Заміщені тіоацетаміди

1. Сполука формули (V): (11) (21) 20040504017 (22) 25.10.2002 (24) 15.01.2007 (86) PCT/US02/34188, 25.10.2002 (31) 10/014,645 (32) 26.10.2001 (33) US (46) 15.01.2007, Бюл. № 1, 2007 р. (72) Бейкон Едвард Р., US, Чаттерджі Санкар , US, Данн Дерек , US, Малламо Джон П., US, Міллєр Меттью С., US, Тріпатхі Рабіндранатх , US, Вот Джеффрі Л., US (73) СЕФАЛОН, ІНК., US (56) US 4 177 290 A (L. LAFON) 4 December 1979 (1979-12-04) WO 95 01333 A (LABORATOIRES L. LAFON) 12 January 1995 (1995-01-12) WO 95 01171 A (LABORATOIRES L. LAFON) 12 January 1995 (1995-01-12) 2 UA 1 (19) (54) ЗАМІЩЕНІ ТІОАЦ ЕТАМІДИ (13) C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД 3 77706 4 R9 і R10 незалежно вибрані з Н, С1-С4алкілу і С6С10арилу; або R9 і R10 разом з атомом азоту, з O яким вони зв'язані, утворюють 3-7-членне гетероR4A S Ar1 (V) циклічне кільце; N R11 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної групи з карбоксильної груR2A J Ar2 , пи; де; R12 і R12А , кожний незалежно, являє собою Н, С1Аr1 і Аr2 , кожний незалежно, вибраний з С6С6алкіл, циклоалкіл, С6-С10арил і гетероарил; або С10арилу або гетероарилу; R12 і R12A разом з атомом азоту, з яким вони зв'яде кожний з Аr1 або Аr2 може бути незалежно незані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце; обов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежR13 являє собою Н, С1-С6алкіл, циклоалкіл, С6но вибраними з: С10арил, гетероарил, -C(=O)R7, -C(=O)NR 9R10 або a) Н, С6-С10арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, I, -CN, C(=S)NR 9R10; СF3, -NO2, -OH, -OR 7, -O(CH2) pNR9R10, -OC(=O)R7 , р має значення 1, 2, 3 або 4; OC(=O)NR9R10, -O(CH2)p OR8, -CH2OR8, -NR9R10 , q має значення 0, 1 або 2; за умови, що коли J NR8S(=O)2R7, -NR 8C(=O)R7 або -NR 8C(=S)R7; являє собою С 2-С4алкілен, q дорівнює 0 або 2; b) -CH2OR11; t має значення 2, 3 або 4; c) –NR8C(=O)NR 9R10, -NR8C(=S)NR 9R10, -CO2R12, у має значення 0, 1 або 2; C(=O)R13, -C(=O)NR 9R10, -C(=S)NR 9R10 , і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11, форм або фармацевтично прийнятні форми солей -CH=NNR12R12A , -C(=NR 8)NR8AR8B, -NR8C(=NH)R 8A, і складних ефірів. -NR8C(=NH)NR8AR8B, 2. Сполука за п. 1, де Аr 1 і Аr 2, кожний незалежно, являють собою феніл або тієніл. N (CH2)t 3. Сполука за п. 1, де Аr1 і Аr2, кожний, являють собою феніл. C 4. Сполука за пп. 1, 2 або 3, де q=1. NH N (CH2 )t N 5. Сполука за п. 1, де R2А являє собою Н або С1C С6алкіл. R8 NH 6. Сполука за п. 5, де R4A являє собою феніл, тієабо , ніл або піридил. d) -S(O)yR7 , (CH 2)pS(O) yR7, -CH2S(O) yR7; і 7. Сполука за п. 6, де R 4A являє собою феніл. e) С1-С8алкілу, С2-С8алкенілу або C2-C8алкінілу, 8. Сполука за п. 5, де R4A являє собою Н, незаміде: щений С1-С6алкіл або заміщений С1-С6алкіл. 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група 9. Сполука за п. 8, де R4A являє собою Н, С1є незаміщеною; або С6алкіл або С1-С6алкіл, заміщений OR, де R являє 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група собою Н або С1-С6алкіл. незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно виб10. Сполука за п. 1, де J являє собою С2-або С3раними з С6-С10арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, І, алкілен. СF3, -CN, -NO 2, -ОН, -OR 7, -CH2OR 8, -NR9R10, 11. Сполука за п. 1, де q дорівнює 1 і J являє соO(СН2)р-ОН, -S(CH2)p-OH, -X1(CH2) pOR7, бою Q-CO з утворенням сполуки формули (VI): X1(CH2) pNR9R10, -X1(CH2)pC(=O)NR 9R10 , X1(CH2) pC(=S)NR 9R10, X1(CH2)pOC(=O)NR 9R10, O O X1(CH2) pCO2R8 , -X1(CH2) pS(O) yR7, Ar1 X1(CH2) pNR8C(=O)NR 9R10, -С(=O)R13, -CO2R12, S R4A OC(=O)R7, -C(=O)NR 9R10 , -ОС(=O)NR12R12A , O(VІ). N тетрагідропіранілу, -C(=S)NR 9R10, -CH=NNR 12R12A, Ar 2 R2A Q -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, NR8CO2R10, -NR8C(=O)NR 9R10, NR8C(=S)NR 9R10 , O NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, 12. Сполука за п. 11, де Аr1 і Ar2 , кожний незалежNR8S(=O)2R7, -S(O) yR7, S(=O) 2NR12R12A, но, являють собою феніл або тієніл. P(=O)(OR8)2 , -OR11 і С5-C7 моносахариду, де кожна 13. Сполука за п. 12, де Аr1 і Аr 2, кожний, являють гідроксильна група моносахариду незалежно є або собою феніл. незаміщеною, або заміщена Н, С1-С4алкілом, С114. Сполука за п. 11, де Q являє собою С1- або С2С4алкокси або O-C(=O)R7; алкілен. Х1 являє собою -O-, -S-, -N(R8)-; 15. Сполука за п. 11, де R2A являє собою Н або С1J являє собою С 2-С4алкілен або Q-CO-; С6алкіл. Q являє собою С 1-С3алкілен; 16. Сполука за п. 15, де R 4A являє собою Н, незаR2A являє собою Н, С1-С6алкіл, арил або гетероміщений С1-С6алкіл або заміщений С1-С6алкіл. арил; 17. Сполука за п. 16, де R4A являє собою Н, С1R4A являє собою Н, С1-С6алкіл, арил або гетероС6алкіл або С1-С6алкіл, заміщений OR, де R являє арил; собою Н або С1-С6алкіл. R7 являє собою С1-С6алкіл С 6-С10арил або гетеро18. Сполука за п. 11, де Аr1 і Аr2 , кожний незалежарил; но, являє собою феніл або тієніл, і Q являє собою R8, R8A і R8B, кожний незалежно, являє собою Н, С1-С2 алкілен. С1-С4алкіл або С6-С10арил; (O)q 5 77706 6 19. Сполука за п. 18, де Аr1 і Аr2 , кожний, являє Таблиця 2А собою феніл. O O 20. Сполука за п. 19, де R 2A являє собою Н, а R4A Ar1 являє собою Н, С1-С6алкіл або С1-С6алкіл, заміщеS R4A ний OR, де R являє собою Н або С 1-С6алкіл. N 21. Сполука за п. 11, вибрана відповідно до ТабAr2 R2A Q лиці 2А: O No. VI-1 VI-2 VI-3 VI-4 VI-5 VI-6 VI-7 VI-8 VI-9 Аr1 феніл феніл феніл феніл феніл 4-фторфеніл 3-тієніл 3-тієніл феніл Аr2 феніл феніл феніл феніл феніл 4-фторфеніл 3-тієніл феніл феніл R2A Н Н Н Н Н Н Н Н Н Q СН2 СН2 СН2 СН2 СН2 СН2 СН2 СН2 (СН2)2 R4A Н СН3 (СН2)2OMe (СН2)2OН (S)-СН(СН 3)СН2OН СН3 Н Н Н 22. Сполука формули (VII): (O)q A X R 2A N O S N J (VI) R 4A N (VІІ) B , де Х являє собою зв'язок, -СН2СН2-, -O-, -S(O)y, N(R8)-, -CHN(R8)-, -CH=CH-, СН2-СН=СН -, С(=O), C(R8)=N-, N=C(R 8)-, -C(=O)-N(R 8)- або -N(R8)C(=O)-; кільця А і В, разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, кожне незалежно вибране з: a) 6-членного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути заміщені гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; і b) 5-членного ароматичного карбоциклічного кільця, в якому або: і) один атом вуглецю замінений атомом кисню, азоту або сірки; іі) два атоми вуглецю замінені атомом сірки і атомом азоту, атомом кисню і атомом азоту або двома атомами азоту; або ііі) три атоми вуглецю замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним атомом сірки і двома атомами азоту; де кільце А і кільце В кожне незалежно може бути заміщене 1-3 замісниками, вибраними з: a) Н, С6-С10арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, I, -CN, СF3, -NO2, -OH, -OR 7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(O)R7 , OC(=O)NR9R10, -O(CH2)p OR8, -CH2OR8, -NR9N10 , NR8S(=O)2R7, -NR 8C(=O)R7 або –NR8C(=S)R7; b) -CH2OR11; c) –NR8C(=O)NR 9R10, -NR8C(=S)NR 9R10, -CO2R12, C(=O)R13, -C(=O)NR 9R10, -C(-S)NR9R10, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11, CH=NNR12R12A , -C(=NR 8)NR8AR8B, -NR8C(=NH)R 8A, NR8C(=NH)NR8AR8B, C (CH2 )t C N (CH 2)t NH R8 або , d) -S(O)yR7 , (CH 2)pS(O) yR7, -CH2S(O) yR7; і e) С1-С8алкілу, С2-С8алкенілу або С 2-С8алкінілу, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною; або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група незалежно заміщена 1-3 групами, незалежно вибраними з С6-С10арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, І, СF3, -CN, -NO 2, -ОН, -OR 7, -CH2OR 8, -NR9R10, O(СН2)р-ОН, -S(CH2)p-OH, -X1(CH2)p OR7, X1(CH2) pNR9R10, -X1(CH2)pC(=O)NR 9Rl0, X1(CH2) pC(=S)NR 9R10, X1(CH2)pOC(=O)NR 9R10, X1(CH2) pCO2R8 , -X1(CH2) pS(O) yR7, X1(CH2) pNR8C(=O)NR 9R10, -С(=O)R13, -CO2R12, OC(=O)R7, -C(=O)NR 9R10 , -OC(=O)NR 12R12A , Oтетрагідропіранілу, -C(=S)NR 9R10, -CH=NNR 12R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR 9R10 , NR8C(=S)NR 9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, NR8S(=O)2R7, -S(O) yR7, S(=O) 2NR12R12A, P(=O)(OR8)2 , -OR11 і С5-С7 моносахариду, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно є або незаміщеною, або заміщена Н, С1-С4алкілом, С1С4алкокси або -O-C(=O)R7; J являє собою С 2-С4алкілен або Q-CO-; Q являє собою С 1-С3алкілен; R2A являє собою Н, С1-С6алкіл, арил або гетероарил; R4A являє собою Н, С1-С6алкіл, арил або гетероарил; R7 являє собою С1-С6алкіл С 6-С10арил або гетероарил; R8, R8A і R8B, кожний незалежно, являє собою Н, С1-С4алкіл або С6-С10арил; R9 і R10 незалежно вибрані з Н, С1-С4алкілу і С6С10арилу; або R9 і R10 разом з атомом азоту, з NH 7 77706 8 яким вони зв'язані, утворюють 3-7-членне гетероO O циклічне кільце; S R11 являє собою залишок амінокислоти після виN далення гідроксильної групи з карбоксильної груPh (VII-1). пи; R12 і R12A , кожний незалежно, являє собою Н, С1С6алкіл, циклоалкіл, С6-С10арил і гетероарил; або R12 і R12A разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце; R13 являє собою Н, С1-С6алкіл, циклоалкіл, С633. Сполука за п. 22, де q дорівнює 1; і J являє С10арил, гетероарил, -C(=O)R7, -C(=O)NR 9R10 або собою Q-CO- з утворенням сполуки формули (VIII): C(=S)NR 9R10; Х1 являє собою -O-, -S-, -N(R8)-; O O р має значення від 1 до 4; A q має значення 0, 1 або 2; R 4A S t має значення 2, 3 або 4; N (VIII). у має значення 0, 1 або 2; X R 2A Q і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні форми солей O B і складних ефірів. 23. Сполука за п. 22, де кільця А і В, кожне незалежно, являють собою бензо або тієно. 34. Сполука за п. 33, де кільця А і В являють со24. Сполука за п. 23, де кільця А і В, кожне, являє бою бензо; і Х являє собою зв'язок або -O-. собою бензо. 35. Сполука за п. 33, де Q являє собою С1- або С225. Сполука за п. 22, де q=1. алкілен. 26. Сполука за п. 22, де J являє собою С2- або 36. Сполука за п. 33, де А і В являють собою бенС3алкілен. зо; Х являє собою зв'язок; R2A являє собою H; Q 27. Сполука за п. 22, де R2A являє собою Н або С1являє собою С1- або С2-алкілен; R4A являє собою С6алкіл. Н, OR або С1-С6алкіл, необов'язково заміщений 28. Сполука за п. 22, де R4A являє собою феніл, OR або заміщеним фенілом, де R являє собою Н тієніл або піридил. або С1-С6алкіл. 29. Сполука за п. 28, де R4A являє собою феніл. 37. Сполука за п. 33, вибрана відповідно до Таб30. Сполука за п. 22, де кільця А і В, кожне, являє лиці 2В: собою бензо; q дорівнює 1; J являє собою С2- або Таблиця 2В С3-алкілен; R2A являє собою Н або С 1-С6алкіл; і R4A являє собою феніл. O O A 31. Сполука за п. 22, де кільця А і В являють соR 4A бою бензо; Х являє собою зв'язок або -О- і q доріS N внює 1. (VIII) X 32. Сполука за п. 22 формули (VII-1): R 2A Q O B No. VIII-l VIII-2 VIII-3 VIII-4 VIII-5 VIII-6 VIII-7 VIII-8 VIII-9 A Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо В Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Х зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок зв'язок R2A Н Н Н Н Н Н Н Н Н 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1, 11, 22 або 33 для отримання лікарського засобу для лікування сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів харчування, лікування розладу дефіциту уваги з гіперактивністю, порушень пізнавальної здатності або слабості; а також для стимуляції неспання, стимуляції апетиту або прибавки у вазі. Q CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 (СН2)2 R4A Н Me (СН2)2OMe (СН2)2OН СН(СН3)СН2ОН ОН СН2-(4-метоксифеніл) Ph Н 39. Застосування сполуки за п. 38, в якому лікарський засіб вводять для лікування депресії, шизофренії або синдрому хронічної втоми. 40. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за пп. 1, 11, 22 або 33 в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. 41. Спосіб лікування захворювань або розладів у суб'єкта, потребуючого такого лікування, що включає введення вказаному суб'єкту терапевтично 9 77706 10 ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1, уваги з гіперактивністю, порушень пізнавальної 11, 22 або 33. здатності або слабості; а також для стимуляції 42. Спосіб за п. 41, де сполуку вводять для лікунеспання, стимуляції апетиту або прибавки у вазі. вання сонливості, втоми, хвороби Паркінсона, це43. Спосіб за п. 42, де сполуки вводять для лікуребральної ішемії, удару, апное під час сну, розвання депресії, шизофренії і синдрому хронічної ладів харчування, лікування розладу дефіциту втоми. Даний винахід вимагає пріоритет на основі патентної заявки США №10/014645, поданої 26 жовтня 2001 року. Даний винахід відноситься до хімічних композицій, способів їх отримання і застосування композицій. Зокрема, даний винахід відноситься до композицій, які включають заміщені тіоацетаміди, і до їх застосування для лікування захворювань, в тому числі для лікування сонливості, стимулювання неспання, лікування хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, порушень харчування, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, лікування розладу дефіциту уваги ("ADHD"), пов'язаного з гіперактивністю, для поліпшення дієздатності при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю кори головного мозку, включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому, пов'язану з неврологічними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і для поліпшення при розладах пізнавальної здатності. Сполуки, розкриті в даній заявці, відносяться до біологічних і хімічних аналогів модафінілу. Модафініл, C15H15NO2S, також відомий як 2(бензгідрилсульфініл) ацетамід або 2[(дифенілметил)сульфініл]ацетамід, являє собою синтетичне похідне ацетаміду, що володіє активністю по стимуляції неспання, структура якого була описана в патенті Франції №7805510 і патенті США №4177290 ('290) і який був схвалений Відомством США по харчових продуктах і ліках для застосування в лікуванні надмірної сонливості в денний час, пов'язаної з нарколепсією. Модафініл був перевірений для лікування деяких поведінкових станів в поєднанні з різними речовинами, включаючи апоморфін, амфетамін, резерпін, оксотреморин, гіпнотичні засоби, йохимбін, 5гідрокситриптофан і інгібітори моноаміноксидази, як описано в посилальних патентах. Спосіб отримання рацемічної суміші описаний в патенті '290, а спосіб отримання лівообертального ізомеру описаний в патенті США №4927855 (обидва включені в дану заявку як посилання). Повідомляється, що лівообертальний ізомер є корисним для лікування гіперсомнії, депресії, хвороби Альцгеймера і володіє активністю, спрямованою на поліпшення симптомів деменції і втрати пам'яті, особливо у немолодих людей. Основною фармакологічною активністю модафінілу є стимулювання неспання. Модафініл стимулює неспання у щурів [Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997[, кішок [Lin et al., 1992], собак [Shelton et al., 1995] і приматів, відмінних від людини [Hernant et al., 1991], а також в моделях, що імітують клінічні ситуації, такі як апное під час сну (Модель порушення дихання англійського бульдога під час сну) [Panckeri et al., 1996] і нарколепсії (нарколептичні собаки) [Shelton et al., 1995]. Модафініл також був описаний як засіб, що володіє активністю в центральній нервовій системі, і як корисний засіб для лікування хвороби Паркінсона (патент США №5180745); в захисті церебральної тканини від ішемії [патент США №5391576]; при лікуванні нетримання сечі і калу [патент США №5401776]; і для лікування апное під час сну і розладів, пов'язаних з центральною нервовою системою [патент США №5612379]. Патент США №5618845 описує препарати модафінілу з певним розміром часток, менше 200 мікрон. Крім того, модафініл можна використати для лікування розладів харчування або для стимулювання прибавки у вазі або для стимулювання апетиту у людей і тварин [Попередня заявка на патент США №60/150071, включена в дану заявку як посилання], або для лікування розладу дефіциту уваги (ADHD), пов'язаного з гіперактивністю, або втоми (слабкості), особливо втоми, пов'язаної з розсіяним склерозом [Попередня заявка на патент США №60/149612, включена в дану заявку як посилання]. Деякі опубліковані патентні заявки описують похідні форми модафінілу і застосування похідних модафінілу для лікування різних розладів. Наприклад, публікація РСТ WO 99/25329 описує аналоги модафінілу, в яких фенільні групи заміщені F, СІ, Br, CF3, NO2 , NH2, С 1-С4алкілом, С1-С4алкілокси або метилендіокси, і в яких амід заміщений ОН, С1-С4алкілом, С1-С4гідроксіалкілом або С 1С4вуглеводневим радикалом. Такі композиції описані як корисні для лікування викликаної лікарськими засобами сонливості, особливо сонливості, пов'язаної з введенням морфіну пацієнтам, хворим на рак. Аналогічно, патент США №4066686 описує бензгідрилсульфінільні похідні, що включають похідні модафінілу з подовженим алкільним ланцюгом між сульфінільною і карбонільною групами, і де NR 3R4 являє собою NHOH. Ці сполуки описані як корисні в терапії для лікування розладів центральної нервової системи. Публікація РСТ WO 95/01333 описує похідні модафінілу, корисні для поліпшення розладів харчування. Модифікації модафінілу включають групу хлору в положенні 3 однієї з фенільних груп, і заміщення піридилом другого фенілу, заміщення воднів однією або двома метильними групами в положенні 2-вуглецю, водні аміду можуть бути заміщені однією або двома групами, вибраними з Н, піридилметильної або етильної груп, і, крім того, сірка може бути неокисленою. 11 77706 12 Публікація РСТ WO 95/01171 також описує модифіковані похідні модафінілу, які, як вказано, корисні для поліпшення розладів харчування. Описані сполуки включають 4-фтор-, 3-фтор- і 4хлор-заміщення в першій фенільній групі і 4-фторабо 3-фтор-заміщення у другій фенільній групі. Також описані заміщення, коли амід містить замісники ОН або ізопропільну гр упу. Складові групи і переважні втілення описані Terauchi, Η, et al., описали нікотинамідні похіддетально нижче. ні, корисні як інгібітори АТФ-ази PTerauchi, Η, et al., В іншому аспекті даного винаходу пропонуJ. Med.Chem., 1997, 40, 313-321]. Зокрема, описані ються сполуки формули (І): деякі N-алкіл-заміщені 2-(бензгідрилсульфініл)нікотинаміди. Патенти США №№ 4980372 і 4935240 описують похідні бензоїламінофеноксибутанової кислоти. Зокрема, описані сульфідні похідні модафінілу, що містять фенільну і заміщену фенільну лінкерну груп у між сульфідом і карбонілом, і заміщений арил в положенні кінцевого аміду. Були описані інші похідні модафінілу, в яких Складові групи і переважні втілення описані кінцеві фенільні групи обмежені зв'язуючою грудетально нижче. пою. Наприклад, в патенті США №5563169 повідІншою метою даного винаходу є створення омляється про деякі ксантенільні або тіаксантенісполук формули (II-А): льні похідні, що містять заміщений арил в положенні кінцевого аміду. Інші ксантенільні або тіаксантенільні похідні описані [Annis, І; Ваrаnу, G.Pept.Proc.Am.Pept.Symp. 15 th (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (отримання ксантенільного похідного реагенту Елмана (Ellman), корисного як реагент в синтезі пептидів); Han, Υ.; Вагап у, G., J.Org.Chem., 1997, 62, 3841-3848 (отримання Sксантенілзахищених похідних цистеїну, корисних Складові групи і переважні втілення описані як реагенти в синтезі пептидів); і El-Sakka, LA., et детально нижче. Додатковою метою даного винаal., Arch.Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 ходу є створення сполук формули (II): (тіаксантенольні похідні тіогліколевої кислоти)]. Таким чином, існує потреба в нових класах сполуках, що володіють корисними властивостями. Було виявлено, що клас сполук, який в даній заявці вказаний як заміщені тіоацетаміди, являє собою корисні засоби для лікування або профілактики захворювань або розладів, в тому числі для лікування сонливості, стимулювання неспання, лікування хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під час сну, розладів харчування, стимуляції апетиту і прибавки у вазі, розладу деСкладові групи і переважні втілення описані фіциту уваги, пов'язаного з гіперактивністю, подетально нижче. ліпшення дієздатності при захворюваннях, пов'яІншою метою даного винаходу є створення заних з гіперактивністю кори головного мозку, способів лікування або профілактики захворювань включаючи, але не обмежуючись цим, депресію, або розладів, в тому числі для лікування сонливошизофренію, втому, зокрема, втому, пов'язану з сті, стимулювання неспання, лікування хвороби неврологічними захворюваннями, такими як розсіПаркінсона, церебральної ішемії, удару, апное під яний склероз, синдром хронічної втоми, і для почас сну, розладів харчування, стимуляції апетиту і ліпшення розладів пізнавальної здатності. Даний прибавки у вазі, розладу дефіциту уваги, пов'язавинахід направлений на ці, а також інші важливі ного з гіперактивністю, поліпшення дієздатності цілі. при захворюваннях, пов'язаних з гіперактивністю Даний винахід в одному своєму аспекті пропокори головного мозку, включаючи, але не обмежунує, частково, різні нові заміщені тіоацетаміди. ючись цим, депресію, шизофренію, втому, зокреІнші аспекти даного винаходу також включають їх ма, втому, пов'язану з неврологічними захворюфармацевтичні композиції, способи їх отримання і ваннями, такими як розсіяний склероз, синдром застосування цих сполук для лікування захворюхронічної втоми, і для поліпшення розладів пізнавань. вальної здатності. В одному аспекті даного винаходу пропонуЩе однією метою даного винаходу є створенються сполуки формули (l-А): ня фармацевтичних композицій, що включають сполуки згідно з даним винаходом, де композиції 13 77706 14 включають один або декілька фармацевтично X1(CH2) pNR9R10, -X1(CH2)pC(=O)NR 9R10 , прийнятних ексципієнтів і терапевтично ефективну X1(CH2) pC(=S)NR 9R10, X1(CH2)pOC(=O)NR 9R10, кількість, щонайменше, однієї сполуки згідно з даX1(CH2) pCO2R8 , -X1(CH2)зS(O) yR7, ним винаходом або її фармацевтично прийнятну X1(CH2) pNR8C(=O)NR 9R10, -C(=O)R13, -CO2R12, форму солі або складного ефіру. OC(=O)R7, -C(=O)NR 9R10 , -OC(=O)NR 12R12A , ОЦі і інші цілі, характерні ознаки і переваги затетрагідропіранілу, -C(=S)NR 9R10, -CH=NNR 12R12A, міщених тіоацетамідів розкриваються нижче в -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, розділі "докладний опис винаходу". NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR 9R10, -NR8C(=S)NR 9R10, На Фіг.1 графічно представлені дані визначеNHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, ної за допомогою ЕЕГ неспання у щурів, яких лікуNR8S(=O)2R7, -S(O) yR7 , S(=O) 2NR12R12A, вали сполукою 1-9 (100мг/кг, в/б, суцільна лінія) P(=O)(OR8)2 , -ORu і С5-С7моносахариду, де кожна або метилцелюлозним носієм (пунктирна лінія). гідроксильна група моносахариду незалежно є або Неспання кількісно визначають в 5-хвилинних бінезаміщеною, або замінена Н, С1-С4алкілом, С1нах. N=13 щурів/гр упа. *р