Феніл- та бензодіоксинілзаміщені похідні імідазолів

Реферат: Сполука формули la: UA 102543 C2 (12) UA 102543 C2 O A R 1 X N H R N 3 Y N W (la). Заявлений винахід стосується нових похідних імідазолілу, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, способів отримання таких нових похідних та застосування таких похідних як медикаментів. O A N H O N 3 R (Ib) N W UA 102543 C2 5 10 15 20 Заявлений винахід стосується нових похідних імідазолілу, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, способів отримання таких нових похідних та застосування таких похідних як медикаментів (наприклад, у лікуванні запального хворобливого стану). Похідні сульфонаміду розкрито як протизапальні в WO 2004/019935 та WO 2004/050631. Фармацевтично активні сульфонаміди також розкрито в Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US 3992441 та WO 99/33786. Відомо, що деякі нестероїдні сполуки взаємодіють із глюкокортикоїдним рецептором (GR) та, як результат цієї взаємодії продукується супресія запалення (дивись, наприклад, US 6323199). Такі сполуки здатні демонструвати чітку дисоціацію між протизапальною та метаболічною діями, що надає ім. перевагу щодо раніше названих стероїдних та нестероїдних глюкокортикоїдів. Згідно із заявленим винаходом запропоновано подальші нестероїдні сполуки як модулятори (наприклад, агоністи, антагоністи, часткові агоністи або часткові антагоністи) глюкокортикоїдного рецептору. {Модулятори глюкокортикоїдного рецептору розкрито в WO 2007/122165, WO 2008/076048 та WO 2008/043788.} Уважається, що в порівнянні з відомими сполуками сполуки заявленого винаходу мають покращені властивості, як-то селективність, ефективність та/або кристалічність. Уважається, що ці нові сполуки також мають покращений низький LogD та, відповідно, покращений об'єм розподілення in vivo. Очікується, що системна експозиція сполук також є покращеною. Далі розглядається, що сполуки мають нижчу точку плавлення та покращену кристалічність у порівнянні з відомими сполуками. Уважається, що сполуки заявленого винаходу мають як покращене зв'язування, так і покращену кристалічність у порівнянні з відомими сполуками. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ib: 25 O A O N H N 3 R N W (Ib) 30 35 40 де: A − C1-4алкіл, C1-4алкоксил або C1-4галогеноалкіл; 3 R − C5-10гетероарил; 7 8 W − феніл, заміщений -C(O)NR R ; 7 R − гідроген або C1-4алкіл; 8 R вибрано з гідрогену, C1-6алкіл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, C5-10арил та C5-10гетероарил), C3-7 циклоалкіл (необов'язково заміщений гідроксилом) та C5-10гетероцикліл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил та оксо); або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно із одним утіленням заявленого винаходу запропоновано сполуку формули Ia 1 O A R N H X N 3 R Y N W (Ia) 45 де: A − C1-6алкіл, C1-6алкоксил, C3-7циклоалкіл, C1-6галогеноалкіл, C1-6алкілтіо, C1-6алкілC(O), C15 6 5 6 6алкілоксиC(O), NR R , NR R C(O) або C5-10гетероарил, усі необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, гідроксил, C1-4алкіл, C14алкоксил та C1-4галогеноалкіл; 1 UA 102543 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 R та R незалежно вибрано з наступного: гідроген, C1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C1-6алкілC(O) 5 6 та C3-7циклоалкілC(O), або R та R можуть утворювати кільце з нітрогеном, до якого вони приєднані; 1 R − гідроген, C1-4алкіл, C1-4гідроксиалкіл, C1-4алкілOC1-4алкіл, C1-4алкілтіоC1-4алкіл або C14галогеноалкіл; 3 R − C5-10арил, C5-10арилC1-4алкіл, C5-10арилO, C5-10арилC1-4алкоксил, C5-10арилоксиC1-4алкіл, C5-10гетероарил, C5-10гетероарилC1-4алкіл, C5-10гетероарилC1-4алкоксил або C510гетероарилоксиC1-4алкіл, усе з цього заміщено або необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з B; B − гідроксил, галоген, ціано, C1-4алкіл, C1-4алкоксил, C1-3гідроксиалкіл, C1-4алкоксиC1-4алкіл, C3-6циклоалкілоксиC1-4алкіл, C3-6циклоалкілоксил, C3-6циклоалкілтіоC1-4алкіл, C3-6циклоалкілтіо, C1-3алкілS(O)kC1-4алкіл, C1-3алкілS(O)k, C1-4галогеноалкіл або C1-4галогеналкоксил, або B − одна з наступних груп, які зв'язано зі суміжними карбонами на кільці арилу або гетероарилу (CH2)tOC14алкіленілO(CH2)v або (CH2)tO(CH2)v; k дорівнює 0, 1 або за п. 2 формули винаходу; t та v незалежно дорівнюють 0, 1, 2 або 3, та t і v обидва не є 0; X − О або NH; W − феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: 7 8 9 8 9 14 15 7 8 (CH2)nC(O)NR R , (CH2)nNR C(O)R або (CH2)nC(O)NR (CR R )C(O)NR R ; та W − необов'язково далі заміщено наступним: галоген або C1-4алкіл; 7 R − гідроген або C1-4 алкіл; 8 9 R та R незалежно − гідроген, C1-4 алкіл (необов'язково заміщений одною або двома 10 11 10 групами, вибраними з наступного: гідроксил, C 1-4 алкоксил, NH2, оксо, C(O)NR R , NR C1-4 10 10 алкіл, C(O)NR C1-4 алкіл, NR C(O)C1-4 алкіл, C1-4 алкілтіо, C5-10гетероцикліл, C5-10арил або C510гетероарил), C3-7 циклоалкіл (необов'язково заміщений наступним: C(O)NH2), C5-10гетероцикліл, 10 11 C5-10арил, C5-10гетероарил або C(O)NR R ; C5-10арил або C5-10гетероарил, необов'язково заміщений наступним: галоген, C1-4 алкіл, C1-4 алкоксил, CF3, OCF3, гідроксил або ціано; гетероцикліл, необов'язково заміщений наступним: C1-4 алкіл, C1-4 алкокси(C1-4 алкіл), оксо або гідроксил; 7 8 або R та R разом із нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце, що необов'язково містить другий кільцевий атом нітрогену, необов'язково заміщений наступним: оксо, гідроксил, C1-4гідроксиалкіл, C1-4 алкіл, C1-4 алкокси(C1-4 алкіл) або 12 13 (CH2)pC(O)NR R ; 14 15 14 15 R та R незалежно − гідроген, C1-4 алкіл або C1-4 гідроксиалкіл; або R та R зв'язуються з утворенням кільця С3-6 циклоалкілу; 10 11 12 13 R , R , R та R незалежно − гідроген або C1-4 алкіл; n та p незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; та Y − гідроген, галоген, C1-4алкіл або C1-4галогеноалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ib де: A − C1-4алкіл, C1-4алкоксил або C1-4галогеноалкіл; 3 R − C5-10гетероарил; 7 8 W − феніл, заміщений -C(O)NR R ; 7 R − гідроген або C1-4алкіл; 8 R вибрано з гідрогену, C1-6алкіл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, C5-10арил та C5-10гетероарил), C3-7 циклоалкіл та C5-10гетероцикліл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил та оксо); або її фармацевтично прийнятну сіль. У подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ib де: A − C1-2галогеноалкіл; 3 R − C5-10гетероарил; 7 8 W − феніл, заміщений -C(O)NR R ; 7 R − гідроген; 8 R вибрано з наступного: C1-4алкіл (необов'язково заміщений наступним: гідроксил, C 5-6арил та C5-6гетероарил), C5-6циклоалкіл (необов'язково заміщений гідроксилом) та 2 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C5-6гетероцикліл (необов'язково заміщений оксо); або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ib, де: A − C1-2флуороалкіл; 3 R − бензодіоксиніл; 7 8 W − феніл, заміщений -C(O)NR R ; 7 R − гідроген; 8 R вибрано з наступного: метил, етил, пропіл або бутил (заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, феніл та піридиніл), циклопентил, гідроксициклопентил, та оксидотетрагідротіофеніл, діоксидотетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл або оксотетрагідрофураніл; або її фармацевтично прийнятну сіль. У подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або Ib де A − флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, флуороетил, дифлуороетил, трифлуороетил, флуоропропіл, дифлуоропропіл або трифлуоропропіл. В одних утіленнях A − дифлуороетил. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia, де 1 1 R − метил або етил. В одному втіленні R − метил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia, де X − O та Y − гідроген. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або 1 3 Ib, де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R вибрано з наступного: C1-4алкіл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, C 5-6арил та C56гетероарил), C5-6циклоалкіл (необов'язково заміщений гідроксилом), та C 5-6гетероцикліл (необов'язково заміщений оксо); або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або Ib, 1 3 де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R вибрано з наступного: C1-4алкіл (необов'язково заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, C 5-6арил та C56гетероарил), C5-6циклоалкіл, та C5-6гетероцикліл (необов'язково заміщений оксо); або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному подальшому згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули 1 3 Ia або Ib, де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R вибрано з наступного: метил або бутил (заміщений одною або двома групами, вибраними з наступного: гідроксил, феніл та піридиніл), цикліпентил, гідроксициклопентил, оксидотетрагідротіофеніл, діоксидотетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл та оксотетрагідрофураніл, або її фармацевтично прийнятну сіль. 8 В одному втіленні R вибрано з наступного: метил, заміщений феніл. 8 У ще одному втіленні R − метил, заміщений піридинілом. 8 В одному втіленні R − метил, заміщений наступним: піридин-3-іл або піридин-4-іл. 8 В одному втіленні R − бутил, заміщений гідроксилом. 8 У ще одному втіленні R − циклопентил. 8 У подальшому втіленні R − гідроксициклопентил. 8 В одному втіленні R − оксидотетрагідротіофеніл. 8 У ще одному втіленні R − діоксидотетрагідротіофеніл. 8 У подальшому втіленні R − тетрагідрофураніл. 8 В одному втіленні R − оксотетрагідрофураніл. 8 В одному втіленні R вибрано з будь-якого одного з наступного: діоксидотетрагідротіофен-3іл], оксидотетрагідротіофен-3-іл], тетрагідрофуран-3-іл, оксотетрагідрофуран-3-іл], циклопентил, гідроксициклопентил], гідроксибутил, піридин-4-ілметил, піридин-3-ілметил, фенілметил. В одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або Ib, 1 3 де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R − діоксидотетрагідротіофеніл. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або 1 3 Ib, де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R − циклопентил. У ще одному втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia або 3 UA 102543 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 Ib, де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R − піридиніл. У подальшому втіленні згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули Ia 1 3 або Ib, де A − дифлуороетил, R − метил, R − бензодіоксиніл, X − O, Y − гідроген, W − феніл, 7 8 7 8 заміщений -C(O)NR R , R − гідроген та R − гідроксициклопентил. 3 В одному втіленні R − 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл) або 4H-1,3-бензодіоксин-7-іл, та інші замісники вибрано з будь-якої комбінації замісників як визначено вище. Щоб уникнути невизначеності, заявлений винахід стосується будь-якої одної сполуки, що є в межах сполук формули Ia або Ib. Згідно із одним утіленням запропоновано сполуки, вибрані з наступного: 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (E1), 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3RS)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1Hіндазол-1-іл)-N-[1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3RS)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-[1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3RS)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1Hіндазол-1-іл)-N-[тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3R)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3RS)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-[тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, N-циклопентил-3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)бензамід, N-циклопентил-3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-циклопентилбензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-циклопентилбензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(1R, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(1R)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1Hіндазол-1-іл)-N-[2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1R, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 4 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1S, 2R)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1S, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1R, 2R)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-[2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(2R)-2-гідроксибутил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(2S)-2-гідроксибутил]бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-[2-гідроксибутил]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1Hіндазол-1-іл)-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (Ізомер 1), 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3R)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (Ізомер 2), 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3RS)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-[1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-бензилбензамід, 3-[5-({1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)-1H-індазол1-іл]-N-бензилбензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3SR)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл]бензамід та 3-(5-{[2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1Hіндазол-1-іл)-N-[2-оксотетрагідрофуран-3-іл]бензамід, або її фармацевтично прийнятна сіль. Згідно із ще одним утіленням запропоновано сполуки, вибрані з наступного: 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (E1), 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3RS)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід, 5 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-циклопентил-3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-циклопентилбензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(1R, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1R, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(1S, 2S)-2-гідроксициклопентил]бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(2R)-2-гідроксибутил]бензамід, 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-(піридин-3-ілметил)бензамід, 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (Ізомер 1), 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (Ізомер 2), 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-бензилбензамід та 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл]бензамід, або її фармацевтично прийнятна сіль. Щоб уникнути невизначеності, заявлений винахід стосується будь-якої одної конкретної сполуки, згаданої в переліку сполук. Щоб уникнути невизначеності зрозуміло, якщо в цьому описі групу позначено "вище розкрито", "розкрито вище" або "розкрито раніше", названа група охоплює те, що траплялося раніше, та найширше визначення, а також кожні та всі інші визначення цієї групи. Щоб уникнути невизначеності зрозуміло, що в цьому описі "C 1-6" означає карбонову групу, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "алкіл" охоплює групи алкілу прямого та розгалуженого ланцюгу та може бути, але без обмеження, наступним: метил, етил, н-пропіл, iпропіл, н-бутил, i-бутил, с-бутил, т-бутил, н-пентил, i-пентил, нео-пентил, н-гексил або i-гексил. Термін C1-4 алкіл, що має 1 − 4 атоми карбону та може бути, але без обмеження, наступним: метил, етил, н-пропіл, i-пропіл або т-бутил. Термін "C0" у C0-4 алкілі стосується ситуації, де відсутній атом карбону. Термін "алкіл" та "алкіленіл" стосується групи алкілу прямого або розгалуженого ланцюгу, що зв'язує два інші атоми. Це є, наприклад, CH2 (метил), CH2CH2 (етил), CH2CH2CH2 або CH2CH3CH2-(пропіл) т.д. Термін "алкоксил", якщо не встановлено інакше, стосується радикалів загальної формули – O-R, де R вибрано з радикалу вуглеводню. Термін "алкоксил" може охоплювати, але без обмеження, наступне: метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, т-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил або пропаргілоксил. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "циклоалкіл" стосується необов'язково заміщеної, частково або повністю насиченої моноциклічної, біциклічної або місткової вуглеводної кільцевої системи. Термін "C3-7циклоалкіл" може бути, але без обмеження, наступним: циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, а також гідроксициклопентил. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "гетероциклоалкіл" або "гетероцикліл" стосується необов'язково заміщеної, частково або повністю насиченої моноциклічної, біциклічної або місткової вуглеводневої кільцевої системи, що має один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з O, N або S. Термін "C 3-7гетероциклоалкіл" може бути, але без обмеження, наступним: піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідротіофеніл, оксидотетрагідротіофеніл, діоксидотетрагідротіофеніл тетрагідрофураніл або оксотетрагідрофураніл. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "5- або 6-членне кільце, що необов'язково містить другий кільцевий атом нітрогену" стосується гетероциклоалкілу, як визначено вище, та може бути, але без обмеження, наступним: піролідиніл, піролінамід або 6 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піперазиніл. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, терміни "галоген" та "галоген" можуть бути наступними: флуор (флуоро), іод (іодо), хлор (хлоро) або бром (бромо). У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "галогеноалкіл" означає групу алкілу, як визначено вище, яку заміщено галогеном, як визначено вище. Термін "C 1-6галогеноалкіл" може охоплювати, але без обмеження, наступне: флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, флуороетил, дифлуороетил, трифлуороетил, флуоропропіл, дифлуоропропіл або трифлуоропропіл, хлорометил, дихлорометил, трихлорометил або флуорохлорометил. Термін "C1-3галогеноалкілO" або "C1-3галогеналкоксил" може охоплювати, але без обмеження, наступне: флуорометоксил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, флуороетоксил або дифлуороетоксил. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "тіоалкіл" означає групу алкілу, як визначено вище, яку заміщено атомом сульфуру. Термін "C1-6тіоалкіл" може охоплювати, але без обмеження, наступне: метилсульфаніл, етилсульфаніл або пропілсульфаніл. Термін "циклоалкілтіо" означає атом сульфуру, заміщений циклоалкілом, як визначено вище, як-то, наприклад, циклопропілсульфаніл. Термін "C1-4алкілтіоалкіл" означає групу алкілу з атомом сульфуру між атомами карбону. Термін "C1-4алкілтіоC1-4алкіл" може охоплювати, але без обмеження, етилсульфанілметил. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "C 5-10арил" або арил стосується ароматичної або частково ароматичної групи, що має 5 − 10 атомів карбону, як-то, наприклад, феніл або нафтил. Термін "C5-10арилоксил" або "C5-10арилO" стосується, наприклад, феноксил. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, термін "C5-10гетероарил" або гетероарил стосується моно- або біциклічного ароматичного, або частково ароматичного кільця з 5 − 10 атомами та, яке містить один або більше гетеро атомів, незалежно вибраних із наступного: нітроген, оксиген або сульфур. Гетероарил, наприклад, − оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, фурил, тієніл, тіофеніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,4-триазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, імідазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензодіоксиніл, діоксабіциклодекатриєніл, хінолініл або ізохінолініл. Коли арил (наприклад, феніл) або гетероарил − заміщений (CH 2)tOC1-4алкіленілO(CH2)v або (CH2)tO(CH2)v, де t та v незалежно дорівнюють 0, 1, 2 або 3, але t та v не дорівнюють 0, ці замісники можуть бути, наприклад, CH2OCH2O, OCH2O, OCH2CH2O або OCH2CH2, що зв'язують суміжні карбони на кільці арилу або гетероарилу. 3 Щоб уникнути невизначеності, групу R , розкриту як C5-10арил, наприклад, феніл, заміщений групою C1-2алкілS(O)k, охоплює феніл, заміщений групою метилсульфонілу. Слід розуміти, що в усьому описі число та природа замісників на кільцях у сполуках винаходу слід вибирати, щоб запобігати стерично нестабільних комбінацій. Сполуки заявленого винаходу названо за допомогою комп'ютерного програмного забезпечення (ACDLabs 10,06/Name(IUPAC)). Сполуки винаходу можуть містити хіральні центри та бути хіральними за природою. Хіральна сполука можуть бути у формі одиничного стереоізомеру, як-то енантіомер, або може бути у формі сумішей цих стереоізомерів у будь-яких пропорціях, охоплюючи рацемічні суміші. Тому, усі енантіомери, діастереоізомери, рацематии та їх суміші охоплено в межах винаходу. Різні оптичні ізомери можна відокремлювати розділенням рацемічної суміші сполук, застосовуючи звичайні способи, наприклад, фракційну кристалізацію, або ВЕРХ. Альтернативно оптичні ізомери можна отримувати асиметричним синтезом, або синтезом з оптично активних вихідних матеріалів. Сполуки винаходу можна перетворювати у їх фармацевтично прийнятні солі, як-то кислотноадитивна сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат, ацетат, аскорбат, бензоат, фумарат, геміфумарат, фуроат, сукцинат, малєат, тартрат, цитрат, оксалат, ксинафоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, етансульфонат, 2нафталінсульфонат, мезитіленсульфонат, нітратна кислота, 1,5-нафталін-дисульфонат, пксилолсульфонат, аспартат або глутамат. Вони також можуть охоплювати основно-адитивні солі, як-то сіль лужного металу, наприклад, солі натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію, сіль перехідного металу, як-то сіль цинку, сіль органічного аміну, наприклад, сіль триетиламіну, діетиламіну, морфоліну, N-метилпіперидину, N-етилпіперидину, піперазину, новокаїну, дибензиламіну, N, N-дибензилетиламіну, холіну або 2аміноетанолу, або амінокислоти, наприклад, лізину або аргініну. Сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій а також несольоватованій формах, або як співкристал, та заявлений винахід охоплює всі такі форми. 7 UA 102543 C2 5 Спосіб Сполуки винаходу можна отримувати, застосовуючи або адаптуючи способи, розкриті у рівні техніки, або, застосовуючи або адаптуючи спосіб, розкритий у прикладі нижче. Вихідними матеріалами для препаративних способів є кожні комерційно придатні, або їх можна отримувати, застосовуючи або адаптуючи літературні способи. Спосіб синтезу сполуки формули Ia або Ib може містити застосування реакції сполучення кислоти/аміну, розкритий в WO 2007/122165, WO 2008/043788 або WO 2008/076048. Наприклад, містити застосування як інтермедіату сполуки формули (Ic) або (Id): R1 z R1 X N H z N R3 N R3 N N Y (Ic) Y 1 (Id) (CH2)nNR9H (CH2)nCO2H 10 15 X N H 3 де R , R , X та Y розкрито як наведено вище, та Z − A-C(O) або A-S(O)2. Сполуку винаходу 7 8 можна отримувати реакцією кислоти формули (Ic) з аміном формули HNR R або 9 14 15 7 8 HNR (CR R )C(O)NR R . Альтернативно, сполуку винаходу можна отримувати реакцією аміну 8 формули (Id) з кислотою, як розкрито для HOC(O)R . Сполуки формули (Ic) та (Id) можна синтезувати із захищених попередників, як-то алкілестери для синтезу (Ic), або з N-захищеного 9 9 попередника NR H, як-то NR BOC або N3, для отримання (Id). Одне втілення стосується способу отримання сполук формули Ia або Ib сполученням сполуки формули (II): 20 1 R X H2N N (II) N 3 R Y W з реагентами ацилування формули (IIIa), (IIIb) або (IIIc) O 25 1 L (IIIa) A 1 30 35 A N C z 1 O L S (IIIb) A (IIIc) O 3 де R , R , A, X та Y розкрито вище, W визначено вище, або може бути групою, яку можна 1 перетворити до W, як визначено вище, та L − відщеплювана група {як-то галоген (наприклад, 1 хлоро) або, коли L =OH, відщеплювану групу генеровано реакцією сполучувального реагенту (як-то HATU із карбоновою кислотою)}. Реакцію можна робити в придатному розчиннику (як-то піридин, ТГФ або ДМФ), у присутності придатної основи (як-то три(C1-6 алкіл)амін, наприклад, діізопропілетиламін, або піридин) та при придатній температурі (як-то –10° до 50 °C). Сполук формули (II) можна отримувати згідно стадії a, b або c. a) Сполуку формули (II) можна отримувати сполученням сполуку формули (IV) b) L 2 N N Y (IV) W 2 де W та Y є як визначено вище, та L − відщеплювана група (як-то галоген або трифлат), із сполукою формули (V) 40 1 R XH H2N (V) G 8 UA 102543 C2 1 5 3 3 де R та X розкрито вище, та G відповідає R або захищеному попереднику R . Реакцію можна робити в придатному розчиннику (як-то ароматичний розчинник, наприклад, толуол) або полярному, апротонному розчиннику, як-то ДМФ або бутиронітрил, у присутності придатної основи (як-то алкоксид лужного металу (наприклад, натрій трет-бутоксид) або, цезій карбонату, як-то опосередкований придатним металевим каталізатором, як-то купрум(I) йодид, при придатній температурі (наприклад, у діапазоні 80° − 120 °C). Або, c) Сполуку формули (II) можна отримувати реакцією сполуки формули (VII) d) 1 R L O 3 (VII) G 10 зі сполукою формули (VIII) HX N N Y 15 20 (VIII) W 1 3 3 3 де R , X, W та Y розкрито вище, G відповідає R або захищеному попереднику R , та L − відщеплювана група (як-то галоген, мезилат або тозилат). Реакцію можна робити в придатному розчиннику (як-то DCM, ДМФ або ацетонітрил), у присутності придатної основи (як-то карбонат лужного металу, наприклад, цезій карбонат або калій карбонат) при придатній температурі (наприклад, у діапазоні -10 до 50 °C), а потім − подальший етап віднолювального амінування, застосовуючи або адаптуючи літературні способи. Або, c) сполуку формули (II) можна отримувати реакцією сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) 25 PG N 1 R (IX) 3 R 1 30 3 де R та R є як визначено вище, та PG − придатна захисна група, як-то BOC, мезил або тозил, або споріднені залишки карбонілу або сульфонілу. Реакцію можна робити в придатному розчиннику, як-то DCM або толуол, у присутності придатної основи, як-то NaH або KOтBu, а потім − етап зняття захисту, застосовуючи або адаптуючи літературні способи. Як конкретний випадок для сполуки формули (V), сполуку формули (X) можна застосовувати, щоб отримати сполуку формули (II) 1 R OH H2N (X) G 35 1 40 де R та G розкрито як у сполуках формули (V). Сполуки формули (X) можна отримувати реакцією нуклєофільного реагенту G-M із карбоніловою сполукою формули (XI), а потім − відновлення та подальше зняття захисту інтермедіату формули (XII) 1 1 PG O N PG 1 R R G-M (XI) L PG R O N PG (XII) OH H2N 3 G R 9 (X) UA 102543 C2 1 5 3 де R , R , G та PG є як визначено вище, та L − відщеплювана група (як-то алкоксил, метокси(метил)аміно), M − метал, як-то Li або Mg-галогенід. Додавання нуклєофільного реагенту можна робити в придатному апротонному розчиннику, як-то ТГФ при помірній температурі між –10 та 50 °C. Наступне відновлення та зняття захисту слід робити, застосовуючи або адаптуючи літературні способи. Альтернативно, сполуки формули (X) можна отримувати реакцією нуклєофільного реагенту G-M з альдегідом формули (XIII) та подальшим зняттям захисту. 1 R PG 1 N R G-M O (XIII) PG OH H2N H (X) G 10 1 15 3 де R , R , G та PG є як визначено вище, та M − метал, як-то лужний метал (наприклад, Li) або Mg-галогенід. Реакцію можна робити наступними розкритими протоколами для додавання карбаніонів до альдегідів. Ще один шлях отримання сполуки формули (X) − реакція нітроалкілу формули (XIV) із альдегідом формули (XV), а потім − відновлення нітро-функції 1 R 1 R O2 N H 1 20 25 30 35 40 45 50 (XIV) + G O OH H2N (XV) (X) G 3 де R , R та G є як визначено вище. Обидва етапи можна проводити наступними способами, або адаптуючи літературні способи. Медичне застосування. Внаслідок здатності зв'язувати глюкокортикоїдний рецептор сполуки винаходу є корисними як протизапальні засоби, та можуть також проявляти протиалергічну, імунодепрессивну та антипроліферативну дії. Отже, сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати як медикамент для лікування або профілактики одного або більше з наступних патологічних станів (хворобливих станів) у ссавця (як-то людина): (i) Хвороби легенів, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: хронічно обструктивні хвороби легенів будь-якого походження, переважно бронхіальна астма, хронічна обструктивна хвороба легенів бронхіт різних походжень синдром дихальної недостатності дорослих (ARDS), синдром гострої дихальної недостатності Бронхоектазія усі форми реструктивних хвороб легенів, переважно алергічний альвеоліт усі форми набряку легенів, переважно токсичного набряку легенів саркоїдоз та грануломатоз, як-то хвороба Бека (ii) Ревматичні хвороби/автоімунні хвороби/дегенеративні хвороби суглобів, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: усі форми ревматичних хвороб, наприклад, ревматоїдний артрит, гостра ревматична лихоманка, ревматична поліміалгія, колагенози, хвороба Бехчета реактивний артрит запальні хвороби м'яких тканин іншого походження артритні симптоми при дегенеративних хворобах суглобів (артрози) травматичні артритиди колагенові хвороби іншого походження, наприклад, системний червоний вовчак, дискоїдний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, нодозний поліартеріїт, темпоральний артеріїт синдром Сьоргена, синдром Стила, синдром Фелті Вітиліго Ревматизм м'яких тканин (iii) Алергії, сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: Усі форми алергічних реакцій, наприклад, набряк Квінке, укус комах, алергічні реакції на 10 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичні засоби, похідні крові, контрастне середовище, т.д., анафілактичний шок, кропив'янка, контактний дерматит (наприклад, алергічний та подразний), алергічні хвороби судин Алергічний васкуліт запальний васкуліт (iv) Запалення судин (васкулітиди) Нодозний панартеріїт, темпоральний артеріїт, нодозна еритема Нодозний поліартеріїт Гранулематоз Вегнера Гігантоклітинний артеріїт (v) Дерматологічні хвороби, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: атопічний дерматит (переважно в дітей) ексфоліативний дерматит, псоріаз еритематозні хвороби, ініційовані різними шкідливими діями, наприклад, радіацією, хімікатами, опіками, т.д. опіки кислотою бульозні дерматози, як-то, наприклад, звичайний автоімунний пемфігус, бульозний пемфігоїд хвороби ліхеноїдної групи свербіж (наприклад, алергічного походження) усі форми екземи, як-то, наприклад, атопічна екзема або себорейна екзема рожеві вугри звичайна пухирчатка ексудативна багатоформна еритема нодозна еритема баланіт Свербіж, як-то, наприклад, алергічного походження) Проявлення хвороб судин вульвіт утрата волосся при запаленні, як-то осередкове облисіння лімфома Т-клітин шкіри Висипи будь-якого походження або дерматози Групи псоріазу та парапсоріазу Червоний волосистий пітиріаз (vi) Нефропатії, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: нефропатичний синдром усі нефритиди, як-то, наприклад, гломерулонефрит (vii) Хвороби печінки, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: гострий розклад клітин печінки гострий гепатит різного походження, наприклад, індукований вірусом, токсином або фармацевтичним засобом хронічно агресивний та/або хронічно переміжний гепатит (viii) Шлунково-кишкові хвороби, сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: гранулематозний ентерит (хвороба Крона) Гастрит Рефлюксний езофагіт виразковий коліт гастроентерит іншого походження, наприклад, природний спру (ix) Проктологічні хвороби, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: анальна екзема тріщини геморой ідіопатичний проктит (x) Хвороби очей, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними 11 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 процесами: алергічний кератит, увенітний ірит кон'юнктивіт блефарит неврит зорового нерву хоріоїдит симпатична офтальмія (xi) Хвороби вуха-горла-носа, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: алергічний риніт, сінна лихоманка зовнішній отит, наприклад, обумовлений контактним дерматитом, інфекцією, т.д. середній отит (xii) Неврологічні хвороби, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: набряк головного мозку, переважно індукований пухлиною головного мозку розсіяний склероз гострий енцефаломієліт різні форми конвульсій, наприклад, салаамові судоми в дітей Менінгіт ураження спинного мозку Інсульт (xiii) Хвороби крові, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: набута гемолітична анемія тромбоцитопенія, як-то, наприклад, ідіопатична тромбоцитопенія лімфома Ходжкіна та не Ходжкіна, тромбоцитемія, еритроцитоз (xiv) Пухлинні хвороби, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: гостра лімфатична лейкемія злоякісна лімфома лімфогрануломатози лімфосаркома поширені метастази, переважно при раку молочної залози та простати (xv) Ендокринні хвороби, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: ендокринна орбітопатія тиротоксичні кризи тиреоїдит де Кверваїна тиреоїдит Хашимото Гіпертиреоз Базедова хвороба Гранулематозний тиреоїдит Хронічний лімфоматозний тиреоїдит (xvi) Трансплантати, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами; (xvii) Тяжкі шокові стани, котрі сумісні із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами, наприклад, анафілактичний шок (xviii) Заміщувальна терапія, котра збігається із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами, з наступними: уроджена первинна надниркова недостатність, наприклад, уроджений адреногенітальний синдром набута первинна надниркова недостатність, наприклад, хвороба Адисона, автоімунне запалення надниркової залози, післяінфекційна, пухлинна, метастазова, т.д. уроджена вторинна надниркова недостатність, наприклад, уроджений гіпопітуїтаризм набута вторинна надниркова недостатність, наприклад, післяінфекційна, пухлинна, т.д. (xix) Блювота, котра сумісна із запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: наприклад, у комбінації з 5-HT3-антагоністом у блювоті, індукованої цитостатиком. 12 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (xx) Болі запального походження, наприклад, люмбаго без ущербу Без обмеження щодо вищенаведеного, сполуки винаходу також можна застосовувати для лікування розладів, як-то: діабет типу I (діабет, залежний від інсуліну), синдром Гійена - Барре, рестеноз після черезшкірної транслюмінальної ангіопластики, хвороба Альцгеймера, гострий та хронічний біль, атеросклероз, реперфузійне враження, термальне враження, множинне враження органу після травми, гострий гнійний менінгіт, некротичний ентероколіт та синдроми, асоційовані з наступним: гемодіаліз, лейкоферез, переливання гранулоцитів, синдром Коні, первинний та вторинний гіперальдостеронізм, підвищена ретенція натрію, підвищене виведення магнію та калію (діурез), підвищена ретенція води, підвищений тиск (окремий систолічний та комбінований систолічний/діастолічний), аритмія, фіброз міокарду, інфаркт міокарду, синдром Бартера, розлади, асоційовані з надлишковими рівнями катехоламіну, діастолічна та систолічна застійна серцева недостатність (CHF), хвороба периферійних судин, діабетична нефропатія, цироз печінки разом із набряком та асцитом, варикозно розсширені судини стравоходу, слабкість м'язів, підвищена пігментація меланіну шкіри, втрата ваги, знижений кров'яний тиск, гіпоглікемія, синдром Іценко - Кушинга, ожиріння, нестерпність до глюкози, гіперглікемія, цукровий діабет, остеопороз, поліурія, полідипсія, запалення, автоімунні розлади, відторгнення тканини, асоційоване з трансплантатом органу, злоякісності, як-то лейкемія та лімфома, ревматизм, гранулематозний поліартеріїт, інгібування ліній мієлоїдних клітин, імунна проліферація/апоптоз, супресія осі HPA та регулювання, гіперкортизолемія, модулювання балансу цитокіну Thl/Th2, хронічна хвороба нирок, гіперкальціємія, гостра недостатність надниркової залози, хронічна первинна недостатність надниркової залози, вторинна недостатність надниркової залози, вроджена гіперплазія надниркової залози, синдром Літла, системне запалення, запальна хвороба кишечнику, гранулематоз Вегенера, гігантоклітинний артрит, остеоартрит, ангіоневротичний набряк, тендиніт, бурсит, автоімунний хронічний активний гепатит, гепатит, панікуліт, запалені кисти, гангренозна піодермія, еозинофільний фасцит, рецидивна поліхондрія, саркоїдозна хвороба Світа, реактивна лепра І типу, капілярні гемангіоми, червоний плоский лишай, вузловате еритемне акне, гирсутизм, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, психози, когнітивні розлади (як-то розлади пам'яті) розлади настрою (як-то депресія та біполярний розлад), розлади занепокоєння та розлади особистості. Як тут застосовано, термін "застійна серцева недостатність" (CHF) або 'застійна серцева хвороба" стосується хворобливого стану серцево-судинної системи, завдяки чому серце є нездатним до ефективного прокачування відповідного об'єму крові для відповідних систем тканин та органів організму. Типово, CHF характеризується лівошлунковою недостатністю (систолічна дисфункція) та накопиченням рідини в легенях, що вважається першопричиною одного або більше серцевих або серцево-судинних хворобливих станів, охоплюючи наступне: хвороба коронарної артерії, інфаркт міокарду, підвищений тиск, діабет, порок клапану серця, та кардіоміопатія. Термін "діастолічна застійна серцева недостатність" стосується стану CHF, охарактеризованого недостатньою здатністю серця потрібним чином розслаблюватися та наповнюватися кров'ю. Навпаки, термін "систолічна застійна серцева недостатність" стосується стану CHF, охарактеризованого недостатньою здатністю серця потрібним чином скорочуватися та виштовхувати кров. Як слід розуміти спеціалісту в рівні техніки, фізіологічні розлади можна представляти як "хронічний" стан, або "гострий" напад. Термін "хронічний", як тут застосовано, означає стан із повільним розвитком та подовженою тривалістю. Хронічний стан лікують як такий, коли його діагностовано, лікують, та лікування продовжують протягом хвороби. Навпаки, термін "гострий" означає випадок із загостренням або з коротким курсом, а потім − період ремісії. Отже, лікування фізіологічних розладів розглядає гострі випадки та хронічні стани. У гострих випадках сполуку застосовують при проявленні симптомів та завершують при зникненні симптомів Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні (як-то описане вище лікування). Згідно навіть із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні хворобливого стану, опосередкованого глюкокортикоїдним рецептором (як-то хворобливий стан, описаний вище). Згідно із ще одним аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні запального стану (як-то артритний). Згідно із одним аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули Ia або Ib, 13 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні респіраторного стану. Згідно із ще одним аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні астми. Згідно із ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуки формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні COPD. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні запального стану, респіраторного стану, астми та/або COPD. Далі згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого глюкокортикоїдним рецептором (як-то хворобливий стан, описаний вище), запальним станом, респіраторним станом, астмою та/або COPD, у ссавця (як-то людина), котрий полягає у застосуванні до ссавця при потребі такого лікування ефективної кількості сполуки формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятної солі. У контексті наведеного опису термін "терапія" та "лікування" також охоплює профілактику та запобігання, якщо нема конкретних протипоказань. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід тлумачити відповідно. У цьому описі, якщо не встановлено інакше, терміни "інгібітор" та "антагоніст" будь-яким способом означає, частково або повністю, сполуку, що блокує шлях трансдукції, що веде до продукування антогоністом відгуку. Агоніст може бути повним або частковим агоністом. Термін "розлад", якщо не встановлено інакше, означає будь-який стан та хворобу, асоційовану з активністю глюкокортикоїдного рецептору. Фармацевтична композиція Для того щоб застосовувати сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль для терапевтичного лікування ссавця, названий активний інгредієнт, звичайно, компонують у відповідності зі звичайною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. Тому згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, (активний інгредієнт) та фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. Одне втілення стосується застосування фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, для лікування хворобливого стану, опосередкованого глюкокортикоїдним рецептором (як-то хворобливий стан, описаний вище), запального стану, астми та/або COPD. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання названої композиції, що містить суміш активного інгредієнту з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу застосування фармацевтична композиція може містити 0,05 − 99 мас. % (процент за масою), наприклад, 0,05 − 80 мас. %, якто 0,10 − 70 мас. % (наприклад, 0,10 − 50 мас. %), активного інгредієнту, всі проценти за масою базовано на загальній композиції. Фармацевтичну композицію заявленого винаходу можна застосовувати звичайним способом при хворобливому стані, що цього потребує, для лікування, наприклад, місцевим (як-то до легенів та/або дихальних шляхів або до шкіри), пероральним, ректальним або парентеральним застосуванням. Отже, сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль можна компонувати, наприклад, у наступній формі: аерозоль, порошок (наприклад, сухий або диспергований), таблетка, капсула, сироп, гранула, водний або олійний розчин або суспензія, (ліпід) емульсія, супозиторій, мазь, крем, краплі, або стерильний водний для ін'єкції або олійний розчин або суспензія. Придатна фармацевтична композиція цього винаходу є придатною для перорального застосування в одиничній формі дозування, наприклад, як таблетка або капсула, що містить 0,1 мг − 10 г активного інгредієнту. Згідно із ще одним аспектом фармацевтична композиція винаходу є придатною для внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньосуглобової або внутрішньом'язової ін'єкції. В одному втіленні сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують перорально. У ще одному втіленні сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують вдиханням. Буфери, фармацевтично прийнятні співрозчинники, як-то поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліцерин або етанол або комплексоутворювальні засоби, як-то 14 UA 102543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксил-пропіл β-циклодекстрин, можна застосовувати для створення композиції. Вищенаведені композиції можна отримувати звичайними способами, що добре відомі у фармацевтиці у рівні техніки. Таблетки можна покривати звичайними способами ентеросолюбільним покриттям, наприклад, для забезпечення покриття з ацетатфталат целюлози. У подальшому винахід стосується комбінованого лікування або композиції, де сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, застосовано одночасно (можливо у тій же композиції) або послідовно з одним або більше засобами для лікування будь-якого з вищезгаданих хворобливих станів. Наприклад, для лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту, COPD, астми або алергічного риніту сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, можна комбінувати з одним або більше засобами для лікування такого стану. Якщо таку комбінацію застосовують вдиханням, тоді один або більше засобів вибирають із наступного: - Інгібітор PDE4, охоплюючи інгібітор ізоформи PDE4D; - селективний адреноміметик β.sub2., як-то алулент, ізоалулент, ізопреналін, албутерол, салбутанол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерол мезилат, пірбутерол або індакатерол; - антагоніст мускаринового рецептору (наприклад, антагоніст M1, M2 або M3, як-то селективний антагоніст M3), як-то іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або телензепін; - модулятор функції рецептору хемокіну (як-то антагоніст рецептору CCR1); - інгібітор функції кінази p38; - інгібітор металопротеаи матриксу, як-то націлювання MMP-2,-9 або MMP-12; або, - інгібітор нейтрофіл-серин-протеаз, як-то нейтрофіл-еластази або протеїнази 3. У ще одному втіленні винаходу, де таку комбінацію застосовують для лікування COPD, астми або алергічного риніту, сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати вдиханням або пероральним шляхом, та інший засіб, наприклад, ксантин (як-то амінофілін або теофілін) можна застосовувати вдиханням або пероральним шляхом. Сполуку формули Ia або Ib, або її фармацевтично прийнятну сіль, та інший засіб, наприклад, ксантин можна застосовувати разом. Їх можна застосовувати послідовно. Або їх можна застосовувати роздільно. Винахід ілюстровано наступними прикладами. У прикладах застосовано наступні скорочення: ТФА Трифлуороцтова кислота; ТГФ Тетрагідрофуран ДХМ Дихлорметан ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія; РХ/МС Рідинна хроматографія на колонці/Мас-спектрометрія; ГХ Газова хроматографія НРХ Надкритична рідинна хроматографія ДМСО Диметилсульфоксид; ХІАТ-МС Хімічна іонізація атмосферного тиску - мас-спектрометрія; NMP 1-метил-2-піролідон DIEA N, N-діізопропілетиламін HATU O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраaметилуроніум гексафлуорофосфат HBTU 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроніум гексафлуорофосфат(V) к.т. Кімнатна температура, котра є температурою у діапазоні 16 °C − 25 °C Загальні способи Спектр ЯМР реєстрували на приладі Varian Mercury-VX 300 МГц або приладі Varian Inova -1 -1 400 МГц. Головні піки хлороформу-d (H 7,27 млн ), ацетону (H 2,05 млн ), дихлорметану-d2 (H -1 -1 5,32 млн ) або ДМСО-d6 (H 2,50 млн ) застосовували як внутрішні посилання. Альтернативно, спектр ЯМР реєстрували на приладі Varian Inova Unity 500 МГц. Експерименти протон-ЯМР проводили, застосовуючи подвійне гасіння піку залишкового розчиннику та Н 2O. Для аналізу хіральною ЗПХ застосовували наступні способи: Застосування Analytical Method Development System від Thar Technologies, Inc., застосовуючи CO2 як мобільну фазу з MeOH як модифікатором та тиск при 150 бар. Колонки тримали при +37 °C, застосовуючи термостат для колонки. Вимірювали при 254 нм. ® Хіральана НРХ (спосіб A): Chiralpak AS, колонка 0,46 × 25 см, 30 % MeOH, 3 мл/хвил. 15 UA 102543 C2 ® 5 10 15 20 25 30 35 Хіральана НРХ (спосіб B): Chiralpak IB, колонка 0,46 × 25 см, 35 % MeOH, 2 мл/хвил. Для аналізу РХ/МС застосовували наступний спосіб: Прилад Agilent 1100; колонка Waters Symmetry 2,1 × 30 мм; МС-ХІАТ; швидкість потоку 0,7 мл/хвил; довжина хвилі 254 нм; Розчинник A: вода + 0,1 % ТФА; Розчинник B: ацетонітрил + 0,1 % ТФА; градієнт 15-95 %/B 2,7 хвил., 95 % B 0,3 хвил. Наступний спосіб застосовували для аналізу ГХ-МС: Мас-спектр низького розділення та точне визначення маси реєстрували на Hewletт-Packard GC. систему МС оснащували іонізаційною камерою EI, 70 еВ. Наступний спосіб застосовували для аналізу ВЕРХ: РХ-потік A: ВЕРХ-потік A виконували на серії приладів Agilent 1100 на колонці Kromassil © C18 5 мкм 3,0 × 100 мм. Водна фаза − вода/ТФА (99,8/0,1), та органічна фаза − ацетонітрил/ТФА (99,92/0,08). Потік дорівнював 0,6 мл/хвил., та градієнт дорівнював 10 − 100 % органічної фази протягом 20 хвил. Реєстрацію робили при 220, 254 та 280 нм. РХ-потік B: ВЕРХ-потік B виконували на серії приладів Agilent 1100 на колонці XTerra® RP8 5 мкм 3,0 × 100 мм. Водна фаза − 15 нмоль NH3 у воді, та органічна фаза − ацетонітрил. Потік дорівнював 0,6 мл/хвил., та градієнт дорівнював 10 − 100 % органічної фази протягом 20 хвил. Реєстрацію робили при 220, 254 та 280 нм. Препаративна ВЕРХ, система A: Колонка: XBridge C18, розмір (150 × 30 мм, 5 мкм пакування), 20 мл/хвил. швидкість розчиннику та градієнт 20 % − 90 % MeCN (0,1 ТФА) у воді (0,1 % ТФА) протягом 20 хвил.) Диференційна сканувальна калориметрія: застосування звичайних способів, наприклад, описаних у Höhne, G. W. H. et al (1996), Диференційна сканувальна калориметрія, Springer, Berlin, калориметричний відгук зразка тесту для підвищення температури досліджували, застосовуючи TA Instruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC), застосовуючи модулювання ±0,50 °C в інтервалах 40 сек. та лінійна швидкість 5 °C за хвилину. Приблизно 1 мг сполуки тесту розміщували в алюмінієві чаші із кришками (без обтиснення) під атмосферою азоту. Добре відомо, що початок ДСК та температури піків можуть змінюватися залежно від чистоти зразку та інструментальних параметрів, головним чином, від швидкості сканування температури. Спеціаліст у рівні техніки може застосовувати звичайну оптимізацію/калібрування для встановлювання інструментальних параметрів диференційного сканувального калориметру для того, щоб отримувати порівнянні дані. Якщо не встановлено інакше, вихідні матеріали є у продажу. Усі розчинники та комерційні реагенти були для лабораторного застосування та застосовувались як такі. Інтермедіат I1 Ізобутил 3-(5-іодо-1H-індазол-1-іл)бензоат (I1) I N N O O 40 45 50 У колбу 50 мл уводили натрій карбонат (0,700 г, 6,60 ммоль), 3-(5-іодо-1H-індазол-1іл)бензойну кислоту (I1a) (2,185 г, 6 ммоль) та NMP (15 мл) при 40 °C при перемішуванні магнітною мішалкою. Через пару хвилин додавали 1-бромо-2-метилпропан (0,971 мл, 9,00 ммоль) в одній порції. Після одної години при 40 °C, температуру підвищували до 55 ºC та додавали ще одну порцію 1-бромо-2-метилпропану (0,971 мл, 9,00 ммоль). Перемішування продовжували протягом ночі. Після охолоджування реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивали двічі водою, сушили над Na 2SO4, фільтрували та випаровували до сухого стану, що дало заголовну сполуку як сироп (2,5 г, 99 %). Продукт твердів після стояння до утворення бежевого матеріалу. ХІАТ-МС: m/z=421 [MH+] 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 7,92 (1H, ddd), 7,70 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,56 (1H, d), 4,17 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,05 (6H, d). РХ (потік A) чу = 17,6 хвил. 3-(5-Іодо-1H-індазол-1-іл)бензойна кислота (I1a) 16 UA 102543 C2 I N N O OH 5 10 3-(2-(2-Флуоро-5-іодобензилiден)гідразиніл)бензойну кислоту (I1b, 3,47 г, 9 ммоль) та калій трет-бутоксид (2,3 г, 20,5 ммоль) перемішували під атмосферою аргону у NMP (45 мл) при 150 ºC протягом 30 хвил. Після охолоджування суміш розбавляли водою (100 мл), підкислювали водною HCl (1,7 M) та екстрагували двічі EtOAc. Комбіновані органічні фази промивали двічі водою та потім розсолом. Випаровування органічної фази дало сиру заголовну сполуку (3,52 г, кількісн.) як світло-коричневу, аморфну, смолисту тверду речовину. + ХІАТ-МС: m/z 365 [MH ] 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,2 (1H, b), 8,38 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,24 (1H, bs), 8,04 (1H, bd, ), 7,97 (1H, d, крім того сполучений), 7,81-7,68 (3H). 3-(2-(2-Флуоро-5-іодобензилiден)гідразиніл)бензойна кислота (I1b) I N H N O F OH 15 20 25 3-Гідразинілбензойну кислоту (1,52 г, 10 ммоль)), 2-флуоро-5-іодобензальдегід (2,5 г, 10 ммоль) та цезій карбонат (3,26 г, 10 ммоль) перемішували у ДМФ (10 мл) при кімнатній температурі під атмосферою аргону протягом 2,5 год. Додавали воду (40 мл), та прозорий розчин підкислювали водною HCl (1,7 M). Утворений блідий оранжевий осад збирали фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумі, що дало заголовну сполуку (3,75 г, 98 %). + ХІАТ-МС: m/z 385 [MH ] 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,9 (1H, b), 10,85 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,65 (1H, qd), 7,63-7,60 (2H), 7,40-7,31 (3H), 7,09 (1H, dd). 19 F-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, D2O додано): δ –123,4 (m). Інтермедіат I2 (1R, 2S)-2-аміно-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)пропан-1-ол гідрохлорид. (I2) H CH3 Cl OH H2 N O O 30 35 40 5-6 N HCl у 2-пропанолі (8 мл, 40-48 ммоль) додавали до трет-бутил (1R, 2S)-1-(2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1-гідроксипропан-2-ілкарбамату (I2a) (3,1 г, 10,02 ммоль) в етилацетаті (40 мл) при +40 °C та перемішували протягом 3 год. Реакційній суміші дозволяли досягати кімнатної температури та концентрували випаровуванням. Додавали етер, та сіль збирали фільтруванням та промивали етером. Знайдено, що сіль була гідроскопічною. Вихід 2,10 г (85 %) + ХІАТ-МС: m/z 210 [MH -HCl] 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,01 (brs, 3H), 6,87-6,76 (m, 3H), 5,93 (brd, 1H), 4,79 (brt, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,32 (brm, 1H), 0,94 (d, 3H). трет-бутил (1R, 2S)-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1-гідроксипропан-2-ілкарбамат. (I2a) 17 UA 102543 C2 CH3 O OH N H O O O 5 10 15 Діастереоселективне каталітичне відновлення Меервейна-Пондорфа-Верлі робили способом, описаним у Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843. (S)-трет-Бутил 1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1-оксопропан-2-ілкарбамат (I2b) (3,76 г, 12,23 ммоль), алюміній ізопропоксид (0,5 г, 2,45 ммоль) та 2-пропанол (12 мл, 157,75 ммоль) у толуол (22 мл) перемішували при +50 °C під аргоном протягом 16 год. Реакційну суміш заливали в 1M HCl (150 мл), суміш екстрагували EtOAc (250 мл). Органічну фазу промивали водою (2 × 50 мл) та розсолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Сир продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, застосовуючи EtOAc:гексан (1:2) як елюент. Фракції, що містять продукт, комбінували. Розчинник видаляли випаровуванням, що дало бажаний продукт як безбарвну тверду речовину. Вихід 3,19 г (84 %) + + + ХІАТ-МС: m/z 236, 210, 192 [MH -tBu-18, MH -BOC, MH -BOC-18] 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 6,80-6,70 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,49 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (d, 3H). (S)-трет-бутил 1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1-оксопропан-2-ілкарбамат. (I2b) CH3 O O O N H O O 20 25 30 35 Суспензію (S)-трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (3 г, 12,92 ммоль) у ТГФ (30 мл) розміщували під захисною атмосферою аргону та охолоджували до -15 − 20ºC, додавали ізопропілмагній хлорид, 2M у ТГФ (6,5 мл, 13,00 ммоль), підтримуючи температуру нижче -10ºC. Щоб кашка починала розчинятися, температурі дозволяли досягати 0ºC, додавали тільки що отриманий розчин (2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)магній броміду, 0,7M у ТГФ (20 мл, 14,00 ммоль). Температур дозволяли досягати кімнатної температури, реакційну суміш перемішували протягом 17 год. 1N HCl (300 мл) охолоджували на льодяній бані до +10ºC, реакційну суміш заливали в кислий водний розчин, додавали TBME = третбутилметилетер (300 мл), та суміш переносили до ділильної лійки. Водну фазу знов екстрагували TBME (200 мл). Етерові фази промивали водою, розсолом та сушили (Na 2SO4). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією, застосовуючи TBME: гептан = 1:2 як елюент. Фракції, що містять продукт, комбінували та розчинники видаляли випаровуванням, що дало підзаголовну сполуку як злегка жовту в'язку олію/смолу. Вихід 3,76g (95 %) + ХІАТ-МС: m/z 208 [MH - BOC] 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,50 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H). Інтермедіат I3 (1R, 2S)-2-аміно-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)пропан-1-ол гідрохлорид (I3) H Cl N O O O 40 Трет-бутил (1R, 2S)-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-1-гідроксипропан-2-ілкарбамат (I3b) (403 мг, 1,30 ммоль) розчиняли в етилацетаті (5 мл), додавали 5-6 N розчин HCl у 2-пропанолі (1,5 мл, 7,5-9 ммоль). Суміш перемішували при +50 °C протягом 1,5 год. Розчинники видаляли 18 UA 102543 C2 5 випаровуванням, залишок у вигляді в'язкої смоли обробляли EtOAc та знов випаровували, що дало твердий матеріал, який суспендували у MeCN та перемішували протягом кількох хвилин. Тверду безбарвну сіль збирали фільтруванням та виявляли, що вона є злегка гідроскопічною, сіль швидко переносили до ексикатору та сушили під зниженим тиском. Вихід 293 мг (92 %) + ХІАТ-МС: m/z 210 [MH -HCl] 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (3H, s), 7,05 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,03 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,87 (3H, m), 3,42-3,29 (1H, m), 0,94 (3H, d). (4S, 5R)-5-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-4-метилоксазолідин-2-он (I3a) O N O O O 10 15 20 25 Суміш (1R, 2S)-2-аміно-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)пропан-1-ол гідрохлориду (I3b) (120 мг, 0,49 ммоль), DIEA (0,100 мл, 0,59 ммоль) та CDI (90 мг, 0,56 ммоль) у ТГФ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували випаровуванням, залишковий матеріал розподіляли між EtOAc та водою, органічну фазу промивали 10 % NaHSO4, сушили над MgSO4, фільтрували та випаровували. Сирий продукт аналізували РХ/МС та вважали достатньо чистим для подальшого аналізу ЯМР. Вихід 66 мг (57 %) Відповідну цис-конфігурацію. продукту підтверджено порівнянням спостережень 1H-ЯМР із величинами в літературі, наведеними для подібного циклизованого норефедрину (Org. Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758 та Terahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516). В експерименті 2D NOESY спостерігали сильний крос-пік NOE для дублету при 5,64 із мультиплетом при 4,19 млн 1 , це також підтвердило відносну цис-конфігурацію. + ХІАТ-МС: m/z 236 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,81 (brs, 1H), 5,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 3H). трет-бутил (1R, 2S)-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-1-гідроксипропан-2-ілкарбамат (I3b) O O N O O O 30 35 40 Суміш (S)-трет-бутил 1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-1-оксопропан-2-ілкарбамату (I3c) (680 мг, 2,21 ммоль), триізопропоксиалюмінію (140 мг, 0,69 ммоль) та пропан-2-олу (3 мл, 38,9 ммоль) у толуолі (3 мл) перемішували при +65 °C протягом 15 год. Реакційній суміші дозволяли охолодитися, переливали в 1M HCl (50 мл) та екстрагували EtOAc (2 × 50 мл). Органічну фазу промивали водою, розсолом, сушили над MgSO4, фільтрували та розчинники видаляли випаровуванням, що дало сирий продукт як безбарвну тверду речовину. Сирий продукт спочатку очищали флеш-хроматографією, (розчинник A = гептан, розчинник B=EtOAc+10 % MeOH). Застосовували градієнт 10 %B − 50 %B в A. Отриманий продукт кристалізували із ДХМ / гептану, що дало підзаголовну сполуку як безбарвні голки. Вихід 414 мг (60 %) + ХІАТ-МС: m/z 210 [MH -BOC] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,97 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,56 (1H, d), 5,27 (1H, d), 5,22 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,44 (1H, t), 3,53 (1H, m), 1,32 (9H, s), 0,93 (3H, d). (S)-трет-бутил 1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-1-оксопропан-2-ілкарбамат (I3c) 19 UA 102543 C2 O O O N O O 5 10 15 20 25 7-Бромо-4H-бензо[d][1,3]діоксин (1 г, 4,65 ммоль) розчиняли у ТГФ (5 мл) та додавали до магнію (0,113 г, 4,65 ммоль) під захисною атмосферою аргону, додавали один малий кристал іоду, забарвлений розчин нагрівали феном протягом коротких періодів для ініціювання утворення реагенту Грин'яра, коли зникало забарвлення йодом, реакції дозволяли проходити при кімнатній температурі протягом 1,5 год. В окремій реакційній посудині суспендували (S)-трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-1оксопропан-2-ілкарбамат (1 г, 4,31 ммоль) у ТГФ (5 мл) та охолоджували у бані лід/ацетон до температури нижче –5 °C, повільно додавали ізопропілмагній хлорид, 2M розчин у ТГФ (2,5 мл, 5,00 ммоль) для утворення розчину. До цього розчину додавали свіжий отриманий вище реагент Григнарта. Суміші дозволяли досягати кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш повільно переливали у льодяну 150 мл 1M HCl, додавали EtOAc (150 мл), та суміш перемішували протягом кількох хвилин та переносили до ділильної лійки. Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили над MgSO 4, фільтрували та концентрували. Отримували сирий продукт потім очищали флеш-хроматографією, застосовуючи колонку, попередньо скомплектовану 70 г діоксиду силіцію, із градієнтом 10 % TBME − 40 % TBME у гептані як елюенту. Підзаголовну сполуку отримували як безбарвну тверду речовину. Вихід 790 мг (59 %) + ХІАТ-МС: m/z 208 [MH -BOC] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,30 (2H, s), 4,98 (1H, m), 4,95 (2H, s), 1,35 (9H, s), 1,20 (3H, d). Інтермедіат I4 3-(5-((1R, 2S)-2-(2,2-дифлуоропропанамідо)-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6іл)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензойна кислота (I4) O F F O N H N N O O 30 35 40 45 OH O Розчин ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-(2,2-дифлуоропропанамідо)-1-(2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензоату (I4a) (350 мг, 0,59 ммоль) у ТГФ (5 мл) та ацетонітрилі (2 мл) обробляли 0,25 M NaOH (4,72 мл, 1,18 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 23 год., додавали додатковий 1M NaOH (0,590 мл, 0,59 ммоль), та суміш перемішували при +45 °C протягом 2 год. Реакційній суміші дозволяли охолодитися та підкислювали до pH 2,5-3 додаванням 1 N HCl. Додавання ТГФ та MeCN до утворення розчину, а потім − очищення ВЕРХ, застосовуючи колонку Kromasil 100-10-C18, 50 × 250 мм, 30 хвил. градієнт 50 % − 90 % MeCN у розчинниках воді + 0,1 %ТФА з потоком =40 мл/хвил. та УФ =254 нм для збору фракцій. Фракції, що містять продукт, комбінували та сушили виморожуванням. Матеріал перерозчиняли у тBuOMe, додавання гептану дало осад, утворену кашку випаровували, що дало підзаголовну сполуку як безбарвну тверду речовину. Вихід 315 мг (99 %) + ХІАТ-МС: m/z 538 [MH ] 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,27 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,22 (1H, t), 8,00 (1H, ddd), 7,92 (1H, dt), 7,77 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,22-4,11 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d). ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-(2,2-дифлуоропропанамідо)-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6іл)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензоат (I4a) 20 UA 102543 C2 O O N F N F N O O O O 5 10 15 20 Ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-аміно-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)пропокси)-1H-індазол1-іл)бензоат (I4b) (0,5 г, 1,00 ммоль), 2,2-дифлуоропропанову кислоту (0,16 г, 1,45 ммоль) та HBTU (0,567 г, 1,50 ммоль) у ДХМ (4 мл) обробляли DIEA (0,696 мл, 3,99 ммоль), суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакцію гасили додаванням 10 % NaHSO4 (водн.), додавали розсіл для допомоги розділенню фаз. Нижчу червону фазу ДХМ відокремлювали, водну фазу екстрагували одною порцією EtOAc, комбіновані органічні розчини сушили над MgSO 4 та фільтрували, розчинники видаляли випаровуванням. Отримували сирий продукт як червону олію. Сирий матеріал потім очищали флеш-хроматографією, застосовуючи колонку, попередньо скомплектовану 70 г діоксиду силіцію, застосовували градієнт 0 % − 50 % EtOAc у гептані. Фракції із продуктом комбінували, та розчинники видаляли випаровуванням. Отримували злегка жовту в'язку олію після кінця випаровування ДХМ. Вихід 540 мг (91 %). + ХІАТ-МС: m/z 594 [MH ] 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,25 (1H, t), 8,05 (1H, ddd), 7,95 (1H, dt), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,90-6,77 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,18 (4H, s), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,05 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d), 0,99 (6H, d). ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-аміно-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)пропокси)-1H-індазол1-іл)бензоат (I4b) O N N N O O O O 25 30 35 40 45 Суміш цезій карбонату (78 г, 240,00 ммоль), (1R, 2S)-2-аміно-1-(2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)пропан-1-ол гідрохлориду (I4c) (19,66 г, 80,00 ммоль), 2(диметиламіно)оцтової кислоти (4,12 г, 40,00 ммоль) та купрум(I) йодиду (0,678 мл, 20,00 ммоль) у бутиронітрилі (188 мл) перемішували при 115 °C протягом 60 хвил. під захисною атмосферою аргону у 1 л круглодонній колбі. Розчин ізобутил 3-(5-іодо-1H-індазол-1-іл)бензоату (I1) (33,6 г, 80 ммоль) у бутиронітрилі (62,6 мл) генерували нагріванням при 80 ºC протягом 20 хвил. у 250 мл круглодонній колбі. Розчин перекачували до вищезгаданої суміші за 2-3 хвил. Посудину промивали подальшим бутиронітрилом (15,6 мл), котрий також додавали. Сірувату реакційну суміш герметизували та перемішували при 115 °C протягом 45 год. Охолоджену реакційну суміш екстрагували водою (500 мл) та етилацетатом (1,5 л). Органічну фазу промивали водою (3 × 700 мл) та розчинники видаляли під зниженим тиском, що дало 38 г смолистого зеленкуватого залишку. Сирий продукт розчиняли, приблизно, в 60-70 мл ДХМ перед завантаженням у колонку, спочатку − флеш-хроматографія на діоксиді силіцію (d=13 см, l=18 см), застосовуючи етилацетат:гептан 1:1 із 2 % TEA (6L), (таким чином елюйовано вихідні матеріали + Nалкілований продукт), етилацетат:гептан 3:1 із 2 % TEA (8 л), та потім промивали колонку етилацетатом (12L) із 2 % TEA, 600 мл фракцій зібраного продукту, переважно у фр. 28-44, випаровували до сухого стану при 45 °C протягом 1 год. що дало 16,42 г продукту. HЯМР показало чистий продукт, що містить деяку кількість етилацетату (95 %. Вихід 16,42 г (41 %) + ХІАТ-МС: m/z 502 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (2H, m), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,77-7,72 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 6,88 (2H, m), 6,81 (1H, d), 4,97 (1H, d), 4,19 (4H, s), 4,12 (2H, d), 3,11 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,35 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,99 (6H, d). РХ (потік A) чу = 12,3 хвил. РХ (потік B) чу = 14,2 хвил. 21 UA 102543 C2 Інтермедіат 5 3-(5-((1R, 2S)-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-2-(2,2-дифлуоропропанамідо)пропокси)-1Hіндазол-1-іл)бензойна кислота (I5) O F O N H F N N O 5 10 15 20 OH O O Ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-2-(2,2дифлуоропропанамідо)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензоат (I5a) (398 мг, 0,67 ммоль) розчиняли у метанолі (3 мл) та ТГФ (3,0 мл). Додавали літій гідроксид (0,032 мл, 2,01 ммоль), розчинений у воді (2,5 мл). Отримували чистий злегка рожевий розчин. Через 2 год. розчин був льодяним. Додавали етилацетат та тоді − хлоридну кислоту (1M) до кислого pH. Водну фазу ще раз екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази сушили над магній сульфатом та випаровували. Це розчиняли у метанолі, та розчин застосовували на SCX-колонці 1 г. Метаноловий елюат (приблизно, 15 мл) концентрували. Висушування виморожуванням із ацетонітрилу/води дало заголовну сполуку (362 мг, 100 %). + ХІАТ-МС: m/z 538 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,40 (1H, t), 8,05 (1H, dt), 8,02 (1H, d), 7,98 (1H, ddd), 7,70 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,67 (1H, s), 5,22 (2H, q), 4,87 (2H, s), 4,46-4,36 (1H, m), 1,75 (3H, t), 1,25 (3H, d). ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)-2-(2,2дифлуоропропанамідо)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензоат (I5a) O F F N H O N N O O O 25 30 35 40 O Суміш ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-аміно-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)пропокси)-1H-індазол-1іл)бензоату (420 мг, 0,84 ммоль) (I5b), 2,2-дифлуоропропанової кислоти (213 мг, 1,94 ммоль) та HBTU (420 мг, 1,11 ммоль) суспендували у дихлорметані (10 мл). Додавали N-етил-Nізопропілпропан-2-амін (0,85 мл, 5,13 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До розчину додавали воду (приблизно 10 мл). Після перемішування протягом кількох хвилин суміш додавали до фазового роздільника. Водну фазу перемішували з дихлорметаном (5 мл) та додавали до фазового роздільника. Комбіновані органічні фази концентрували до коричневої олії. Очищення флеш-хроматографією на діоксиді силіцію (дихлорметан/етилацетат 10/1) дало заголовну сполуку як білу піну (400 мг, 80 %). + ХІАТ-МС: m/z 594 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,27-8,23 (2H, m), 8,07-8,03 (1H, m), 7,95 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,04-6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,26-5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,24-4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,11-2,00 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d), 0,99 (6H, d) ізобутил 3-(5-((1R, 2S)-2-аміно-1-(4H-бензо[d][1,3]діоксин-7-іл)пропокси)-1H-індазол-1іл)бензоат (I5b) O H2N N N O O O O 22 UA 102543 C2 5 10 15 20 В 250 мл одногорлу круглодонну колбу при перемішуванні магнітною мішалкою та в атмосфері аргону завантажували цезій карбонат (30,3 г, 93,00 ммоль), (1R, 2S)-2-аміно-1-(4Hбензо[d][1,3]діоксин-7-іл)пропан-1-ол гідрохлорид (I3) (7,37 г, 30,00 ммоль), 2(диметиламіно)оцтову кислоту (1,547 г, 15,00 ммоль), купрум(I) йодид (1,428 г, 7,50 ммоль) та бутиронітрил (72 мл) і нагрівали при 110 °C протягом 30 хвил. Розчин ізобутил 3-(5-іодо-1Hіндазол-1-іл)бензоату (I1) (12,61 г, 30 ммоль) у бутиронітрилі (12,00 мл) генерували нагріванням при 80 ºC протягом 10 хвил. Розчин закачували до вищезгаданої суміші протягом 3 хвил. Посудину промивали додатковим бутиронітрилом (6,00 мл), котрий також додавали. Реакційну суміш герметизували та перемішували при 110 °C протягом 19 год. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували водою та етилацетатом (1 л). Органічну фазу промивали три рази водою (3 × 500 мл), сушили над магній сульфатом та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, застосовуючи етилацетат:гептан 1:1 з 2 % TEA, а потім − етилацетатом:гептаном 3:1 із 2 % TEA та кінцево − етилацетатом із 2 % TEA. Це дало заголовну сполуку (5,1 г, 34 %). ХІАТ-МС: m/z 502,2 [MH+] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,78-7,70 (2H, m), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,01 (2H, m), 6,89 (1H, s), 5,22 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 4,83 (2H, ds), 4,11 (2H, d), 3,15 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,39 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,98 (6H, d). РХ (спосіб A) чу = 10,6 хвил. РХ (спосіб B) чу = 12,2 хвил. Інтермедіат I6 (S)-(-)-тетрагідротіофен-3-амін-1,1-діоксид гідрохлорид (I6) H 2N x HCl S 25 30 35 O O (S)-(-)-N-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I6a) (7,08 г) суспендували у водній 5M HCl (250 мл). Суміш нагрівали при 130 °C протягом 13 год. Після охолоджування у льодяній бані тверду бензойну кислоту видаляли фільтруванням та промивали 1M водн. HCl, поєднані фільтрати випаровували до сухого стану. Залишок знов суспендували у 1,4-діоксані (40 мл), безбарвну тверду речовину підзаголовної сполуки відокремлювали фільтруванням, промивали діоксаном (10 мл) та сушили до постійної маси. Вихід 4,99 г (98 %). 1 H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (1H, пент., крім того сполучений), 3,60 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,27-2,15 (2H), 2,64 (1H, m), 2,21 (1H, m). [α]D-13,5° (c=1,1, H2O) (S)-(-)-N-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I6a) H N O S O O 40 45 50 (S)-N-(тетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I6b) (7,1 г) розчиняли у EtOAc (1,2 L). Додавали насичен. водн. NaHCO3 (0,6 L). Додавали порціями 3-хлоробензопероксо- кислоту (77 %, 27 г) протягом 10 хвил. Перемішування продовжували протягом 4 год., тоді додавали диметилсульфід (3,5 мл), і перемішування продовжували протягом додаткових 100 хвил. до повного розкладу надлишку м-хлоропербензойної кислоти. Фази відокремлювали, органічну фазу промивали двічі водою та випаровували при зниженому тиску. Безбарвний залишок перекристалізовували з EtOAc (~350 мл) для виходу чистої підзаголовної сполуки (6,3 г). Маточну рідину випаровували та перекристалізовували з EtOAc, що дало додатковий продукт (0,72 г). Загальний вихід 7,02 г (85,7 %) 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (1H, d), 7,88-7,84 (2H), 7,55 (1H, t, крім того сполучений), 7,51-7,45 (2H), 4,70 (1H, секст.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, ddd), 3,25-3,15 (1H m), 3,97 (1H, dd), 2,44 (1H, секст.), 2,28-2,16 (1H, m). [α]D= -39,8° (c=1,0, MeOH) (S)-(-)-N-(тетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I6b) 23 UA 102543 C2 H N O 5 10 S Вихідний 1,36 M розчин HCl в AcOH отримували зі 100 мл AcOH, 11 мл AcCl та 2,8 мл H 2O (злегка екзотермічний гідроліз). (S)-(-)-4-[2-(метилсульфаніл)етил]-2-феніл-4,5-дигідро-1,3-оксазол (I6c) (1,7g) розчиняли у 25 мл оцтової кислоти, яка є 1,36 M з урахуванням щодо HCl. Розчин нагрівали при 130 °C протягом 18 год. ГХ-МС: показано завершення реакції. Найвищий МС-іон − 146 (фрагмент M61). Тоді реакційну суміш охолоджували та сушили виморожуванням, що дало підзаголовну сполуку як безбарвну ворсисту тверду речовину. Вихід 1,59 г (100 %) 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (1H, d, NH), 7,86-7,82 (2H), 7,53 (1H, m), 7,49-7,43 (2H), 4,49 (1H, секст.), 3,03 (1H, dd), 2,96-2,88 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19-2,10 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m). [α]D-32,4° (c=0,95, MeOH) (S)-(-)-4-[2-(метилсульфаніл)етил]-2-феніл-4,5-дигідро-1,3-оксазол (I6c) 15 O S N 20 25 30 Описану процедуру злегка модифіковано, оптимізовано та доповнено одним із синтезом енантіомерів 3-амінотетрагідротіофену з літератури: 1. Dehmlow & Wестерheide Synthesis 1992, 947-949 2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784 L-(S)-2-аміно-4-(метилтіо)бутан-1-ол (10,0 г) та цинк(II) бромід (0,5 г) змішували у бензонітрилі (18 мл). Суміш перемішували при 120 °C протягом 45 год., більшу частину надлишку бензонітрилу відганяли дистиляцією Кюгельрохра. Залишок розбавляли малим об'ємом CH2Cl2 та піддавали автофлеш-хроматографії на SiO2 (330 г), застосовуючи градієнт 0-70 % EtOAc у гептані, що дало підзаголовну сполуку як олію. Вихід 12,09 г (74 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,81-7,75 (2H), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42-7,34 (2H), 4,42 (1H, dd), 4,29-4,18 (1H, m), 3,98 (1H, t), 2,60-2,45 (2H), 1,99 (3H, s), 1,80-1,66 (2H). [α]D= -89,8° (c=1,5, EtOAc) Інтермедіат 7 (R)-(+)-тетрагідротіофен-3-амін-1,1-діоксид гідрохлорид (I7) H 2N x HCl S O O 35 40 Підзаголовну сполуку отримували подібно описаному для сполуки (I6), але виходячи з (R)-N(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензаміду (I7a) (3,0 г). Вихід 2,10 г (98 %). [α]D=+12,5° (c=1,1, H2O) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,13 (1H, пент.), 3,61 (1H, dd), 3,39 (1H, m), 3,27-3,17 (2H), 2,65 (1H, dtd), 2,29-2,16 (2H). (R)-N-(1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I7a) H N O S O O 45 Підзаголовну сполуку отримували подібно описаному для сполуки (I6a), але виходячи з (R)N-(тетрагідротіофен-3-іл)бензаміду (I7b) (3,06 г). Вихід 3,0 г (85,5 %). [α]D+40,1° (c=1,0, MeOH) 24 UA 102543 C2 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (1H, d), 7,88-7,83 (2H), 7,55 (1H, t, крім того сполучений), 7,48 (2H, t, крім того сполучений), 4,69 (1H, секст.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, ddd), 3,07 (1H, dd), 2,28-2,16 (1H, m). (R)-N-(тетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I7b) 5 H N O 10 S Підзаголовну сполуку отримували подібно описаному для сполуки (I6b), але виходячи з (R)4-(2-(метилтіо)етил)-2-феніл-4,5-дигідрооксазолу (I7c) (3,04 г). Вихід 2,78 г (98 %). [α]D+32,2° (c=1,1, MeOH) 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (1H, d), 7,87-7,81 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,49-7,42 (2H, m), 4,49 (1H, секстет), 3,03 (1H, dd), 2,96-2,88 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19-2,09 (1H, m), 2,07-1,96 (1H, m). (R)-4-(2-(метилтіо)етил)-2-феніл-4,5-дигідрооксазол (I7c) 15 O S N 20 Підзаголовну сполуку отримували подібно описаному для сполуки (I6c), але виходячи з D(R)-2-аміно-4-(метилтіо)бутан-1-олу (7,75 г). Вихід 3,04 г (24 %). [α]D= +89,8° (c=1,5, EtOAc) 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89-7,84 (2H, m), 7,57-7,51 (1H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 4,51 (1H, dd), 4,32 (1H, dq), 4,07 (1H, t), 2,60 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,81 (2H, m). Інтермедіат 8 (S)-(-)-3-амінотетрагідротіофенсульфоксид гідрохлорид (епімерна суміш) (I8) 25 ClH S O H2N 30 35 40 45 (S)-N-(1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I8a) (1,7 г, 7,61 ммоль) розчиняли у 5M водн. HCl (140 мл) та перемішували при (утримувати температуру) 130 °C. Через 1 год. 15 хвил. температуру знижували до +70 °C, та суміш перемішували при цій температур протягом додаткових 11 год. 45 хвил., після цього дозволяли досягати кімнатної температури. Суміш охолоджували у льодяній бані, кристалічний осад бензойної кислоти видаляли фільтруванням, фільтрат випаровували, що залишало в'язку смолу. Матеріал розчиняли у воді та промивали 3 x CH2Cl2, водну фазу випаровували, залишок співвипаровували з EtOH-толуолом пару разів та обробляли напівтвердий залишок EtOH до утворення суспензії, яку перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 25 хвил. Бліду тверду сіль збирали фільтруванням, що дало 200 мг сирого продукту (партія 1). Додаткові 82 мг (партія 2) матеріалу кристалізували з маточної рідини. Аналіз ЯМР двох партій виявив, що мала місце рацемізація. Більше ці сирі парті її не очищали, їх застосовували такими як отримували. Партія 1: 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 4,32 (0,88H, m), 4,14 (0,12H, m), 3,43-3,19 (2H, m), 3,14-2,95 (2H, m), 2,83-2,66 (1H, m), 2,58-2,47 (0,12H, m), 2,23 (0,89H, m). Партія 2: 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 4,32 (0,18H, m), 4,14 (0,82H, m), 3,43-3,18 (2H, m), 3,13-2,85 (2H, m), 2,81-2,65 (1H, m), 2,58-2,45 (0,81H, m), 2,22 (0,19H, m). (S)-N-(1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I8a) 25 UA 102543 C2 S O O N H 5 10 15 20 25 (S)-(-)-N-(тетрагідротіофен-3-іл)бензамід (I6a) (2,81 г, 13,56 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (150 мл). Додавали каталізатор солі гетерополікислоти піридинiю (360 мг) (PMo 11VO40H4 × 1,77 піридин, отриманий згідно з Gustavo P. Romanelli et.al. Synlett 2005, 1, 75-78), а потім − гідрогенпероксид (35 %, 1,15 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, через 2,5 год. додавали додатковий каталізатор (100 мг), та реакції дозволяли продовжуватися ще 2 год. Додавали Me2S (0,115 мл), через 25 хвил. суміш фільтрували та виявляли позитивний результат на пероксид. Додавали додатковий Me 2S (0,6 мл), та суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (50 мл) та 2 г натрій гідрогенсульфіт, та суміш перемішували протягом 30 хвил. Розчинники випаровували, приблизно, до половини об'єму, розбавляли водою та екстрагували 3 x EtOAc. Комбіновані органічні фази промивали водою та розсолом та випаровували, залишало білу тверду речовину. Отриману тверду речовину перекристалізовували з EtOAc (~70 мл) до виходу 1,39 г ізомерично чистого сульфоксиду (партія 1) Маточну рідину випаровували та піддавали флеш-хроматографії на SiO2 (20 г) 0-70 % MeOH у EtOAc. Виділяли додаткові 365 мг (партія 2) ізомерично чистого сульфоксиду. Також виділяли 145 мг матеріалу, що містив 3:2 епімерної суміші сульфоксиду. Головні утворені ізомерично чисті партії 1 та 2 сульфоксиду поєднували, що дало всього 1,75 г (58 %) [α]D = -91,9° (c=1, MeOH) 1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,47 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,19-3,02 (2H, m), 2,93 (1H, ddd), 2,66-2,53 (2H, m). 13 C ЯМР (100,586 МГц, cd3od) δ 169,41, 135,14, 132,84, 129,55, 128,33, 59,09, 53,35, 52,81, 32,34. Приклад 1 O O N F N F N O O N S O O O 30 35 40 45 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід (E1) 3-(5-((1R, 2S)-2-(2,2-дифлуоропропанамідо)-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6іл)пропокси)-1H-індазол-1-іл)бензойну кислоту (I4) (106 мг, 0,20 ммоль), (S)-(-)-тетрагідротіофен3-амін-1,1-діоксид гідрохлорид (I6) (40 мг, 0,23 ммоль) та HBTU (95 мг, 0,25 ммоль) у ДМФ (2 мл) обробляли DIEA (0,138 мл, 0,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвил. Додавали воду (10 мл), утворену суспензію перемішували протягом 1 год. Тверде збирали фільтруванням, промивали водою та потім очищали ВЕРХ, застосовуючи Kromasil 100-10-C18, колонка 50 × 250 мм, 30 хвил. градієнт 50 % − 90 % MeCN у воді з потоком =40 мл/хвил. та УФ =254 нм для зібраних фракцій. Фракції, що містять продукт, сушили виморожуванням, отримане тверде розчиняли у MeOH та додавали ізо-гексан. Двофазову суміш випаровували, що дало тверде, що суспендували в ізо-гексані, що містив малий об'єм EtOAc, суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Кристалічне тверде збирали фільтруванням, промивали ізогексаном та сушили. Вихід 77 мг (59 %). + ХІАТ-МС: m/z 655 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,73 (1H, m), 4,24-4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,45 (1H, 26 UA 102543 C2 5 m), 2,23 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). РХ (спосіб A) чу = 9,94 хвил. РХ (спосіб B) чу = 9,15 хвил. Хіральана НРХ (спосіб A) чу = 4,93 хвил. Т.пл. = 180 °C Сполуки прикладів 2 − 24 отримували способами, аналогічними описаному в прикладі 1 або способами, відомими у рівні техніки. Приклад 2 O O N F N F N O N O S O O O 10 15 20 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід + ХІАТ-МС: m/z 655 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,24-4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, ddd), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). РХ (спосіб A) чу = 9,94 хвил. РХ (спосіб B) чу = 9,15 хвил. Хіральана НРХ (спосіб A) чу = 5,87 хвил. Т.пл. = 218 °C Приклад 3 O F N H F O N N H N O O 25 30 35 O S O O 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3R)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід + ХІАТ-МС: m/z 655 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (1H, s), 5,265,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78-4,67 (1H, m), 4,24-4,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,42-3,32 (1H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,49-2,41 (1H, m), 2,29-2,17 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). РХ (спосіб A, потік 1,0 мл/хвил.) чу = 10,15 хвил. РХ (спосіб B, потік 1,0 мл/хвил.) чу = 9,76 хвил. Т.пл. = 239 °C Приклад 4 O F N F H O N N O O O O N H S O 40 3-[5-({(1R, 2S)-1-(4H-1,3-бензодіоксин-7-іл)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]пропіл}окси)1H-індазол-1-іл]-N-[(3S)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл]бензамід + ХІАТ-МС: m/z 655 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, d), 27 UA 102543 C2 5 7,85 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (1H, s), 5,265,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78-4,67 (1H, m), 4,24-4,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,42-3,32 (1H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,49-2,41 (1H, m), 2,29-2,17 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). РХ (спосіб A, потік 1,0 мл/хвил.) чу = 9,80 хвил. РХ (спосіб B, потік 1,0 мл/хвил.) чу = 8,76 хвил. Т.пл. = 224 °C Приклад 5 O O N F N F N N O O O O 10 15 20 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3S)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід + ХІАТ-МС: m/z 607 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90-7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,48 (1H, m), 4,24-4,11 (5H, m), 3,90-3,81 (2H, m), 3,72 (1H, td), 3,61 (1H, dd), 2,16 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). РХ (спосіб A) чу = 12,02 хвил. РХ (спосіб B) чу = 11,12 хвил. Хіральана НРХ (спосіб B) чу = 5,10 хвил. Т.пл. = 175 °C Приклад 6 O O N F N F N N O O O O 25 30 35 3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)-N-[(3R)-тетрагідрофуран-3-іл]бензамід. + ХІАТ-МС: m/z 607 [MH ] 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90-7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,48 (1H, m), 4,23-4,10 (5H, m), 3,89-3,82 (2H, m), 3,72 (1H, td), 3,61 (1H, dd), 2,16 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). РХ (спосіб A) чу = 12,03 хвил. РХ (спосіб B) чу = 11,13 хвил. Хіральана НРХ (спосіб B) чу = 4,71 хвил. Т.пл. = 177 °C Приклад 7 O F F O N H N N O O H N O 40 N-циклопентил-3-(5-{[(1R, 2S)-2-[(2,2-дифлуоропропаноїл)аміно]-1-(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-6-іл)пропіл]окси}-1H-індазол-1-іл)бензамід + ХІАТ-МС: m/z 605 [MH ] 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,65 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,24 (1H, d); 8,15 (1H, t); 7,86-7,83 28