій патентній заявці US № 2005/0182031. Тим не менше, все ще залишається потреба в додаткових феніколах, з покращеною розчинністю в придатних носіях, що можуть забезпечувати економічно вигідне однодозове лікування. Цитування будь-яких посилань тут не повинно трактуватись як припущення, що такі посилання є доступними як "рівень техніки" для даної заявки. Відповідно, для того щоб задовольнити описані вище потреби, винахід забезпечує карбонатні похідні феніколів, що мають корисні властивості проліків. В одному з втілень винаходу, тут забезпечується феніколкарбонати Формули (І): флорфені кол Флорфенікол має атом фтору замість первинної гідроксильної групи хлорамфеніколу і тіамфеніколу. Це надає флорфеніколу меншої чутливості до деактивації бактеріями, що містять кодуємий плазмідами фермент, хлорамфеніколацнтилтрансферазу (CAT), який ацетилює первинну гідроксильну групу хлорамфеніколу і тіамфеніколу. Ацетилювання перешкоджає зв'язуванню цих антибіотиків з рибосомальними одиницями чутливих бактерій. Зв'язування антибіотику цього класу з рибосомальними одиницями є первинним (але не єдиним) механізмом дії хлорамфеніколу і тіамфеніколу при інгібуванні пептидилтрансферази, яка відповідає за перенос амінокислот до пептидних ланцюгів, що ростуть, і наступного формування протеїну в бактерії. Флорфенікол найчастіше вводять суб'єктам, які можуть отримати користь від його застосування, перорального або парентерального, причому останнє переважно є внутрішньом'язовим або внутрішньовенним. Все ще залишається потреба в нових рецептурах флорфеніколу з високими концентраціями активної речовини, придатними для одноразового введення в ветеринарії, що обумовлено економічними потребами. Крім того, існує потреба у формі флорфеніко де R1 вибирають з групи, що містить: R2 вибирають з групи, що містить дихлорметил, дифторметил, хлорфторметил, хлорметил і метил, R3 вибирають з групи, що містить гідроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил і CH2O-C(O)O-R5, R4 і R5 незалежно вибирають з групи, що містить заміщений або незаміщений С1-10 нерозгалужений, розгалужений або цикло алкіл, заміщений або незаміщений С1-10 алкоксиалкіл, С1-10арил, С1заміщений або незаміщений C110арилалкіл, 10нерозгалужений, розгалужений або циклоалкеніл. Переважно, R3 є CH2F. В особливому втіленні, R1 є CH3SO2, R2 є CHCI2 і R3 є CH2F. Крім того, коли R1 є NO2, R3 не є CH2O-C(O)O-R5. В іншому втіленні, R4 і R5 є незалежно заміщеними замісником, що вибирають з групи, яка містить метил, метокси, карбокси, карбоалкокси і ацилокси. В ще одному іншому втіленні, R4 і R5 незалеж 9 но вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, нноніл, н-децил, н-додецил, н-октадецил, 2-метилбутил, 1-етил-пропіл, 3-метил-проп-2-еніл, 2метокси-етил, 2-етокси-етил, 2-пропокси-етил, 2бутокси-етил, 1-метил-2-метокси-етил, циклопропіл-метил, циклопентил-метил, циклогексилметил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 3,7-диметилокт-6-еніл, бензил, 2метил-бензил, 3-метил-бензил, 4-метил-бензил, 2метокси-бензил, 3-метокси-бензил, 4-метоксибензил, метил-2-фурил, 2-(метокси-етокси)-етил, 2-(етокси-етокси)-етил, 2-[2-(метокси-етокси)етокси]-етил, 2-[2-(етокси-етокси)-етокси]-етил, 2(гідрокси-етокси)-етил, 2-[2-(гідрокси-етокси)етокси]-етил, 2-ацетокси-етил, 2-(ацетоксиетокси)-етил, 3-ацетокси-пропіл, 2-карбокси-етил, 3-карбокси-пропіл, 4-карбокси-бутил, 2метоксикарбоніл-етил, 3-метоксикарбоніл-пропіл, 4-метоксикарбоніл-бутил, 2-метоксикарбонілбензил, 3-метоксикарбоніл-бензил, 4метоксикарбоніл-бензил, 1-етоксикарбоніл-етил, 1метоксикарбоніл-етил, феніл, 4-метил-феніл, 4метокси-феніл, 4-карбокси-феніл, 2-карбоксифеніл, 4-метоксикарбоніл-феніл, 2метоксикарбоніл-феніл і 4-ацетиламіно-феніл. В наступному втіленні, R1 вибирають з групи, що містить R2 є дихлорметил або дифторметил, і R3 вибирають з групи, що містить гідроксиметил, фторметил і CH2O-C(O)O-R5, і необов'язково, R4 вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, ндецил, н-додецил, н-октадецил , 2-метил-бутил, 1етил-пропіл, 3-метил-пропен-2-еніл, 2-метоксиетил, 2-етокси-етил, 2-пропокси-етил, 2-бутоксиетил, 1 -метил-2-метокси-етил, циклопропіл-метил, циклопентил-метил, циклогексил-метил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 3,7диметилокт-6-еніл, бензил, 2-метил-бензил, 3метил-бензил, 4-метил-бензил, 2-метокси-бензил, 3-метокси-бензил, 4-метокси-бензил, метил-2фурил, 2-(метокси-етокси)-етил, 2-(етокси-етокси)етил, 2-[2-(метокси-етокси)-етокси]-етил, 2-[2(етокси-етокси)-етокси]-етил, 2-(гідрокси-етокси)етил, 2-[2-(гідрокси-етокси)-етокси]-етил, 2ацетокси-етил, 2-(ацетокси-етокси)-етил, 3ацетокси-пропіл, 2-карбокси-етил, 3-карбоксипропіл, 4-карбокси-бутил, 2-метоксикарбоніл-етил, 3-метоксикарбоніл-пропіл, 4-метоксикарбонілбутил, 2-метоксикарбоніл-бензил, 3метоксикарбоніл-бензил, 4-метоксикарбонілбензил, 1-етоксикарбоніл-етил, 1-метоксикарбонілетил, феніл, 4-метил-феніл, 4-метокси-феніл, 4карбокси-феніл, 2-карбокси-феніл, 4 96285 10 метоксикарбоніл-феніл, 2-метоксикарбоніл-феніл і 4-ацетиламіно-феніл. В ще одному втіленні, R1 є CH3SO2 або NO2, R2 є CHCI2, R3 є OH і R4 є етил, або альтернативно, R1 є CH3SO2 або NO2, R2 є CHCI2, R3 є і R4 є етил. Переважно, феніколкарбонат винаходу вибирають з наступної групи сполук: Винахід також специфічно включає сполуки приведені тут, включаючи феніколкарбонати приведені в Таблиці 2, тут нижче. Крім того, також передбачається, що винайдені сполуки включають біс-феніколкарбонати. Наприклад, такі біс-феніколкарбонати включають сполуки структурної Формули II, нижче. де R1 вибирають з групи, що містить де а, с і е є цілими числами, що незалежно знаходяться в інтервалі значень від 0 до 4, b і d є цілими числами, що незалежно знаходяться в інтервалі значень від 0 до 2, за умови, що сума цілих чисел a, b, с, d і е знаходиться в інтервалі значень від 2 до 8, і R51 і R52 незалежно вибирають з групи, що містить Н, метил, гідроксил, метокси і ацетокси. Переважно, сума a, b, с, d і е знаходиться в інтервалі значень від 2 до 4. Більш переважно, винахід включає сполуку Формули ІІ, де R1 є і R3 є CH2F. Навіть більш переважно, винахід включає сполуку Формули II, що має структуру, яку вибирають з групи, яка містить: 11 В наступному втіленні, винахід також включає фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість феніколкарбонату Формули І або Формули II, або його сольвату, разом з фармацевтично прийнятним екціпієнтом або розчинником. Переважно, феніколкарбонат складає від приблизно 80 вагових відсотків до приблизно 5 вагових відсотків композиції. Переважно, фармацевтично прийнятний розчинник включає, принаймні, один фармацевтично прийнятний спирт, наприклад, такий як бензиловий спирт. Загалом, вміст спирту в фармацевтичні композиції знаходиться в інтервалі від приблизно 5% до приблизно 98%, вагових, композиції. Переважно, спирт складає від приблизно 10% до приблизно 90%, вагових, композиції. Більш переважно, спирт складає від приблизно 20% до приблизно 45%, вагових, композиції. Особливо переважною є концентрація бензилового спирту до 45% вагових. Винахід також включає фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість феніколкарбонату Формули І, де R1 є CH3SO2, R2 є CHCI2 і R3 є CH2F, разом з фармацевтично прийнятними екціпієнтами або розчинниками. Винахід також включає фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість феніколкарбонату Формули І або Формули II, разом з фармацевтично прийнятними екціпієнтами або розчинниками і містить відповідний фенікол, де відповідним феніколом є фенікол, що ідентичний феніколу, що вивільнюється in vivo феніколкарбонатом Формули І або Формули II, відповідно. Також планується, що винайдені фармацевтичні композиції також містять, принаймні, один додатковий терапевтичний агент, що може бути введений при потребі тварині до, після і/або одночасно з винайденим феніколкарбонатом. Додатковим фармацевтичним агентом є, наприклад, флорфенікол і/або будь-який інший тип агенту придатного для введення тварині, що цього потребує. Таким додатковим агентом є, наприклад, ендектоцидальна сполука, така як авермектин. Авермектин, просто приведений як приклад, вибирають з групи Івермектин, Дорамектин, Абамектин, Селамектин, Емамектин, Еприномектин, Моксидектин, Мілбеміцин і їх комбінації. Переважно, авермектинова сполука присутня в кількості в 96285 12 інтервалі від приблизно 0,03% в/о до приблизно 20% в/о. Додатковий агент також може включати флукіцид, необов'язково, поєднаний з ендоктоцидним агентом, або інший агент, як описано більш детально тут далі. В ще одному наступному втіленні, винахід включає фармацевтичну композицію, що містить феніколкарбонат Формули І, в комбінації з феніколовою сполукою Формули III. в якій феніколкарбонат Формули І і фенікол Формули III присутні у співвідношенні від 50:1 до 1:50, вагових, і де R1 є CH3SO2, R2 є CHCI2 і R3 є OH або F. R1, R2 і R3 Формули III є такими як визначено для Формули І, раніше. Також розглядається аналогічна композиція, що містить Формулу Il і Формулу III, у тому ж самому або аналогічному співвідношенні. Фармацевтичні композиції представленого винаходу можуть вводитись тваринам або рибі в профілактично-ефективних кількостях, і/або для метафілаксису, як необхідно і/або практичними цілями. Представлений винахід також забезпечує відповідні способи введення профілактичноефективних кількостей фармацевтичних композицій представленого винаходу і/або для метафілаксису, як необхідно і/або практичними цілями. Представлений винахід також забезпечує способи лікування або профілактики захворювання або розладу у тварини, що цього потребує. Такі способи можуть включати введення фармацевтично ефективної кількості феніколкарбонату Формули І і/або Формули II, включаючи будь-які сполуки Прикладів 1-30, як тут описано нижче. Ефективна кількість, наприклад, змінюється в інтервалі від приблизно 1 до приблизно 150 мг/кг тварини, що лікується. В загальних рисах, твариною, що лікується, є будь-яка тварина, що буде мати користь від введення сполук винаходу. Загалом, твариною, що лікується, є ссавець, птах, риба, рептилія або безхребетне і включає будь-яку тварину згадану більш детально нижче. Винахід також забезпечує спосіб синтезу сполуки Формули І, що включає взаємодію феніколо 13 вої сполуки з відповідним хлорформіатом в придатному розчиннику. Придатним розчинником є, наприклад, хлоровані розчинники, естери, поліетери, формальдегідацетальні етери, циклічні етери, кетони, змішані етер-естерні розчинники, і діетиленгліколі і переважно є тетрагідрофуран. Процес синтезу переважно проводять в присутності каталізатора, наприклад, 4-диметиламінопіридин, 4-метилпіридин, піридин і їх комбінації. Процес синтезу переважно проводять в присутності поглинача кислоти, наприклад, триетиламін, піридин, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію і їх комбінації. Процес синтезу переважно проводять, коли хлорформіатом є де R4 є таким як визначено для Формули І, раніше. Процес синтезу переважно проводять, коли феніколова сполука має структуру: або і хлорформіат присутній в молярному надлишку, відносно феніколової сполуки, під час реакції. R1 і R2 є такими як визначено раніше для Формули І. Процес синтезу сполуки Формули II, включає взаємодію феніколової сполуки з відповідним бісхлорформіатом в придатному розчиннику, де феніколова сполука присутня в молярному надлишку, відносно хлорформіату. Переважно, в способі одержання сполуки Формули II, феніколом є сполука наступної формули, і біс-хлорформіатом є переважно R1 і R2 є такими як визначено раніше для Формули І і або Формули II. Фіг. 1А ілюструє Схему реакції 1 для синтезу бензилкарбонатних проліків флорфеніколу і аналогу флорфеніколу використовуючи хлорформіати. Фіг. 1В ілюструє Схему реакції 2 для синтезу пролікарських бензилкарбонатних естерів з дигідроксифеніколів (хлорамфеніколовий тип). Фіг. 2А ілюструє Схему реакції 3 (дигідрокситип феніколу, спосіб А) для синтезу пролікарських бензилкарбонатних естерів з дигідроксифеніколів використовуючи менше ніж один молярний еквіва 96285 14 лент хлорформіатного реагенту. Фіг. 2В ілюструє Схему реакції 4 (дигідрокситип феніколу, спосіб В) для синтезу бензилмонокарбонатних проліків дигідроксифеніколів (хлорамфеніколового типу) використовуючи захисну групу. Фіг. 3А ілюструє Схему реакції 5 (дигідрокситип феніколу, спосіб C) для синтезу бензилмонокарбонатних проліків дигідроксифеніколів (хлорамфеніколового типу) використовуючи селективний гідроліз. Фіг. 3В ілюструє Схему реакції 6 для синтезу флорфеніколу і флорфеніколового аналогу бензилкарбонатних проліків використовуючи X-(O)C-OR4 реагенти, інші ніж хлорформіати. Перелік значень для "X" приведений в Таблиці 1, нижче. Фіг. 4 ілюструє синтез феніколкарбонату D за допомогою реакції вихідного спирту А з триетиламіном з одержанням хлорформіату В, який взаємодіє з феніколом C з утворенням сполуки D. Фіг. 5 ілюструє синтез біс-карбонатфеніколової сполуки F за допомогою реакції біс-хлорформіату E з субстратом C з утворенням карбонатфеніколової сполуки F. Фіг. 6 ілюструє синтез карбонатфеніколової сполуки H за допомогою реакції етилхлорформіату В з субстратом г, і триетиламіном (не показаний), з утворенням бензил-біс-карбонатфеніколової сполуки Н, бензилкарбонату І і первинного карбонату. Фіг. 7а ілюструє Схему реакції 7а для синтезу біс-карбонату, де R4 є іншим ніж R5. Фіг. 7b ілюструє Схему реакції 7b для альтернативного синтезу біс-карбонату, де R4 є іншим ніж R5. Відповідно, представлений винахід забезпечує карбонатну форму феніколу, наприклад, пролікарську форму флорфеніколу. Такі феніколкарбонати є, загалом, обмежено розчинними у воді, але добре розчинними у інших придатних, неподразнюючих органічних розчинниках корисних для введення за допомогою ін'єкції, і що можуть бути використані для лікування і/або попередження бактеріальних інфекцій. Сполуки згідно з винаходом легко перетворити у вільний активний антибіотик in vivo. Для більш повного представлення даного винаходу запроваджено наступні визначення. Застосування для зручності в описі термінів в однині не повинно трактуватись як обмеження. Таким чином, наприклад, посилання на "мікроб" включає посилання на один або більше таких мікробів. Застосування термінів у множині також не повинно трактуватись як обмеження, якщо не вказано інше. Наприклад, такі фрази як "карбонатне похідне феніколу" стосується будь-якого карбонатного похідного феніколу визначеного тут, включаючи однину такої сполуки або комбінацію двох або більше таких сполук, якщо не вказано інше. Як тут використовується, термін, "приблизно," використовується по черзі з терміном "близько" і загалом означає, що значення знаходиться в межах двадцяти відсотків вказаного значення, якщо не вказано інше. Як тут використовується, термін "пролікарська форма" означає сполуку, що є попередником лі 15 карського засобу, який при введенні суб'єктові, зазнає хімічного перетворення під дією метаболічного або хімічних процесів з утворенням активного лікарського агенту, наприклад, карбонат феніколового антибіотику є пролікарською формою, що вивільнює феніколовий антибіотик in vivo. Як тут використовується, термін бензильний означає замісник або заміщувальне приєднання, де замісник або заміщувальне приєднання має місце по аліфатичному насиченому атомі вуглецю, який безпосередньо приєднаний до фенілу або заміщеного фенільного кільця. Термін бензилкарбонат означає карбонатний замісник, О-(O)C-OR, приєднаний до такого бензильного положення. Як тут використовується, "фармацевтична композиція" стосується рецептури сполуки винаходу, включаючи її сольвати, (наприклад, пролікарська форма флорфеніколу) з фармацевтино прийнятним екціпієнтом і/або носієм. Сполука винаходу присутня в носії в кількості від приблизно 1 до приблизно 80 вагових відсотків. В особливому втіленні, носієм є розчинник сполуки винаходу, що є відносно неподразнюючим для живої тканини і що придатний для ін'єктування, такий як деякі органічні розчинники. Органічні розчинники знано змінюються за їх в'язкістю і як компоненти рецептури феніколу і проліків феніколу вони впливають на в'язкість кінцевої рецептури. Тому органічні розчинники з низькою в'язкістю є переважними компонентами висококонцентрованих рецептур феніколів і проліків феніколу. Наприклад, спирти, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, гліцерольформаль (наприклад, рівноважна суміш 1,3-діоксан-5-олу і 1,3-діоксолан-4-ілметанолу), низькомолекулярні моно-етери етиленгліцерину є типовими прикладами низьков'язких розчинників прийнятних для ін'єкційних рецептур. Інші розчинники з відносно низько в'язкістю, такі як естери (бензилацетат, етиленгілколь біс-ацетат, пропіленгліколь біс-ацетат), етери (низькомолекулярні бісетери етиленгліколю або пропіленгліколю) або аміди (2-метилпіролідон, 2-піролідон) також можуть бути використані як компоненти змішаного розчинника, що знижує загальну в'язкість розчинів феніколкарбонатних проліків. Однак, такі розчинник або комбінації, що містять такі розчинники, зазвичай не забезпечують достатньої розчинності для основних феніколових лікарських засобів. Бажані високі концентрації феніколів в низьков'язких розчинниках або сумішах розчинників, що містять високі пропорції низьков'язких розчинників, можна одержати використовуючи проліки феніколбензилкарбонату. Переважним розчинником є бензиловий спирт, в комбінації з необов'язковими екціпієнтами. Більш переважним є носі, що містить триацетин/бензиловий спирт у співвідношенні 2:1 (об/об). Термін "екціпієнт" стосується інертної речовини, що додається до фармакологічної композиції для додаткового полегшення введення активного інгредієнту. Прикладами, екціпієнтів без обмеження, є, наприклад, різні цукри і типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі, і відомі стабілізатори, фарбники і т.і., як 96285 16 необхідно. Термін "терапевтично ефективна кількість" в даному описі означає кількість проліків за даним винаходом, яка буде гідролізуватися достатньо швидко і в достатніх кількостях для забезпечення концентрації активного феніколу, яка може полегшити до певної міри один або більше симптомів бактеріальної інфекції у суб'єкта. В конкретному втіленні терапевтично ефективна кількість означає таку кількість сполуки винаходу за даним винаходом, яка при введенні суб'єкту вивільнює активний антибіотик, наприклад, фенікол, у суб'єктові з достатньою концентрацією в плазмі для: (1) зменшення і, переважно, усунення популяції бактеріальних клітин в організмі суб'єкта; (2) інгібування (тобто уповільнення або, переважно, зупинки) проліферації бактеріальних клітин; (3) інгібування (тобто уповільнення і, переважно, зупинки) поширення бактеріальної інфекції; та/або (4) полегшення (переважно, усунення) одного або більше симптомів, пов'язаних з інфекцією. Термін "профілактично-ефективна кількість" стосується кількості пролікарської форми представленого винаходу, що коли вводиться тварині або рибі забезпечує достатню концентрацію в плазмі відповідного активного антибіотика для значного зменшення імовірності і/або ступеня інфекції викликаної бактерією, що чутлива до активного антибіотика. Профілактично-ефективна кількість сполуки представленого винаходу також може бути використана для подальшого підтримання зниженого рівня популяції бактеріальних клітин, досягнутого попереднім введенням антибіотика тварині або рибі. "Метафілаксія" є своєчасною масою препарату для певної групи тварин, що виключає або мінімізує очікуваних спалах захворювання, наприклад, у однієї або більшої кількості тварин з високим ризиком інфекції. В одному з особливих втілень, високим ризиком отелення є мала вага, скупченість, довготривале перевезення худоби з невідомою історією хвороби. Як тут використовується термін "Мінімальні концентрація інгібування'' використовується по черзі з "МІС". "МІС50" є концентрацією сполуки (наприклад, пролікарської форми представленого винаходу) при якій на 50% інгібується ріст ізолятів. Аналогічно, МІС90 є концентрацією сполуки, при якій на 90% інгібується ріст ізолятів. Як тут використовується, в контексті синтезу сполуки винаходу, термін "придатний" розчинник в даному описі означає розчинник, в якому реагенти можуть розчинятися, і який не буде подібним чином приймати участь в реакції, реагуючи з одним або більше компонентів реакційної суміші, або заважаючи реакції компонентів один з одним. Для будь-якої наведеної реакції вибір придатного розчинника знаходиться в межах компетенції спеціаліста в даній галузі і може бути здійснений без зайвого експериментування. Синтез сполук винаходу Наступні Схеми реакцій ілюструють як одержати сполуки винаходу. Схема 1. Синтез бензилкарбонатних проліків флорфені 17 колу і аналогу флорфеніколу використовуючи хлорформіати. В одному з втілень, підходящим для феніколів, що мають тільки бензилгідрокси групу (наприклад, флорфенікол і його аналоги), є звичайний спосіб одержання бензилкарбонатних проліків показаний на Фіг. 1А. Як показано, феніколова сполука (1) реагує з відповідним хлорформіатом з утворенням бензилкарбонату (2) в прийнятному розчиннику з або без каталізатора. R1, R2 і R4 на всіх фігурах є такими як визначено вище для сполуки Формули І. Придатними розчинниками є, наприклад, хлоровані розчинники, такі як дихлорметан і 1,2дихлоретан; естерні розчинники, такі як етилацетат, ізопропілацетат, ізоамілацетат, етиленгліколь діацетат, пропіленгліколь діацетат, триацетат гліцеролу; моноетерні розчинники, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метилтрет-бутиловий етер; поліетерні розчинники, такі як етиленгліколь етери : диметилетиленгліколь етер, діетиленгліколь етери : діетиленглікольдиметиловий етер, діетиленглікольдіетиловий етер; формальдегідацеталь етери, такі як диметоксиметан, діетоксиметан, дибутоксиметан; циклічні етери, такі як тетрагідрофуран, 1,3-діоксолан, 1,4-діоксан; кетонні розчинники, такі як ацетон, метил етил кетон, метилізобутилкетон; змішані етер/естерні розчинник представлені моноетерами етилену і діетиленгліколю, такі як 2-метоксиетилацетат, 2етоксиетилацетат, 2-(метокси-етокси)етилацетат, 2-(етокси-етокси)етилацетат. Приклади приведені нижче розкривають застосування тетрагідрофурану як розчинника. Реакція перетворення феніколу на бензильну пролікарську форму необов'язково використовує молярний (до 3-кратного) надлишок хлорформіату стосовно феніколу, каталізатор або комбінацію каталізаторів, комбінацію каталізатора і поглинача кислоти, подовжений час реакції і підвищену температуру. Переважними каталізаторами є, наприклад, 4-диметиламіно-піридин, 4-метилпіридин і піридин. Переважними поглиначами кислоти є, наприклад, триетиламін, піридин, карбонат натрію, бікарбонат натрію і карбонат калію. Реакцію переважно проводять протягом часу в інтервалі від приблизно 0,5 до приблизно 10 годин і при температурі в інтервалі від приблизно 0°C до приблизно 50°C Типово реакцію проводять при додаванні 1,52,0 еквівалентів хлорформіату в тетрагідрофурановому розчині до тетрагідрофуранового розчину, що містить, фенікол, 1,0 еквівалент триетиламіну і 0,5 еквівалент 4-N,N-диметиламінопіридину при 0°C і залишають реакцію до завершення. Фенікол, що не прореагував, (якщо присутній після реакції) можна повністю видалити використовуючи стандартні методики або необов'язково залишити в кінцевому очищеному бензилкарбонатномупролікарському матеріалі для того щоб забезпечити початкові підвищені рівні флорфеніколу негайно після введення. Хлорформіатний реагент одержують, наприклад, за допомогою реакції відповідного спирту з фосгеном або еквівалентом фосгену {наприклад, дифосген, трифосген). Переважно, одержаний 96285 18 неочищений розчин хлорформіату можна використати на стадії одержання карбонату без очищення. Альтернативно, якщо можливо, комерційно доступний хлорформіат можна використати на стадії одержання карбонату. Комерційними джерелами придатних хлорформіатів є, наприклад, Aldrich і Lancaster. Схема 2. Синтез бензил/первинного спирту біскарбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифеніколи) В наступному втіленні, як показано на Фіг. 1В. пролікарські бензилкарбонатні естери, наприклад, сполуку (4) також можна ожержати з феніколів, наприклад, сполуки (3), що несе дві гідроксигрупи (наприклад, хлорамфенікол, тіамфенікол, цетофенікол) шляхом або селективного трансформування бензилгідроксигрупи у відповідну карбонатну пролікарську форму або трансформування і бензильної і термінальної первинної гідроксигрупи у пролікарські замісники з утворенням бензил/первинний спирт біскарбонатної пролікарської форми. Феніколи, що несуть дві гідроксигрупи (хлорамфеніколовий тип) можна перетворити у бензил/первинної спирт біс-карбонатні проліки шляхом обробки відповідного феніколу двома або більше еквівалентами прийнятного хлорформіату використовуючи умови подібні тим, що описані вище для феніколів флорфеніколового типу. За таких умов, перетворення обох гідроксигруп можна здійснити одночасно, що призводить до бензил/первинний спирт біс-карбонатних проліків (Схема 2). Схема 3. Синтез бензилмоно-карбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифеніколи) Спосіб А Як показано на Фіг. 2A, бензилмоно-карбонатні проліки хлорамфеніколового типу (дигідрокси, R1=NO2) можна одержати використовуючи менше ніж один молярний еквівалент хлорформіатного реагенту і виділяючи бажану бензилкарбонатну пролікарську форму з суміші одержаного моно і біскарбонатів кристалізацією, використовуючи розчинники показані в Таблиці 5, або, наприклад, хроматографію на силікагелі (Схема 3). Схема 4. Синтез бензилмоно-карбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифеніколи) - Спосіб В Як показано на Фіг. 2В, бензилмоно-карбонатні проліки хлорамфеніколового типу (дигідрокси, R1= NO2) також можна одержати використовуючи захисну групу, використовуючи селективне введення захисної групи в первинну спиртову групу, в яку після цього за допомогою реакції з хлорформіатом селективно вводять карбонатний пролікарський замісник по бензильному спирту (Схема 4). Захисною групою використовуваною для захисту первинного спирту може бути естерна група, така як форміат, ацетат, бензоат, півалоат, карбонатна група, така як трет-бутоксикарбонат, силільна захисна група, така як триметилсиліл, третбутилдиметилсиліл. Видалення захисної групи після введення бажаного карбонатного пролікар 19 ського замісника по бензильному спирту молекули феніколу можна здійснити хімічно використовуючи прийнятні умови видалення певної групи (Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; 3rd Edition, June 1999, John Wiley & Sons lnc) або шляхом селективного ферментного гідролізу, що дозволяє видалення захисної групи без впливу на бензилкарбонатний пролікарський замісник (Схема 4). Схема 5. Синтез бензилмоно-карбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідрокси) - Спосіб C Як показано на Фіг. 3А, одержання бензилмоно-карбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифенікол, R1= NO2) також можна здійснити спочатку одержавши бензил/первинниї спирт біс-карбонатні проліки з наступним селективним гідролізом карбонату первинного спирту хімічно або ферментно (Схема 5). 96285 20 Схема 6. Синтез бензилкарбонатних проліків флорфеніколу і аналогу флорфеніколу використовуючи X(O)C-O-R4 реагенти інші ніж хлорформіати. Як показано на Фіг. 3В, реагенти інші ніж хлорформіати також можна використати для одержання бензилкарбонатних проліків феніколів. Реагенти з групами, що відходять, іншими ніж хлор, можна використати для того щоб ввести карбонатний замісник за методикою аналогічною реакції з хлорформіатом з або без додавання каталізатора. Перелік прикладів тих реагентів, що можуть бути використані для такої трансформації приведений в літературі і деякі приведені нижче. З посиланням на Фіг. 3В, Схема 6, значення X може включати будь-який один з замісників приведених в Таблиці 1, як показано далі. Приведені типові посилання для кожного з таких замісників, кожне включене сюди як посилання. Таблиця 1 Значення X -F -CN -SCN -NCS -О-арил або -О-арил -NH-OH імідазол імідазолій -O-N-Сукцинімід -O-N Посилання Olofson, R. A.; Cuomo, John; Tetrahedron Lett.; 21; 1980; 819-822; Nongkunsarn, Pakawan; Ramsden, Christopher A.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 2; 1996; 121-122. Adickes et al.; J. Prakt. Chem.; 2; 133; 1932; 313. Cen, Chuo; Layton, Mark E.; Sheehan, Scott M.; Shair, Matthew D.; J. Am. Chem. Soc; 122; 30; 2000;7424 - 7425. TakamizawaA et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 36; 9; 1963; 1214-1220. TakamizawaA et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 36; 9; 1963; 1214-1220. Patent; Chininfabr. Zimmer & Co.; DE 117095.Weber, Nikolaus; Wetkamp, Petra; Mukherjee, Kumar D.; J. Agric. Food Chem.; 49; 11; 2001; 5210 -5216. Kenar, James A.; Knothe, Gerhard; Copes.Ashley L.; J. Am. Oil Chem. Soc; 81; 3; 2004; 285 -291. Mindl, Jaromir; Halama, Ales; Cernosek, Zdenek; Collect. Czech. Chem. Commun.; 61; 7; 1996; 1053-1063. Kryczka, Boguslaw; Bull. Soc. Chim.Belg.; FR; 101; 2; 1992; 147Iimori, Takamasa; Shibazaki, Takafumi; Ikegami.Shiro; Tetrahedron Lett; 37; 13; 1996; 2267-2270 Whalen, Lisa J.; Morrow, Cary J.; Tetrahedron: Asymmetry; 11; 6; 2000; 1279-1288. Kozikowski, Alan P.; Sun, Haiying; Brognard, John; Dennis, Phillip A.; J. Am. Chem. Soc; 125; 5;2003; 1144 -1145 Peri, Francesca; Binassi, Enrico; Manetto.Antonio; Marotta, Emanuela; Mazzanti, Andrea; Righi, Paolo; Scardovi, Noemi; Rosini, Goffredo; J. Org. Chem.; 69; 4; 2004; 1353 -1356. Chmielewski, Marcin K.; Marchan, Vicente;Cieslak, Jacek; Grajkowski, Andrzej; Livengood, Victor; Muench,Ursula; Wilk, Andrzej; Beaucage, Serge L.; J. Org.Chem.; 26; 2003; 10003 10012. Schirmeister, Helga; Himmelsbach, Frank; Pfleiderer, Wolfgang; Helv. Chim. Acta; 76; 1; 1993;385-401. Greiner, Beate; Pfleiderer, Wolfgang; Helv. Chim. Acta; 81; 8; 1998; 1528-1544. Banerjee, Anamitro; Lee, Kwangjoo; Falvey.Daniel E.; Tetrahedron; 55; 44; 1999; 12699- 12710. Shue, Youe-Kong; Carrera, George M.; Tufano.Michael D.; Nadzan, Alex M.; J. Org. Chem.; 56; 6; 1991; 2107-2111. ; Dubowchik, Gene M.; Mosure, Kathle Knipe, Jay 0.; Firestone, Raymond A.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 23; 1998; 3347 - 3352. Harada, Takeo; Yamada, Haruo; Tsukamoto, Hirokazu; Takahashi, 21 96285 22 Бензотриазол Takashi; J. Kap6ohydr. Chem.; 14; 1; 1995; 165-170. Li, Hong-Yu; Qiu, Yao-Ling; Moyroud, Elisabeth; Kishi, Yoshito; Angew. Chem. Int. Ed.; 40; 8; 2001; 1471 - 1475; Angew. Chem.; 113; 2001; 1519- 1523. -N-бензотриазол- Wuts, Peter G. M.; Ashford, Scott W.; Anderson, Andrew M.; Atkins, N-оксид Joseph R.; Org. Lett.; 5; 9; 2003; 1483 -1486. Pulido, Rosalino; Gotor, Vicente; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 5; 1993; 589-592. Moris, Franciso; Gotor, Vicente; J. Org. Chem.; 57; 8; 1992; 2490-2492. Moris, Francisco; Gotor, Vicente; Tetrahedron; 49; 44; 1993; 10089-10098. -O-N=CR2 Diaz, Monica; Gotor-Fernandez, Vicente; Ferrero, Miguel; Fernandez, Susana; Gotor, Vicente; J. Org.Chem.; 66; 12; 2001; 4227 - 4232. Rege, Kaushal; Hu1 Shanghui; Moore, James A.; Dordick, Jonathan S.; Cramer, Steven M.; J. Am. Chem.Soc.; 126; 39; 2004; 12306-12315. Brunelle, Daniel J.; Tetrahedron Lett.;23; 17; 1982; 1739-1742. Bruch, Karsten von dem; Kunz, Horst; Angew. Chem.; 102; 12; 1990; 1520-1522. Орто або параWang, Haiyan; Weller, Dwight D.; Tetrahedron Lett.; 32; 50; 1991; 7385-7388. нітрофенол Iimori, Takamasa; Shibazaki, Takafumi; lkegami, Shiro; Tetrahedron Lett.; 37; 13; 1996; 2267-2270. Castro, Enrique A.; Angel, Mauricio; Pavez, Paulina; Santos, Jose 2,4-динітрофенол G.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2;12; 2001; 2351 - 2354. Схемам 7a і 7b. Синтез бензил/первинної спирт біскарбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифенікол) з різними карбонатними замісниками по бензильній і первинній спиртовій групам Як показано на Фіг. 7А, одержання бензиліс/первинний спирт бiс-карбонатних проліків хлорамфеніколового типу (дигідроксифенікол) з різними карбонатними замісниками по бензильній і первинній спиртовій групі можна здійснити як показано на Схемі 7а використовуючи бензилмонокарбонати (сполука 6), одержані за способами AC, описаними вище, і піддаючи їх другій реакції з хлорформіатом CI-(O)C-O-R5 (R4R5) або з X-(O)CO-R5 (R4R5) реагентом типу описаного вище стосовно Схеми 6. Альтернативно, бажану карбонатну групу можна ввести спочатку на первинну спиртову групу і одержаний проміжний карбонат первинного спирту (сполука 5) можна потім ввести у взаємодію з хлорформіатом CI-(O)C-O-R4 (R4R5) або за допомогою реакції з X-(O)C-O-R4 (R4R5) реагентом типу описаного вище стосовно Схеми 6 з одержанням бажаної бензил/первинний спирт бiс-карбонатної пролікарської форми (показано на Фіг. 7В, одержання Схема 7b). Ця схема синтезу може мати перевагу завдяки очікуваній вищій реактивності первинної спиртової групи. Способи використання сполук винаходу Представлений винахід також забезпечує способи введення профілактично-ефективних кількостей, для попередження, тобто, профілактики і/або для метафілаксії, як необхідно і/або практичних міркувань, і/або для лікування інфекцій, наприклад, бактеріальних інфекцій, що можуть попереджатись і/або лікуватись т.і.., антибіотиком або агентами, що вивільняють сполуками винаходу, in vivo. Переважно, тварина таким чином захищається або лікується, але не виключено, хребетні тварини, і більш переважно ссавець, птах або риба. Будь-які сполуки винаходу або придатні комбінації таких сполук можуть бути введенні тварині. Прийнятними тваринами є тварини дикої природи, скотина {наприклад, розводяться для м'яса, молока, масла, яєць, хутра, шкіри, пір'я і/або вовни), тварин для перевезення вантажів, дослідницьких тварин, тварин-компаньйонів, також як і тварин для тримання у зоопарках, на волі і/або цирках. В особливому втіленні, твариною є ссавець. Ссавцями, що лікуються, є примати, наприклад, мавпи, людиноподібні примати і, необов'язково, люди. Іншими ссавцями є скотина (наприклад, велика рогата худоба або молочні корови), свинячі (наприклад, борови або свині), вівці (наприклад, кози або вівці), конячі (наприклад, коні), собачі (наприклад, собаки), кошачі (наприклад, домашні коти), верблюди, олені, антилопи, кролі, морські свинки і гризуни (наприклад, білки, щури, миші, пісчанки і хом'яки), китові (кити, дельфіни, морська свиня), ластоногі (тюлені, моржі). Птахами є Anatidae (наприклад, лебеді, вутки і гуси), Columbidae (наприклад, голуби), Phasianidae (наприклад, куріпки, тетерева і індички), Thesienidae (наприклад, домашні кури), Psittacines (наприклад, длиннохвості папуги, ари і папуги), полювальнопромислові птахи і безкілеві птахи, (наприклад, страуси). Птахи, що лікуються або захищаються, сполуками винаходу можна пов'язати з або комерційним, або некомерційним птахівництвом. Птахами є, наприклад, Anatidae, такі як лебеді, вутки і гуси, Columbidae, наприклад, голуби, такі як домашні голуби, Phasianidae, наприклад, куріпки, тетерева і індички, Thesienidae, наприклад, домашні кури, Psittacines, наприклад, длиннохвості папуги, ари і папуги, наприклад, вирощуються для утримування дома або колекціонування, серед інших. Для цілей даного винаходу термін "риба" слід розуміти, як такий, що включає, не обмежуючись ними, клас риб Teleosti, тобто, костисті. І отряд Salmoniformes (який включає родину Salmonidae) і отряд Perciformes (який включає родину Centrarchidae) попадають в межі класифікації Teleosti. Прикладами потенційних риб є родина Salmonidae, родина Serranidae, родина Sparidae, родина Cichlidae, родина Centrarchidae, трисмугова ронка (Parapristipoma thlineatum), і блакитноокий плекоктомус (Plecostomus spp), серед інших. 23 96285 Крім того, приклади потенційних рибреціпієнтів включають родину Salmonidae, родину Serranidae, родину Sparidae, родину Cichlidae, родину Centrarchidae, трисмугова ронка 24 (Parapristipoma trilineatum), і блакитноокий плекоктомус (Plecostomus spp). Додаткові риби, що лікується сполукою винаходу приведені просто для ілюстрації в наступінй таблиці. Родина Salmonidae ТАКСОНОМІЧНА НАЗВА Coreaonus cluoeaformis Coreponus hovi Oncorhynchus keta Oncorhvnchus aorbuscha Oncorhynchus kisutch Oncorhynchus masou Oncorhynchus nerka Oncorhvnchus tshawvtscha Prosopium cvlindraceum Oncorhvnchus clarki Oncorhvnchus mvkiss Salmo salar Salmo trutta Salmo trutta X S. fontinalis Salvelinus alpinus Salvelinus confluentus Salvelinus fontinalis Salvelinus leucomaenis Salvelinus malma Salvelinus namavcush Thymallus thymallus ПОБУТОВА НАЗВА Оселедцеподібний сиг Оселедець Кета Горбуша Кижуг (срібний лосось) Вишневий лосось Нерка Чавича Коник Червоногорлий лосось Райдужна форель Атлантичний лосось Форель Тигрова форель (американська палія) Арктичний голець Більшеголовий голець Голець Японський голець (плямисто-білий голець) Мальма Озерна форель (озерний голець) Харіус Деякі члени родини Serranidae ТАКСОНОМІЧНА НАЗВА Centrooristis ocvurus Centrooristis philadelohicus Centrooristis striata Diplectrum bivittatum Diplectrum formosum Epineohelus flavolimbatus Epinephelus mono Serranus phoebe Serranus tortugarum ПОБУТОВА НАЗВА Кам'яний окунь Кам'яний окунь Чорний кам'яний окунь Карліковий піщаний окунь Піщаний окунь Морський окунь (жовто-облямований групер) Червоний групер Лепетун Крейдяний окунь Деякі члени родини Sparidae ТАКСОНОМІЧНА НАЗВА Archosaraus probatocephalus Archosaraus rhomboidalis Calamus реппа Lapodon rhomboides Pagrus Major Sparus aurata Stenotomus chrvsops Деякі члени родини Cichlidae ТАКСОНОМІЧНА НАЗВА Aeauidens latifrons Cichlisoma niorofasciatum Crenichichla so. Pterophvllum scalare Tilapia mossambica Oreochromis spp. Sarotherodon aurea ПОБУТОВА НАЗВА Кейпкодський карась Морський карась Центральноамериканський карась Колюча чопа Червоний морський карась Золотистий спар Скап ПОБУТОВА НАЗВА Блакитна акара Цихліда Конго Колюча цихліда, щука Риба-ангел Мозамбікська тіляпія Тіляпія Золота тіляпія 25 96285 26 Деякі члени родини Centrarchidae ТАКСОНОМІЧНА НАЗВА Ambloplites rupestris Centrarchus macropterus Elassoma everaladei Elassoma okefenokee Elassoma zonatum Enneacanthus aloriosus Enneacanthus obesus Lepomis auritus Lepomis cvanellus Lepomis cvanellus X L.Qibbosus Lepomis pibbosus Lepomis Qulosus Lepomis humilis Lepomis macrochirus Lepomis meaalotis Micropterus coosae Micropterus dolomieui Micropterus punctulatus Micropterus salmoides Pomoxis annularis Pomoxis niaromaculatus ПОБУТОВА НАЗВА Кам'яний окунь Вухастий окунь Карлікова соняшна риба Карлікова соняшна риба Облямована карлікова соняшна риба Плямисто-блакитна соняшна риба Облямована соняшна риба Рожева соняшна риба Зелена соняшна риба Зелена та звичайна соняшна риба Звичайна соняшна риба Лепоміс Оранжево-плямиста соняшна риба Синьожаберний соняшник Рожева соняшна риба Косячний окунь Малоротий окунь Плямистий окунь Великоротий окунь Білий краппі Чорний краппі Додатковими прикладами риб, що можуть лікуватись є, але не обмежується, сом, кам'яний окунь, тунець, палтус, арктичний голець, осетр, калкан, камбала, морський язик, карп, тилапія, смугастий окунь, вугор, морський карась, жовтохвіст, серіола, морський окунь і молочна риба. Передбачається, що інші тварини також можуть одержати користь від способів винаходу, в тому числі сумчасті тварини (такі, як кенгуру), рептилії (такі як сільськогосподарські черепахи), ракоподібні (такі як лобстери, краби, креветки, молюски (такі як восьминоги і молюски) та інші важливі з економічної точки зору тварини для яких способи є безпечними і/або ефективними при лікуванні і/або попередженні інфекцій. В іншому втіленні суб'єктом є тваринакомпаньон. Для цілей даного винаходу термін "тварина-компаньон" слід розуміти як такий, що включає домашніх котів (кошачі), собак (собачі), види кролів, коней (конячі), гризунів (наприклад, морські свинки, білки, щури, миші, піщанки і хом'яки), приматів (наприклад, мавпи) та птахів, таких як голуби, папуги, довгохвості папуги, ара, канарейки та подібні до них. Фармацевтичні композиції Сполука представленого винаходу або фізіологічно прийнятний сольват сполуки може бути введений як такий тварині, що цього потребує, або може бути введений у вигляді фармацевтичних композицій, в якій згадані вище матеріали є змішані з придатними екціпієнтами(ом). Методики формулювання і введення лікарських засобів можна знайти в Remington's Pharmacological Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, останнє видання. Рецептури і методики, що обговорюються в Remington, головним чином стосуються застосування при лікуванні людей; однак, вони легко можуть бути модифіковані для застосування до тварин за методиками добре відомими фахівцям в цій галузі. Коли сполуки винаходу описані тут вводяться як компонент їжі тварин або розчиняються або суспендуються у питній воді, одержують композиції, в яких активний агент(и) негайно диспергується в інертному носії або розріджувачі. Інертним носієм є сполука, що не буде реагувати із сполукою винаходу і що може безпечно вводитись тваринам. Переважно, носієм для введення з їжею є носій, що є або може бути інгредієнтом раціону тварини. Придатними композиціями є харчові попередньо підготовлені суміші або добавки, в яких активний інгредієнт присутній у відносно великих кількостях і які придатні для безпосереднього згодовування тваринам або для додавання у їжу або безпосередньо або після стадії проміжного розведення або змішування. Типовими носіями або розріджувачами придатними для таких композицій є, наприклад, висушене перегонкою зерно, кукурудзяне борошно, цитрусове борошно, залишки ферментації, розмелені раковини, пшеничні висівки, розчини меляси, борошно з серцевини кукурудзяного початку, розмелені їстівні боби, соєве зерно, подрібнений вапняк і і т.і. Сполука винаходу добре диспергується у носії за способами, такими як розмелення, перемішування, подрібнення або гальтування. Композиції, що містять від приблизно 0,05 до приблизно 5,0%, або від приблизно 0,005 до приблизно 2,0% вагових сполуки винаходу, є особливо придатними як харчові попередньо підготовлені суміші. Харчові добавки, які даються безпосередньо тварині містять від приблизно 0,0002 до 0,3% вагових сполуки винаходу. Такі добавки додають до корму тварин в кількості, що забезпечує кінцеву харчову концентрацію активної сполуки бажаної для лікування і контролю чутливих мікроорганізмів. Хоча бажана концентрація сполуки винаходу буде дуже залежати від факторів згаданих раніше, також як і певного викорис 27 товуваного похідного, сполука зазвичай вводиться в концентрації приблизно від 0,0001 до 0,02% або від приблизно 0,00001 до приблизно 0,002% в їжу для того щоб досягти бажаний протимікробний результат. Шляхи введення Як тут використовується, "введення" стосується вивільнення сполуки або сольвату представленого винаходу або фармацевтичої композиції, що містить сполуку цього винаходу в організмі з ціллю лікування або попередження мікробної інфекції. Придатними шляхами введення є, без обмеження, пероральний, ректальний, місцевий, трансмукозальний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньомозковий, інтратекальний, внутрішньошлунковий, внутрішньовенний, інтравитреальний, інтраперитонеальний, інтраназальний, ауральний або інтраокулярний. Переважними шляхами введення є пероральний і парентеральний. Альтернативно, сполука може переважно вводитись локально ніж системно, наприклад, за допомогою мазі, що наноситься безпосередньо на інфіковану область або ін'єктування сполуки безпосередньо в інфіковану тканину. В будь-якому випадку, може бути використана рецептура з тривалим вивільненням. Таким чином, введення сполук винаходу або їх фармацевтично прийнятних сольватів, у чистій формі або в прийнятній фармацевтичній композиції, може бути проведено за допомогою будь-якого прийнятного шляху введення або агентів для слугують для подібних цілей. Шляхами введення можуть бути будь-які відомі для фахівця в цій галузі шляхи. Сполуки винаходу можуть бути введенні тим, хто цього потребує в будь-якій признаній формі, тобто, твердій, напівтвердій, ліофілізований порошок або рідкі дозовані форми, такі як, наприклад, таблетки, супозиторії, пігулки, м'які еластичні і тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії або аерозолі або т.і., в формі одиничних або багатодозових форм придатних для простого введення точних доз. Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або екціпієнт і сполуку винаходу як активний агент, і, крім того, можуть включати інші медичні агенти, фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, і т.і. Композиція/Рецептура Фармацевтичні композиції представленого винаходу можна одержати за допомогою способів відомих в цій галузі, наприклад, використовуючи різноманіття добре відомих процесів змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання в порошок, емульсифікування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Композиції можуть бути сформовані шляхом зв'язування з одним або більшою кількістю фізіологічно прийнятних носіїв, що включають екціпієнти і допоміжні агенти, які полегшують обробку активних сполук при одержанні і які можуть бути фармацевтично використовуваними. Характерний склад залежить від вибраного шляху введення. Для ін'єктування, включаючи, без обмеження, внутрішньовенне, внутрішньом'язове і підшкірне ін'єктування, сполуки винаходу можна сформулювати у полярних розчинниках, таких як, без обме 96285 28 ження, пропіленгілколь, спирнти, такі як бензиловий спирт або етанол, поліетиленгліколь і Nметил-2-піролідон, 2-піролідон, інші піролідони, N,N-диметилацетамід, N,N-диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетон, триацетин, гліцеринформаль, необов'язково, вода в концентрації до 10%, також як і комбінації будь-яких із згаданих вище екціпієнтів або інших матеріалів відомих для спеціаліста в цій галузі. Для трансмукозального введення, в рецептурі використовують прийнятні пенетранти, що покращують проникнення. Такі пенетранти добре відомі в цій галузі. Дозування Вираз "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки ефективної для попередження і/або мінімізації мікробної інфекції, і/або лікування, полегшення і/або покращення симптомів внаслідок мікробної інфекції. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в межах кваліфікації спеціаліста в цій галузі, особливо, в світлі описаного тут. Для будь-якої сполуки використовуваної в способах винаходу, терапевтично ефективна кількість може бути оцінена спочатку з відомих властивостей антибіотика, що вивільнюється пролікарською сполукою винаходу. Тоді, може бути сформована доза для використання на тваринних моделях для досягнення циркулюючої концентрації, що є такою ж або більшою ніж мінімальна концентрація інгібування („МКІ"), як визначено в рівні техніки. Така інформація може потім бути використана для більш точного визначення доз корисних пацієнтам. Токсичність і терапевтичну ефективність сполук описаних тут може бути визначена за допомогою стандартних фармацевтичних методик для культур клітин або експериментальних тварин. Наприклад, мінімальна концентрація інгібування ("МКІ") і летальна доза для 50% обробленої групи ("LD50") для окремої сполуки можуть бути визначені за способами добре відомими в цій галузі. Наприклад, MKI визначається згідно з керівництвом приведеним далі - Інститут клінічних і лабораторних стандартів (ІКЛС). Одержані дані можуть бути використані для формування інтервалу доз корисного для пацієнтів. Дози, звичайно, можуть змінюватись в залежності від форми дози і шляху введення. Рецептуру, шлях введення і дозу може вибрати лікар з огляду на стан пацієнта. (Дивіться наприклад, Fingl, et al., 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1). Загалом, сполуки винаходу вводять тварині, що потребує такого лікування в дозі ефективній для досягнення і/або підтримання концентрацій антибіотика в плазмі і тканинах тіла на рівнях ефективних для цілі, або лікування і знищення чутливої інфекційних мікроорганізмів або для попередження нової інфекції, для досягнення бажаної задачі за достатній проміжок часу. Спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що наступний пропонуємий інтервал дозувань регулюється на основі клінічної відповіді, також як і розрахунку відносної кількості феніколового антибіотика, що вивільнюється з кожної відповідної пролікарської сполуки, також як молярного співвідношення феніколу до пролікарських (моно або біс) карбонатних сполук. 29 Наприклад, для підшкірного введення, сполуки винаходу зазвичай вводять в дозі в інтервалі від приблизно 1 мг до приблизно 150 мг/кг ваги тіла. Частота введення також може змінюватись від одного разу на день до декількох разів на день. Для перорального введення, доза буде переважно вводитись один раз на день. Розмір дози і інтервал може підбиратись індивідуально для забезпечення в плазмі рівнів сполуки, що є ефективною для підтримання концентрації еквівалентної MKI або будь-якого бажаного рівня. Такі рівні в плазмі часто відносять до мінімальних ефективних концентрацій (МЕК). MEK буде змінюватись для кожної сполуки, але можуть бути оцінені з in vitro даних, наприклад, концентрація необхідна для досягнення 80% інгібування мікробу, MEK може бути встановлена використовуючи дослідження описані тут. Дози необхідні для досягнення MEK будуть залежати від індивідуальних характеристик сполуки, і/або тварини, і/або шляху введення. Для визначення концентрацій в плазмі сполуки і/або її відповідного активного продукту можна використати ВЕРХ дослідження або біодослідження. Інтервали дозування також можна визначити використовуючи значення МЕК. Сполуки слід вводити використовуючи режим, що підтримує рівні в плазмі вище MEK протягом 10-90% часу. У випадку локального введення або селективного поглинання, ефективна локальна концентрація лікарського засобу може не залежати від концентрації в плазмі і можуть бути використані інші методики для визначення необхідної кількості дози і інтервалу відомі в цій галузі. Композиції можуть вводитись один раз на день або розподіленими на декілька доз. Часто тільки одна доза буде достатня для лікування інфекції. В деяких випадках для лікування тварини буде необхідно вводити другу дозу після 48 годин після введення першої. Точна доза буде залежати від стадії і складності інфекції, чутливості інфекційного організму до композиції і індивідуальних характеристик тварин, що лікуються, також як оцінки спеціаліста в цій галузі. Кількість композиції, що вводиться буде, звичайно, залежати від пацієнта, що лікується, патогену або бактерії, що викликає інфекцію, складності інфекції, способу введення, тобто, перорально, внутрішьовенно, місцево, і т.і., і рішення лікаря, ветеринара, і т.і. Сполука винаходу буде зазвичай вводитись в інтервалі доз від приблизно 1 мг до приблизно 150 мг/кг ваги тіла корови, коли використовується підшкірний шлях. Переважно, доза змінюється від приблизно 20 мг до приблизно 70 мг/кг ваги тіла. Більш переважно, доза становить приблизно 60 мг/кг. Однак, коли сполука винаходу вводиться внутрішньом'язово (BM), доза переважно вводиться двічі, із введенням другої дози через приблизно 24-48 годин після введення першої дози. Свиням, сполука винаходу буде зазвичай вводитись в інтервалі доз від приблизно 10 мг до приблизно 150 мг/кг ваги тіла. Переважно, доза змінюється від приблизно 20 мг до 70 мг/кг ваги тіла. Загалом, після першої внутрішньом'язової ін'єкції 96285 30 друга буде вводитись через приблизно 24-48 годин. Домашній птиці, сполука винаходу буде зазвичай вводитись в інтервалі доз від приблизно 10 мг до 150 мг/кг ваги тіла. Перорально, пролікарська форма буде вводитись в питну воду щодня, протягом часу, що буде визначений клінічно, наприклад, протягом від приблизно трьох до приблизно семи днів. Введення водним тваринам Представлений винахід також забезпечує способи знищення, зменшення або попередження бактеріальних інфекцій у риби, і необов'язково водних безхребетних. Такі способи включають введення ефективної кількості сполуки винаходу водній тварині, що цього потребує. Введення загалом здійснюють або шляхом годування тварини ефективною кількістю сполуки винаходу або шляхом занурення тварини або популяції тварин у розчин, який містить ефективну кількість активної сполуки у розчині. Також зрозуміло, що сполука винаходу може бути введена шляхом введення лікарського засобу у басейн або іншу водовмісний резервуар, що містить тварину, з наступним абсорбуванням твариною сполуки через її зябра або поглинанням дози сполуки іншим чином. Для індивідуального лікування певних тварин, таких як рідка риба, наприклад, при ветеринарному або акваріумному утриманні, необов'язковим способом введення сполуки винаходу є безпосередня ін'єкція або ін'єкція пристроїв з осмотичним вивільненням, що містять сполуку винаходу, окремо або в комбінації з іншими агентами. Доза сполуки винаходу, що є ефективною для зменшення, знищення або попередження бактеріальної інфекції у риби або інших видів водних тварин може легко визначатись ветеринаром використовуючи параметри і способи обговорені раніше для інших типів тварин, хоча вони можуть змінюватись в залежності від виду риби, що лікується, певних втягнутих мікроорганізмів і ступеня інфекції. Для аквакультурних показань, сполуки винаходу буде зазвичай вводитись в інтервалі доз від приблизно 1 мг/кг до приблизно 70 мг/кг, і переважно від 10 мг/кг до 30 мг/кг. Придатними шляхами введення є: внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовий і/або шляхом розпилення або занурення водних видів тварин, що цього потребують, і/або шляхом безпосереднього додавання сполуки до води, в якій вони утримуються. При оральному введенні, сполуки винаходу переважно вводять в дозах визначених вище від приблизно 10 до приблизно 15 днів. В той час як активний інгредієнт може вводитись окремо з їжею, планується, що в переважному аспекті активний інгредієнт буде включатись в корм риб. Корм для риб, що містить медикамент, можна одержати включенням придатної кількості сполуки представленого винаходу у комерційно доступний корм риб з одержанням бажаних рівнів доз. Кількість сполуки представленого винаходу включеної у рибний корм буде залежати від інтенсивності з якою харчується риба. Для риби із інтенсивністю харчування приблизно 0,2% - 4% біомаси/день, корм риб, що містить медикамент, 31 переважно містить від приблизно 50 - 10000 мг на кг корму, і більш переважно, від приблизно 100 2000 мг на кг корму. Хоча сполуки представленого винаходу можуть бути включені в кормову суміш перед дражуванням, корм для риб, що містить медикамент, переважно формують шляхом нанесення покриття на часточки з їжі із сполуки представленого винаходу. Будь-який вид риб, включаючи прісноводні і морські види, також як і безхребетні водні види, перераховані тут вище, можна лікувати використовуючи сполуки представленого винаходу для лікування або запобігання бактеріальних інфекцій. Комбінації з іншими агентами і способи лікування Також планується вводити пролікарські сполуки винаходу в комбінації, одночасно, або послідовно (наприклад, в тій же самій композиції або в окремих композиціях) з іншими відомими в цій галузі медичними агентами. Такими медичними агентами є, наприклад, інші мікробіоциди, наприклад, антибіотики, протигрибкові засоби, противірусні агенти, засоби для знищення паразитів і т.і., також як і поживні добавки, харчові добавки і т.і.. Наприклад, планується введення будь-якого відомого стандартного (непроліків) феніколу в комбінації із сполуками винаходу. Такими феніколами є флорфенікол, також відомий як D-(тpeo)-1-(4метилсульфонілфеніл)-2-дихлорацетамідо-3фтор-1-пропанол. Іншим переважним антибіотиком є D-(трео)-1-(4-метилсульфонілфеніл)-2дифторацетамідо-3-фтор-1-пропанол. Іншим переважним антибіотиком є Тіамфенікол. Способи одержання цих переважних антибіотиків і проміжних сполук корисних при їх одержанні описуються в патентах US 4,311,857; 4,582,918; 4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 і 5,663,361, які включені сюди як посилання. Описуються і інші аналоги і/або проліки флорфеніколу і такі аналоги також можна використати в композиціях і способах представлених винаходів [дивіться, наприклад, публікацію заявки на патент US № 2004/0082553, і публікацію заявки на патент US № 2005/0182031, обидві з яких включені як посилання у всій своїй повноті]. Коли антибіотиком є флорфенікол, концентрація флорфеніколу типово становить від приблизно 10% до приблизно 50% в/о, з переважним рівнем від приблизно 20% до приблизно 40% в/о, навіть більш переважним є принаймні приблизно 30% в/о. Іншим корисним антибіотиком для застсоування в комбінації із сполуками винаходу є тілмікозин. Тілмікозин є макролідним антибіотиком, що має хімічну назву 20-дигідро-20-деокси-20-(цис-3,5диметилпіперидин-1-іл)десмікозин і який згадується в патенті US 4,820,695, який включений сюди як посилання. Також описується в патенті US 4,820,695 водна рецептура для ін'єктування, що містить 50% (об'ємних) пропіленгілколю, 4% (об'ємних) бензилового спирту і 50-500 мг/мл активного інгредієнту. Тілмікозин може бути присутній як основа або як фосфат. Тілмікозин є корисним при лікуванні респіраторних інфекцій, особливо інфек 96285 32 цій Pasteurella haemolytica у великої рогатої худоби, коли вводиться за допомогою ін'єкції більше 4 днів лікування. Відповідно, Тілмікозин може бути використаний при лікуванні, наприклад, пневмонії у новонароджених телят і респіраторного захворювання великої рогатої худоби. Коли Тілмікозин присутній, його вміст становить від приблизно 1% до приблизно 50%, переважно від 10% до приблизно 50%, переважно 30%. Іншим корисним антибіотиком для застосування в комбінації із сполуками винаходу є тулатроміцин. Тулатроміцин може бути одержаний згідно з методиками приведеними в публікації US 2003/0064939 А1, яка включена як посилання у всій своїй повноті. Тулатроміцин може бути представлений у вигляді дозованих форм для ін'єктування з рівнями концентрації в інтервалі від приблизно 5,0% до приблизно 70% вагових. Тулатроміцин найбільш бажано вводити в дозах в інтервалі від приблизно 0,2 мг на кг ваги тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 200 мг/кг/день в одиничній або розподілених дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), і більш переважно 1,25, 2,5 або 5 мг/кг один раз або двічі на тиждень, хоча варіації будуть мати місце в залежності від виду, ваги і стану суб'єкта, що лікується. Тулатроміцин може бути присутній в ін'єкційних дозованих формах в концентраціях в інтервалі від приблизно 5,0% до приблизно 70% вагових. Іншим корисним антибіотиком для застосування в комбінації із сполуками винаходу є антибіотики родини фторхінолонів, такі як, наприклад, енрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбіфлоксацин і марбофлоксацин. У випадку енрофлоксацину, він може бути введений в концентрації приблизно 100 мг/мл. Данофлоксацин може бути присутній в концентрації приблизно 180 мг/мл. Іншими корисними макролідними антибіотиками для застосування в комбінації з сполуками винаходу є сполуки з класу кетолідів, або, більш особливо, азаліди. Такі сполуки описуються в, наприклад, патентах US 6,514,945, 6,472,371, 6,270,768, 6,437,151 і 6,271,255, і патентах US 6,239,112, 5,958,888, і патентах US 6,339,063 і 6,054,434, всі з яких включені як посилання у всій своїй повноті. Іншими корисними антибіотиками для застосування в комбінації з сполуками винаходу є тетрацикліни, особливо хлортетрациклін і окситетрациклін. Іншими антибіотиками можуть бути -лактами, такі як один з пеніцилінів, наприклад, пеніцилін G, пеніцилін К, ампіцилін, амоксицилін або комбінація амоксициліну з клавулановою кислотою або іншим інгібіторами бета-лактамази. Додатковими особливими бета-лактамами є цефалоспорини, такі як, наприклад, цефтіофур, цефхіном, і т.і.. Концентрація цефалоспорину в рецептурі представленого винаходу необов'язково змінюється в межах приблизно від 1 мг/мл до 500 мг/мл. Додатково, представлений винахід необов'язково включає композицію для лікування мікробної і паразитної інфекції у тварини, що містить одну або більше згаданих вище антибіотиків змішаних і/або 33 в комбінації з однією або більше сполук винаходу, і необов'язково носій і/або екціпієнт. Для всіх способів і сполук винаходу описаних тут, також планується, що ідентифіковані сполуки легко використати в комбінації з одним або більшою кількістю агентів відомих в цій галузі для знищення або контролю різних типів паразитів, наприклад, включаючи всіх екто- і ендопаразитів описаних тут. Таким чином, хоча сполуки винаходу і способи є переважним над раніше відомими агентами і способами використання раніше відомих агентів, в деяких необов'язкових втіленнях їх планується використовувати в комбінації, одночасно або послідовно (наприклад, в тій же самій композиції або в окремих композиціях), з іншими відомими в цій галузі агентами або комбінаціями таких відомиз в цій галузі агентів, що використовуються для знищення або контролю різних типів шкідників. Цими додатковими агентами для застосування в комбінації із сполуками винаходу є, наприклад, відомі в цій галузі протигельмінтні препарати, такі як, наприклад, авермектини (наприклад, івермектин, моксидектин, мілбеміцин), бензімідазоли (наприклад, албендазол, триклабендазол), саліциланіліди (наприклад, клозантель, оксиклозанід), заміщені феноли (наприклад, нітроксиніл), піримідини (наприклад, пірантель), імідазотіазоли (наприклад, левамізол) і празиквінтель. Додатковими відомими в цій галузі агентами для знищення або контролю шкідників для застосування в комбінації із сполуками винаходу є органофосфатні пестициди. Цей клас пестицидів має дуже широкий спектр активності, наприклад, як інсектициди і, в деяких випадках, протигельмінтну активність. Органофосфатними пестицидами є, наприклад, дикротофос, тербуфос, диметоат, діазинон, дисульфотон, трихлорфон, азинфос-метил, хлорпірифос, малатіон, оксидеметон-метил, метамідофос, ацефат, етилпаратіон, метилпаратіон, мевінфос, форат, карбофентіон, фосалон, це назви деяких з таких сполук. Також планується включення комбінацій способів і сполук винаходу з пестицидами карбаматного типу, включаючи, наприклад, карбарил, карбофуран, алдикарб, молінат, метоміл, і т.і., також як і комбінації з пестицидами органохлорованого типу. Також планується включення комбінацій з біологічними пестицидами, включаючи, наприклад, репеленти, піретрини (також як і їх синтетичні аналоги, наприклад, алетрин, ресметрин, перметрин, тралометрин), і нікотин, що часто використовується як акарицид. Іншими плануємими комбінаціями є змішані пестициди, включюачи: Bacillus thuringiensis, хлорбензилат, формамідини, (наприклад, амітитаз), сполуки міді, наприклад, гідроксид міді, оксихлоридсульфат міді, цифлутрин, циперметрин, дикофол, ендосульфан, есенфенвалерат, фенвалерат, лямбдацихалотрин, метоксихлор і сірка. Крім того, для всіх способів і нових сполук описаних тут, також планується, що ідентифіковані сполуки можна легко використати в комбінації з синергічними агентами, такими як піперонілбутоксид (PBO) і трифенілфосфат (ТРР); і/або з регуляторами росту комах (IGR) і аналогами ювенільних гормонів (JHA)1 такими як дифлубензурон, циро 96285 34 мазин, метопрен, і т.і., таким чином забезпечуючи початковий і тривалий контроль паразитів (на всіх стадіях розвитку комахи, включаючи яйця) на тварині, також як і в межах оточуючого середовища тварини. Комбінації з циклодієнами, ріанія, КТ-199 і/або старішими протигельмінтними агентами, що відомі в цій галузі, такими як авермектини (наприклад, івермектин, моксидектин, мілбеміцин), бензімідазоли (наприклад, албендазол, триклабендазол), саліциланіліди (наприклад, клозантель, оксиклозанід), заміщені феноли (наприклад, нітроксиніл), піримідини (наприклад, пірантель), імідазотіазоли (наприклад, левамізол) і празиквінтель і деякі органофосфати, такі як нафталофос і піраклофос, також планується використовувати в таких комбінаціях. Зокрема, додатковими протипаразитними сполуками корисними в межах рамок представленого винаходу є переважно клас сполук авермектину. Як згадано вище, родина сполук авермектину є рядом дуже сильних протипаразитних агентів, що як відомо, корисні проти широкого спектру ендопаразитів і ектопаразитів у ссавців. Переважною сполукою для застосування в комбінації з сполуками винаходу в межах рамок представленого винаходу є івермектин. Івермектин є напівсинтетичним похідним авермектину і зазвичай одержується як суміш, принаймні, 80% 22,23-дигідроавермектину В1а і менше ніж 20% 22,23-дигідроавермектину В1b. Івермектин описується в патенті US 4,199,569, який включений сюди як посилання. Івермектин використовується як протипаразитний агент для лікування різних паразитів тварин і паразитних захворювань починаючи с середини 1980 років. Абамектин є авермектином, що описується в патенті US 4,310,519, який включений сюди як посилання, як авермектин В1а/В1b. Абамектин містить, принаймні, 80% авермектину В1а і не більше ніж 20% авермектину В1b. Іншим переважним авермектином є дорамектин також відомий як 25-циклогексил-авермектин B1. Структура і одержання Дорамектину описуються в патенті US 5,089,480, який включений сюди як посилання у всій своїй повноті. Іншим переважним авермектином є моксидектин. Моксидектин, також відомий як LL-F28249 альфа з патенту US 4,916,154, який включений сюди як посилання у всій своїй повноті. Іншим переважним авермектином є селамектин. Селамектин є 25-циклогексил-25-де(1метилпропіл)-5-деокси-22,23-дигідро-5(гідроксиіміно)авермектин B1 моносахаридом. Мілбеміцин або В41 є речовиною, яку виділили з ферментаційного бульйону мілбеміцину, що продукується штамом Streptomyces. Мікроорганізм, умови ферментування і виділення більш повно описуються в патенті US 3,950,360 і патенті US 3,984,564. Емамектин (4"-деокси-4"епіметиламіноавермектин B1), який можна одержати як описується в патенті US 5,288,710 або 5,399,717, є сумішшю двох гомологів, 4"-деокси-4"епіметиламіноавермектину В1а і 4"-деокси-4"-епі 35 метиламіноавермектину В1b. Переважно, використовується сіль емамектину. Необмежуючими прикладами солей емамектину, які можуть бути використані в представленому винаході є солі, що описуються в патенті US 5,288,710, наприклад, солі, що є похідними бензойної кислоти, заміщеної бензойної кислоти, бензолсульфонової кислоти, лимонної кислоти, фосфорної кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти і їм подібні. Більш переважно, сіллю емамектину, що використовується в представленому винаході, є бензоат емамектину. Еприномектин має хімічну назву - 4"-епіацетиламіно-4"-деоксиавермектин B1. Еприномектин був спеціально розроблений для використання для всіх класів великої рогатої худоби і вікових груп. Спочатку авермектин показав широкий спектр активності проти і ендо-, і екто-паразитів, і в той же час спостерігались мінімальні залишкові рівні в м'ясі і молоці. Додатковою перевагою була висока активність, коли він наносився місцево. Композиція представленого винаходу необов'язково містить комбінації однієї або більше наступних протипаразитних сполук. Протипаразитні імідазо[1,2-b]піридазинові сполуки як описано в публікації заявки на патент US № 2005/0182059, включена сюди як посилання. Протипаразитні 1-(4-моно і дигалометилсульфонілфеніл)-2-ациламіно-3-фторпропанольні сполуки, як описано в публікації заявки на патент US № 2005/0182139, включена сюди як посилання. Протипаразитні похідні оксимового етеру трифторметансульфонаніліду, як описано в Публікації заявки на патент US № 2006/0063841, включена сюди як посилання. Протипаразитні феніл-3-(1Н-пірол-2іл)акрилонітрильні сполуки, як описано в публікації заявки на патент US № 2006/0128779, включена сюди як посилання. Протипаразитні N[(фенілокси)феніл]-1,1,1трифторметансульфонамідні і N[(фенілсульфаніл)феніл]-1,1,1трифторметансульфонамідні похідні, як описано в заявці US № 11/448,421, що подана 7 червня 2006, включена сюди як посилання. Протипаразитні Nфеніл-1,1,1-трифторметансульфонамідгідразони, як описано в попередній заявці US № 60/790,893, що подана 10 квітня 2006, включена сюди як посилання. Композиції представленого винаходу також можуть бути використані в комбінації з флукіцидом. Придатними флукіцидами є, наприклад, триклабендазол, фенбендазол, албендазол, клорсулон і оксибендазол. Зрозуміло, що приведені вище комбінації також можуть включати комбінації антибіотиків, протипаразитних і антитрематодних сполук. На додаток до згаданих вище комбінацій, також планується одержання комбінацій способів і сполук винаходу, як тут описано, з іншими засобами для догляду за здоров'ям тварин, такими як мікроелементи, протизапальні агенти, протиінфекційні агенти, гормони, дерматологічні рецептури, включаючи антисептики і дезінфікуючі агенти, і імунобіологічні агенти, такі як вакцини і імунні сироватки для профілактики захворювання. Наприклад, такими протиінфекційними аген 96285 36 тами є один або більше антибіотиків, що є необов'язково вводяться під час лікування із використанням сполук або способів винаходу, наприклад, в комбінованій композиції і/або в окремих дозованих формах. Відомими в цій галузі антибіотиками придатними для цієї цілі є, наприклад, антибіотики перелічені тут вище. Крім того, також планується, що способи і сполуки винаходу переважно використовуються в комбінації, одночасно або послідовно, з відомими в цій галузі агентами для догляду за здоров'ям тварин, наприклад, мікроелементи, вітаміни, протизапальні агенти, протиінфекційні агенти і т.і., в тій же самій або різних композиціях. Придатними протизапальними агентами є, наприклад, і стероїдні, і нестероїдні протизапальні агенти. Нестероїдними протизапальними агентами, включаючи їх рацемічні суміші або окремі енантіомери, коли можливо, є ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, аклофенак, диклофенак, алоксиприн, апроксен, аспірин, дифлунізал, фенопрофен, індометацин, мефенамінова кислота, напроксен, фенілбутазон, піроксикам, саліциламід, саліцилова кислота, суліндак, дезоксисуліндак, теноксикам, трамадол, кеторалак, флуфенізал, салсалат, триетаноламін саліцилат, амінопірин, антипірин, оксифенбутазон, апазон, цинатазон, флуфенамінова кислота, клоніксерил, клоніксин, меклофенамінова ксилота, флуніксин, колхіцин, демеколцин, аллопуринол, оксипуринол, бензидаміну гідрохлорид, димефадан, індоксол, інтразол, мімбану гідрохлорид, паранілену гідрохлорид, тетридамін, бензіндопірину гідрохлорид, флупрофен, ібуфенак, напроксол, фенбуфен, цинкофен, дифлумідон натрію, фенамол, флутіазин, метазамід, летиміду гідрохлорид, нексеридину гідрохлорид, октазамід, моліназол, неоцинхофен, німазол, проксазолу цитрат, тесікам, тесімід, толметин і трифлумідат. В особливому втіленні, сполука представлений винахід використовується в комбінації з флуніксином [дивіться, наприклад, патент US 6,790,867 В2, який включений сюди як посилання у всій своїй повноті.] В залежному втіленні, представлений винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку представленого винаходу і флуніксин. Стероїдними протизапальними агентами є, наприклад, глюкокортикоїдні агенти, такі як дексаметазон, кортизон, гідрокортизон, преднізон, беклометазон, бетаметазон, флунізолід, метилпреднізон, параметазон, преднізолон, триамцинолом, алклометазон, амцинонід, клобетазол, флудрокортизон, дифлурозону діацетат, флуоцинолону ацетонід, фторметалон, флурандренолін, халцинонід, медрисон, мометазон і їх фармацевтично прийнятні солі і суміші. Упакування При бажанні, композиції будуть представлені у формі упаковки або роздаточного пристрою, такого як FDA схвалений набір, якій може містити одну або більшу кількість дозованих форм, що містять активний інгредієнт. Упаковка може містити, наприклад, металеву або пластикову фольгу, така як блістер. Упакування або роздаточний пристрій 37 може супроводжуватись інструкціями з введення. Упакування або роздаточний пристрій також може супроводжуватись нотатком об'єднаним з контейнером у формі пропису урядової агенції з регулювання виготовлення, використання або продажу фармацевтичних препаратів, де нотаток відображає у схваленій агенцією формі склад або шлях введення людині або ветеринарне застосування. Такий нотаток, наприклад, може бути помічений схваленим адміністрацією Сполучених Штатів з харчових продуктів і лікарських засобів для рецептурних лікарських засобів або схваленого введення продукту. Композиції, що містять сполуку винаходу сформовані із сумісним фармацевтичним носієм також можуть бути одержані, шляхом поміщення їх в прийнятний контейнер і маркування для лікування вказаного стану. В необов'язковому втіленні, упакування складається з пластикових або скляних пляшечок або інших контейнерів, що містять багато доз. Приклади Наступні приклади забезпечують ілюстрацію деяких втілень цього винаходу і не призначені для його обмеження і обмеження його границь будьяким чином. ПРИКЛАДИ 1-25 Одержання флорфеніколкарбонатних проліків Синтез карбонатних проліків флорфеніколу і його аналогів. З посиланням на Фіг. 4, розчин вихідного спирту А (0,68 М, 1,78 молярних еквівалентів) і триетиламін (0,68 М, 1,78 молярних еквівалентів) в безводному тетрагідрофурані додавали по краплям до розчину трифосгену (0,48 М, 0,64 молярних еквівалентів) в безводному тетрагідрофурані при 0 °С в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 0 °С протягом 30 хвилин і потім швидко фільтрували через фільтрувальний папір для ви 96285 38 далення амонієвої солі. Фільтратний розчин хлорформіатного розчину В використовували для наступної реакції карбонілювання без додаткового очищення. Свіжеодержаний розчин хлорформіату В або безводний тетрагідрофурановий розчин комерційно доступного хлорформіату В (0,34 М, 1,78 молярних еквівалентів), переносили до крапельної воронки і 2/3 розчину по краплям додавали до безводного тетрагідрофуранового розчину, що містить відповідний фенікол C (0,64 М, 1 молярний еквівалент), 4-N,N-диметиламінопіридин (0,5 молярних еквівалентів) і триетиламін (1,5 молярних еквівалентів) при 0 C в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 °С протягом 30 хвилин і протікання реакції контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії. Додавали ще розчин хлор форміату, якщо реакція не завершувалась згідно з тонкошаровою хроматографією і реакцію продовжували до зникнення вихідного матеріалу. Одержаний розчин швидко фільтрували через фільтрувальний папір для видалення солі амонію. Фільтрат концентрували і додавали етилацетат для розчинення неочищеного продукту. Одержаний розчин послідовно промивали 1 M НСІ(вод), насиченим NaHCO3(вод) і насиченим NaCI(вод), після чого швідко фільтрували крізь шар силікагелю і Na2SO4. Фільтрат концентрували і одержаний неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії на силікагелі або перекристалізацією (використовуючи розчинники приведені в Таблиці 5) одержуючи чисту карбонатну пролікарську форму D. Наступні сполуки, з номерами прикладів, одержували згідно з приведеним вище способом: Таблиця 2 Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Назва сполуки (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілметил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілетил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілпропіл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілізопропіл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілізобутил карбонат. циклопропілметил(1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 3-метилбут-2-еніл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілізопентил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетаіиідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропілпентан-3-іл карбонат. циклогексил (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-метоксиетил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-етоксиетил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-бутоксиетил карбонат бензил (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. 39 96285 40 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метилбензил карбонат. (1В,28)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метоксибензил 16 карбонат. (S)-етил 2-(1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(417 (метилсульфоніл)феніл)пропокси)карбонілокси)пропаноат. 18 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл додецил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл октадецил карбо19 нат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл (ЗR,S)-3,720 диметилокт-6-еніл карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(221 метоксиетокси)етил карбонат. 22 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл октил карбонат. (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(2-(223 метоксиетокси)етокси)етил карбонат. 24 (1R,2S)-1-(4-(6-ціанопіридин-3-іл)феніл)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фторпропіл етил карбонат. 25 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-фторметилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат. біс((1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл) етан-1,2-дііл 26 дикарбонат. ламіну (130 мл, 0,91 моль) в 1,2 л тетрагідрофурану перемішували при 0 - 5 C і в цей же час по краплям з крапельної воронки додавали етилхлорформіат (80 мл, 0,83 моль). Протікання реакції засвідчувало осадження гідрохлоридної солі триетиламіну. Суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і сіль видаляли з суміші фільтруванням. Фільтрат концентрували і додавали 600 мл етилацетату і розчин промивали 1 M HCI (2 х 200 мл) після чого насиченим NaCI (200 мл) і фільтрували крізь шар Na2SO4/силікагель. Фільтрат концентрували і неочищене масло кристалізували з 450 мл ізопропанолу одержуючи чистий вказаний в заголовку 1 продукт (286 г). Тпл. 110-112 °С; Н -ЯМР (ДМСОd6),  = 1,2 м.ч. (т, 3Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,1 м.ч. (к, (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(42Н), 4,3-4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (метилсульфоніл)феніл)пропіл метил карбонат. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2H), 9,2 м.ч. (д, Неочищений продукт перекристалізували з 1Н); масспектр 452,0 (M + Na). метанол/вода одержуючи 93% вихід вказаного в 1 заголовку продукту, як білу тверду речовину; Н ЯМР ДМСО-d6), = 3,2 м.ч. (с, 3Н), 3,70 м.ч. (с, 3Н), 4,3-4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2H), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 438,0 (M + Na). 15 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат. Розчин флорфеніколу (250 г, 0,7 моль), 4диметиламінопіридину (42 г, 0,35 моль), триети (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл пропіл карбонат. Неочищений продукт кристалізували з ізопропанолу одержуючи 91% вихід вказаного в заго1 ловку продукту, як білу тверду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,85 м.ч. (т, З H), 1,58 м.ч. (гекс, 2Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,1 м.ч. (т, 2Н), 4,3-4,7 м.ч. 41 96285 42 (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,2 м.ч. (д, 1Н); масспектр 466,0 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізопропіл карбонат. Неочищений продукт кристалізували з ізопропанолу одержуючи 92% вихід вказаного в заго1 ловку продукту, як білу тверду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,2 м.ч. (2д, 6 H)1 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 4,75 м.ч. (геп, 1Н), 5,9 м.ч. (д, 1H), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,0 м.ч. (д, 1Н); масспектр 466,0 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізобутил карбонат. Неочищений продукт кристалізували з ізопропанол/етанол одержуючи 92% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тверду речовину. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,85 м.ч. (д, 6Н), 1,85 м.ч. (геп, 1 H), 3,2 м.ч. (C1 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 480,0 (M + Na). Циклопропілметил (1R,2S)-2-(2,2дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії і після цього кристалізували з етилацетат/гексан одержуючи 72% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тве1 рду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,25 м.ч. (дд, 2Н), 0,55 м.ч. (дд, 2Н), 1,05 (м, 1Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 3,9 м.ч. (д, 2Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 477,9 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл )пропіл 3-метилбут-2-еніл карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 80% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу піну. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,65 м.ч. (с, 3Н), 1,70 м.ч. (с, 3Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,25 - 4,7 м.ч. (м, 5Н), 5,25 м.ч. (т, 1Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 491,8 (M + Na). 43 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл ізопентил карбонат. Неочищений продукт перекристалізували з етилацетат/гексан одержуючи 85% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тверду речовину. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,85 м.ч. (д, 6Н), 1,45 м.ч. (м, 2Н), 1,60 м.ч. (геп, 1 H)1 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,10 м.ч. (м, 2Н), 4,3 -4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 494,1 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл пентан-3-іл карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 73% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тве1 рду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,8 м.ч. (dt, 6Н), 1,5 м.ч. (м, 4Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 4Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 493,9 (M + Na). 96285 44 Циклогексил (1R,2S)-2-(2,2дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 75% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тве1 рду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,1-1,9 м.ч. (м, 10Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,3-4,65 м.ч. (м, 4Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 505,0 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-метоксиетил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 78% вихід вказаного в заголовку продукту як білу напі1 втверду речовину. H -ЯМР (ДМСО-d6),  = 3,15 м.ч. (с, 3Н), 3,25 м.ч. (с, 3Н), 3,5 м.ч. (м, 2Н), 4,2 м.ч. (м, 2Н), 4,3 -4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 481,9 (M + Na). 45 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1 -(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-етоксиетил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 33% вихід вказаного в заголовку продукту як білу напі1 втверду речовину. H -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,05 м.ч. (т, 3Н), 3,15 м.ч. (с, 3Н), 3,4 м.ч. (к, 2Н), 3,55 м.ч. (м, 2Н), 4,2 м.ч. (м, 2Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 496,0 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-бутоксиетил карбонат Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 93% вихід вказаного в заголовку продукту як білу напі1 втверду речовину. H -ЯМР (ДМСО-d6),  = 0,85 м.ч. (т, 3Н), 1,25 м.ч. (м, 2Н), 1,45 м.ч. (м, 2Н), 3,15 м.ч. (с, 3Н), 3,35 м.ч. (т, 2Н), 3,55 м.ч. (м, 2Н), 4,2 м.ч. (м, 2Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,45 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 524,0 (M + Na) 96285 46 Бензил (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3фтор-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл карбонат. Неочищений продукт кристалізували з ізопропанол/етанол одержуючи 88% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тверду речовину. 1 Н -ЯМР ДМСО-d6),  = 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,15 м.ч. (с, 2Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,38 м.ч. (с, 5Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 514,0 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метилбензил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 73% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу піну. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 2,3 м.ч. (с, 3Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,07 м.ч. (с, 2H)1 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1H)1 7,15 м.ч. (д, 2Н), 7,25 м.ч. (д, 2Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 528,0 (M + Na). 47 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 4-метоксибензил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 41% вихід вказаного в заголовку продукту як білу напі1 втверду речовину. H -ЯМР (ДМСО-d6),  = 3,2 м.ч. (с, 3Н), 3,75 м.ч. (с, 3Н), 4,3 - 4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,05 м.ч. (с, 2Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 6,9 м.ч. (д, 2Н), 7,25 м.ч. (д, 2H), 7,6 м.ч. (д, 2H), 7,9 м.ч. (д, 2H), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 543,9 (M + Na). 96285 48 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл додецил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 35% вихід вказаного в заголовку продукту як білу напі1 втверду речовину. H -ЯМР (CDCI3),  = 0,9 м.ч. (т, 3Н), 1,2-1,4 м.ч. (м, 18Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 3,1 м.ч. (с, 3Н), 4,1 - 4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,95 м.ч. (с, 1Н), 6,05 м.ч. (д, 1Н), 6,95 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл октадецил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 42% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тве1 рду речовину. Н -ЯМР (CDCI3),  = 0,9 м.ч. (т, 3Н), 1,2-1,4 м.ч. (м, 30Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 3,05 м.ч. (с, 3Н), 4,1 - 4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,9 м.ч. (с, 1Н), 6,02 м.ч. (д, 1Н), 6,98 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н). (S)-eтил 2-(1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропокси)карбонілокси)пропаноат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 71% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу на1 півтверду речовину. H -ЯМР (ДМСО-d6),  =1,15 м.ч. (т, 3Н), 1,4 м.ч. (д, 3Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 4,15 м.ч. (к, 2Н), 4,3 -4,7 м.ч. (м, 3Н), 4,95 м.ч. (к, 1Н), 5,98 м.ч. (д, 1Н), 6,42 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н); масспектр 523,9 (M + Na). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл-(3R,S)-3,7диметилокт-6-еніл карбонат. 49 96285 50 Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 30% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу тверду речовину. Структура показує, що вона є су1 мішшю ізомерів. Н -ЯМР (CDCI3),  = 0,9 м.ч. (д, 3Н), 1,1-2,0 м.ч. (м, 13Н), 3,05 м.ч. (с, 3Н), 4,1 4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,05 м.ч. (т, 1Н), 5,9 м.ч. (с, 1H)1 6,0 м.ч. (д, 1Н), 7,0 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(2-(2метоксиетокси)етокси)етил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 31% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу на1 півтверду речовину material. Н -ЯМР (CDCI3),  = 3,05 м.ч. (с, 3Н), 3,38 м.ч. (с, 3Н), 3,55-3,7 м.ч. (м, 10Н), 4,2-4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,95 м.ч. (м, 2Н), 7,25 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл 2-(2метоксиетокси)етил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи вказаного в заголовку продукту, як білу тверду речови1 ну. Н -ЯМР (CDCI3),  = 3,05 м.ч. (с, 3Н), 3,38 м.ч. (с, 3Н), 3,55-3,65 м.ч. (м, 6Н), 4,25-4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,9 м.ч. (с, 1Н), 6,0 м.ч. (д, 1Н), 7,05 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н). (1R,2S)-1-(4-(6-ціанопіридин-3-іл)феніл)-2(2,2-дихлорацетамідо)-3-фторпропіл етил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 97% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу піну. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,19 м.ч. (т, 3Н), 4,1 м.ч. (к, 2Н), 4,25-4,6 м.ч. (м, 3Н), 5,05 м.ч. (с, 2Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,2 м.ч. (т, 1Н), 7,5 м.ч. (д, 2Н), 7,85 м.ч. (д, 2Н), 8,1 м.ч. (д, 1Н), 8,35 м.ч. (д, 1Н), 9,1 м.ч. (с, 1Н), 9,3 м.ч. (д, 1Н). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропіл октил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи бажаний продукт з 44% виходом вказаного в заголовку 1 продукту, як білу тверду речовину. Н -ЯМР (CDCI3),  = 0,9 м.ч. (т, 3Н), 1,2-1,4 м.ч. (м, 12Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 3,05 м.ч. (с, 3Н), 4,1 -4,6 м.ч. (м, 5Н), 5,9 м.ч. (с, 1Н), 6,0 м.ч. (д, 1Н), 6,9 м.ч. (д, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2H), 7,95 м.ч. (д, 2Н). 51 (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор-1-(4фторметилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи кількісно вказаний в заголовку продукт, як білу піну. 1 Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,2 м.ч. (т, 3Н), 4,1 м.ч. (к, 2Н), 4,3-4,7 м.ч. (м, 3Н), 5,7 м.ч. (д, 2Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,85 м.ч. (д, 2Н), 7,95 м.ч. (д, 2Н), 9,05 м.ч. (д, 1Н). ПРИКЛАД 26 Синтез проліків Флорфеніколу і його аналогів реакцією з біс-хлорформіатами діолів З посиланням на Фіг. 5, розчин бісхлорформіату E в безводному тетрагідрофурані (1 молярний еквівалент, 0,34 M) поміщали в крапельну воронку і по краплям додавали до безводного тетрагідрофуранового розчину, що містить субстрат C (2,2 молярні еквіваленти, 0,64 М), 4-N,Nдиметиламінопіридин (0,5 молярні еквіваленти) і триетиламін (2,2 молярні еквіваленти) при 0 °С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 °С 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Одержаний розчин швидко фільтрували крізь фільтрувальний папір видаляючи сіль амонію. Фільтрат концентрували і додавали етилацетат для розчинення неочищеного продукту. Одержаний розчин послідовно промивали 1 M НСІ(вод), насиченим NaHCO3(вод), і насиченим NаСІ(вод), після чого швидко фільтрували крізь шар силікагелю і Na2SO4. Фільтрат концентрували і одержаний неочищений продукт очищали колонковою флеш хроматографією на силікагелі одержуючи чистий карбонатний пролікарський засіб F. Наступну сполуку одержували за приведеним вище способом: 96285 52 Біс((1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-фтор1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл) етан-1,2-дііл дикарбонат. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової гель хроматографії одержуючи 62% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу на1 півтверду речовину. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 3,2 м.ч. (с, 6Н), 4,3-4,7 м.ч. (м, 10Н), 5,95 м.ч. (д, 2Н), 6,42 м.ч. (с, 2Н), 7,6 м.ч. (д, 4Н), 7,9 м.ч. (д, 4Н), 9,05 м.ч. (д, 2Н); масспектр 852,9 (M + Na). ПРИКЛАДИ 27-30 Синтез бензилкарбонатних проліків феніколів хлорамфеніколового-типу (H і І) Використовували наступні способи, з посиланням на Фіг. 6. Спосіб І Розчин етилхлорформіату В в безводному тетрагідрофурані (1 молярний еквівалент, 0,34 M) поміщали в крапельну воронку і по краплям додавали до безводного тетрагідрофуранового розчину, що містить субстрат G (1 молярний еквівалент, 0,64 М), 4-N,N-диметиламінопіридин (0,5 молярні еквіваленти) і триетиламін (2,4 молярні еквіваленти) при 0 °С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 °С 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Одержаний розчин швидко фільтрували крізь фільтрувальний папір видаляючи сіль амонію. Фільтрат концентрували і додавали етилацетат для розчинення неочищеного продукту. Одержаний розчин послідовно промивали 1 M НСІ(вод), насиченим NaHCО3(вод), і насиченим NaCI(вод), після чого швидко фільтрували крізь шар силікагелю і Na2SO4. Фільтрат концентрували і одержаний продукт сушили при пониженому тиску одержуючи чистий карбонатний пролікарський засіб Н. Спосіб IІ Розчин етилхлорформіату В в безводному тетрагідрофурані (1 молярний еквівалент, 0,34 M) поміщали в крапельну воронку і по краплям додавали до безводного тетрагідрофуранового розчину, що містить субстрат G (1 молярний еквівалент, 0,64 M), 4-N,N-диметиламінопіридин (0,5 молярні еквіваленти) і триетиламін (2,2 молярні еквіваленти) при 0 °С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 C 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Одержаний розчин швидко фільтрували крізь фільтрувальний папір видаляючи сіль амонію. Фільтрат концентрували і додавали етилацетат для розчинення неочищеного продукту. Одержаний розчин послідовно промивали 1 M НСІ(вод), насиченим 53 NaHCO3(вод), і насиченим NaCI(вод), після чого швидко фільтрували крізь шар силікагелю і Na2SO4. Фільтрат концентрували і одержаний неочищений продукт очищали колонковою флеш Приклад № 27 28 29 30 96285 54 хроматографією на силікагелі одержуючи чистий карбонатний пролікарський засіб H і І. Наступні сполуки прикладів одержували використовуючи приведену вище методику: Назва сполуки (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-1-(4-нітрофеніл)пропан-1,3-дііл діетил дикарбонат. (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-гідрокси-1-(4-нітрофеніл)пропіл етил карбонат. (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропан-1,3-дііл діетил дикарбонат. (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-гідрокси-1-(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат. м.ч. (м, 3Н), 5,19 м.ч. (т, 1Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 8,2 м.ч. (д, 2H), 8,75 м.ч. (д, 1Н). (1R,2S)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-1-(4нітрофеніл)пропан-1,3-дііл діетил дикарбонат. Продукт одержували за Способом І, раніше, одержуючи 88% вихід вказаного в заголовку продукту, як білу піну. Цей продукт також одержували за способом Il одержуючи 25% вихід вказаного 1 в заголовку продукту, як білу піну. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,2 м.ч. (м, 6Н), 4,05-4,25 м.ч. (м, 6Н), 4,5 м.ч. (м, 1Н), 5,95 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2H), 8,2 м.ч. (д, 2Н), 8,95 м.ч. (д, 1Н). (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-гідрокси-1(4-нітрофеніл)пропіл етил карбонат. Продукт одержували за Способом II, раніше, одержуючи 19% вихід вказаного в заголовку про1 дукту, як білу піну. Н -ЯМР (ДМСО-d6),  = 1,2 м.ч. (т, 3Н), 3,35 м.ч. (м, 1H)1 3,45 м.ч. (м, 1Н), 4,0-4,2 (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-1-(4(метилсульфоніл)феніл)пропан-1,3-дііл діетил дикарбонат. Неочищений продукт одержували за Способом II, раніше, одержуючи 19% вихід вказаного в 1 заголовку продукту, як білу піну. Н -ЯМР (ДМСОd6),  = 1,2 м.ч. (м, 6Н), 3,19 м.ч. (с, 3Н), 4,05 4,25 м.ч. (м, 6Н), 4,45 м.ч. (м, 1Н), 5,9 м.ч. (д, 1Н), 6,4 м.ч. (с, 1Н), 7,6 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 8,95 м.ч. (д, 1Н). (1R,2R)-2-(2,2-дихлорацетамідо)-3-гідрокси-1(4-(метилсульфоніл)феніл)пропіл етил карбонат. Неочищений продукт одержували за Способом II, раніше, одержуючи 20% вихід вказаного в 55 96285 1 заголовку продукту, як білу піну. Н -ЯМР (ДМСОd6),  = 1,2 м.ч. (т, 3Н), 3,2 м.ч. (с, 3Н), 3,35 м.ч. (м, 1Н), 3,45 м.ч. (м, 1Н), 4,0 - 4,2 м.ч. (м, 3Н), 5,19 м.ч. (т, 1Н), 5,85 м.ч. (д, 1Н), 6,42 м.ч. (с, 1Н), 7,58 м.ч. (д, 2Н), 7,9 м.ч. (д, 2Н), 8,75 м.ч. (д, 1Н). ПРИКЛАДМ 31-35 Oцінка корисності флорфеніколбензилкарбо 56 натних проліків приклад 31 В'язкість композицій В Таблиці 4, нижче, приведена оцінка можливості введення через шприц розчинів певних флорфеніколбензилкарбонатних проліків при концентраціях еквівалентних 300 мг/мл флорфеніколу (30% вагових/об'ємних). Таблиця 4 Пролікарська форма Прикладу Концентрація (мг/мл) 1 2 358 2 2 418 3 2 358 4 2 358 5 2 358 6 4 372 7 8 396 8 13 421 9 14 412 10 26 348 11 4+Флорфенікол 248 + 100 12 14+Флорфенікол 275 + 100 13 Флорфенікол 300 а Суміш розчинників (склад о/о) Триацетин/бензиловий спирт -2:1 Триацетин/бензиловий спирт -2:1 Триацетин/бензиловий спирт - 2:1,5 2-піролідон/бензиловий спирт - 1:1 Триацетин/2-піролідон -1:1 Триацетин/бензиловий спирт / 2-піролідон - 2:1:1,5 Триацетин/бензиловий спирт / 2-піролідон -2:1:1,5 Триацетин/бензиловий спирт -2:1 Триацетин/бензиловий спирт - 2:1 Триацетин/бензиловий спирт -2:1 Триацетин/бензиловий спирт / 2-піролідон - 4:2:1 Триацетин/бензиловий спирт - 2:1 b N-метил 2піролідон/пропіленгліколь/ поліетиленгліколь 300 Вимірювання придатності для с впорскування через шприц Час скапування Порівняно 3 (сек) NUFLOR® 128± 7 0,55 207± 3 0,89 97±1 0,42 108±1 0,46 268± 4 1,15 164± 3 0,70 157±1 0,67 141±5 0,61 204± 9 0,88 216± 8 0,93 164± 3 0,70 168± 2 0,72 233± 2 1,00 а Концентрація бензилкарбонатної пролікарської форми відповідає 35 ваг.% від об'ємної концентрації флорфеніколу. b Розчин одержували використовуючи для кожного мілілітру розчину 300 мг флорфеніколу, 250 мг Мметил-2-піролідону, 150 мг пропіленгліколю і поліетиленгліколю 300 q.s. с як оцінено за способом крапаючого шприцу описаного нижче. Обговорення Високі концентрації феніколу або пролікарської форми феніколу, що містяться в пролікарській формі феніколу часто необхідні для зручного введення необхідної кількості бажаної кількості антибіотику. Внаслідок обмеженій розчинності феніколів в багатьох органічних розчинниках або сумішах розчинників прийнятних для ін'єкційних рецептур, обмеженим є вибір розчинників для одержання висококонцентрованих флорфеніколових розчинів. Як результат висококонцентровані розчини проліків феніколу в органічних розчинниках або сумішах розчинників можуть ставати високо в'язкими і ускладнювати введення через шприц. Тому здатність феніколбензилкарбонатних проліків розчинятись в широкому переліку органічних розчинників або сумішей розчин ників прийнятних для ін'єкційних рецептур розглядається як можливість одержання висококонцентрованих розчинів для ін'єкцій з низькою в'язкістю. Таблиця 4 розкриває композиції, що вводяться через шприц, концентрованих розчинів флорфеніколбензилкарбонатних проліків в приведених сумішах органічних розчинників, які загалом прийнятні для ін'єкційного підшкірного або внутрішньом'язового введення. Одержували тестові розчини флорфеніколбензилкарбонатів, що містять концентрації флорфеніколу (мг/мл) еквівалентні концентрації наявній в рецептурі Nuflor®. Придатність введення розчинів через шприц оцінювали за допомогою способу "крапаючого шприцу", в якому вимірювали час крапання (сек) еквівалентних об'ємів таких розчинів за умов вільного гравітаційного потоку з вертикаль 57 96285 но розташованого шприцу при 15 °С. Після видалення поршня з 5 мл поліетиленового одноразового шприцу (5 мл Luer, Norm-Ject Zentrish I Henke Saas Wolf GMBH) і приладжування до шприцу одноразової голки (B-D®16G1 Precision Glide / BentonDickinson & CO) в нього зверху вводили тестові розчини і тричі визначали час необхідний для вільного витікання 2 мл розчину (між позначками 3 мл і 1 мл). Розраховували придатність для введення через шприц порівняно з Nuflor® шляхом ділення часу крапання для тестових розчинів (позиції 112) на час крапання виміряний для комерційного зразка рецептури Nuflor® (позиція 13). Як очевидно з результатів в Таблиці 4 придатність для введення через шприц тестових розчинів, що містять бензиловий спирт як розріджувач в'язкості, мав відносну придатність для введення через шприц