Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)

Реферат: Даний винахід стосується сполук і фармацевтично прийнятних солей, ефірів і проліків формули (І) або (II), які можуть використовуватись як ефективні модулятори АМРК при лікуванні діабету, ожиріння і раку. UA 106037 C2 (12) UA 106037 C2 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до сполук і фармацевтично прийнятних солей, ефірів і проліків формули (I) або (II), які можуть використовуватися як ефективні модулятори АМРК при лікуванні діабету, ожиріння і раку. Попередній рівень техніки АМФ-активована протеїнкіназа (AMPK) в різних клітинах виконує роль внутрішньоклітинного метаболічного сенсора, де вона відстежує співвідношення АМФ і АТФ і реагує на його зміни (Hardie et al., Annu. Rev. Biochem. 67:821-855, 1998). При активації АМРК цей фермент фосфорилює велику кількість білкових субстратів для того, щоб зменшити подальше використання АТФ клітиною. AMPK є гетеротривимірним комплексом, який складається з каталітичної субодиниці (α) і двох допоміжних субодиниць (β і γ). Обидві субодиниці β і γ необхідні для оптимальної активності каталітичної субодиниці α. Комплекс АМРК є еволюційно консервативним і також може бути знайдений в дріжджах і рослинах. АМРК ссавців складається з різних ізоформ субодиниць: 1, 2, 1, 2, γ1, 2 і 3 (Hardie and Hawley, BioEssays 23:1112 1119, 2001). Різні комбінації ізоформ субодиниць по різному активуються in vivo, і найімовірніше розрізняються також у використанні субстратів. Активність АМРК виявлена у всіх тканинах, включаючи печінку, нирки, м'язи, легені і мозок (Cheung et al., Biochem. J. 346:659-669, 2000). АМРК розглядається як головний регулятор шляхів біосинтезу ліпідів внаслідок її ролі у фосфорилюванні та інактивації ключових ферментів, таких як ацетил-КоА-карбоксилаза і синтаза жирних кислот (Hardie and Carling, Eur. J. Biochem. 246:259 273, 1997). Більш недавня робота дозволяє припускати, що АМРК відіграє ширшу роль в регуляції метаболізму (Winder and Hardie, Am. J. Physiol. 277:E1 10, 1999); це включає окислення жирних кислот, поглинання глюкози м'язами, експресію цАМФ-стимульованих генів глюконеогенезу, таких як PEPCK (фосфоенолпіруваткарбоксикіназа) і Г6Фаза (глюкозо-6-фосфатаза), і експресію стимульованих глюкозою генів, які асоціюються з ліпогенезом в печінці, включаючи синтазу жирних кислот, Spot-14 та піруваткіназу L-типа. Хронічна активація АМРК може також індукувати експресію м'язової гексокінази і переносників глюкози (Glut4), що нагадує ефекти інтенсивного тренування (Holmes et al. J. Appl. Phiysiol. 87:1990 1995, 1999). АМРК фосфорилює і модулює активність ключових ферментів метаболізму вуглеводів. Дійсно, АМРК відіграє важливу роль в ліпогенезі, оскільки вона інгібує синтез жирних кислот і холестерину за рахунок інактивації ацетил-КоА-карбоксилази і HMG-коредуктази. АМРК знижує експресію синтази жирних кислот (FAS), яка контролює синтез тригліцеридів. Крім того, АМРК знижує також експресію одного з ключових ферментів глюконеогенезу (PEPCK), що виявляється в інгібуванні продукування глюкози в печінці. АМРК збільшує кліренс глюкози в крові за рахунок полегшення транспорту глюкози в скелетні м'язи. Всі ці властивості в сукупності дозволяють вибрати АМРК як мішені при лікуванні діабету і асоційованих з ним метаболічних захворювань, відповідно до чого пошук фармакологічних активаторів АМРК має фундаментальне значення для лікування таких патологій ((Winder and Hardie, Am. J. Physiol. 277:E1 10, 1999). Було показано, що такі сполуки, як 5-аміноімідазол-4-карбоксамід- 1(β)-D-рибофуранозид (AICAR) і метформін, активують АМРК in vivo у високих концентраціях (Bergeron, R. et.al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide- 1(β)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001); Song, S. M. et.al. 5-Aminoimidazole-4carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. et.al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)). Метформін збільшує активність АМФ-активованої протеїнкінази в скелетних м'язах суб'єктів з діабетом 2 типу (Diabetes, 51: 2074 (2002), хоча необхідно з'ясувати, в якому ступені його антидіабетична дія пов'язана з цією активацією. Як і у випадку з лептином і адипонектином, стимулюючий ефект метформіну є непрямим і реалізується через активацію розташованої вище в сигнальному шляху кінази (Zhou, G. et.al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Inves.t, 108: 1167 (2001)). Не дивлячись на останні досягнення в цій галузі, все ще існує потреба в ефективніших модуляторах АМРК. Сутність винаходу Відповідно до цього даний винахід пропонує сполуку, яка має загальну формулу I або II: 1 UA 106037 C2 або 5 10 15 або її геометричні ізомери, енантіомери, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, проліки та їх сольвати, де X1-X4 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1 або N, де R1 незалежно обирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF 3, CN, NО2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; Y1 представлено O, N або NH; Y2-Y3 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1, O, S, N або NH; незалежно вибирається з групи, яка складається з гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, де Z представлено O, N або NH; і і 20 25 30 35 незалежно вибираються з групи, яка складається з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу і заміщеного циклоалкенілу. Необхідно відзначити, що всі сполуки завжди включають геометричні ізомери, енантіомери, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі і сольвати сполук. Необхідно розуміти, що формула містить хіральні центри, і де хіральний центр не намальований указуючи на певний ізомер, слід мати на увазі активні ізомери і рацемати. Подібно до цього, солі і сольвати визначаються тут як "включені" в саму сполуку. Здійснення винаходу У першому втіленні сполуки даного винаходу є сполуками, представленими формулою (I) або (II), як показано вище, або їх геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їх сольватами. У одному втіленні сполуки даного винаходу є сполуками, представленими формулою (III), як показано нижче, або їх геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їх сольватами: де X5-X16 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR 1 або N, де R1 2 UA 106037 C2 5 представлено воднем або електронодонорною групою, такою як електроноакцепторна група, і бажано незалежно обирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF3, CN, NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; і вибирається з групи, яка складається з і 10 15 20 25 де Х17-Х21 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR 1 або N, де R1 незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF 3, CN, NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; Y 4 представлено O, N або NH; Y5-Y6 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR 1, O, S, N або NH; і X1-X4 представлено такими, як визначено в першому втіленні. R1 також може вибиратися з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF3, CN, NО2, N3, CHNOH, CONH2, CHO, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу. Сполуки бажано є біарилзаміщеними індолами, такими як та їх солями, де R1, R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно є воднем або однією або більше електронодонорною групою, і кожен R вибирається з поміж Н або гідроксилу, де, щонайменше, один R є гідроксилом. Центральна арильна група може бути фенілом або вона може бути заміщена піридином або піридазином, наприклад: 3 UA 106037 C2 або 5 У одному втіленні сполуки даного винаходу є сполуками, представленими формулою (IV), як показано нижче, або їх геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їх сольватами: де вибирається з групи, яка складається з 10 15 20 25 і де X17-X21 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1 або N, де R1 незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF3, CN, NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; Y 4 представлено O, N або NH; Y5-Y6 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR 1, O, S, N або NH; n дорівнює 1-3, бажано 1 або 2, і X1-X4 є такими, як визначено в першому втіленні. У одному втіленні сполуки даного винаходу є сполуками, представленими формулою (V), як показано нижче, або їх геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їх сольватами: де X5-X16 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1 або N, де R1 незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF 3, CN, 4 UA 106037 C2 NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; і вибирається з групи, яка складається з 5 10 15 і де X17-X21 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1 або N, де R1 незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF3, CN, NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; Y 4 представлено O, N або NH; Y5-Y6 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1, O, S, N або NH; і Y1-Y3 є такими, як визначено в першому втіленні. У одному втіленні сполуки даного винаходу є сполуками, представленими формулою (VI), як показано нижче, або їх геометричними ізомерами, енантіомерами, діастереомерами, рацематами, фармацевтично прийнятними солями, проліками та їх сольватами: де 20 вибирається з групи, яка складається з і 25 де X17-X21 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR1 або N, де R1 незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, заміщеного або незаміщеного 5 UA 106037 C2 5 аміно, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкілтіо, CF 3, CN, NO2, N3, заміщеного або незаміщеного алкілсульфонілу, ацилу, аліфатичної групи, заміщеної аліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклу; Y 4 представлено O, N або NH; Y5-Y6 незалежно вибираються з групи, яка складається з C, CR 1, O, S, N або NH; n дорівнює 1, 2 або 3, бажано 1 або 2; і Y1-Y3 є такими, як визначено в першому втіленні. Репрезентативними сполуками відповідно до даного винаходу є сполуки, вибирані з представленої нижче таблиці А, або їх геометричні ізомери, енантіомери, діастереомери, рацемати, фармацевтично прийнятні солі, проліки та їх сольвати: Таблиця А 10 6 UA 106037 C2 Продовження таблиці А 7 UA 106037 C2 Продовження таблиці А 8 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, сполуки запропоновані даним винаходом можуть застосовуватися для профілактики або лікування стійкості до інсуліну, пов'язаної з ожирінням, непереносимістю глюкози, цукровим діабетом, гіпертонією та ішемічною хворобою великих і малих кровоносних судин. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть також застосовуватися для лікування, профілактики або контролю багатьох станів, які супроводжують діабет 2 типу, включаючи гіперліпідемію, гіпертиригліцеридемію, атеросклероз, рестеноз кровоносних судин, синдром подразненого кишковика (слизистий коліт), панкреатит, пухлини жирових клітин і карциноми, такі як ліпосаркома, дисліпідемію та інші захворювання, при яких спостерігається стійкість до інсуліну, а також метаболічний синдром і стани, які входять до нього (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію і низький рівень ЛВП), та інші захворювання, такі як несерцева ішемія, інфекція і рак. Крім того, сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути застосовані в онкології і в лікуванні ракових захворювань. Повідомлялося, що зниження кров'яного тиску є наслідком активації АМРК (Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes, 51: 2199 (2002)), тобто активація АМРК може мати позитивні ефекти у разі гіпертонії. Таким чином, комбінація деяких або всіх згаданих вище ефектів стимуляції АМРК, як очікується, знижуватиме прояви серцево-судинних захворювань (наприклад, MI, інфаркт). Збільшений синтез жирних кислот є характерним для багатьох пухлинних клітин, отже, зниження синтезу жирних кислот за допомогою активації АМРК може бути корисним в терапії раку. Було показано, що стимуляція АМРК стимулює продукцію кетонових тіл астроцитами (Blazqucz, C. et.al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes. J. Neurochem., 73: 1674 (1999)), і, таким чином, може використовуватися як стратегія в лікуванні ішемічних пошкоджень в мозку. Було показано, що стимуляція АМРК стимулює експресію роз'єднуючого білка 3 (uncoupling protein 3, UCP3) в скелетних м'язах (Zhou, M. et.al. UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279: E622 (2000)), і, таким чином, може бути способом для профілактики пошкоджень, спричинених активними формами кисню. Було показано, що ендотеліальна NO-синтаза (eNOS) активується через опосередковане фосфорилювання (Chen, Z.-P., et.al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters, 443: 285 (1999)) АМРК, таким чином, активація АМРК може застосовуватися для поліпшення локальних систем циркуляції крові. Дані сполуки також є придатними при лікування раку як анти-неопластичні агенти. Ракові захворювання включають тверді ракові пухлини, включаючи рак прямої кишки, рак молочної залози, рак легенів і рак простати, пухлинну інвазію, пухлинне зростання і метастази пухлини, раки ротової порожнини і глотки (губ, язика, рота і глотки), стравоходу, шлунку, тонкого кишечника, товстого кишечника, прямої кишки, печінки і жовчних протоків, підшлункової залози, гортані, легень, кісток, сполучної тканини, шкіри, шийки матки, ендометрія, яєчників, сім’яників, сечового міхура, нирок та інших сечовивідних тканин, сітківки (eye brain) і центральної нервової системи, щитовидної залози та інших ендокринних залоз, хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз), не пов'язані з хворобою Ходжкіна лімфоми, множинну мієломну хворобу (хвороба Рустицького-Калера) і злоякісні захворювання кровотворних тканин, включаючи лейкемію і лімфоми, включаючи лімфоцитні, гранулоцитні та моноцитні. Лікування або запобігання у пацієнта захворювань, які можуть регулюватися шляхом активації АМРК, може бути здійснене шляхом введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки запропонованої даним винаходом в такій кількості і протягом такого часу, які є необхідними для досягнення бажаного результату. Термін "терапевтично ефективна кількість" позначає достатню кількість сполуки для покращення стану при захворюваннях, регульованих греліном (ghrelin), при розумному співвідношенні користі/ризик, притаманному для будь-якого медичного лікування. Специфічний терапевтично ефективний рівень дозування для кожного конкретного пацієнта залежатиме від безлічі чинників, включаючи захворювання, лікування якого проводиться, і тяжкість перебігу захворювання, активність тієї сполуки, що вживається, специфічної композиції, що вживається, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту пацієнта, час введення, спосіб введення, швидкість виведення, тривалість лікування та ліки, які вживаються в комбінації або терапію, яка одночасно вживається. Даний винахід включає фармацевтичні композиції, які включають фармацевтично прийнятні солі сполук запропонованих даним винаходом, як описано вище. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які включають гідрати сполук запропонованих даним винаходом. Термін "гідрат" включає, але не обмежується вказаними: напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат тощо. Даний винахід додатково включає фармацевтичні композиції, які включають будь-які тверді або рідкі форми сполук запропонованих даним винаходом. Наприклад, сполуки 9 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть знаходитися в кристалічній формі, в аморфному стані і мати будь-який розмір частинок. Частинки можуть бути мікронізованими, або можуть бути агломеризованими, мати вигляд гранул, порошків, олій, олійних суспензій або будь-яких інших твердих або рідких фізичних форм. Сполуки запропоновані даним винаходом і похідні, фрагменти, аналоги, гомологи, їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати можуть бути включені до складу фармацевтичних композицій, придатних для введення, разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Такі композиції зазвичай включають терапевтично ефективну кількість будь-якої із згаданих вище сполук і фармацевтично прийнятний носій. Бажано, ефективна кількість при лікуванні діабету і/або ожиріння є кількістю, достатньою для того, щоб селективно індукувати термінальне диференціювання відповідних неопластичних клітин, і меншою, ніж кількість, яка має токсичну дію на пацієнта. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом, включаючи, але цим не обмежуючись, парентеральний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, у вигляді імпланта, пероральний, під'язиковий, буккальний, назальний, легеневий, трансдермальний, топічний (місцевий), вагінальний, ректальний і введення через слизові оболонки тощо. Топічне введення може також включати застосування трансдермального введення, такого як трансдермальні пов'язки (пластирі) або пристрої для іонофорезу. Фармацевтичні препарати включають тверді, напіврідкі або рідкі препарати (пігулки, пілюлі, пастилки, капсули, супозиторії, креми, мазі, аерозолі, порошки, рідини, емульсії, суспензії, сиропи, ін'єкції і таке інше), які містять сполуки запропоновані даним винаходом як активний інгредієнт, які є придатними для обраного способу введення. У одному втіленні, фармацевтичні композиції вводяться перорально, і вони готуються, відповідно, у формі, придатній для перорального введення, тобто, у вигляді твердого або рідкого препарату. Придатні тверді форми для перорального застосування включають пігулки, капсулі, кульки, гранули, пілюлі, саше і шипучі композиції, порошки і тому подібне. Придатні рідкі форми для перорального застосування включають розчини, суспензії, дисперсії, емульсії, олії та тому подібне. У одному втіленні даного винаходу композиція готується у вигляді капсул. Відповідно до цього втілення, композиції даного винаходу включають на додачу до активної сполуки та інертного носія або розріджувача, тверду желатинову капсулу. Будь-який інертний ексципієнт, який зазвичай використовується як носій або розчинник, може застосовуватися в композиціях даного винаходу, наприклад, такий як камедь, крохмаль, цукор, целюлозний матеріал, акрилат або їх суміші. Кращим розчинником є мікрокристалічна целюлоза. Композиції можуть додатково включати диспергуючий агент (наприклад, кроскармелозу натрію) і любрикант (наприклад, стеарат магнію) і можуть додатково включати одну або більше добавок, обраних з поміж зв'язуючої речовини, буфера, інгібітора протеаз, сурфактанту, солюбілізуючого агента, пластифікатора, емульгуючого агента, стабілізуючого агента, агента, який збільшує в'язкість, підсолоджувача, плівкотвірного агента або будь-якої їх комбінації. Крім того, композиції даного винаходу можуть готуватися у формі композицій з контрольованим вивільненням або з негайним вивільненням. Для рідких композицій фармацевтично прийнятні носії можуть бути водними і неводними розчинами, суспензіями, емульсіями або оліями. Прикладами неводних розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь і органічні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Водні носії включають воду, розчини спирт/вода, емульсії або суспензії, включаючи фізіологічний розчин і буферні середовища. Прикладами олій є олії нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, оливкова олія, соняшникова олія і олія печінки риб. Розчини або суспензії також можуть включати наступні компоненти: стерильний розчинник, такий як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, такі як етилендиамінтетраоцтова кислота (ЕДТА); буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для забезпечення тонічності розчинів, такі як хлорид натрію або декстроза. Величину рН можна регулювати за допомогою кислот або основ, таких як соляна кислота або гідроксид натрію. Крім того, композиції можуть додатково включати зв'язуючі агенти (наприклад, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль, желатин, карбомер, етилцелюлозу, гуарову камедь, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон), дезинтегруючі агенти (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту, діоксид кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, гуарову камедь, гліколат натрію крохмалю, Прімогель (Primogel), буфери (наприклад, трис-HCl, ацетат, фосфат) з різним значенням рН та іонної сили, 10 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добавки, такі як альбумін або желатин для запобігання абсорбції до поверхонь, детергенти (наприклад, Твін 20, Твін 80, Плюронік F68, солі жовчних кислот), інгібітори протеаз, сурфактанти (наприклад, лаурилсульфат натрію), підсилювачі проникності, солюбілізуючі агенти (наприклад, гліцерин, поліетиленгліцерин, циклодекстрини), глідант (наприклад, колоїдний діоксид кремнію), антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту, метабісульфіт натрію, гідроксианізолбутилат), стабілізатори (наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу), агенти, які збільшують в'язкість (наприклад, карбомер, колоїдний діоксид кремнію, етилцелюлозу, гуарову камедь), підсолоджувачі (наприклад, сахарозу, аспартам, лимонну кислоту), ароматизуючі агенти (наприклад, перцеву м'яту, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор), консерванти (наприклад, Тімеросал, бензиловий спирт, парабени), любриканти (наприклад, стеаринову кислоту, стеарат магнію, поліетиленгліколь, лаурилсульфат натрію), речовини, які полегшують сипучість (наприклад, колоїдний діоксид кремнію), пластифікатори (наприклад, диетилфталат, триетилцитрат), емульгатори (наприклад, карбомер, гідроксипропілцелюлоза, лаурилсульфат натрію), полімерні покриття (наприклад, полоксамери або полоксаміни), покриваючі і створюючі плівку агенти (наприклад, етилцелюлозу, акрилати, поліметакрилати) і/або ад’юванти. У одному втіленні активні сполуки готуються з носіями, які захищатимуть сполуки від швидкого виведення з організму, такими, як композиції для контрольованого вивільнення, включаючи імпланти і мікроінкапсульовані системи доставки. Можуть застосовуватися біодеградовані, біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри і полімолочна кислота. Способи для отримання таких композицій добре відомі фахівцям в даній галузі техніки. Матеріали можуть також бути отримані комерційно доступним шляхом від Alza Corporation і Nova Pharmaceuticals, Inc. Ліпосомальні суспензії (включаючи ліпосоми, направлені проти інфікованих клітин за рахунок моноклональних антитіл до вірусних антигенів) також можуть застосовуватися як фармацевтично прийнятні носії. Вони можуть бути отримані відповідно до способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, як це описано в U.S. Pat No. 4,522,811. Особливо бажаним є приготування пероральних композицій у формі одиниць дозування для легкого введення і однорідності дозування. Одиниця дозування у тому значенні, яке використовується тут, відноситься до фізично дискретних одиниць, які можна застосовувати як одноразове дозування для здійснення лікування суб'єкта, де кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної сполуки, розраховану таким чином, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект, в комбінації з необхідним фармацевтичним носієм. Конкретна специфікація для форм одиниці дозування даного винаходу визначається і прямо залежить від унікальних характеристик активної сполуки і від певного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і тих обмежень, які властиві сполукам в даній галузі техніки, таким як активна сполука для лікування індивідуумів. Фармацевтичні композиції можуть бути поміщені в контейнер, пакет або диспенсер (роздаточний пристрій) разом з інструкцією про застосування. Щоденне введення може повторюватися безперервно протягом періоду від декількох днів до декількох років. Пероральне лікування може продовжуватися протягом від одного тижня до всього життя пацієнта. Переважно введення може тривати протягом п'яти послідовних днів, після чого пацієнт може бути обстежений для визначення того, чи потрібне подальше введення. Введення може бути постійним або періодичним, наприклад, лікування протягом певної кількості послідовних днів з подальшим періодом відпочинку. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть вводитися внутрішньовенно в перший день лікування, шляхом перорального введення в другий день і у всі подальші дні. Отримання фармацевтичних композицій, які містять активний компонент, добре відоме в даній галузі техніки, і може проводитися, наприклад, шляхом змішування, гранулювання або формування пігулок. Активний терапевтичний інгредієнт часто змішується з ексципієнтами, які є фармацевтично прийнятними і сумісними з активним інгредієнтом. Для перорального введення активні агенти змішуються із звичайними для цієї мети добавками, такими як наповнювачі, стабілізатори або інертні розчинники, і перетворюються звичайними способами в придатні для введення форми, такі як пігулки, пігулки з покриттям, тверді або м'які желатинові капсули, водні, спиртові або олійні розчини і тому подібне, як детально описано вищим. Кількість сполуки, що вводиться пацієнтові, є меншою, ніж кількість, яка матиме токсичну дію на пацієнта. У певних втіленнях кількість сполуки, яка вводиться пацієнтові, є меншою, ніж кількість, яка забезпечує концентрацію сполуки в плазмі крові пацієнта, рівну або таку, що перевищує рівень токсичності даної сполуки. Бажано, щоб концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримувалася на рівні приблизно 10 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в 11 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 25 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 50 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 100 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 500 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 1000 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 2500 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 5000 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні приблизно 25000 нМ. У одному втіленні концентрація сполуки в плазмі крові пацієнта підтримується на рівні між приблизно 5000 нМ і приблизно 25000 нМ. Оптимальна кількість сполуки, яка повинна вводитися пацієнтові при практичному застосуванні даного винаходу, залежатиме від того, яка конкретна сполука застосовується. Визначення Нижче приводяться визначення різних термінів, які вживаються в описі даного винаходу. Ці визначення відносяться до термінів, які вживаються у всьому тексті даної заявки на винахід і у формулі винаходу, якщо немає інших обмежень в особливих випадках, або в індивідуальному порядку, або у разі складової частини крупнішої групи. "Аліфатична група" або "аліфатичний(на)" є неароматичним залишком, який може бути насиченим (наприклад, з одинарними зв'язками) або може містити одну або більше одиниць ненасиченості (наприклад, подвійні і/або потрійні зв'язки). Аліфатична група може бути лінійною, розгалуженою або циклічною, містити вуглець, водень або, не обов'язково, один або більше гетероатомів і може бути заміщеною або незаміщеною. Аліфатична група бажано містить від приблизно 1 до приблизно 24 атомів, переважно від приблизно 4 до приблизно 24 атомів, краще від приблизно 4 до приблизно 12 атомів, більш бажано від приблизно 4 до приблизно 8 атомів. Термін "ацил" позначає водень, алкіл, частково насичений або повністю насичений циклоалкіл, частково насичений або повністю насичений гетероцикл, арил і гетероарил, заміщений карбонільними групами. Наприклад, ацил включає групи, такі як (C1-C6) алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл, t-бутилацетил тощо), (C3-C6) циклоалкілкарбоніл (наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл тощо), гетероциклічний карбоніл (наприклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5-карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, тетрагідрофуранілкарбоніл тощо), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тіофеніл-2-карбоніл, тіофеніл-3-карбоніл, фураніл-2-карбоніл, фураніл-3-карбоніл, 1H-піроїл-2карбоніл, 1H-піроїл-3-карбоніл, бензо[b]тіофеніл-2-карбоніл тощо). Крім того, алкільна, циклоалкільна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ацильной групи може бути будь-якою однією з поміж груп, описаних у відповідних визначеннях. Коли вказано, що група є "не обов'язково заміщеною", ацильна група може бути незаміщеною або не обов'язково заміщеною одним або більше замісниками (зазвичай від одного до трьох замісників), незалежно обраними з групи замісників, перерахованих нижче у визначенні терміну "заміщений", або алкільна, циклоалкільна, гетероцикличека, арильна і гетероарильна частина ацильной групи може бути заміщена, як описано вище в списку бажаних і кращих замісників, відповідно. Термін "алкіл" включає лінійні або розгалужені радикали, які мають від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю, або, бажано, від одного до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Краще, коли алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю. Найбільш бажано вони є нижчими алкільними радикалами, які мають від одного до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, втор-бутил, терт-бутил, пентил, ізо-аміл, гексил і тому подібні. Термін "алкеніл" включає лінійні або розгалужені радикали, які мають, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і які містять від двох до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від двох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажано алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, які містять від двох до приблизно десяти атомів вуглецю і бажано від двох до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади алкенільних радикалів включають етеніл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Терміни "алкеніл" і "нижчий алкеніл" включають радикали, які мають "цис" і "транс" орієнтації, або, альтернативно до цього, "E" і "Z" орієнтації. Термін "алкиніл" включає лінійні або розгалужені радикали, які мають, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець і які містять від двох до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від двох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Бажано алкинільними 12 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 радикалами є "нижчі алкинільні" радикали, які містять від двох до приблизно десяти атомів вуглецю і бажано від двох до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади алкинільних радикалів включають пропаргіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутин, 2-бутиніл і 1-пентиніл. Термін "циклоалкіл" включає насичені карбоциклічні радикали, які мають від трьох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажано циклоалкільні радикали є "нижчими циклоалкільними" радикали, які мають від трьох до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "циклоалкеніл" включає частково ненасичені карбоциклічні радикали, які мають від трьох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Циклоалкенільні радикали, які є частково ненасиченими карбоциклічними радикалами, які містять два подвійні зв'язки (які можуть бути або не бути зв'язаними) можуть називатися "циклоалкілдієніли". Більш бажано циклоалкенільними радикалами є "нижчі циклоалкенільні" радикали, які мають від чотирьох до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають циклобутеніл, циклопентеніл і циклогексеніл. Термін "алкокси" включає лінійні або розгалужені радикали, які містять окси-группу, кожен з яких має алкільну частину з від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від одного до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажано алкокси радикали є "нижчими алкокси" радикалами, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю і, більш бажано, які мають від одного до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метокси, етокси, пропокси, бутокси і трет-бутокси. Термін "алкоксиалкіл" включає алкільні радикали, які мають один або більше алкокси радикалів, приєднаних до алкільного радикала, утворюючи, таким чином, моноалкоксиалкільні і диалкоксиалкільні радикали. Термін "арил" сам як такий або в комбінації позначає карбоциклічну ароматичну систему, яка містить одне, два або три кільця, де такі кільця можуть бути сполучені разом кутами або можуть злитися. Термін "арил" включає ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан і біфеніл. Термін "карбоніл", якщо він використовується як окремо, так і в комбінації з іншими термінами, такими як "алкоксикарбоніл", позначає (С=О). Термін "карбамоїл", якщо він використовується як окремо, так і в комбінації з іншими термінами, такими як "арилкарбамоїлалкіл", позначає C(О)NH. Терміни "гетероциклил", "гетероцикл" "гетероциклічний" або "гетероцикло" включають насичені, частково ненасичені і ненасичені гетероатоми, які містять, циклічні радикали, які також можуть називатися "гетероцикліл", "гетероциклоалкеніл" і "гетероарил" відповідно, де гетероатоми можуть вибиратися з поміж азоту, сірки і кисню. Приклади насичених гетероциклічних радикалів включають насичену від 3- до 6-членну гетеромоноциклічну групу, яка містить від 1 до 4 атомів азоту (наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидіно, піперазиніл тощо); насичену від 3- до 6-членну гетеромоноциклічну групу, яка містить від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту (наприклад, морфолініл); насичену від 3- до 6-членну гетеромоноциклічну групу, яка містить від 1 до 2 атомів сірки і від 1 до 3 атомів азоту (наприклад, тіазолідиніл тощо). Приклади частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран і дигідротіазол. Гетероциклічні радикали можуть включати п'ятивалентний азот, такий як в радикалах тетразолію і піридинію. Термін "гетероцикл" також включає радикали, в яких гетероциклічні радикали є конденсованими з арильними або циклоалкільними радикалами. Приклади таких біциклічних конденсованих радикалів включають бензофуран, бензотіофен тощо. Термін "гетероарил" включає ненасичені гетероциклічні радикали. Приклади гетероарильних радикалів включають ненасичену від 3- до 6-членну гетероциклічну групу, яка містить від 1 до 4 атомів азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4H-1,2,4- триазоліл, 1H-l,2,3- триазоліл, 2H-1,2,3- триазоліл тощо), татразоліл (наприклад, 1H- татразоліл, 2H- татразоліл тощо) та ін.; ненасичену гетероциклічну конденсовану групу, яка містить від 1 до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, міндазоліл, бензотриазоліл, тетразолопіридазиніл (наприклад, тетразоло[1,5-b]піридазиніл тощо) та ін.; ненасичену 3-6членну гетеромоноциклічну групу, яка містить атом кисню, наприклад, піраніл, фурил тощо; ненасичену 3-6-членну гетеромоноциклічну групу, яка містить атом сірки, наприклад, тієніл тощо; ненасичену 3-6-членну гетеромоноциклічну групу, яка містить від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадиазоліл (наприклад, 1,2,4оксадиазоліл, 1,3,4-оксадиазоліл, 1,2,5-оксадиазоліл тощо) та ін.; ненасичену гетероциклічну конденсовану групу, яка містить від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту (наприклад, 13 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензоксазоліл, бензоксадиазоліл, тощо); ненасичену 3-6- членну гетеромоноциклічну групу, яка містить від 1 до 2 атомів сірі і від 1 до 3 атомів азоту, наприклад, тіазоліл, тіадиазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадиазоліл, 1,3,4-тіадиазоліл, 1,2,5-тіадиазоліл тощо) та ін.; ненасичену гетероциклічну конденсовану групу, яка містить від 1 до 2 атомів сірки і від 1 до 3 атомів азоту (наприклад, бензотиазоліл, бензотиадиазоліл, тощо) і подібні. Термін "гетероциклоалкіл" включає гетероцикло-заміщені алкільні радикали. Більш бажаними гетероциклоалкільними радикалами є "нижчі гетероциклоалкільні" радикали, які мають від одного до шести атомів вуглецю в гетероциклічних радикалах. Термін "алкілтіо" включає радикали, які містять лінійні або розгалужені алкільні радикали, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю, приєднаних до атома двовалентної сірки. Кращі алкілтіо радикали мають алкільні радикали, які містять від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від одного до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажаними алкілтіо радикалами, які мають алкільні радикали, є "нижчі алкілтіо" радикали, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю. Найбільш бажаними є алкілтіо радикали, які мають нижчі алкільні радикали, які містять від одного до приблизно восьми атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкілтіо радикалів є метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо і гексилтіо. Терміни "аралкіл" або "арилалкіл" включають арил-заміщені алкільні радикали, такі як бензил, дифенілметил, трифенілметил, фенілетил і дифенілетил. Термін "арилокси" включає арильні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Терміни "аралкокси" або "арилалкокси" включають аралкільні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Термін "аміноалкіл" включає алкільні радикали, заміщені аміно радикалами. Кращі аміноалкільні радикали мають алкільні радикали, які містять від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від одного до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажано аміноалкільними радикалами є "нижчі аміноалкільні" радикали, які мають алкільні радикали, які містять від одного до приблизно десяти атомів вуглецю. Найбільш бажаними є аміноалкільні радикали, які мають нижчі алкільні радикали, які містять від одного до восьми атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають амінометил, аміноетил тощо. Термін "алкіламіно" позначає аміногрупи, які заміщені одним або двома алкільними радикалами. Кращі алкіламіно радикали мають алкільні радикали, які містять від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, бажано, від одного до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш бажано алкіламіно радикалами є "нижчі алкіламіно" радикали, які мають алкільні радикали, які містять від одного до приблизно десяти атомів вуглецю. Найбільш бажаними є алкіламіно радикали, які містять від одного до приблизно восьми атомів вуглецю. Придатними нижчими алкіламінами можуть бути однозаміщені N-алкіламіно або двозаміщені N,N-алкіламіно, такі як N-метиламіно, N-етиламіно, N,N-диметиламіно, N,N-диетиламіно або подібні до них. Термін "заміщений" указує на заміну одного або більше водневих радикалів в даній структурі на радикали специфічного замісника, включаючи, але не обмежуючись вказаними: галоген, алкіл, алкеніл, алкиніл, арил, гетероциклил, тіо, алкілтіо, арилтіо, алкілтіоалкіл, арилтіоалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфонілалкіл, арилсульфонілалкіл, алкокси, арилокси, аралкокси, амінокарбоніл, амінокарбонілциклоалкіл, амінокарбонілгетероциклил, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, галоалкіл, амін, трифторметил, ціано, нітро, алкіламіно, ариламіно, алкіламіноалкіл, ариламіноалкіл, аміноалкіламіно, гідрокси, алкоксиалкіл, карбоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, ацил, аралкоксикарбоніл, карбонову кислоту, сірчану кислоту, сульфоніл, фосфонову кислоту, арил, гетероарил, гетероциклічні та аліфатичні радикали. Слід розуміти, що замісники можуть бути додатково заміщеними. Для простоти хімічні компоненти, які визначені і згадуються в тексті, можуть бути унівалентними хімічними компонентами (наприклад, алкіл, арил і так далі) або мультивалентними компонентами в певних структурних обставинах, які є зрозумілими фахівцеві в даній галузі техніки. Наприклад, "алкільний" компонент може позначати моновалентний радикал (наприклад, CH3-CH2-), або в інших випадках бівалентний зв'язуючий компонент може бути "алкілом", у такому разі фахівець в даній галузі техніки розумітиме, що алкілом є дивалентний радикал (наприклад -CH2-CH2-), який є еквівалентним до терміну "алкілен". Так само за умов, коли потрібні дивалентні компоненти, вказані як "алкокси", "алкіламіно", "арилокси", "алкілтіо", "арил", "гетероарил", "гетероциклічний", "алкіл", "алкеніл", "алкиніл", "аліфатичний" або "циклоалкіл", фахівець в даній галузі техніки розумітиме, що терміни 14 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "алкокси", "алкіламіно", "арилокси", "алкілтіо", "арил", "гетероарил", "гетероциклічний", "алкіл", "алкеніл", "алкиніл", "аліфатичний" або "циклоалкіл" відносяться до відповідного дивалентного компоненту. Терміни "галоген" або "гало" у тому значенні, в якому вони тут використовуються відносяться до атома, обраного з поміж фтору, хлору, брому і йоду. Термін "сполука" у тому значенні, в якому він тут використовуються включає фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, поліморфи, енантіомери, діастереоізомери, рацемати і подібні до них сполуки, які мають вказану формулу. Термін "лікування" відноситься до будь-якого процесу, дії, застосування, терапії або подібного, коли ссавець, включаючи людину, є об'єктом медичної допомоги з метою поліпшення стану даного ссавця, безпосередньо або опосередковано. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до таких солей, які в рамках думки, яка існує в медицині, є прийнятними для застосування у контакті з тканинами людини і нижчих тварин без підвищеної токсичності, подразнення, алергійної відповіді і тому подібного, і можуть забезпечувати розумне співвідношення вигода/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, S. M. Berge, et al. детально описує фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Солі можуть бути отримані in situ під час завершального виділення і очищення сполук даного винаходу, або отримані окремо шляхом реакції вільної основи з відповідною органічною кислотою або неорганічною кислотою. Приклади фармацевтично прийнятних додаткових солей нетоксичних кислот включають, але ними не обмежуються, солі аміногруп, які утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, лактобіонова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших методів, відомих в даній галузі техніки, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються вказаними, адіпати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензосульфонати, бензоати, бісульфат, борат, бутирати, камфорати, камфоросульфонати, цитрати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, формати, фумарати, глюкогептонати, гліцерофосфати, глюконати, хемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідройодиди, 2-гідрокси-етансульфонати, лактобіонати, лактати, лаурати, лаурилсульфати, малати, малеати, малонати, метансульфонати, 2нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, олеати, оксалати, пальмітати, памоати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, стеарати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, p-толуолсульфонати, андеканоати, валерати тощо. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію тощо. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли це прийнятно, катіони нетоксичного амонію, четвертинного амонію і аміну, утворені із застосуванням протиіонів, таких як галід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, сульфонат і арилсульфонат. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "фармацевтично прийнятний ефір" відноситься до складних ефірів, які гідролізуються in vivo, і включають такі ефіри, які швидко розпадаються в організмі людини із вивільненням вихідної сполуки або її солі. Придатні ефірні групи включають, наприклад, такі групи, які є похідними фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, зокрема, алканової, алкенової, циклоалканової та алкандионової кислот, в яких кожен алкільний або алкенільний залишок бажано має не більше, ніж 6 атомів вуглецю. Приклади конкретних ефірів включають, але не обмежуються названими, формати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати і етилсукцинати. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" у тому значенні, в якому він тут використовуються відноситься до таких проліків сполук даного винаходу, які в рамках думки, поширеної в медицині, є прийнятними для застосування у контакті з тканинами людини і нижчих тварин без підвищеної токсичності, подразнення, алергійної відповіді і тому подібного, можуть забезпечувати розумне співвідношення вигода/ризик, є ефективними при їх направленому застосуванні, а також до цвітеріонних форм сполук даного винаходу, де це можливо. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "проліки" означає сполуку, яка може in vivo перетворюватися метаболічним шляхом (наприклад, шляхом гідролізу) на сполуки запропоновані даним винаходом. У даній галузі техніки відомо багато форм проліків, наприклад, як це описуюється в роботах Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development", Chapter 5, 113 15 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 191 (1991); Bundgaard, et a.l, Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); і Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002). У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який зі всіх розчинників, дисперсійних середовищ, покриттів, антибактеріальних і протигрибкових агентів, ізотонічних і уповільнюючих абсорбцію агентів і тому подібного, сумісних з фармацевтичним введенням, такий, як стерильна вільна від пірогенів вода. Придатні носії описані в останньому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences, стандартному довіднику в даній галузі техніки, який включається до даного винаходу як посилання. Кращі приклади таких носіїв і розчинників включають, але ними не обмежуються, воду, фізіологічний розчин, розчини Рінгера, розчин декстрози і 5% сироватковий альбумін людини. Також можуть застосовуватися ліпосоми і не-водні носії, такі як нелеткі олії. Застосування таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме в даній галузі техніки. За винятком тих випадків, коли яке-небудь звичайне середовище або агент є несумісним з активним сполукам, передбачається їх застосування в композиціях. У композиції також можуть бути включені додаткові активні сполуки. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "суб'єкт" означає тварину. Бажано тварина є ссавцем. Більш бажано ссавець є людиною. Суб'єктами також є, наприклад, собаки, кішки, коні, корови, свині, морські свинки, риби, птахи тощо. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути модифіковані шляхом приєднання придатних функціональних груп для посилення вибіркових біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній галузі техніки і можуть включати такі модифікації, які підсилюють біологічну проникність до даної біологічної системи (наприклад, в кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшують пероральну доступність, збільшують розчинність для можливості введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм і змінюють швидкість виведення. Синтезовані сполуки можуть бути відокремлені від реакційного середовища і додатково очищені методами, такими як колоночна хроматографія, рідинна хроматографія високого тиску або перекристалізація. Як повинно бути зрозумілим фахівцеві в даній галузі техніки, додаткові методи синтезу сполук з приведеною тут формулою будуть очевидні фахівцеві середнього рівня вданій галузі техніки. Крім того, різні стадії синтезу можуть бути проведені в іншій послідовності або в іншому порядку для отримання бажаних сполук. Трансформації при хімічному синтезі і способи захисту груп (захисту і зняття захисту), які застосовуються при синтезі описаних тут сполук, відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, такі способи, які описані в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); і L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1995), та в їх подальших виданнях. Описані тут сполуки містять один або більше асиметричних центрів, що отже призводить до виникнення енантіомерів, діастереомерів та інших стереоізомерних форм, які можуть бути визначені в термінах абсолютної стереохімії як (R), - або (S) -, або як (D) - або (L) - для амінокислот. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також їх рацематні і оптично чисті форми. Оптичні ізомери можуть бути отримані з їх відповідних оптично активних попередників способами, описаними вище, або шляхом розділення рацематних сумішей. Розділення може бути проведене у присутності розділяючого агента, шляхом хроматографії або шляхом повторної перекристалізації, або за допомогою певних комбінацій цих способів, які відомі фахівцям в даній галузі техніки. Додаткові деталі щодо розділення можна знайти в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Коли описані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'язки, інші ненасичені компоненти або центри геометричної асиметрії, якщо не вказано по-іншому, передбачається, що сполуки включають обидва E і Z геометричних ізомери і/або цис- і транс-ізомери. Аналогічно до цього до даного винаходу включені всі таутомерні форми. Конфігурація будь-якого подвійного зв'язку вуглецьвуглець, приведена тут, вибрана виключно для зручності і не призначена для позначення якоїнебудь певної конфігурації, якщо в тексті не вказано по-іншому, тобто подвійний зв'язок вуглець-вуглець або вуглець-гетероатом показаний тут довільно, так що транс може бути цис, транс або сумішшю цих двох форм в будь-якому співвідношенні. Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції даного винаходу включають терапевтично ефективну кількість 16 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки запропонованої даним винаходом, змішаної з одним або більш фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт" позначає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розчинник, інкапсулюючий матеріал або допоміжну суміш будь-якого типу. Деякі приклади матеріалів, які можуть виступати в ролі фармацевтично прийнятних носіїв, є цукрами, такими як лактоза, глюкоза і сахароза; циклодекстрини, такими як альфа- (α), бета- (β) і гамма(γ) циклодекстрини; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і целюлозоацетат; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як кокосова олія і воск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна і соєва олія; гліколі, такі як поліпропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; вільна від пірогенів вода; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні любриканти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також забарвлюючі агенти, вивільняючі агенти, покриваючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і аромати, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиції відповідно до рішень виробника даної композиції. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися перорально, парентерально, у вигляді спрею для інгаляцій, топічно (місцево), ректально, назально, букально, вагінально або через пристрій для імплантації, бажано шляхом перорального введення або введення шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад’юванти або наповнювачі. В деяких випадках значення рН композиції може бути доведене до потрібного значення за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності сполуки в композиції або її форми доставки. У тому значенні, в якому він тут використовуються, термін "парентеральний" включає підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосиновіальне, внутрішньогрудинне, підоболонкове введення, введення в уражену ділянку і внутрішньочерепну ін'єкцію або способи інфузії. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розчинники, які зазвичай використовуються в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот сорбітану та їх суміші. Крім інертних розчинників пероральні композиції можуть також включати ад’юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизуючі агенти і аромати. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або олійні суспензії для ін'єкцій, можуть готуватися відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки, із застосуванням відповідних диспергуючих і змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також бути стерильними розчинами, суспензіями або емульсіями для ін'єкцій в нетоксичних придатних для парентерального введення розчинниках, наприклад, такими як розчин в 1,3-бутандіолі. Серед придатних наповнювачів і розчинників, які можуть застосовуватися, присутні вода, розчин Рінгера, U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або середовище для суспендування зазвичай застосовуються стерильні нелеткі олії. З цією метою може застосовуватися будь-яка м'яка нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, при приготуванні препаратів для ін'єкцій застосовуються жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Композиції для ін'єкцій можуть стерилізуватися, наприклад, шляхом фільтрації через бактеріальні (ті, що затримують бактерії) фільтри або за допомогою включення стерилізуючих агентів до лікарських форм стерильних твердих композицій, які можуть розчинятися або диспергувати в стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій перед застосуванням. Для того, щоб пролонгувати ефект ліків, часто бажаним є уповільнення абсорбції ліків після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти при застосуванні рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. В цьому випадку 17 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 швидкість абсорбції ліків залежить від швидкості їх розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно до цього, сповільнена абсорбція ліків при введенні парентеральної лікарської форми досягається шляхом розчинення або суспендування ліків в олійному носієві. Лікарські форми для ін'єкцій з тривалим вивільненням готуються шляхом створення мікроінкапсульованих матриць ліків в біодеградованих полімерах, таких як поліактид-полігліколід. Залежно від співвідношення ліків і полімеру та природи конкретного застосованого полімеру швидкість вивільнення ліків може контролюватися. Приклади інших біодеградованих полімерів включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Лікарські форми для ін'єкцій з тривалим вивільненням також готуються шляхом включення ліків в ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними з тканинами організму. Композиції для ректального або вагінального введення бажано є супозиторіями, які можуть бути приготовані шляхом змішування сполук запропонованих даним винаходом з відповідними ексципієнтами або носіями, які не викликають подразнення, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими за кімнатної температури і відповідно розплавляються в прямій кишці або порожнині піхви з вивільненням активної сполуки. Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, пігулки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішується, щонайменше, з одним інертним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат і/або: а) з наповнювачами або розчинниками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота, б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарабік, в) зволожувачами, такими як гліцерин, г) дезінтегруючими агентами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль і крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, ґ) агентами, які уповільнюють розчинення, такими як парафін, д) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію, е) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеролмоностеарат, є) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, ж) любрикантами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх сумішами. У випадку капсул, пігулок і пілюль лікарські форми можуть також включати буферні агенти. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих желатинових капсулах із застосуванням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних поліетиленгліколів і тому подібного. Тверді лікарські форми у вигляді пігулок, драже, капсул, пілюль і гранул можуть виготовлятися з покриттями і оболонками, такими як покриття для розчинення в кишківнику та іншими покриттями, добре відомими у фармацевтичному виробництві. Вони не обов'язково можуть містити агенти, які додають матовості, а також можуть бути композицією, яка вивільняє активний(і) інгредієнт(и) тільки, або переважно, в певній ділянці шлунково-кишкового тракту, не обов'язково із уповільненим вивільненням. Приклади таких зв'язаних композицій, які можуть застосовуватися, включають полімерні речовини і віск. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки запропоновані даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, препарати для інгаляцій або пластирі. Активний компонент змішується в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, які можуть виявитись потрібними. Очні композиції, очні краплі, очні мазі, порошки і розчини також розглядаються, як такі, що входять в рамки даного винаходу. Мазі, пасти, креми і гелі на додачу до активної сполуки запропоновані даним винаходом можуть містити ексципієнти, такі як тваринні і рослинні жири, олії, віск, парафіни, крохмаль, трагакант, похідна целюлоза, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і окис цинку, або їх суміші. Порошки і спреї можуть містити на додачу до активної сполуки запропоновані даним винаходом ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроокис алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок, або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні. Трансдермальні пластирі мають додаткову перевагу, оскільки забезпечують контрольовану доставку сполуки в організм. Такі лікарські форми можуть бути приготовані шляхом розчинення або диспергування сполуки у відповідному середовищі. Можуть також застосовуватися підсилювачі абсорбції для збільшення потоку сполуки крізь шкіру. Швидкість надходження можна контролювати або за допомогою мембрани, яка контролює швидкість, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або в гелі. 18 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для доставки через легені терапевтична композиція даного винаходу готується і вводиться пацієнтові в твердій або рідкій подрібненій формі шляхом прямого введення, наприклад, інгаляцією в дихальну систему. Тверді або рідкі подрібнені форми активної сполуки, що готуються для практичного застосування даного винаходу, включають частинки придатного для вдихання розміру: тобто, частинки, розмір яких є достатньо малим для проходження через рот і гортань в процесі інгаляції і надходження в бронхи і альвеоли легенів. Доставка терапевтичних речовин у вигляді аерозолів, зокрема антибіотиків у вигляді аерозолів, відома в даній галузі техніки (дивися, наприклад, U.S. Pat. No. 5,767,068, який належить VanDevanter et al., U.S. Pat. No. 5,508,269, який належить Smith et al., і WO 98/43650, належний Montgomery, всі ці патенти включено до даного винаходу як посилання). Обговорення доставки антибіотиків через легені можна також знайти в U.S. Pat. No. 6,014,969, який включено до даного винаходу як посилання. Під "терапевтично ефективною кількістю" сполуки запропонованої даним винаходом розуміють таку кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект для суб'єкта, лікування якого відбувається, при розумному співвідношенні користь/ризик, яке застосовується до будьякого виду медичного лікування. Терапевтичний ефект може бути об'єктивним (тобто, таким, що його можна виміряти за допомогою певного тесту або маркера), або суб'єктивним (тобто, таким, при якому об'єкт лікування демонструє ознаки або відчуває ефект лікування). Ефективна кількість сполуки, описана вище, може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,1 міліграма/кг до приблизно 500 міліграма/кг, бажано, від приблизно 1 міліграма/кг до приблизно 50 міліграма/кг. Ефективні дозування також змінюватимуться залежно від шляху введення, а також від можливості сумісного застосування інших агентів. Проте необхідно розуміти, що загальне добове застосування сполук і композицій даного винаходу визначатиметься лікарем, який проводить лікування, в рамках існуючої медичної практики. Специфічний терапевтично ефективний рівень дозування для будь-якого конкретного пацієнта залежатиме від багатьох чинників, включаючи, захворювання, лікування якого проводиться і тяжкість даного захворювання, активність використаної специфічної сполуки, використання специфічної композиції, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту пацієнта, час введення, спосіб введення і швидкість виведення застосованої специфічної сполуки, тривалість лікування, ліки, які використовуються в комбінації або в один і той же час із застосованими специфічним сполукам, і подібні чинники, добре відомі в медичній практиці. Загальне добове дозування сполук запропонованих даним винаходом, які вводяться людині або іншій тварині одноразово або у вигляді декількох доз, може складати, наприклад, від 0,01 до 50 міліграма/кг маси тіла, або зазвичай від 0,1 до 30 міліграма/кг маси тіла. Такі кількості може містити одноразова доза композицій, або декілька дрібніших доз можуть складати добову дозу. Зазвичай схема лікування відповідно до даного винаходу включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, від приблизно 10 міліграмів до приблизно 1000 міліграмів сполуки(к) запропонованої даним винаходом на день у вигляді одноразової дози або у вигляді декількох доз. Сполуки формули, описаної тут, можуть, наприклад, вводитися шляхом ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньочеревно, внутрішньом'язово або підшкірно; або перорально, буккально, назально, через слизові оболонки, місцево (топічно), у вигляді очних препаратів або шляхом інгаляції в дозуванні від приблизно 0,1 до приблизно 500 міліграмів/кг маси тіла, альтернативно до цього в дозуваннях між 1 міліграмом і 1000 міліграмів/дозу, кожні 4-120 годин, або відповідно до вимог для даних конкретних ліків. Описані тут способи передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції, яка містить сполуку, для досягнення бажаного або заданого ефекту. Зазвичай фармацевтичні композиції даного винаходу вводитимуться від приблизно 1 до приблизно 6 разів на добу або, альтернативно до цього, у вигляді безперервної інфузії. Таке введення може застосовуватися як хронічна або гостра терапія. Кількість активного інгредієнта, який може комбінуватися з фармацевтичними наповнювачами або носіями для отримання одноразової дозованої форми, змінюватиметься залежно від об'єкту лікування і від певного способу введення. Типові препарати міститимуть від приблизно 5% до приблизно 95% активної сполуки (за масою). Альтернативно до цього, такі препарати можуть містити від приблизно 20% до приблизно 80% активної сполуки. Можуть бути потрібними нижчі або вищі дозування, ніж ті, які вказані вище. Специфічні дозування і схеми лікування для кожного конкретного пацієнта залежатимуть від багатьох чинників, включаючи активність використаної специфічної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію ліків, тяжкість і перебіг хвороби, стан або симптоми, відношення пацієнта до хвороби, стану або симптомів, і рішення лікаря, який проводить лікування. 19 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 При поліпшенні стану пацієнта, якщо це необхідно, може вводитися підтримуюча доза сполуки запропонованої даним винаходом, композиції даного винаходу або їх комбінації. Згодом дозування або частота введення, або і те і інше, можуть бути понижені, залежно від симптомів, до рівня, при якому зберігається покращений стан, коли симптоми знизилися до бажаного рівня. Проте пацієнти можуть потребувати періодичного повторного лікування на довготривалій основі при будь-якому рецидиві симптомів хвороби. Способи синтезу і приклади Сполуки і способи даного винаходу будуть краще зрозумілими при ознайомлені з наступними прикладами, які призначені виключно для ілюстрації і не обмежують меж даного винаходу. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі техніки будуть очевидними різні зміни і модифікації, які можна внести до розкритих втілень, і таких змін і модифікацій, включаючи, але ними не обмежуючись, ті, які стосуються хімічних структур, замісників, похідних, композицій і/або способів даного винаходу можуть бути зроблені не виходячи за межі духу даного винаходу і не виходячи за рамки приведеної формули винаходу. Схема 1 а. 2-метоксибіфенілборна кислота, Pd(PPh3)4, Ba(OH)2, DME: H2О; b. BBr3, CH2Cl2 5-(2-Метоксибіфеніл)-1Н-індол (2) До розчину речовини 1 (0,052 міліграм, 0,26 ммоля) в 3,5 мл диметоксиетану і води (3:0,5) були додані 2-метоксибіфенілборна кислота (0,09 г, 0,39 ммоля), гідроокис барію (0,12 г, 0,39 ммоля) і 2 моль% Pd(PPh3)4 в інертній атмосфері. Реакційну суміш нагрівали при 85 °C. Через 6 годин розчин був охолоджений до кімнатної температури і профільтрований. Осад промивали етилацетатом і об'єднаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений осад був 1 очищений колонковою хроматографією на силікагелі з виходом 45 міліграм речовини 2: H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 8,19 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). 5-(2-Гідроксибіфеніл)-1Н-індол (3) [Сполука 1] До розчину речовини 2 (0,025 г, 0,084 ммоля) в 4 мл дихлорметану було додано 0,25 мл 1,0 M розчину триброміду бору в дихлорметані при 0 °C. Реакційна суміш була залишена для нагрівання до кімнатної температури і залишалася за цієї температури при перемішуванні протягом ночі. Після завершення реакції реакційна суміш була розведена додаванням 20 мл дихлорметану і промита насиченим розчином бікарбонату натрію (2 × 15 мл), водою (2 × 15 мл), сольовим розчином (брином) (1 × 10 мл), висушена (Na 2SО4) і сконцентрована in vacuo. Неочищений осад був очищений колонковою хроматографією на силікагелі з виходом 10 міліграм речовини 3. MS (ES +ve) m/z 286. Схема 2 Bi = 2’-гідроксибіфеніл а. CNCH2COOH, оксалілхлорид, Et3N, CH2Cl2 або CNCH2COOH, HATU, DIPEA, CH2Cl2; b. KHMDS (0,5 M ) , ТГФ; с. 2-Гідроксибіфенілборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:Толуол:EtOH: H2O (10:1:3:6) Метил-2-(2-ціанацетамідо)-5-бромбензоат (5) Титульна сполука може бути отримана двома альтернативними способами: А) До розчину речовини 4 (1,00 г, 4,35 ммоля) в 16 мл дихлорметану був доданий триетиламін (1,32 г, 13,05 ммолей) і реакційна суміш була охолоджена до 0 °C. До вищеназваного розчину був доданий ціанацетилхлорид (10,87 ммолей) (свіжоприготований з ціанооцтової кислоти (0,92 г, 10,87 ммолей) і оксалілхлориду (10,87 ммолей) в 16 мл дихлорметану і каталітичних кількостей DMF). Реакційна суміш була залишена нагріватися за кімнатної температури. Після завершення реакції дихлорметан видаляли in vacuo і неочищений 20 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 осад екстрагували етилацетатом (50 мл), далі органічний шар був промитий насиченим бікарбонатом натрію (2 × 25 мл), водою (2 × 25 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушений (Na2SО4) і сконцентрований in vacuo. Неочищений осад був очищений колонковою 1 хроматографією на силікагелі з майже кількісним виходом речовини 5. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 8,41 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J= 2,4 Гц, 1H), 7,58 (dd, J= 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 3,58 (s, 2H). Б) До розчину ціанооцтової кислоти (0,92 г, 10,87 ммолей) в 20 мл дихлорметану і диметилацетаміду (4:1) був доданий HATU (4,13 г, 10,87 ммолей) і диізопропілетиламін (1,75 г, 13,49 ммолів), після чого реакційна суміш перемішувалася протягом 15 хвилин. До вищеназваного розчину був доданий 4 (1,00 г, 4,35 ммолів) в 10 мл дихлорметану і реакційна суміш нагрівалася при 60 °C. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і промита насиченим бікарбонатом натрію (2 × 25 мл), водою (2 × 25 мл), сольовим розчином (1x15 мл), висушена (Na2SО4) і сконцентрована in vacuo. Неочищений осад був очищений колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням майже кількісного 1 виходу речовини 5. H ЯМР (CDCl3+ CD3OD, 400 Мгц) δ 8,41 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58 (dd, J= 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 3,58 (s, 2H). 6-Бром-2,4-дигідроксихінолін-3-карбонітрил (6) Перемішуваний розчин речовини 5 (0,15 г, 0,48 ммоля) в 7 мл THF був охолоджений до 78 °C. До охолодженого розчину було додано 2,41 мл розчину KHMDS ( 0 , 5 M). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Після завершення реакції реакційна суміш була сконцентрована in vacuo. До осаду було додано 10 мл води. Водний шар промивали діетиловим ефіром (2 × 15 мл) і потім підкисляли 1M HC1. Твердий осад фільтрували і 1 промивали водою і ефіром з отриманням 60 міліграм речовини 6. H ЯМР (CD3OD, 400 Мгц) δ 8,13 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 9,2 Гц, 1H); MS (Es +ve) m/z 265, (Es -ve) m/z 263. 6-(2-Гідроксибіфеніл)-2,4-дигідроксихінолін-3-карбонітрил (7) [Сполука 2] До розчину речовини 6 (0,037 г, 0,140 ммоля) в 4,3 мл суміші диметоксиетан: толуол: етанол: вода (10:1:3:6) була додана 2-гідроксибіфенілборна кислота (0,045 г, 0,210 ммоля), карбонат цезію (0,091 г, 0,28 ммоля) і 2 моль% тетракиспаладію в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 100 °C протягом ночі. Після завершення реакції реакційна суміш охолоджувалася до кімнатної температури і була сконцентрована in vacuo. Отриманий осад розчиняли в 10 мл води, водний шар був промитий етилацетатом (2 × 15 мл) і водний шар підкислявся додаванням 1M HC1. Твердий осад фільтрували і промивали водою і ефіром з 1 отриманням 18 міліграм речовини 7. H ЯМР (CD3OD, 400 Мгц) δ 8,36 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,05 (dd, J = 2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,94 (m, 2H); MS (Es +ve) m/z 354; (Es -ve) m/z 353. Схема 3 Bi = 2-гідроксибіфеніл а. 1,1'-карбонілдиімідазол,ТГФ; NaOEt, ETOH; b. CNCH2COOH, оксалілхлорид, Et3N, CH2Cl2 або CNCH2COOH, HATU, DIPEA, CH2Cl2; с. KHMDS (0.5 M) , ТГФ; d. 2-гідроксибіфенілборна кислота, Pd(OAc)2, K3PО4, S-Phos, DME:Толуол:EtOH: H2О (10:1:3:6) Етил-2-аміно-6-хлорбензоат (9) До розчину речовини 8 (0,50 г, 2,91 ммоля) в 7 мл THF був доданий 1,1'-карбонілдиімідазол (0,52 г, 3,20 ммоля) і реакційна суміш перемішувалася 4 години. Після завершення реакційна суміш була сконцентрована in vacuo, і твердий осад був розчинений в 50 мл дихлорметану, промитий насиченим бікарбонатом натрію (2 × 25 мл), водою (2 × 25 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушений (Na2SО4) і сконцентрований in vacuo з отриманням 0,48 г твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 1 мл етанолу і 5 мл THF, після чого був доданий етоксид натрію (0,18 г) і реакційна суміш нагрівалася при 70 °C протягом 1 години. Після завершення реакції розчинник видаляли in vacuo, і осад був розчинений в етилацетаті, промитий водою (2 × 15 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушений (Na2SO4) і сконцентрований in vacuo з отриманням 0,29 г практично чистої речовини 9. Аналітичний зразок речовини 9 був приготований шляхом 1 очищення із застосуванням колонковою хроматографії на силікагелі H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 7,07 (m, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J= 8,0 Гц, 1H). Етил-2-(2-ціанацетамідо)-4-хлорбензоат (10) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 5. 21 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Таким чином, починаючи з речовини 9 (0,05 г, 0,35 ммоля) і згідно до описаної вище процедури, 1 було отримано 25 міліграм чистої речовини 10. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 9,71 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Гц, 3H). 5-Хлор-2,4-дигідроксихінолін-3-карбонітрил (11) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 6. Таким чином, починаючи з речовини 10 (0,30 г, 1,12 ммоля) і згідно до описаної вище процедури, було отримано 125 міліграм чистої речовини 11. MS (Es +ve) m/z 221, (Es -ve) m/z 219. 5-(2-Гідроксибіфеніл)-2,4-дигідроксихінолін-3-карбонітрил (12) [Сполука 3] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 11 (0,043 г, 0,195 ммоля) і згідно до описаної вище процедури, 2 моль% Pd(OAc)2, S-phos (4 міль %) і 1,0 M K3P04 (3 еквіваленти) застосовувалися 1 замість Pd(PPh3)4 і карбонату цезію, було отримано 10 міліграм чистої речовини 12. H ЯМР (DMSO-d6, 400 Мгц) δ 10,01 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,41 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 6,61 (d, J = 7,2 Гц, 1H); MS (Es +ve), m/z 354 (Es -ve) m/z 353. Схема 4 а. NH2OH.HCl, CH3COONa, MEOH; b. NCS, ДМФА; с. Етилціаноацетат, NaOEt, ETOH; d. CNCH2COOH, (COCl)2, Et3N, CH2Cl2, ДМФА (Cat.); e. KHMDS (0,5 M), ТГФ; f. 2Гідроксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:Толуол:EtOH:H2O (10:1:3:6) 4-Бромбензальдегідоксим (14) До перемішуваного розчину гідроксиламінгідрохлориду (0,47 г, 6,76 ммоля) в 10 мл метанолу був доданий ацетат натрію (0,56 г, 6,76 ммолей) і реакційна суміш перемішувалася протягом 15 хвилин. Після цього було додано речовину 13 ((1,00 г, 5,41 ммолей) і реакційна суміш нагрівалася при 70 °C протягом 4 годин. Після завершення реакційна суміш була сконцентрована in vacuo. Твердий осад був розчинений в дихлорметані (25 мл) і воді (20 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали послідовно водою (2 × 20 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушували (Na2SО4) і концентрували з отриманням 0,75 г речовини 14 (суміш 1 геометричних ізомерів). H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 8,06 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,43 (d, J= 8,4 Гц, 2H). 4-Бромбензальдегід-2-хлороксим (15) До перемішуваного розчину речовини 14 (0.75 г, 3.75 ммоля) в 16 мл DMF був доданий Nхлорсукцинімід (0,50 г, 3,75 ммоля) повільно при 0 °C. Реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 1 години і виливали в подрібнений лід. Розведену водою тверду речовину, яка випала 1 восад, промивали водою і висушували з отриманням 0,9 г практично чистої речовини 15. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 7,56 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Гц, 2H). Етил-5-аміно-3-(4-бромфеніл) ізоксазол-4-карбоксилат (16) До розчину етилціанацетату (0,11 мл, 1,1 ммоля) в 4 мл етанолу, охолодженого до 0 °C, був доданий етоксид натрію (0,07 г, 1,1 ммоля) і реакційна суміш перемішувалася за цієї температури протягом 15 хвилин. До вищеназваного розчину було додано речовину 15 (0,24 г, 1,00 ммоль) в 3 мл етанолу при 0 °C, і реакційна суміш була залишена для нагрівання до кімнатної температури. Реакційна суміш перемішувалася за кімнатної температури протягом ночі і була сконцентрована in vacuo. Неочищена суміш була розчинена в етилацетаті (25 мл) і воді (20 мл). Органічний шар був відокремлений і промитий водою (2 × 20 мл), насиченим NH4C1 (2 × 15 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушений (Na 2SО4) з отриманням 0,3 г 22 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 практично чистої речовини 16. Якщо необхідно, тверда речовина може бути додатково очищеною шляхом поршкування з сумішшю 15-20% етилацетат:гексан. Аналітичний зразок був 1 приготований шляхом очищення із застосуванням колонкової хроматографії на силікагелі H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ7,55 (m, 4H), 6,10 (br s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Гц, 3H); MS (Es +ve) m/z 311 (Es -ve) m/z 309. Етил-5-(2-ціанацетамідо)-3-(4-бромфеніл)ізоксазол-4-карбоксилат (17) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 5. Таким чином, починаючи з речовини 16 (0,10 г, 0,323 ммоля) і згідно до описаної вище 1 процедури, було отримано 90 міліграм чистої речовини 17. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 7,35 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,31 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,39 (s, 1H), 1,20 (t, J = 7,2 Гц, 3H). 3-(4-Бромфеніл)-4,6-дигідроксиізоксазоло[5,4- b]піридин-5-карбонітрил (18) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 6. Таким чином, починаючи з речовини 17 (0,06 г, 0,159 ммоля) і згідно до описаної вище 1 процедури, було отримано 25 міліграм чистої речовини 18. H ЯМР (CD3OD, 400 Мгц) δ 7,69 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,63 (d, J =7,2 Гц, 2H). 3-(2-Гідроксибіфеніл)-4,6-дигідроксиізоксазоло[5,4-b]піридин-5-карбонітрил (19) [Сполука 9] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 18 (0,022 г) і згідно до описаної вище процедури, 2гідроксибензолборна кислота використовувалася замість 2-гідроксибіфенілборної кислоти, було 1 отримано 10 міліграм чистої речовини 19. H ЯМР (CD3OD, 400 Мгц) δ 7,84 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,30 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 7,16-7,2 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H). Схема 5 Bi = 2-гідроксибіфеніл а. CNCH2COOH, оксалілхлорид, Et3N, CH2Cl2 або CNCH2COOH, HATU, DIPEA, CH2Cl2; b. KHMDS (0.5 M) , ТГФ; с. 2-гідроксибіфенілборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:Толуол:EtOH: H2O (10:1:3:6) Метил 2-аміно-5-бромпіридин-3-карбоксилат (21) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 5. Таким чином, починаючи з речовини 20 (0,30 г, 1,3 ммоля) і згідно до описаної вище процедури, було отримано 313 міліграми чистої речовини 21. 6-Бром-2,4-дигідрокси-1,8-нафтиридин-3-карбонітрил (22) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 6. Таким чином, починаючи з речовини 21 (0,313 г, 1,05 ммоля) і згідно до описаної вище 1 процедури, було отримано 106 міліграм чистої речовини 22. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 8,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H); MS (Es +ve) m/z 267, (Es -ve) m/z 265. 6-(2-Гідроксибіфеніл)-2,4-дигідрокси-1,8-нафтиридин-3-карбонітрил (23) [Сполука 8] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 22 (0,106 г, 0,398 ммоля) і згідно до описаної вище 1 процедури, було отримано 56 міліграм чистої речовини 23. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 11,02 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (m, 2H); MS (Es +ve) m/z 356, (Es -ve) m/z 354. Схема 6 23 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Bi = 2-гідроксибіфеніл а. (EtO)2PS2H, H2O, MW; b. BnBr; с. Піридин, NH3, MEOH ; d. CNCH2COOH, (COCl)2, Et3N, CH2Cl2, ДМФА (Cat.); e, KHMDS (0,5 M), ТГФ; f. 2-гідроксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:Толуол:EtOH:H2О (10:1:3:6) Етил 5-аміно-2-(4-бромфеніл)-1H-імідазол-4-карбоксилат (27) До речовини 24 (1,82 г, 10,0 ммолей) в 16 мл води була додана диетилдитіофосфорна кислота (2,24 г, 12,0 ммолей) і суміш нагрівалася при 80 °C в мікрохвильовій печі протягом 15 хвилин. Після завершення реакційна суміш була проекстрагована діетиловим ефіром і після цього промивалася насиченим NaHCO3 (2 × 20 мл), сольовим розчином (1 × 20 мл), висушувалася (Na2SО4), концентрувалася in vacuo і очищалася колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням 1,2 г 25 у вигляді білої твердої речовини. До розчину тіоаміду 25 (1,40 г, 6,5 ммолей) в 15 мл безводного хлороформу був доданий бензилбромід (4,45 г, 26 ммолей) і реакційна суміш нагрівалася при 80 °C в мікрохвильовій печі протягом 15 хвилин. Реакційна суміш була випарована насухо, і потім у великому надлишку був доданий діетиловий ефір, щоб висадити 1,6 г гідроброміду тіоіміноефіру 26. Цей продукт висушували під вакуумом і використовували в наступній стадії. До розчину речовини 26 (1,00 г, 2,6 ммоля) в 10 мл безводного дихлорметану був доданий піридин (0,205 мл, 2,6 ммоля). У іншу колбу, яка містила речовину 26a (отриману способом, описаним в літературі) (476 міліграм, 3,1 ммоля) в 10 мл безводного дихлорметану, був доданий NH3 в метанолі (6,2 ммоля). Обидві реакційні суміші були профільтровані в посуд для мікрохвильової печі, куди був доданий безводний хлороформ (10 мл). Реакційна суміш нагрівалася до 60 °C в мікрохвильовій печі. За ходом реакції стежили за допомогою тонкошарової хроматографії (TLC), реакція закінчувалася через 10 хвилин. Реакційну суміш випаровували насухо і додавали діетиловий ефір для осадження 600 міліграм речовини 27. Продукт фільтрували, промивали ефіром і висушували під вакуумом. MS (Es +ve) m/z 310. Етил 5-(2-ціанацетамідо)-2-(4-бромфеніл)-1H-імідазол-4-карбоксилат (28) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 5. Таким чином, починаючи з речовини 27 (0,3 г, 0,97 ммоля) було отримано 160 міліграм чистої 1 речовини 28. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 7,98 (d, J= 7,2 Гц, 2H), 7,65 (d, J= 7,2 Гц, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). MS (Es +ve) m/z 377. 2-(4-Бромфеніл)-5,7-дигідрокси-3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонітрил (29) Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 6. Таким чином, починаючи з речовини 28 (0,071 г, 0,189 ммоля) і згідно до описаної вище процедури, було отримано 25 міліграм речовини 29. MS (Es +ve) m/z 331. 3-(2-Гідроксибіфеніл)-4,6-дигідроксиімідазо[5,4-b]піридин-5-карбонітрил (30) [Сполука 7] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 29 (0,022 г, 0,066 ммоля), використовуючи 2гідроксибензолборну кислоту замість 2-гідроксибіфенілборної кислоти, і згідно до описаної вище процедури, було отримано 5 міліграм речовини 30. MS (Es +ve) m/z 345, (Es -ve) 343. Схема 7 24 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Bi = 2-гідроксибіфеніл а. 4-Бромйодбензол, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; b. ДМФА, POCl3; с. NH4(NO3)2, CH3COOH; d. 2-гідроксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; e. гідроксиламінгідрохлорид, CH3COONa, MEOH 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол (32) До розчину речовини 31 (3,093 г, 10,93 ммолей) в 30 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) був доданий 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммолей), октагідрат гідроокису барію (6,312 г, 20,01 ммолей) і 5 моль% Pd(PPh 3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом 3 годин. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад було проекстраговано 10 мл води, і водний шар був промитий етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари були зібрані, промиті сольовим розчином (2 × 15 мл), висушені (Na2SО4), профільтровані і сконцентровані для отримання неочищеної речовини у вигляді червоної олії. Матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в гексані) з отриманням 1,7 г 32 у вигляді твердої білої речовини. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбальдегід (33) У 100-мл круглодонну колбу помістили 2,8 мл диметилформаміду (2,74 г, 3,74 ммоля). Колбу та її вміст охолоджували в бані з льодом і сіллю протягом приблизно 0,5 години, після чого до диметилформаміду при перемішуванні краплинами було додано 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоля) свіжоперегнаного фосфороксихлориду. Після цього до вищеназваного розчину повільно було додано розчин 1,0 г речовини 32 (85 ммолей) в 1 мл диметилформаміду. Після додавання температура розчину була піднята до 40 °C, і розчин був залишений при перемішуванні на годину. В цей час до реакційної суміші краплинами був доданий 1 N NаOH (10 мл). Отримана суміш була швидко нагріта до точки кипіння і залишена остигати до кімнатної температури. Отриманий осад був зібраний на фільтрі і додатково промитий водою. Речовина 33, отримана цим способом, була достатньо чистою для наступної реакції. MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил (34) Суміш речовини 33 (1,35 г 4,50 ммоля), двозаміщеного фосфату амонію (3,19 г, 23,8 ммоля), 1-нітропропану (13,61 г, 152,9 ммоля) і крижаної оцтової кислоти (10 мл) нагрівалася з дефлегматором протягом ночі. В процесі нагрівання блідо-жовта суміш набувала темночервоного кольору. Леткі реагенти і розчинники були видалені за зниженого тиску, після чого до темного осаду був доданий надлишок води. Через короткий час неочищена речовина 34 швидко випадала в осад. Її відокремили фільтрацією, промили гексаном і висушили за зниженого тиску. Речовина 34 була отримана у вигляді блідо-жовтої твердої речовини в кількості 1,19 г. MS (Es ve) m/z 295. 5-(2-Гідроксибіфеніл)-1Н-індол-3-карбальдегід (35) [Сполука 4] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 33 (1,6 г, 5,3 ммоля), використовуючи 2гідроксибензолборну кислоту замість 2-гідроксибіфенілборної кислоти, і згідно до описаної вище 1 процедури, був отриманий 1 г чистої речовини 35. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 9,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,78 (m, 1H); MS (Es +vе) m/z 312, (Es -ve) m/z 314. 5-(2-Гідроксибіфеніл)-1Н-індол-3- карбонітрил (36) [Сполука 5] Титульна сполука була отримана способом, аналогічним до описаного для речовини 7. Таким чином, починаючи з речовини 34 (1,19 г, 4,00 ммоля), використовуючи 2гідроксибензолборну кислоту замість 2-гідроксибіфенілборної кислоти, і згідно до описаної вище 25 UA 106037 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 процедури, було отримано 710 міліграм чистої речовини 36. H ЯМР (CDCl3, 400 Мгц) δ 8,76 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 2H); MS (Es -ve) m/z 309. 5-(2-Гідроксибіфеніл)-lН-індол-3-карбальдегідоксим (37) [Сполука 6] До гідроксиламінгідрохлориду (0,014 г, 0,20 ммоля) в 3 мл метанолу був доданий ацетат натрію (0,016 міліграм, 0,20 ммоля) і реакційна суміш перемішувалася за кімнатної температури протягом 15 хвилин. До цієї суміші було додано речовину 35 (0,05 г, 0,16 ммоля) в 2 мл метанолу і реакційна суміш нагрівалася з дефлегматором протягом ночі. Реакційна суміш була сконцентрована in vacuo і осад був розчинений в дихлорметані, промитий водою (2 × 15 мл), сольовим розчином (1 × 15 мл), висушений (Na2SO4) з отриманням 30 міліграм речовини 37 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яка складається з суміші геометричних ізомерів (1:1) MS (Es +ve) m/z 329, MS (Es -ve) m/z 327. Схема 8 Реагенти і Умови: а. 4-Бромйодбензол, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2О; b. ДМФА, POCl3; с. NH4(NO3)2, CH3COOH; d. 2,5-дигідроксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; e. BBr3, CH2Cl2 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол (2) До розчину речовини 1 (3,093 г, 10,93 ммолей) в 30 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) був доданий 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммолей), октагідрат гідроокису барію (6,312 г, 20,01 ммолей) і 5 моль% Pd(PPh 3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом 3 годин. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад екстрагували в 10 мл води і водний шар промивали етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари були зібрані, промиті сольовим розчином (2 × 15 мл), висушені (Na 2SO4), профільтровані і сконцентровані з отриманням неочищеної речовини у вигляді червоного олії. Отриманий матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в гексані) з отриманням 1,7 г речовини 2 у вигляді білої твердої речовини. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбальдегід (3) У 100-мл круглодонну колбу помістили 2,8 мл диметилформаміду (2,74 г, 3,74 ммоля). Колбу та її вміст охолоджували в бані з льодом і сіллю протягом приблизно 0,5 години, після чого до диметилформаміду при перемішуванні краплинами було додано 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоля) свіжоперегнаного фосфороксихлориду. Після цього до вищеназваного розчину повільно був доданий розчин 1,0 г речовини 2 (85 ммолей) в 1 мл диметилформаміду. Після додавання температура розчину була піднята до 40 °C, і розчин був залишений при перемішуванні на годину. В цей час до реакційної суміші краплинами був доданий 1 N NаOH (10 мл). Отримана суміш була швидко нагріта до точки кипіння і залишена вистигати до кімнатної температури. Отриманий осад був зібраний на фільтрі і додатково промитий водою. Речовина 3, отримана цим способом, було достатньо чистою для наступної реакції. MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил (4) Суміш речовини 3 (1,35 г 4,50 ммоля), двозаміщеного фосфату амонію (3,19 г, 23,8 ммоля), 1-нітропропану (13,61 г, 152,9 ммоля) і крижаної оцтової кислоти (10 мл) нагрівалася з дефлегматором протягом ночі. В процесі нагрівання блідо-жовта суміш набувала темночервоного кольору. Леткі реагенти і розчинники були видалені за зниженого тиску, після чого до темного осаду був доданий надлишок води. Через короткий час неочищена речовина 4 швидко випала в осад. Її відокремили фільтрацією, промили гексаном і висушили за зниженого тиску. Речовина 4 була отримана у вигляді блідо-жовтої твердої речовини в кількості 1,19 г. MS (Es ve) m/z 295. 26 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5-(2,6-Диметоксибіфеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил (5) До розчину речовини 4 (1,00 г, 3,38 ммоля) в 10 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) були додані 2,6-диметоксибромбензол (1,14 г, 4,39 ммоля), карбонат цезію (2,75 г, 8,45 ммолей) і 5 моль% Pd(PPh3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом ночі. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад екстрагували в 10 мл води, і водний шар промивали етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари збирали, промивали сольовим розчином (2 × 15 мл), висушували (Na 2SO4), фільтрували і концентрували для отримання неочищеної речовини у вигляді червоної олії. Отриманий матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в гексані) з отриманням 0,65 г 5 у вигляді твердої речовини бежевого кольору. 5-(2,6-Дигідроксибіфеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил (6) До перемішуваного розчину речовини 4 (1,3 г, 3,7 ммоля) в CH2C12 (20 мл) при 0 °C був доданий BBr3 (1,0 мл, 12,1 ммолей). Реакційна суміш була залишена для нагрівання до кімнатної температури і перемішувалася протягом 1 години. Після цього реакція була зупинена додаванням води (10 мл). З суміші випав осад, який зібрали фільтрацією і очистили за допомогою хроматографії (30% -> 70% -> 100% етилацетат: гексан) з отриманням 451 міліграма кінцевого продукту 6. Схема 9 а. 4-Бромйодбензол, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; b. ДМФА, POCl3; с. NH4(NО3)2, CH3COOH; d. H2O2, 1 N NAOH, MEOH; e. 2,6-Диметоксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; f. BBr3, DCM 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол (2) До розчину речовини 1 (3,093 г, 10,93 ммолей) в 30 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) був доданий 4-бромйодбензол (1,60 г, 9,94 ммолей), октагідрат гідроокису барію (6,312 г, 20,01 ммолей) і 5 моль% Pd(PPh 3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом 3 годин. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад екстрагували в 10 мл води, і водний шар промивали етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари збирали, промивали сольовим розчином (2 × 15 мл), висушували (Na 2SO4), фільтрували і концентрували з отриманням неочищеної речовини у вигляді червоної олії. Отриманий матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в Гексані) з отриманням 1,7 г 2 у вигляді білої твердої речовини. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбальдегід (3) У 100-мл круглодонну колбу помістили 2,8 мл диметилформаміду (2,74 г, 3,74 ммоля). Колбу та її вміст охолоджували в бані з льодом і сіллю протягом приблизно 0,5 години, після чого до диметилформаміду при перемішуванні краплинами було додано 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоля) свіжоперегнаного фосфороксихлориду. Після цього до вищеназваного розчину поволі був доданий розчин 1,0 г речовини 2 (85 ммолей) в 1 мл диметилформаміду. Після додавання температура розчину була піднята до 40 °C, і розчин був залишений при перемішуванні на годину. В цей час до реакційної суміші краплинами був доданий 1 N NаOH (10 мл). Отримана суміш була швидко нагріта до точки кипіння і залишена остигати до кімнатної температури. Отриманий осад був зібраний на фільтрі і додатково промитий водою. Речовина 3, отримана цим способом, була достатньо чистою для наступної реакції. MS (Es +ve) m/z 300, (Es -ve) m/z 298. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил (4) Суміш речовини 3 (1,35 г 4,50 ммоля), двозаміщеного фосфату амонію (3,19 г, 23,8 ммоля), 27 UA 106037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1-нітропропана (13,61 г, 152,9 ммоля) і крижаної оцтової кислоти (10 мл) нагрівалася з дефлегматором протягом ночі. В процесі нагрівання блідо-жовта суміш набувала темночервоний колір. Леткі реагенти і розчинники були видалені за зниженого тиску, після чого до темного осаду був доданий надлишок води. Через короткий час неочищена речовина 4 швидко випала в осад. Її відокремлювали фільтрацією, промивали гексаном і сушили за зниженого тиску. Речовина 4 була отримана у вигляді блідо-жовтої твердої речовини в кількості 1,19 р. MS (Es -ve) m/z 295. 5-(4-Бромфеніл)-1Н-індол-3-карбоксамід (5) Розчин речовини 4 (1,00 г, 3,38 ммоля) в етанолі був оброблений перекисом водню (30%) і 1 N NаOH. Після завершення реакції розчинник був видалений, і отриманий осад був промитий органічними розчинниками для отримання 5 у вигляді твердої речовини бежевого кольору. 5-(2,6-Диметоксибіфеніл)-1Н-індол-3-карбоксамід (6) До розчину речовини 5 (1,00 г, 3,18 ммоля) в 10 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) були додані 2,6-диметоксибромбензол (1,10 г, 4,14 ммоля), карбонат цезію (2,59 г, 7,95 ммоля) і 5 моль% Pd(PPh3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом ночі. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад екстрагували в 10 мл води, і водний шар промивали етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари були зібрані, промиті сольовим розчином (2 × 15 мл), висушені (Na2SO4), профільтровані і сконцентровані з отриманням неочищеної речовини у вигляді червоного олії. Отриманий матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в Гексані) з отриманням 0,60 г 6 у вигляді твердої речовини бежевого кольору. 5-(2,6-Дигідроксибіфеніл)-1Н-індол-3-карбоксамід (7) До перемішуваного розчину речовини 6 (1,0 г, 2,69 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при 0 °C був доданий BBr3 (1,12 мл, 13,44 ммолей). Реакційна суміш була залишена для нагрівання до кімнатної температури і перемішувалася протягом 1 години. Після цього реакція була зупинена додаванням води (10 мл). З суміші випав осад, який зібрали фільтрацією і очистили за допомогою хроматографії (30% -> 70% -> 100% етилацетат:гексан) з отриманням 400 міліграм кінцевого продукту 7. Схема 10 а. 6-бром-3-йодпіридин, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O; b. ДМФА, POCl3; с. 2Гідроксибензолборна кислота, тетракис-Pd, карбонат цезію, DME:H2O 5-(4-Бромпіридин-3-ил)-1Н-індол (2) До розчину речовини 1 (3,093 г, 10,93 ммолей) в 30 мл суміші диметоксиетан:толуол:етанол:вода (10:1:3:6) були додані 6-бром-3-йодпіридин (3,10 г, 10,93 ммолей), карбонат цезію (8,90 г, 27,33 ммолей) і 5 моль% Pd(PPh 3)4 в інертній атмосфері. Реакційна суміш нагрівалася при 90 °C протягом 3 годин. Після завершення реакції, реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і сконцентрована in vacuo. Осад екстрагували в 10 мл води, і водний шар промивали етилацетатом (2 × 25 мл). Органічні шари були зібрані, промиті сольовим розчином (2 × 15 мл), висушені (Na2SO4), профільтровані і сконцентровані з отриманням неочищеної речовини у вигляді червоного олії. Отриманий матеріал був додатково очищений колонковою хроматографією (10% -> 35% EtOAc в гексані) з отриманням 1,8 г 2 у вигляді білої твердої речовини. 5-(4-Бромпіридин-3-іл)-1Н-індол-3-карбальдегід (3) У 100-мл круглодонну колбу помістили 2,8 мл диметилформаміду (2,74 г, 3,74 ммоля). Колбу та її вміст охолоджували в бані з льодом і сіллю протягом приблизно 0,5 години, після чого до диметилформаміду при перемішуванні краплинами було додано 0,86 мл (1,44 г, 94 ммоля) свіжоперегнаного фосфороксихлориду. Після цього до вищеназваного розчину поволі був доданий розчин речовини 2 (1,0 г, 3,66 ммоля) в 1 мл диметилформаміду. Після додавання температура розчину була піднята до 40 °C, і розчин був залишений при перемішуванні на годину. В цей час до реакційної суміші краплинами був доданий 1 N NаOH (10 мл). Отримана суміш була швидко нагріта до точки кипіння і залишена остигати до кімнатної температури. 28