13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків

1. 13-членні азаліди формули 1: C2 2 (19) 1 3 70972 4 -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, R2 є воднем або C1-C4 алкілом; SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, R8 є воднем або метилом; C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, R9 є або 4"-оксокладинозилом; і C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, 12 R є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкініN(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 лом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкіалкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл ніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алалкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) кіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є ціC1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), лим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетеалкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильроциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, C2-C10 ний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4до 3 замісниками, що незалежно вибирають з гапіридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2логену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, піридилметилу, 3-піридилметилу, 4C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, 4-піридилетилу; OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, m є цілим числом від 0 до 4; N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 кожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 (CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж воалкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкедень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замініл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 сниками, що незалежно вибирають з галогену, алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 кіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10-членного OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу. C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, 2. 13-Членні азаліди формули 15: C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6 є воднем або метилом; кожен R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкінілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 або їх фармацевтично прийнятні солі, де: алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; R8 є воднем або метилом; R1 є , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно 2-пропеноїлом, , 1-N-метил-5піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, або ; R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, од 5 70972 6 нією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп 6. Сполука згідно з пунктом 1, де R9 є або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних . груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який 7. Сполука згідно з пунктом 2, де R9 є може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; . 8. Сполука згідно з пунктом 1 або 3, де R12 є CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл). , 9. Сполука згідно з пунктом 2, де R15 є де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл 11 R є воднем або -OH; і або C2-C10 алкініл). R15 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C210. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1, 2 або 3, C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, де R7 є H, ацетилом або бензилоксикарбонілом. CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкіні11. Сполука згідно з пунктом 2, що має формулу 3: лом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, . C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, 12. Сполука, що має формулу 3: -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10-членного , гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, що вибирають з групи, яка містить: C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу, за винясполуку, в якій R1 є ацетилом і R6 є воднем; тком, що коли R15 є Н, R10 не є етилом. 1 3. Сполука згідно з пунктом 2, де R є сполуку, в якій R1 є 3-N,N-диметиламіно-2пропеноїлом і R6 є воднем; сполуку, в якій R1 є 3-піразолілом і R6 є воднем; сполуку, в якій R1 є ацетилом і R6 є метилом; сполуку, в якій R1 є 3-N,N-диметиламіно-2, R2 є CH3, R6 = R7 = R8 є H і R9 є клапропеноїлом і R6 є метилом; динозилом. сполуку, в якій R1 є 3-піразолілом і R6 є метилом; 4. Сполука згідно з пунктом 1, де R1 є сполуку, в якій R1 є 1-N-метил-3-піразолілом і R6 є метилом; сполуку, в якій R1 є 1-N-бензил-3-піразолілом і R6 є метилом; сполуку, в якій R1 є 1-N-(3-гідроксибензил)-3або . піразолілом і R6 є метилом; 5. Сполука згідно з будь яким з пунктів 1, 2 або 3, сполуку, в якій R1 є 2-(4-фторфеніл)-3де R7, R8 є воднем. піримідинілом і R6 є метилом; сполуку, в якій R1 є 2-(феніламіно)-3-піримідинілом і R6 є метилом; і 7 70972 8 сполуку, в якій R1 є 1 -N-метил-5-піразолілом і R6 є піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3метилом. піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(313. Сполука формули 14: гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно або ; R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкінілом, C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, -SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; і R13 та R14 є, незалежно, воднем або C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом або C2-C6 алкінілом. 15. Сполука згідно з пунктом 13 або 14, де R1 є 2-пропеноїлом, , 1-N-метил-5піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, або . 16. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, в ізольованій або очищеній формі. 17. 13-Членні азаліди формули 2: або її фармацевтично прийнятна сіль, де: R1 є або ; R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкінілом, C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, -SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; і R13 та R14 є, незалежно, воднем або C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом або C2-C6 алкінілом. 14. Сполука формули 14, згідно з пунктом 13: або її фармацевтично прийнятна сіль, де: R1 є 2-пропеноїлом, , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно , 1-N-метил-5 або їх фармацевтично прийнятні солі, де: X є -C(О)- або -CH(OR 7)-; і R2 є воднем або С 1-С4 алкілом; кожний R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкінілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; R8 є воднем або метилом; R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R5 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкілом), -CH2O(C2-C10 алкенілом), -CH2O(C2-C10 алкінілом), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з 9 70972 10 галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C 2-C10 алкенілу, -C(О)C2C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно-2алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 пропеноїлом, , 1-N-метил-5алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, арилу або 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10членного гетероарилу. 18. Сполука згідно з пунктом 17, де R7 і R8 є воднем. 19. Сполука згідно з пунктом 17, де R9 є або ; R2 є воднем або C1-C4 алкілом; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), 13 14 -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, , і R та R є, незалежно, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від воднем або C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом або 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з C2-C6 алкінілом. галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, 20. Сполука згідно з пунктом 17, яку вибирають з C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, групи, що містить: -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, сполуку, в якій Х є -С(О)-; і OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, сполуку, в якій Х є –СН(ОН)-. N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 21. Сполука згідно з пунктом 17, в ізольованій або алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 очищеній формі. алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алке22. Фармацевтична композиція, корисна для лікуніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 вання бактеріальної інфекції або протозойної іналкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алфекції у ссавця, риби або птаха, що містить теракіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, певтично ефективну кількість сполуки згідно з C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), пунктом 1 або 2 і фармацевтично прийнятний ноC1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетесій. роциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, C2-C10 23. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, при піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2якому призначають згаданому ссавцю, рибі або піридилметилу, 3-піридилметилу, 4птаху терапевтично ефективну кількість сполуки піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і згідно з пунктом 1 або 2. 4-піридилетилу; 24. Фармацевтична композиція, корисна для лікуm є цілим числом від 0 до 4; вання бактеріальної інфекції або протозойної інкожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або фекції у ссавця, риби або птаха, що містить тера(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж вопевтично ефективну кількість сполуки згідно з день, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 заміпунктом 16 і фармацевтично прийнятний носій. сниками, що незалежно вибирають з галогену, 25. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, при алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, якому призначають згаданому ссавцю, рибі або OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, птаху терапевтично ефективну кількість сполуки OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, згідно з пунктом 16. C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, 26. Спосіб одержання сполуки формули 1: C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6, R7 і R8 є воднем; , де R1 знаходиться в трансположенні відносно метильної групи в позиції 11 сполуки формули 1 і є 11 70972 12 фторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R12 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу, в якому піддають взаємодії сполуку формули 5: , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; R11 є воднем або -OH, з кислотою або основою, з утворенням сполуки формули 1. 27. Спосіб одержання сполуки формули 15: або її фармацевтично прийнятної солі, де: R1 є , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно 2-пропеноїлом, , 1-N-метил-5піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, , де R9 є таким, як зазначено для сполуки формули 1; R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C 5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2-C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, три або ; R2 є воднем або C1-C4 алкілом; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, C2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4 13 70972 14 піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і R15 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, 4-піридилетилу; C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, m є цілим числом від 0 до 4; CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінікожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або лом, де p є цілим числом від 0 до 2, (CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж во-CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), день, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 заміCH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, сниками, що незалежно вибирають з галогену, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, (CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10 членний геOC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, тероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, арильний і гетероарильний замісники є, необC2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, ов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісників, що C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкінезалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, ніл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 алкілу, алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(О)C2-C10 алкенілу, алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, арилу і 5-10-членного гетероциклу; C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, n є цілим числом від 0 до 5; C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, R6 є воднем або метилом; C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкікожен R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, ніл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкіабо C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 нілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, арилу або 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; членного гетероарилу, 8 R є воднем або метилом; в якому піддають взаємодії сполуку формули 5: R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C 5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2-C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; , де R9, R10 і R11 є такими, як зазначено вище, з кислотою або основою, з утворенням сполуки формули 15. 28. Спосіб одержання сполуки формули 1: , де R1 знаходиться в трансположенні відносно метильної групи в позиції 11 сполуки формули 1 і є , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно-2 , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; R11 є воднем або -OH; і пропеноїлом, , 1-N-метил-5-піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3-піразолілом, 1-Nбензил-3-піразолілом, 1-N-(3-гідроксибензил)-3 15 70972 16 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильпіразолілом, 3-ізоксазолілом, або ний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, ; N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 R2 є воднем або C1-C4 алкілом; алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеC2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), ніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алінший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від кіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10-членного C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, в якому нагрівають сполуку формули 5: N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, C2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, , де R9 є таким, як зазначено для сполуки форму2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4ли 1; піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкені4-піридилетилу; m є цілим числом від 0 до 4; лом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, кожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або бути заміщеною однією або більшою кількістю гід(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж вороксильних груп; C5-C8 циклоалкілалкільною грудень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 заміпою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2сниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо,-C(О)C1-C10 C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких моалкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, жуть, необов’язково, бути заміщеними метилом OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, або однією або більшою кількістю гідроксилів, одOC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, нією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкібути насиченим або повністю або частково ненаніл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 сиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеалкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл ним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, арилу і 5-10-членного гетероциклу; одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, n є цілим числом від 0 до 5; C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, триR6, R7 і R8 є воднем; фторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R12 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; R11 є воднем або -OH, 17 70972 18 в присутності системи розчинників, з утворенням C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, сполуки формули 1. C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, 29. Спосіб одержання сполуки формули 15: C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6 є воднем або метилом; кожен R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкінілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, або її фармацевтично прийнятної солі, де: -C(О)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, -SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; R8 є воднем або метилом; R1 є , ацетилом, 3-N,N-диметиламіно 2-пропеноїлом, , 1-N-метил-5піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-N-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3гідроксибензил)-3-піразолілом, 3-ізоксазолілом, або ; R2 є воднем або C1-C4 алкілом; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, C2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і 4-піридилетилу; m є цілим числом від 0 до 4; кожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або (CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C 5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2-C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; R11 є воднем або -OH; і R15 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 19 70972 20 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з гаалкілу, C2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, логену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C 2-C10 алкенілу, -C(О)C22-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(О)C2-C10 піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 4-піридилетилу; алкіл, m є цілим числом від 0 до 4; C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, кожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, (CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж воC1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкідень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 сниками, що незалежно вибирають з галогену, алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 OC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, арилу або 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, членного гетероарилу, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, в якому нагрівають сполуку формули 5: C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6 є воднем або метилом; кожен R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкі, нілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, де R9, R10 і R11 є такими, як зазначено вище, -C(О)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алків присутності системи розчинників, з утворенням нілом, -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкесполуки формули 15. нілом, -SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; 30. Спосіб одержання сполуки формули 15: R8 є воднем або метилом; або її фармацевтично прийнятної солі, де: R1 є ; R2 є воднем або C1-C4 алкілом; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10членного гетероциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, C1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (a), який показано нижче; , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; 21 70972 22 R11 є воднем або -OH; і -C(O)C2-C10 алкінілу, -OC(O)C1-C10 алкілу, R15 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, OC(O)C2-C10 алкенілу, -OC(O)C2-C10 алкінілу, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкініалкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 лом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеалкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 ніл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алабо C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 кіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є ціC1-C10 алкокси, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетелим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, роциклу, гідрокси, метокси, C1-C10 алкілу, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильC2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, 2-піридилу, 3ний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, до 3 замісниками, що незалежно вибирають з га2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4логену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, 4-піридилетилу; -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, m є цілим числом від 0 до 4; OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, кожен R4 є воднем, -(CH2)m(C6-C10 арил) або N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 (CH2)m(C6-C10 ге тероцикл), кожен, інший ніж воалкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 день, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 заміалкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкесниками, що незалежно вибирають з галогену, ніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(О)C1-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, алкілу, -C(О)C2-C10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкіOC(О)C1-C10 алкілу, -OC(O)C2-C10 алкенілу, ніл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 OC(О)C2-C10 алкінілу, -N(водень, C1-C10 алкіл, алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, членного гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алків якому піддають взаємодії сполуку формули 5: ніл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6 є воднем або метилом; кожен R7 є, незалежно, воднем, C1-C20 алкілом, C2-C20 алкенілом, C2-C20 алкінілом, -C(О)C1-C20 алкілом, -C(О)C2-C20 алкенілом, -C(О)C2-C20 алкі, нілом, -C(О)N(H)C1-C10 алкілом, -C(О)N(H)C2-C20 де R9, R10 і R11 є такими, як зазначено вище, алкенілом, -C(О)N(H)C2-C20 алкінілом, з кислотою або основою, з утворенням сполуки -SO2(О)C1-C20 алкілом, -SO2(О)C2-C20 алкенілом, формули 15. SO2(О)C2-C20 алкінілом або -PO42-; 31. Спосіб одержання сполуки формули 15: R8 є воднем або метилом; або її фармацевтично прийнятної солі, де: R1 є ; R2 є воднем або C1-C4 алкілом; R3 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, -(CH2)m(C6-C10 арил), -(CH2)m(C6-C10 ге тероцикл) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов’язково, заміщеним від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(O)C1-C10 алкілу, -C(O)C2-C 10 алкенілу, R9 є або 4"-оксокладинозилом; і R10 є альфа-розгалуженим C2-C8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксіалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь-яка з яких може, необов’язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; C5-C8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою C2-C5 алкільною групою; C3-C8 циклоалкільною або C5-C8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов’язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6-членним кисне- або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов’язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю C1-C4 алкільних груп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов’язково, заміщеним, принаймні, 23 70972 24 одним замісником, що вибирають з C1-C4 алкілу, алкеніл або C2-C10 алкініл), -N(водень, C1-C10 алC1-C4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трикіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, фторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), формули (a), який показано нижче; C1-C10 алкокси, C6-C10 арилу або 5-10-членного гетероциклу, гідрокси, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилу і 5-10-членного гетероарилу, в якому нагрівають сполуку формули 5: , де Y є O, S або -CH2-, a, b, c, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а+b+c+d£5; R11 є воднем або -OH; і R15 є воднем, C1-C10 алкілом, C2-C10 алкенілом, C2-C10 алкінілом, ціано, -CH2S(О)pC1-C10 алкілом, CH2S(О)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(О)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -CH2O(C1-C10 алкіл), -CH2O(C2-C10 алкеніл), -CH2O(C2-C10 алкініл), -CH2N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -(CH2)m(C6-C10 арил) або -(CH2)m(5-10-членний гетероарил), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов’язково, заміщеними від 1 до 3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(О)C1-C10 алкілу, -C(О)C2-C 10 алкенілу, -C(О)C2-C10 алкінілу, -OC(О)C1-C10 алкілу, OC(О)C2-C10 алкенілу, -OC(О)C2-C10 алкінілу, N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)C(О)(C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл), -C(О)N(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-C10 алкініл)(водень, C1-C10 алкіл, C2-C10 Цей винахід стосується нових 13-членних азалідів, що корисні в якості антибактеріальних і антипротозойних агентів для ссавців, включаючи людину, а також для риб і птахів. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів, шляхом призначення нових сполук ссавцям, рибам і птахам, що потребують такого лікування. Відоме використання макролідних антибіотиків при лікуванні широкого спектру антибактеріальних інфекцій і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів. Такими антибіотиками є різноманітні похідні еритроміцину А, такі як азитроміцин. Азитроміцин одержується з комерційних джерел і описується патентах Сполучених Штатів 4474768 і 4517359, обидва включені сюди в якості посилання у всій своїй повноті. Крім того, макроліди описані в заявці на патент США №60/063676, подана 20 жовтня 1997 (Yong-Jin Wu), заявці на патент США №60/063161, подана 29 жовтня 1997 (Yong-Jin Wu), заявці на патент США №60/054866, подана 6 серпня 1997 (Ніrоkо Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko і Paul R. McGuirk), заявці на патент США №60/049980, подана 11 червня 1997 (Brian , де R9, R10 і R11 є такими, як зазначено вище, в присутності системи розчинників, з утворенням сполуки формули 15. 32. Спосіб згідно з будь-яким з пунктів 28, 29 або 31, де система розчинників містить розчинник, який вибирають з групи, що вміщує: нижчі спирти, діетиловий етер, ацетон, ацетонітрил, тетрагідрофуран, етилацетат, бензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, N-метилпіролідинон і їх суміші. 33. Спосіб згідно з будь-яким з пунктів 28, 29 або 31, де система розчинників містить протонний розчинник. 34. Спосіб згідно з пунктом 33, де протонний розчинник вибирають з групи, що вміщує: метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, вторбутанол, фенол, галогенфеноли, нафтоли, воду і їх суміші. S.Bronk, Michael A.Letavic, Takushi Kaneko і Bingwei V. Yang), міжнародній заявці №PCT/IB98/00839, подана 29 травня 1998 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E.A.Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko і Bingwei V. Yang), заявці на патент США №60/049348, подана 11 червня 1997 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E.A. Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko і Bingwei V. Yang), міжнародній заявці №PCT/GB97/01810 подана 4 липня 1997 (Peter Francis Leadlay, James Stauton, Jesus Cortes і Michael Stephen Pacey), міжнародній заявці №PCT/GB97/01819 подана 4 липня 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton і Jesus Cortes), заявці на патент США №60/070358, подана 2 січня 1998 (Yong-Jin Wu), заявці на патент США №60/070343, подана 2 січня 1998 (Diriam) і заявці на патент США №60/097075, подана 19 серпня 1998 (Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic, Carl В. Ziegler, Jason К. Dutra, Brian S. Bronk), всі з яких включені сюди в якості посилання у всій своїй повноті. Не припускається, що вищезгадані патенти і заявки на патенти є прототипами представленого винаходу, вони потрібні для розкриття рівня техніки, що полегшує їх одержання, 13-членний азалідні антибіотики, що є активними проти широкого 25 70972 26 переліку бактерій і протозойних. замісників, що незалежно вибирають з галогену, Як описано вище, подібні азитроміцини і інші ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-С10 макролідні антибіотики, нові макролідні сполуки алкілу, -С(О)С2-С10 алкенілу, -С(О)С2-С10 алкінілу, представленого винаходу мають ярко виражену ОС(О)С1-С10 алкілу, -ОС(О)С2-С10 алкенілу, активність проти різноманітних бактеріальних і ОС(О)С2-С10 алкінілу, -N(водень, С1-С10 алкіл, протозойних інфекцій. С2-С10 алкеніл або C2-10 алкініл)С(О)(С1-С10 алкіл, Опис винаходу Представлений винахід стосуС2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), -С(О)N(водень, ється сполуки формули 1: С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу і 510 членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R6 є воднем або метилом; кожен R7 є незалежно воднем, С1-С20 алкілом, С2-С20 алкенілом, С2-С20 алкінілом, -С(O)С1-С20 алкілом, -С(O)С2-С20 алкенілом, -С(О)С2-С20 алкінілом, -C(O)N(H)С1-С10 алкілом, -С(O)N(Н)С2-С20 алкенілом, -C(O)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(O)C1-C20 алкілом, -SO2(O)C2-C20 алкенілом, SO2(O)C2-C20 алкінілом або -РО42-; R8 є воднем або метилом; або її фармацевтично прийнятної солі, де: R1 є , ацетилом, 3-N,N диметиламіно-2-пропеноїлом, , 1-N-метил5-піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-Ν-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3-гідроксибензил)-3-піразоліл, 3 ізоксазоліл, ; R2 є воднем або С 1-С4 алкілом; R3 є воднем, С1-С10 алкілом, С2-С10 алкенілом, С2-С10 алкінілом, -(СН2)m(С6-С10 арилом), (СН2)m(С6-С10 гетероциклом) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-С10 алкілу, -С(О)С2-С 10 алкенілу, -С(О)С2-С10 алкінілу, -ОС(О)С1-С10 алкілу, ОС(О)С2-С10 алкенілу, -ОС(О)С2-С10 алкінілу, N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)С(О)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -С(О)N(водень, С1-С10 алкіл, C2-10 алкеніл або C2-10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або C2-10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алкіл, С2С10 алкеніл або C2-10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, C2-10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), С1-С10 алкокси, C6-10 арилу, 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, метокси, С1-С10 алкілу, С2-С10 алкенілу, С2-С10 алкінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2піримідилу, 4-піримідилу, 2-піридилметилу, 3піридилметилу, 4-піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і 4-піридилетилу; m є цілим числом від 0 до 4; кожен R4 є воднем, -(СН2)m(С6-С10 арилом) або -(СН2)m(С6-С10 гетероциклом), кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до 3 R9 є або 4"-оксокладінозилом; і R12 є С1-С10 алкілом, С2-С20 алкенілом, С2-С20 алкінілом, ціано, -CH2S(O)pС1-С10 алкілом, CH2S(O)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(O)pC2-C10 алкінілом, де p є цілим числом від 0 до 2, -СН2О(С1-С10 алкілом), -СН2О(С2-С10 алкенілом), -СН2О(С2-С10 алкінілом), -СН2N(водень, С2-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), -(СН2)m(С6-С10 арилом) або -(СН2)m(5-10 членним гетероарилом), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-С10 алкілу, -С(О)С2-С10 алкенілу, С(О)С2-С10 алкінілу, -ОС(O)С1-С10 алкілу, ОС(О)С2-С10 алкенілу, -ОС(О)С2-С10 алкінілу, N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)С(О)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -С(О)N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу або 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, С6-С10 арилу і 5-10 членного гетероарилу. Представлений винахід в подальшому стосується сполуки формули 15: 27 або її фармацевтично прийнятної солі, де: R1 є , ацетилом, 70972 28 ніл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу і 5-10 членного гетероциклу; n є цілим числом від 0 до 5; R є воднем або метилом; кожен R7 є незалежно воднем, С1-С20 алкілом, C2-C20 алкенілом, С2-С20 алкінілом, -С(O)С1-С20 алкілом, -С(О)С2-С20 алкенілом, -С(О)С2-С20 алкінілом, -C(O)N(H)С1-С10 алкілом, -C(O)N(H)C2-C20 алкенілом, -C(O)N(H)C2-C20 алкінілом, -SO2(O)С2-С20 алкілом. -S02(O)C2-C20 алкенілом, SO2(O)С2-С20 алкінілом або -РО42-; R8 є воднем або метилом; 3-N,N диметиламіно-2-пропеноілом, , 1-Nметил-5-піразолілом, 3-піразолілом, 1-метил-N-3піразолілом, 1-Ν-бензил-3-піразолілом, 1-N-(3гідроксибензил)-3-піразоліл, 3-ізоксазоліл, або ; R2 є воднем або С 1-С4 алкілом; R3 є воднем, С1-С10 алкілом, С2-С10 алкенілом, С2-С10 алкінілом, -(CH2)m(С6-С10 арилом), (СН2)m(С6-С10 гетероциклом) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-С10 алкілу, -С(О)С2-С 10 алкенілу, -С(О)С2-С10 алкінілу, -ОС(О)С1-С10 алкілу, ОС(О)С2-С10 алкенілу, -ОС(О)С2-С10 алкінілу, N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)С(О)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -С(О)N(водень, С1-С10 алкіл, C2-C10 алкеніл або C2-10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), N(водень, С1-С10 алкіл, C2-10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або C2-10 алкініл), С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу, 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, метокси, С1-С10 алкілу, C2- 10 алкенілу, С2-С10 алкінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2-піридилметилу, 3піридилметилу, 4-піридилметилу, 2-піридилетилу, 3-піридилетилу і 4-піридилетилу; m є цілим числом від 0 до 4; кожен R4 є воднем, -(СН2)m(С6-С10 арилом) або -(СН2)m(С6-С10 гетероциклом), кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(O)С1-С10 алкілу, -C(O)C2-C10 алкенілу, -С(О)С2-С10 алкінілу, ОС(О)С1-С10 алкілу, -OC(O)C2-10 алкенілу, ОС(О)С2-С10 алкінілу, -N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 aлкiнίл)C(O)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), -С(O)N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкі R9 є або 4"-оксокладінозилом; і R10 є альфа-розгалуженим С 2-С8 алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь яка з яких може, необов'язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; С5-С8 циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфарозгалуженою С2-С5 алкільною групою; С3-С8 циклоалкільною або С5-С8 циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю С 1-С4 алкільних груп або атомами галогену; або 3-6 членним кисне або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов'язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю С1-С4 алкільних гр уп або атомів галогену; або R10 є фенілом, який може бути, необов'язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з С 1-С4 алкілу, С1-С4 алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 може бути радикалом формули (а), який показано нижче; де Υ є О, S або -СН2-, а, b, с, і d кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і a+b+c+d£5; R11 є воднем або -ОН; і R15 є С1-С10 алкілом, С2-С10 алкенілом, С2-С10 алкінілом, ціано, -CH2S(O)pС1-С10 алкілом, CH2S(O)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(O)pC2-C10 алкінілом, де р є цілим числом від 0 до 2, -СН2О(С1-С10 алкілом), -СН2О(С2-С10 алкенілом), -СН2О(С2-С10 алкінілом), -CH2N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), -(СН2)m(С6-С10 арилом) або -(СН2)m(5-10 членним гетероарилом), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, замі 29 70972 30 щеними від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, С(О)С1-С10 алкілу, -С(О)С2-С10 алкенілу, С(О)С2-С10 алкінілу, -ОС(О)С1-С10 алкілу, ОС(О)С2-С10 алкенілу, -ОС(О)С2-С10 алкінілу, N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 Сполуки формули 1 і формули 2 переважно алкініл)С(О)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 знаходяться в їх ізольованій або очищеній формі. алкініл), -С(О)N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеВинахід також стосується фармацевтичної ніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 композиції, яка може використовуватись для лікуалкеніл або С2-С10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алвання бактеріальної інфекції або протозойної інкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)(водень, фекції у ссавця, риби або птаху, що містить тераС1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), певтично ефективну кількість сполуки формули 1, С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу або 5-10 членного формули 2 або формули 15 або її фармацевтично гетероциклу, гідрокси, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. С6-С10 арилу і 5-10 членного гетероарилу, за виняВинахід також стосується способу лікування 15 10 тком, що коли R є Н, R не є етилом. бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у Представлений винахід також стосується споссавця, риби або птаху, що полягає у призначенні лук формули 2: згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, формули 2 або формули 15 або її фармацевтично прийнятної солі. В переважному втіленні, сполукою формули 1 є така в якій R1 = або їх фармацевтично прийнятних солей, де: X є -С(О)- або -CH(OR 7)-; і R2 і R7 є такими як зазначено вище, і R9 є або 4"-оксокладінозилом; і R5 є С1-С10 алкілом, С2-С10 алкенілом, С2-С10 алкінілом, ціано, -CH2S(O)pС1-С10 алкілом, CH2S(O)pC2-C10 алкенілом, -CH2S(O)pC2-C10 алкінілом, де р є цілим числом від 0 до 2, -СН2O(С2-С10 алкілом), -СН2О(С2-С10 алкенілом), -СН2О(С2-С10 алкінілом), -СН2N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл), -(СН2)m(С6-С10 арилом) або -(СН2)m(5-10 членним гетероарилом), де m є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенїльний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, заміщеними від 1 до 3 замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(O)С1-С10 алкілу, -С(О)С2-С10 алкенілу, C(O)С2-С10 алкінілу, -OC(O)С1-С10 алкілу, ОС(О)С2-С10 алкенілу, -OC(O)С2-С10 алкінілу, N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкiніл)С(О)(С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -С(O)N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С2-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), -N(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С 2-С10 алкініл)(водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл), С1-С10 алкокси, С6-С10 арилу або 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, С6-С10 арилу і 5-10 членного гетероарилу. Переважними сполуками формули 2 є такі, в яких R7 і R8 є воднями, і R9 є ; R6, R7 і R8 = водень; і R3 = 4"((R13)(R14)NCH2)кладінозил. Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальної або протозойної інфекції, як передбачається способом представленого винаходу. Як зазначено тут, якщо не вказано інше, термін "бактеріальна інфекція" або "протозойна інфекція" включають бактеріальні інфекції або протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибам і птахам, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями, що можуть лікуватись або попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як сполуки представленого винаходу. Такими бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отит середньої оболонки стінки кровоносної судини, синусит, бронхіт, тонзиліт або мастоїдит, що викликані інфекціями Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphilococcus aureus або Peptostreptococcus spp.: фарингіт, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрит, що викликані інфекцією Streptococcus pyogenes, стрептококами Груп С і G, Clostridium diptheriae або Actinobacillus haemoliticum; респіраторне захворювання, що викликане інфекціями Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae або Chlamydia pneumoniae; нескладна інфекція шкіри і м'яких тканин, гнійник або остеомієліт і пологова лихоманка, що викликані інфекціями Staphylococcus aureus, зкоогульованими-позитивними стафілококами (наприклад, S.epidermidis, S.hemoliticus, та і.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококальними групами C-F (мілкі-колонії стрептококів), ві 31 70972 32 ридансними стрептококами, Corynebacterium ми, можуть виліковуватись або попереджатись minutissimum, Clostridium spp., або Bartonella згідно із способом представленого винаходу відhenselae; нескладна гостра інфекція сечовивідних повідно до описаного J.Р.Sanford et al., "The шляхів, що викликана Staphylococcus saprophyticus Sanford Guide To Antimicrobia! Therapy", 26th або Enterococcus spp.; уретрит і цервецит; і захвоEdition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). рювання, що передається статевим шляхом, що Представлений винахід також стосується сповикликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Haeсобу одержання сполуки формули 1, особливо, в mophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma якій R6, R7 і R8 є воднями, і R1 знаходиться в транс urealyticum або Neiserria gonorrheae; захворюванположенні відносно метальної групи в позиції 11 ня, що викликане токсинами наступних інфекцій S. сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнaureus (харчове отруєння і синдром токсичного ятної солі, який полягає у взаємодії сполуки форотруєння), або стрептококами Груп А, В і С; виразмули 5: ковикликаємі інфекції Helicobacter pilori; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Borrelia recurrentis; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Borrelia burgdorferr, кон'юнктивіт, кератит і дакроцистіт, що викликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae або Listeria spp.: захворювання розсіяння Mycobacterium aviurn комплексу (МАС), що викликані інфекцією Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare; гастроентерит, що викликаний інфекцією Campylobacter jejunr, кишкова протозоа викликана інфекцією Cryptosporidium spp.; одонтогенна інфеде R9 є такою, як зазначено для формули 1; кція, що викликана інфекцією вірідансних стрептоR10 є альфа-розгалуженим С 1-С8 алкілом, алкоків; постійний кашель, що викликаний інфекцією кенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіоалBordetella pertussis; газова гангрена, що викликана кільною групою, будь яка з яких може, необов'язінфекцією Clostridium perfringens або Bacteroides ково, бути заміщеною однією або більшою spp.; і атеросклероз або кардіоваскулярне захвокількістю гідроксильних груп; С5-С8 циклоалкілалрювання, що викликані інфекцією Chlamydia кільною групою, де алкільна група є альфаpneumoniae. Бактеріальні інфекції і протозойні розгалуженою С2-С5 алкільною групою; С3-С8 цикінфекції і захворювання, що викликаються такими лоалкільною або С5-С8 циклоалкенільною групою, інфекціями, можуть бути вилікувані або попереобидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщеджені у тварин і такими захворюваннями є: бичаче ними метилом або однією або більшою кількістю респіраторне захворювання, що викликане інфекгідроксилів, однією або більшою кількістю С 1-С4 цією P.haem., P.multocida, Mycoplasma bovis або алкільних груп або атомами галогену; або 3-6 Bordetella spp.; захворювання на брюшний тиф членним кисне або сірковмісним гетероциклічним самиць, що викликане інфекцією E.соlі або протокільцем, яке може бути насиченим або повністю зойним (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); або частково ненасиченим і яке може, необов'язмастит молочних залоз, що викликаний інфекцією ково, бути заміщеним однією або більшою кількісStaph. aureus, Strep, uberis, Strep, agalactiae, Strep, тю C1-С4 алкільних гр уп або атомів галогену; або dysgalactiae, Klebsiella spp.. Corynebacterium або R10 є фенілом, який може бути, необов'язково, Enterococcus spp.; респіраторне захворювання заміщеним, принаймні, одним замісником, що висвиней, що викликане A.pleuro., P.Multocida або бирають з C1-С4 алкілу, C1-С4 алкілтіо, атомів галоMycoplasma spp.; захворювання брюшини свиней, гену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 що викликане інфекцією E.соlі, Lawsonia intracelluможе бути радикалом формули (а), який показано laris, Salmonella або Serpulina hyodyisinteriae; гнонижче; їння копит, що викликане інфекцією Fusobacterium spp.; метрит самиць, що викликане інфекцією E.соli; волосяні нарости, що викликані інфекцією Fusobacterium necrophorum або Bacteroides nodosus; почервоніння очей, що викликане інфекцією Moraxella bovis; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум); інфекція сечовивідних шляхів у собак і котів, що де Υ є О, S або -СН2-, а, b, с, і d кожна незалевикликана інфекцією E.соlі, інфікування шкіри і жно є цілим числом від 0 до 2 і a+b+c+d£5; м'яких тканин у собак і котів, що викликане інфекR11 є воднем або -ОН, цією Staph. epidermidis, Staph. Vitermedius, з кислотою або основою, з утворенням сполуcoagulase neg. Staph або P.multocida і інфекції зуки формули 1. бів і ротової порожнини у собак і котів, що виклиПредставлений винахід в подальшому стосукані інфекцією Alcaligens spp., Bacteroides spp., ється способу одержання сполуки формули 1, Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, особливо, в якій R6, R7 і R8 є воднями, і R1 знахоPeptostreptococcus, Porphyromonas або Prevotella. диться в транс положенні відносно метильної груІнші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і пи в позиції 11 сполуки формули 1, або її фармазахворювання, що викликаються такими інфекціяцевтично прийнятної солі, який полягає у 33 70972 34 нагріванні сполуки формули 5 в присутності розвтор-бутилом, циклобутилом, циклопентилом, мечинника, з утворенням сполуки формули 1. тилтіоетилом або фурилом, і R11 є воднем; і ті в Представлений винахід також стосується спояких R10 є циклопропілом або циклобутилом, і R11 собу одержання сполуки формули 15, особливо, в є -ОН. якій R6, R7 і R8 є воднями, і R1 знаходиться в транс Представлений винахід також стосується виположенні відносно метильної групи в позиції 11 щезгаданих сполук формули 5 які, як зазначено сполуки формули 15, або її фармацевтично привище, є корисними при одержанні вищезгаданих йнятної солі, який полягає у взаємодії сполуки фосполук формули 1 або 15 і їх фармацевтично прирмули 5: йнятних солей. Під терміном "гідроксизахисна група", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ацетил, бензилоксикарбоніл і різноманітні гідроксизахисні групи добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі, включаючи гр упи описані Т. W. Greene, P.G.Μ. Wilts, "Protective Groups In Organic Synthesis," (J.Wiley & Sons, 1991). Під терміном "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти хлор, фтор, бром та йод. Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають ліде R9 є такою, як зазначено для формули 15; нійний, розгалужений або циклічний ланцюги. Та10 R є альфа-розгалуженим С 2-С8 алкілом, алкими циклічними ланцюгами є циклопропіл, кенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіоалциклобутил і циклопентил. Алкільні групи можуть кільною групою, будь яка з яких може, необов'язмістити один або два подвійних або потрійних ково, бути заміщеною однією або більшою зв'язків. Зрозуміло, що у випадку циклічних заміскількістю гідроксильних груп; С5-С8 циклоалкілалників, згадана алкільна група, має принаймні три кільною групою, де алкільна група є альфаатоми вуглецю, і випадку, коли алкільна група місрозгалуженою С2-С5 алкільною групою; С3-С8 циктить подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий лоалкільною або С5-С8 циклоалкенільною групою, зв'язок, вказана алкільна група містить принаймні обидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщедва атоми вуглецю. ними метилом або однією або більшою кількістю Під терміном "алкокси", що використовується гідроксилів, однією або більшою кількістю C1-С4 тут, якщо не вказано інше, слід розуміти -Оалкільних груп або атомами галогену; або 3-6 алкільну груп у, в якій алкіл такий, як зазначено членним кисне або сірковмісним гетероциклічним вище. кільцем, яке може бути насиченим або повністю Під терміном "арил", що використовується тут, або частково ненасиченим і яке може, необов'язякщо не вказано інше, слід розуміти органічний ково, бути заміщеним однією або більшою кількісрадикал похідне від ароматичних вуглеводнів у тю C1-С4 алкільних гр уп або атомів галогену; або якому відсутній один водень, такий як, феніл або R10 є фенілом, який може бути, необов'язково, нафтил, також як і бензоконденсовані карбоциклізаміщеним, принаймні, одним замісником, що вичні замісники, такі як 5,6,7,8-тетрагідронафтил. бирають з C1-С4 алкілу, C1-С4 алкілтіо, атомів галоПід терміном "4-10 членний гетероцикл", що гену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або R10 використовується тут, якщо не вказано інше, слід може бути радикалом формули (а), який показано розуміти ароматичну або неароматичну гетероцинижче; клічну груп у, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибирають з групи, що містить О, S і N, в якій кожна гетероциклічна група містить 410 атоми в цій циклічний системі. Під неароматичними гетероциклічними групами розуміють групи, що містять тільки 4 атоми в кільці, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити, принаймні, 5 де Υ є О, S або -CH2-, a, b, с, і d кожна незалеатомів в кільці. Під гетероциклічною групою розуміють бензоконденсовані циклічні системи і цикліжно є цілим числом від 0 до 2 і a+b+c+d£5; R11 є воднем або -ОН, чні системи заміщені одним або більшою кількістю з кислотою або основою, з утворенням сполузамісників. Наприклад, 5 членною гетероциклічною ки формули 15. Представлений винахід в подальгрупою є тіазоліл, і наприклад, 10 членною гетерошому стосується способу одержання сполуки фоциклічною групою є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, пїпермули 15, особливо, в якій R6, R7 і R8 є воднями, і R1 знаходиться в транс положенні відносно метилридин, морфолін, тіоморфолін і піперазиніл. ьної групи в позиції 11 сполуки формули 15, або її Прикладами ароматичних гетероциклічних гр уп є фармацевтично прийнятної солі, який полягає у піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазонагріванні сполуки формули 5 в присутності розліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл і тіазоліл. До гетероциклічних груп, що мають чинника, з утворенням сполуки формули 15. Переважними сполуками формули 5 є такі в приконденсоване бензольне кільце, слід віднести яких R10 є етилом, ізопропілом, циклопропілом, хроман, бензодигідрофуран і бензоімідазоліл. Під 35 70972 36 гетероциклічними групами, що мають один або таких основних сполук представленого винаходу з більшу кількість замісників, слід віднести фталімід утворенням не токсичних кислотноадитивних соі урацил. лей, наприклад, солей, що містять фармакологічно Під терміном "5-10 членний гетероарил", що прийнятні аніони, такі як гідрохлоридний, гідровикористовується тут, якщо не вказано інше, слід бромідний, гідройодидний, нітратний, сульфатний, розуміти ароматичну гетероциклічну групу, що бісульфатний, фосфатний, кисло-фосфатний, ізомістить один або більшу кількість гетероатомів, що нікотинатний, ацетатний, лактатний, саліцилатний, вибирають з групи, що містить О, S і N, в якій кожцитратний, кисло-цитратний, тартратний, пантотена гетероциклічна група містить 5-10 атоми в цій натний бітартратний, аскорбатний, сукцинатний, циклічний системі. Прикладами придатних 5-10 малеатний, гентисинатний, фумаратний, глюконачленних гетероарильних груп є піридиніл, імідазотний, глукоранатний, сахаратний, форміатний, ліл, піримідиніл, піразоліл, (1,2,3,)- і (1,2,4)бензоатний, глутаматний, метансульфонатний, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, етансульфонатний, бензолсульфонатний, пізоксазоліл, оксазоліл, піроліл і тіазоліл. толуолсульфонатний та памоатний (наприклад, Термін "дезозамініл", що використовується 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Сполуки тут, якщо не вказано інше, стосується групи: представленого винаходу, що містять аміно замісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додаток до кислот перелічених вище. Переважно, сполуки формули 1 можуть бути використані в якості антибактеріальних і антипротозойних агентів, коли їх змішати з сполуками фоТермін "кладінозил", що використовується тут, рмули 5. В такому випадку, співвідношення сполуякщо не вказано інше, стосується групи: ки формули 1 і сполуки формули 5 знаходиться в інтервалі від приблизно 2:98 до приблизно 40:60. Сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і, особливо, кальцієві, магнієві, Термін "4"-((В13)(Н14)ЫСН2)клад1нозил", що натрієві і калієві солі сполук представленого винавикористовується тут, якщо не вказано інше, стоходу. сується групи: Деякі сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних енантіомерних і діастеріомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, а також всіх фармацевТермін "4"-оксокладінозил", що використовутичних композицій і способів лікування, що їх ється тут, якщо не вказано інше, стосується групи: містять або в яких вони використовуються. Представлений винахід також включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, де один або більше атомів водню, вуглецю або інші атоми замінені їх ізотопом. Такі сполуки можуть бути корисні для дослідницьких і Термін "ізольована або очищена форма", що діагностичних цілей, дослідженні фармакокінетики використовується тут, якщо не вказано інше, ознаметаболізму і у вивченні зв'язування. чає виділену або очищену від реакційної суміші, Представлений винахід може бути зрозумілий наприклад, реакційну суміш, що містить вихідний більш повно з посиланням на детальний опис ви15-членний азалід, очищають до вмісту сполуки находу і ілюстративні приклади, які призначені не формули 1. принаймні, приблизно 95%; бактеріадля обмеження втілень винаходу. льну культуру або бульйон; або природну, наприДетальний опис винаходу клад, рослинні або тваринні джерела, використоСполуки представленого винаходу можуть бувуючи загальновідомі методики очищення, такі як ти одержані згідно з Схемами 1 і 2, що приведені хроматографію, перекристалізацію і інші відомі далі, і описом що приведений нижче. В наступних спеціалістам в цій галузі, також як і методи описані Схемах, принаймні якщо не вказано інші, заміснитут. ки R1, R2, R5, R4, R5, R 6, R7 , R8, R9, R10 , R11 ,R12, R 13, Під фразою "фармацевтично прийнятна R14 і R15 є такими як зазначено вище. сіль(солі)", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу. Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, що можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей 37 70972 38 Сполуки представленого винаходу досить легко одержуються, з посиланням на Схему 1 вище, вихідні сполуки формули 6 легко одержуються або з комерційних джерел або використовуючи звичайні органічні синтези. Переважно сполукою формули 6 є еритроміцин A (R10=етил ; R 11=-ОН). Сполуки формули 6 перетворюють у сполуки формули 5, де R9= кладінозилом за відомими методами, такими як ті, що описані в патентах США №4474768 i 4517350. Зазвичай, сполуки формули 6 обробляють гідроксиламіном в присутності основи, переважно неорганічної основи, такої як бор гідрид, або карбонат лужного металу, або карбонат лужноземельного металу, в присутності води і водорозчинного органічного розчинника з одержанням оксимів, сполук формули 7. Переважно сполукою формули 7 є така, в якій R10=етилом і R11=-ОН. Переважно, неорганічною основою є карбонат натрію, і водорозчинним органічним розчинником є метанол. Сполуки формули 7 обробляють водною основою і реагентом, що перетворює гідроксильну групу оксиму сполук формули 7 в груп у, що відходить, в кінці кінців, одержуючи іміноетерні сполуки формули 8. Реагенти, що використовуються при цьому включають, але не обмежуються, п-толуолсульфонілгалоіди або ангідриди, метансульфонілгалоїди або ангідриди, трифторметансульфонілгалоїди або ангідриди, пбромбензолсульфонілгалоїди або ангідриди, і їм подібні. Переважно, реагентом є птолуолсульфонілхлорид. Переважно сполуками формули 8 є такі, в яких R10=етил і R11=-ОН. Сполуки формули 8 відновлюють використовуючи звичайний гідридний відновлюючий агент, переважно боргідрид натрію, одержуючи сполуки формули 5, де R9 є кладінозилом. В переважному втіленні, сполукою формули 5 є дезметилазитроміцин. Сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 1 за методами, що тут описані. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 1, 39 70972 40 де R1 знаходиться в транс положенні відносно ням Сверма в якому використовують оксалілхлометильної групи в позиції 11 формули 1, і є рид і ДМСО в СН2СІ2 з наступним додаванням триетиламіну або, як альтернатива, трифтороцтовий ангідрид і ДМСО в СН 2СІ2 з наступним додаванням триетиламіну. Переважно, використовують ; R2= метил; R6, R7 і R8= водні; і R9= спосіб приблизно 60°С, і більш переважно при кладінозил. Сполуки формули 1, де температурі від приблизно 30°С до приблизно 40°С. Нагрівання можна здійснювати протягом часу від приблизно 20 хвилин до приблизно 48г, переважно протягом часу від приблизно 1г до при1 2 6 7 8 R= ; R = метил; R , R і R = водні; і близно 36г. R9= кладінозил можуть в подальшому бути переКорисними розчинниками є такі, що достатньо творені у інші сполуками формули 1 і у сполуки добре розчиняють сполуки формули 5, і включаформули 2, використовуючи традиційні органічні ють, але не обмежуються, нижчими спиртами, діесинтези і використовуючи методи, що тут описані. тиловим етером, ацетоном, ацетонітрилом, тетраСполуки формули 5 перетворюють у сполуки гідрофураном, етилацетатом, бензолом, формули 15 за методами, що тут описані. Спеціатолуолом, хлороформом, метиленхлоридом, дилісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що спометилформамідом, диметилсульфоксидом, Nлуки формули 5 перетворюють у сполуки формули метилпіролідиноном, і їм подібними, і їх сумішами. 1 15, де R знаходиться в транс положенні відносно Однак, винахідники представленого винаходу метильної групи в позиції 11 формули 15, і є неочікуванно і несподівано встановили, що перетворення сполук формули 5 у сполуки формули 1 і 15 відбувається більш швидко в розчиннику, що містить протонний розчинник. Корисними протонними розчинниками є, але не обмежуються, нижчі 2 6 7 8 9 ; R = метил; R , R і R = водні; і R = спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізокладінозил. Сполуки формули 15, де пропанол, н-бутанол, ізо-бутанол і втор-бутанол; фенольні сполуки, такі як фенол, галогенфеноли, нафтоли і їм подібні; вода; і їх суміш. Однак, це очевидно, що протонним розчинником не є карбо1 2 6 7 8 9 нова кислота. R= ; R = метил; R , R і R = водні; і R = Коли система розчинників містить протонний кладінозил можуть в подальшому бути перетворерозчинник, протонний розчинник присутній в кільні у інші сполуками формули 15 і у сполуки форкості від приблизно 10% до приблизно 75% загамули 2, використовуючи традиційні органічні синльного об'єму суміші, переважно в кількості від тези і використовуючи методи, що тут описані. приблизно 25% до приблизно 60% загального об'Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозумієму суміші. ло, що на додаток до сполук формули 6, інші 14Середньому спеціалісту в цій галузі повинно членні макроліди чутливі до реакції збільшення бути зрозуміло, що протонний розчинник буде кільця Бекмана, такі як, наприклад, еритроміцин В, змішува тись з розчинником в якому нагрівається еритроміцин С і кларитроміцин, можуть бути пересполука формули 5. творені у попередники очикуємих 13-членних азаПереважно, система розчинників містить ацелідів представленого винаходу. тонітрил. Більш переважно, система розчинників Коли потрібні сполуки формули 1, в яких містить нижчий спирт або воду. Коли система розR9=4"-((R 13)(R14)NCH2)кладінозил, використовують чинників містить нижчий спирт, нижчим спиртом є методи приведені на Схемі 2. переважно метанол. Наприклад, 2' гідроксигрупу дезозамінільної Сполуки формули 1 і 15 можуть бути виділені групи сполук формули 5 можна спочатку захистити або очищені використовуючи загальновідомі мепридатною захисною групою, переважно бензилотоди, наприклад, перекристалізація; хроматограксикарбонільною ("Cbz") групою використовуючи фія з використанням колонки, препаративної плаCbz-CI, одержуючи сполуки формули 9. Таку реактівки або прилад CHROMATOTRON®; або інші цію можна проводити при температурі від приблиметоди відомі спеціалісту в цій галузі. Винахіднизно -78°С до приблизно кімнатної температури, ками представленого винаходу встановили, що переважно приблизно при 0°С. Переважно сполуколи для виділення і очистки сполук формули 1 і ками формули 9 є такі, в яких R10=етил, і R11=-ОН. 15 представленого винаходу використовують оки4" гідроксигрупу кладінозильної групи сполук форслення Свема, яке проводять в присутності тримули 9 можна окислити використовуючи стандартфтороцтового ангідриду, при температурі від прині умови окислення одержуючи сполуки формули близно -78°С до приблизно 0°С. Більш переважно, 10, які мають 4"-оксокладінозильну груп у. Переваокислення Свема проводять приблизно при -60°С. жно сполуками формули 10 є такі, в яких R 10=етил, 11 Карбонільну груп у 4"-оксокладінозильної групи і R =-ОН. Умови проведення окислення можуть сполук формули 10 перетворювали в епоксид, бути знайдені, наприклад, в Journal of Antibiotics, одержуючи сполуки формули 11. Переважно спо1988, сторінки 1029-1047. Типовими умовами реалуками формули 11 є такі, в яких R10=етил, і R11=кції окислення є: (а) окислення Моффатта, в якому ОН. Сполуки формули 10 можуть бути перетворені використовують N-eтил-N'-(N,Nу сполуки формули 11, принаймні, за двома методиметиламінопропіл)карбодіімід і ДМСО в присутдами. В першому методі (Метод А), сполуку форності трифторацетату піридинію; або (б) окислен 41 70972 42 мули 10 обробляють (CH3bS(O)X2, де X2 є галогеНеочікуванно і несподівано винахідниками ном, -BF4 або -PF6, переважно йодом, в присутнопредставленого винаходу було знайдено, що спості основи, такої як трет-бутоксид калію, третлуки формули 5, які є 15-членними азалідами, пебутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, ретворюються у сполуки формули 1 і 15, які є 131,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,8членними азалідами. дІазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5Винахідники представленого винаходу встадіазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, етоксид калію або меновили, що перетворення сполук формули 5 у токсид натрію, переважно натрійвмісної основи, сполуки формули 1 і 15, переважно, де R6, R7 і R8 такої як гідрид натрію, в розчиннику, такому як є воднями, і переважно, де R1 знаходиться в транс ТГФ, ефірний розчинник, диметилформамід положенні відносно метильної групи в позиції 11 (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), або суформул 1 і 15 може бути здійснено взаємодією міш двох або більшої кількості згаданих розчиннисполуки формули 5 з кислотою або основою. ків, при температурі в межах від приблизно 0°С до Кислотами, що для цього придатні є, але не приблизно 60°С; альтернативно, використовуючи обмежуються, неорганічними кислотами, такими як триметилсульфонілбромід і сильну основу, таку як хлорводнева, бромводнева, йодводнева, фторвотрет-бутоксид калію, в присутності СН 2СІ2/ТГФ. днева, сірчана і азотна кислоти; і органічні кислоВ другому методі (Метод Б), сполуки формули ти, такими як мурашина, оцтова, трифтороцтова, 10 обробляли (CH3)3SX2 , де Χ2 ε галогеном, -BF4 метансульфонова, трифторметансульфонова, або -PF6, переважно -BF4, в присутності основи, бензолсульфонова і п-толуолсульфонова кислоти. такої як трет-бутоксид калію, етоксид натрію, третНеорганічні кислоти переважно використовують у бутоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3формі їх водних розчинів; більш переважно, неортетраметилгуанідин, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецганічні кислоти використовують у формі їх розве7-ен, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, етоксид кадених розчинів, наприклад,