Похідні тієнопіридону як активатори amp-активованої протеїнкінази (ampk)

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І) 1 де R являє собою Hal, , (I) UA 103321 C2 (12) UA 103321 C2 2 R являє собою феніл, який є незаміщений або одно-, дво-, тризаміщений A, Hal, ОА, ОН, СООН і/або бензилокси, або являє собою нафтил, який є незаміщений або одно-, двозаміщений ОА і/або ОН, або являє собою піридил або фураніл, кожен з яких незаміщений або однозаміщений ОА, 3 R являє собою феніл, який є незаміщений або одно-, дво-, тризаміщений CN, А, ОА, ОН, СООН, Hal, CONH2, CONHA, CONA2, C(=NH)NH2, SO2A, C(=NH)NHOH і/або бензилокси, або являє собою піридил, тіофеніл або оксазоліл, кожен з яких незаміщений або однозаміщений ОА або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, 1-3 атомів водню якого можуть бути замінені F, включаючи їх фармацевтичні композиції, їх застосування для лікування і/або запобігання захворюванням і порушенням, модульованим агоністами AMP. Винахід також стосується проміжних продуктів і способу одержання сполук формули (І). UA 103321 C2 Винахід відноситься до похідних тієнопіридону, які є активаторами Ampk-Активованої протеїнкинази (AMPK) формули (I). R2 OH R3 (I) R1 S N H O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід також відноситься до одержання й застосування цих тієнопіридонів для лікування порушень, таких як діабет, метаболічний синдром, ожиріння, злоякісне новоутворення, запалення. Передумови створення винаходу Об'єктом винаходу є виявлення нових сполук, що володіють цінними властивостями, особливо тих, які можуть застосовуватися для готування лікарських засобів. Даний винахід відноситься до сполук, які придатні для лікування і/або запобігання захворюванням, таким як діабет, метаболічний синдром, ожиріння, злоякісні новоутворення, запалення. Також забезпечуються способи лікування захворювань і порушень, які можна лікувати шляхом активації AMPK, включаючі уведення ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Отже, даний винахід, відповідно до винаходу, відноситься до сполук в якості лікарських засобів і/або активних компонентів лікарських засобів для лікування і/або профілактики зазначених захворювань і до застосування сполук відповідно до винаходу для готування лікарського засобу для лікування і/або профілактики зазначених захворювань, а також до способу лікування зазначених захворювань, який включає введення однієї або декількох сполук відповідно до винаходу пацієнтові, який потребує такого введення. Несподівано, нами було виявлено, що похідні тієнопіридону активують AMPK; отже, ці сполуки особливо придатні для запобігання й лікування діабету, метаболічного синдрому, ожиріння, злоякісного новоутворення, запалення. Було виявлено, що сполуки відповідно до винаходу і їх солі мають надзвичайно цінні фармакологічні властивості, а також мають гарну переносимість. Зокрема, вони проявляють активуючі дії на AMPK. Хазяїн або пацієнт може належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, такому як примати, особливо люди; гризуни, включаючи мишей, пацюків і хом'ячків; кролики; коня, корови, собаки, коти і т.д. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, оскільки вони забезпечують модель для лікування захворювання людини. АМРК добре відома в якості чутливого елемента й регулятора гомеостазу клітинної енергії (Hardie, D. G. і Hawley, S. A., "AMР-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp, B. E. і ін., "AMР-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). Алостерична активація цієї кинази в результаті підвищення рівнів AMР відбувається при станах виснаження клітинної енергії. Наступне фосфорилування серину/треоніну цільових ферментів приводить до адаптації клітинного метаболізму до зниженого енергетичного стану. Результуючим ефектом змін, викликаних активацією АМРК, є інгібування процесів споживання АТР і активацій шляхів утворення АТР, отже, регенерація запасів АТР. Прикладами субстратів АМРК є ацетил-СoАкарбоксилаза (ACК) і HMG-СoA-Редуктаза (Carling D. і ін., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, 217 (1987)). Фосфорилування й, отже, інгібування АСК приводить до зниження синтезу жирних кислот ( АТР-споживання) і в той же час до підвищення окиснення жирних кислот ( АТРутворення). Фосфорилування й наступне інгібування HMG-КoA редуктази приводить до зниження синтезу холестерину. Іншими субстратами АМРК є ліпаза, чутлива до дії гормонів (Garton, A. J. і ін., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMР-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, 249, (1989)), гліцерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Muoio D. M. і ін., "AMР-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), малоніл-КoA декарбоксилаза (Saha A. K. і ін., "Activation of malonyl-СoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and 1 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 the AMР-activated protein kinase activator 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-d-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 24279, (2000)). AMPK також залучений у регуляцію обміну речовин у печінці. Підвищене вироблення глюкози печінкою є основною причиною гіперглікемії натще в T2D (Saltiel і ін., “new perspectives into the molecular pathogenesis і treatment of type 2 diadetes, cell 10, 517-529 (2001)). Глюконеогенез у печінці регулюється різними ферментами, такими як фосфоенолпіруват карбоксикиназа (PEPCK) і глюкозо-6-фосфатаза –G6Pase). Активація AMPK пригнічує транскрипцію цих генів у клітках гепатоми (Lochhead і ін., “5- aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49,896-903 (2000)) Активація AMPK також знижувально регулює глюконеогенез, діючи на експресію деяких інших генів. Ці ефекти також можуть бути обумовлені її здатністю знижувально регулювати ключові транскрипційні фактори, такі як SREBP-1c (Zhou G. і ін., “ Role of AМР-activated protein kinase in mechanism of metformin action” J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)) Chrebp (Kawaguchi T. і ін., “ mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by АМР-activated protein kinase” J. Biol. Chem. 277, 3829 залучена в (Leclerc I. і ін., “Hepatocyte nuclear factor-4((2001)) or HNF-4 type 1 maturityonset diabetes of the young is a novel target of АМР-activated protein kinase” Diabetes, 50, 1515 (2001)) або шляхом прямого фосфорилування транскрипційних кофакторів, таких як p300 (Yang W; і ін., “Regulation of transcription by АМР-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors” J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) і TORC2. AMPK розглядають у якості перспективного кандидата для поглинання глюкози, індукованого скороченнями кістякових м'язів, оскільки вона діє одночасно з підвищенням АМР і зменшенням енергетичних запасів креатин-фосфату (Hutber і ін. “Electrical stimulation inactivates muscle acetyl - КoA carboxylase and increases АМР-activated protein kinase” Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Крім того, Aicar-Індукована активація AMPK підвищує поглинання глюкози (Merrill і ін. “AICA Riboside increases АМР-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle” Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)) разом із глюкоза-транспортером 4 (GLUT4) злиттям з плазматичною мембраною (KurthKraczek “5’-АМР-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 2(1667-1671 (1999)). Зверхекспресія мертвої субодиниці кинази в кістякових м'язах скасовує AICAR, але частково порушує поглинання глюкози, стимульоване скороченням (Mu J. і ін. “A role for АМР-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). Ці дані свідчать про те, що додаткові шляхи опосередковують поглинанню глюкози, індуковане скороченням, у той час як AMPK опосередковує вплив AICAR на поглинання глюкози. Незважаючи на всебічне вивчення вишевказаних стимулів, які активують AMPK, відсутні дослідження відносно нижчерозташованого (их) субстрату (ів) Ampk-Опосередкованого поглинання глюкози. У більш сучасних дослідженнях було показано, що Akt субстрат з молекулярною вагою 160 кда (AS160) є важливим субстратом, нижчерозташованим стосовно Akt, який залучений у стимульоване інсуліном поглинання глюкози. Додатково до інсуліну, скорочення й активація AMPK за допомогою AICAR пов'язана з підвищеним фосфорилуванням AS160 у кістякових м'язах гризунів. Фосфорилування AS160 порушене або скасоване в кістякових м'язах мишей AMPK a2 «виключеної», g3 «виключеної», і a2-«мертвої» кинази у відповідь на лікування за допомогою AICAR (Treeback і ін. Ampk-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). Ці підтверджувальні дані порушення Aicar-Стимульованого поглинання глюкози в серцевих м'язах цих мишей ( Jorgensen S..B. і ін. Knockout of the a2 but not a1 5’-АМР-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). Отже, припускають, що AS160 є нижчерозташованою мішенню AMPK при опосередкуванні поглинання глюкози в кістякових м'язах. Спільно всі ці метаболічні дії надають підтвердження того, що AMPK пригнічує глюконеогенез у печінці й продукцію ліпідів, у той час як знижує відкладання ліпідів за допомогою посилення окиснення ліпідів, поліпшуючи в такий спосіб профіль глюкози й ліпідів в T2D. Нещодавно було виявлено, що АМРК задіяна в регуляцію обміну енергії не тільки в клітці, але й на рівні всього організму. Було показано, що гормон лептин, що має походження з адипоцитов, приводить до стимуляції АМРК і, отже, до підвищення окиснення жирних кислот у кістякових м'язах (Minokoshi Y. і ін., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMР 2 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)). Також було показано, що адипонектин, інший гормон, , який має походження з адипоцитів , що викликає поліпшений метаболізм вуглеводів і ліпідів, стимулює АМРК печінки й кістякових м'язів (Yamauchi T. і ін., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMР-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. і ін., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-КoA carboxylase inhibition and AMР- activated protein kinase activation", PNAS, 99, 16309, (2002)). Активація АМРК з врахуванням цих даних, можливо, є незалежною від підвищених рівнів AMР у клітках, але більш імовірно, вона відбувається в результаті фосфорилування однієї або декількох ще не ідентифікованих вищерозташованих киназ. Виходячи зі знань щодо вищеописаних умов активації АМРК, надзвичайно сприятливі дії очікуються від активації АМРК в умовах in vivo. У печінки, зниження експресії ферментів глюконеогенезу буде зменшувати вироблення глюкози в печінці й поліпшувати загальний гомеостаз глюкози, і обидва процеси: безпосереднє інгібування і/або зменшення експресії ключових ферментів обміну ліпідів буде підвищувати поглинання глюкози й окиснення жирних кислот з підсумковим поліпшенням гомеостазу глюкози й, внаслідок зменшення нагромадження тригіцеридів усередині міоцитів, поліпшувати дію інсуліну. На завершення, підвищення споживання енергії буде приводити до зниження ваги тіла. Комбінація цих дій при метаболічному синдромі, як очікують, буде значно зменшувати ризик придбаних сердцевосудинних захворювань. Деякі дослідження гризунів підтверджують цю гіпотезу (Bergeron R. і ін., "Effect of 5aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S. M. і ін., " 4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. і ін., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. і ін., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Донедавна більшість досліджень в умовах in vivo проводилися з використанням АМРКактиватора AICAR, попередника проникності в клітки ZMP. ZMP діє в якості внутрішньоклітинного імітатора AMР і при його нагромадженні в досить високих концентраціях здатний стимулювати активність АМРК (Corton J. M. і ін., "5- аminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMР-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558, (1995)). Проте, ZMP також діє в якості імітатора AMР при регуляції інших ферментів, і тому не є специфічним активатором АМРК (Musi N. і Goodyear L. J., "Targeting the AMР-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). У деяких дослідженнях в умовах in vivo були показані позитивні дії як гострого, так і хронічного введення AICAR на моделі ожиріння й діабету типу 2 у гризунів (Bergeron R. і ін., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S. M. і ін., "5-аminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. і ін., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. і ін., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Наприклад, уведення AICAR протягом 7 тижнів пацюкам Zucker (fa/fa) страждаючим ожирінням, приводить до зменшення концентрації в плазмі тригліцеридів і вільних жирних кислот, підвищенню ЛВП холестерину й нормалізації метаболізму глюкози, що оцінюють за допомогою перорального тесту - проба на толерантність до глюкози (Minokoshi Y. і ін., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMР-activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)). В обох мишей ob/ob і db/db уведення AICAR протягом 8 днів зменшує концентрацію глюкози в крові на 35% (Halseth A. E. і ін., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002)). Додатково до AICAR, було виявлено, що діабетичний засіб метформін може активувати АМРК в умовах in vivo у високих концентраціях (Zhou G. і ін., "Role of AMР-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001), Musi N. і ін., "Metformin increases AMР-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), незважаючи на те, що необхідно встановити, у якому ступені його протидіабетична дія залежить від цієї активації. Як у випадку з лептином і адипонектином стимулююча дія метформіну відбувається побічно шляхом 3 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 активації вищерозташованої кинази (Zhou G. і ін., "Role of AMР-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)). Нещодавно був описаний низькомолекулярний активатор AMPK. Цей прямий AMPK активатор, названий A-769662, представник тієнопіридонового сімейства, in vivo індукує зниження рівня глюкози й тригліцеридів у плазмі (Cool. B. і ін., “Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome”, cell Metab., 3, 403-416, (2006)). Додатково до фармакологічного втручання, останнім часом були розроблені деякі моделі трансгенних мишей і стали доступними початкові результати. При експресії домінантнонегативної АМРК у кістякових м'язах трансгенних мишей було показано, що AICAR впливає на стимуляцію транспорту глюкози залежно від активації АМРК (Mu J. і ін., "ROLE for AMР-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), і отже, імовірно, не викликається неспецифічними діями ZMP. Подібні дослідження в інших тканинах допомогли додатково прояснити наслідки активації АМРК. Вважається, що фармакологічна активація АМРК буде сприятливо впливати при метаболічному синдромі, поліпшуючи метаболізм глюкози й ліпідів і зменшуючи вагу тіла. Для установлення діагнозу метаболічного синдрому для пацієнта слід брати до уваги наступні п'ять критеріїв: підвищений кров'яний тиск близько 130/85 мм.рт. ст., концентрацію глюкози в крові натще близько 110 мг/дл, абдомінальне ожиріння близько 40 дюймів (чоловіка) або 35 дюймів (жінки) окружності талії, і зміни концентрації ліпідів у плазмі крові, як визначено шляхом підвищення тригліцеридів близько 150 мг/дл або зниження ЛВП холестерину нижче 40 мг/дл (чоловіка) або 50 мг/дл (жінки). Отже, комбіновані дії, яких можна досягти шляхом активації АМРК у пацієнта, який кваліфікований як такий, що має метаболічний синдром, будуть надзвичайно цікавими для цієї мети. Було показано, що стимуляція АМРК стимулює експресію роз'єднувального білка 3 (UCP3) кістякових м'язів (Zhou M. і ін., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMР-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) і, отже, може бути шляхом запобігання ушкоджень, викликаних реакційно-здатними формами кисню. Було показано, що ендотеліальна No-синтаза (eNOS) активується шляхом АМРКопосередкованого фосфорилування (Chen Z.-P., і ін., "AMР-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), отже, активація АМРК може використовуватися для поліпшення локальних кровоносних систем. AMPK бере участь у регулюванні шляху mTOR. mTOR являє собою серин/треонін киназу і є ключовим регулятором синтезу білка. Для інгібування росту кліток і захисту кліток від апоптозу, індукованого глюкозним виснаженням, AMPK фосфорилює TSC2 на Thr-1227 і Ser-1345, підвищуючи активність TSC1 і TSC-2 комплексу для інгібування m-TOR. Додатково, AMPK інгібує дію mTOR шляхом фосфорилування на Thr-2446. Таким чином, AMPK опосередковано й прямо інгібує активність mTOR, обмежуючи синтез білка. AMPK також може бути терапевтичною мішенню для багатьох злоякісних новоутворень, при яких має місце конститутивна активація шляху передачі сигналів PI3K-Akt. При обробці різних ракових клітинних ліній за допомогою AICAR спостерігається ослаблення проліферації кліток як в умовах in vitro, так і in vivo (Giri R; R.,“5-Аminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4- ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via АМР-activated protein kinase (AMPK”, J. Biol. Chem. (2005)). Два звіти зв'язують лікування метформіном зі зниженням ризику злоякісного новоутворення в пацієнтів з діабетом (Evans J.M. “Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients”, BMJ, 330,1304-1305, (2005)) Показано, що активація AMPK за допомогою AICAR зменшує експресію ліпогенних ферментів FAS і АСК, приводячи до супресії проліферації в клітках раку передміхурової залози. Багато ракових кліток проявляють суттєво підвищену швидкість синтезу жирних кислот de novo, яка корелює з високими рівнями FAS. Інгібування FAS пригнічує проліферацію ракових кліток і індукує загибель кліток. Таким чином, активація AMPK і інгібування FAS активності є очевидною мішенню для фармакологічної терапії злоякісних новоутворень. У деяких публікаціях було показано, що AICAR у якості активатора AMPK виявляє дію на запальні захворювання. Було встановлено, що AICAR послабляє продукцію протизапальних цитокінів і медіаторів (S. Giri і ін. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR на моделях у пацюків і in vitro послабляє EAE прогресію шляхом обмеження інфільтрації лейкоцитів через гематоенцефалічний бар'єр (BBB) (N. Nath. І ін. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad і ін. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) і останнім часом було показано, що засоби, що активують AMPK, діють у якості протизапальних засобів і можуть мати терапевтичний потенціал при 4 UA 103321 C2 5 10 хворобі Краббе /«судорожної» хвороби (уроджене неврологічне захворювання) (S.Giri і ін. J. Neurochem. 2008, Mar 19). Рівень техніки В US5,602,144 описані похідні тієнопіридону для лікування ішемії головного мозку або шизофренії. В US 7,119,205 описані похідні тієнопіридонів для лікування, придатні для лікування діабету, ожиріння в якості AMPK активаторів. В WO2007019914 описані похідні тієнопіридону для лікування, придатні для лікування діабету, ожиріння в якості AMPK активаторів. Сутність винаходу Винахід відноситься до сполук формули(I) R2 OH R3 (I) R1 S 15 20 25 30 35 40 45 50 N H O де : 1 R являє собою H, A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, СОА, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2, Ar або Het, 2 3 R , R кожний, незалежно друг від друга, являють собою Ar або Het, Ar являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотири- або п’ятизаміщений A, Hal, OA, OH, CHO, СОА, NH 2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH і/або Het, Het являє собою моно- або біциклічний ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить 1 - 4 атома N, O і/або S, який може бути одно-, дво- або тризаміщений Hal, A, OA, OH, CHO, СОА, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA і/або CONA2, A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, у якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені OH, F, Cl і/або Br, або являє собою циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, Hal являє собою F, Cl, Br або I, і їх фармацевтично придатним солям і стереоізомерам, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, крім сполук формули (I), де 1 2 3 - R = H ; R = феніл ; R = 3-метоксифеніл 1 2 3 - R = H ; R = R = феніл 1 2 3 - R = H, R = феніл, R = 2-тіазоіл. Деякими кращими сполуками формули (I) є наступні сполуки: 3,5-дифеніл-4-гідрокси-2-метил-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, метил 3,5-дифеніл- 4-гідрокси-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат, етил 3,5-дифеніл-4-гідрокси-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат, 3,5-дифеніл-4-гідрокси-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота, 3,5-дифеніл-4-гідрокси-N-метил-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксамід, 3,5-дифеніл- 4-гідрокси-2-гідроксиметил-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-2,3,5-трифеніл- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3,5-дифеніл-4-гідрокси-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-карбоксамід, 3,5-дифеніл-4-гідрокси-2-метилсульфоніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-ціано-3,5-дифеніл-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-3-феніл-2-метил-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(2-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-бензилоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-феніл-5-(піридин-4-іл)-2-метил-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 4-гідрокси-3-феніл -5-(піридин-3-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 5 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-гідрокси-5-(4-гідроксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-гідроксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(4-ціанофеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(4-диметиламінофеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-2-метил-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(4-гідроксифеніл)-2-метил-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-(аміногідроксиімінометил)феніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-метилсульфонілфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-(2-хлор-4-гідрокси-3-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-5-іл)бензойна кислота, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-трифторметилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензамід, N-метил-4-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензамід, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-метоксифеніл)- 3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-гідрофеніл)- 3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(3-метоксифеніл)-2-метил-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(3-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6- он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-ціанофеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-(аміногідроксиімінометил)феніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-метилсульфонілфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензойна кислота, 4-гідрокси-5-(3-трифторметилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-трифторметилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-аміноімінометилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он гідрохлорид N-метил-3-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензамід, 3-(4-бромфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 3-(4-хлорфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 3-(4-бромфеніл)-4-гідрокси-5-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-бромфеніл)-4-гідрокси-5-(піридин-4-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-бромфеніл)-4-гідрокси-5-(піридин-2-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(1-гідрокси-нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(1-гідрокси-нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 4-гідрокси-3-(4-трифторметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-н-бутилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-н-бутилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-гідроксиметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-трет-бутилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-трет-бутилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он 4-гідрокси-3,5-ди-(4-метоксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3,5-ди-(4-гідроксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-метоксифеніл)-5-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-5-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-5-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-5-(4-гідроксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-хлор-4-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-5-іл)бензойна кислота, 6 UA 103321 C2 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-метоксифеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-(4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензамід, 4-гідрокси-3-(3-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-гідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-етоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-бромфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-гідроксиметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-гідроксиметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-метилсульфонілфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензойна кислота, 4-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-бензилоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-бромфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-хлорфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2-хлорфеніл)- 4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2,4-диметоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2,4-дигідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-фтор-4-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2,4-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(5-хлор-2-фтор-4-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-бензилокси-4-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-бензилокси-4-фторфеніл)-2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6 5 10 15 20 25 30 35 он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-фторфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-фторфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3,5-дибензилоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3,5-дигідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3,5-диметоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-бензилокси-5-фторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-4-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фтор-4-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-метокси-4-бромфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-бромфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-бензилокси-5-фторфеніл)-2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6 40 45 50 55 60 он, 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-бром-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2,6-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(2,6-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)- 5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 7 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-(2-бензилокси-5-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-метокси-4-метилфеніл)- 5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-метокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)- 5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-метокси-4-метилфеніл)- 5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-метокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-метилфеніл)- 5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-метокси-4-метилфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2,6-дигідроксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-6-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(1,4-бензодіоксан-6-іл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(1,4-бензодіоксан-6-іл)-2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3,4-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-(4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензойна кислота, 4-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензойна кислота, 3-(3-карбоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(фуран-2-іл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(фуран-2-іл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(пиразин-2-іл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-феніл-3-(піридин-3-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-3-(піридин-3-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-феніл-3-(піридин-4-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-3-(піридин-4-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-бром-3,5-дифеніл-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3,5-дифеніл-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он. Вибіркой із цих кращих сполук є 2-ціано-3,5-дифеніл- 4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-5-(3-метоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(1-гідрокси-нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-бром-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-метокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-5-(3-ціанофеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(1-гідрокси-нафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, N-метил-3-(2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-3-іл)бензамід, 4-гідрокси-5-(2-метоксифеніл)-2-метил-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(2-метилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-5-(2-фторфеніл)-4-гідрокси-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-феніл-5-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(6-метоксипіридин-3-іл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-феніл-5-(тіофен-2-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-феніл-5-(тіофен-3-іл)- 6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-метилоксазол-5-іл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-5-(4-трифторметилфеніл)-4-гідрокси-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-5-(4-хлорфеніл)-4-гідрокси-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(4-метилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-5-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 8 UA 103321 C2 2-хлор-4-гідрокси-5-(3-метилфеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-(3,4-диметоксифеніл)-3-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(4-хлорфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(нафт-1-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(2-етоксипіридин-5-іл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(4-етилфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-[4-(1-метилетил)феніл]-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-5-феніл-3-(4-пропілфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(1-гідрокси-5-хлорнафт-2-іл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6 5 10 он, 2-хлор-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-3-(1-гідроксинафт-2-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(1-гідроксинафт-2-іл)-5-(4-метилфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-метилфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3,4-диметоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 он, 3-[2-Хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-5-іл]бензойна кислота, 2-хлор-3-(4,5-дифтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(4-метилфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(3,4-диметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фтор-4-метил-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-4-метил-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-метилфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-4-метил-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-метокси-3,4-диметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-3,4-диметилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-3-(4-фторфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 3-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фтор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4,5-диметилфенілфеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3,4-дифтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6он, 2-хлор-3-(4-етил-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(3-фтор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-фтор-3-(3-фтор-2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 2-хлор-3-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-5-(4-фторфеніл)-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он, 9 UA 103321 C2 5 2-хлор-3-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-4-гідрокси-5-(4-метилфеніл)-6,7-дигідро-тієно[2,3b]піридин-6-он. Винахід відноситься до сполук формули I і їх солям, а також до способу одержання сполук формули I відповідно до пунктів 1-11 і їх фармацевтично придатним солям і стереоізомерам, який характеризується тим, що сполука формули (II) O R2 O R1 NH S ALK (II) R3 O 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 де R , R , R мають значення, зазначені в пункті 1, і ALK являє собою C1-C6 алкіл, циклізують у лужних умовах, і/або основу або кислоту формули I перетворюють в одну з її солей. Винахід також відноситься до рацемічних форм, таутомерних форм, енантіомерам, діастереоізомерам, епімерам і органічним або мінеральним солям сполук загальної формули (I), а також до їхніх кристалічних форм, включаючи їх поліморфні форми й поліморфні форми сполук формули (I). Даний винахід відноситься не тільки до рацемічних сумішей цих сполук, а також до їхніх окремих стереоізомерів і/або діастереоізомерів, як таким або у вигляді їх сумішей у всіх співвідношеннях. Винахід також відноситься до стереоізомерів (включаючи E, Z ізомери) і гідратам і сольватам цих сполук. Під сольватами сполук мають на увазі адукти молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки їхній силі взаємного притягання. Сольвати являють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти. Сполуки формули I також охоплюють їх фармацевтично придатні похідні, а також їх сольвати. Під фармацевтично придатними похідними розуміють, наприклад, солі сполук відповідно до винаходу, а також так звані проліки сполук. Під похідними проліків розуміють сполуки формули I, які є модифікованими, наприклад, алкільною або ацильною групами, цукрами або олігопептидами і які швидко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук відповідно до винаходу. Це поняття також включає похідні біорозкладаємих полімерів сполук відповідно до винаходу, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Термін “проліки”, як використовується в даній заявці, відноситься до будь-якої сполуки, яка, при введенні в біологічну систему, утворює “лікарську” субстанцію (біологічно активну сполуку) у результаті мимовільної (их) хімічної (их) реакції (й), і/або метаболічної (их) хімічної (их) реакції (й). Вислів "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну відповідну реакцію, яку сподівається або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар. Додатково, вислів "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: поліпшення лікування, лікування, запобігання або елімінацію захворювання, синдрому, стану, скарги, розладу або запобігання побічних дій або також зменшення прогресування захворювання, стану, розладу або побічних дій або також зменшення прогресування захворювання, стани або розлади. Вислів “терапевтично ефективна кількість” також охоплює кількості, які ефективні для підвищення нормальної фізіологічної функції. Винахід також відноситься до сумішей сполук формули I відповідно до винаходу, наприклад, сумішам двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Особливо кращими є суміші стереоізомерних сполук. 10 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для всіх радикалів, які зустрічаються більш одного разу, їх значення є незалежними друг від друга. 1 2 3 Вище й нижче, радикали й параметри R , R , R , мають значення, зазначені для формули I, якщо спеціально не зазначено інакше. A являє собою алкіл, який нерозгалужений (лінійний) або розгалужений, і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. A переважно являє собою метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або 3метилбутил, 1,1- , 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1- , 2- , 3- або 4метилпентил, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, крім того, краще, наприклад, трифторметил. A найбільш переважно являє собою алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентaфторетил або 1,1,1-трифторетил Крім того, A переважно являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 110 атомів вуглецю, у якого 1-7 атомів водню можуть бути замінені OH, F і/або Cl. Циклоалкіл переважно являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. 1 R переважно являє собою H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 або феніл. 2 R переважно являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотири- або п’ятизаміщений A, Hal, OA, OH,, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 і/або SO2A або являє собою Het. 3 R переважно являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотири- або п’ятизаміщений A, Hal, OA, OH, NH 2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 і/або C(=NH)NHOH або являє собою Het. Ar являє собою, наприклад, феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або ппропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, м- або пгідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або п-амінофеніл, о-, м- або п-(Nметиламіно)феніл, о-, м- або п-(N-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о-, мабо п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-етоксикарбонілфеніл, о-, м- або п(N,N-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(N,N-диметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-(Nетиламіно)феніл, о-, м- або п-(N,N-діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або пбромфеніл, о-, м- або п- хлорфеніл, о-, м- або п-(метилсульфонамідо)феніл, о-, м- або п(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-урєїдофеніл, о-, м- або пформілфеніл, о-, м- або п-ацетилфеніл, о-, м- або п-аміносульфонілфеніл, о-, м- або пкарбоксифеніл, о-, м- або п-карбоксиметилфеніл, о-, м- або п-карбоксиметоксифеніл, більш краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2аміно-5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро-4-N,N-диметиламіно- або 3-нітро-4-N,Nдиметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-аміно-6-метилфеніл, 3-хлор4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. Незалежно від подальших заміщень, Het являє собою, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3тієніл, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, крім того, краще 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4піридазініл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5бензімідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--інолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2H-бензо-1,4-оксазиніл, более краще 1,3бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-6-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3бензоксадіазол-5-іл. 11 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані. Таким чином, Het також може являти собою, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4або -5-піроліл, 1-, 2- або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл,, 1-, 2- або 3піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2-,3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, більш краще 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-етилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або 6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксепін-6- або -7-іл, більш краще 2,3-дигідробензофураніл або 2,3-дигідро-2-оксофураніл. Het переважно являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 - 4 атома N, O і/або S, Найбільш переважно Het являє собою піридил, піримідиніл,, фураніл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тієніл, триазоліл, тетразоліл, індоліл, бензімідазоліл або індазоліл. Таким чином, винахід відноситься, зокрема, до сполук формули I, у яких щонайменше один із зазначених радикалів має одне із кращих значень, зазначених вище. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені наступними подформулами Ia - Ig, які відповідають формулі I і в яких значення радикалів суттєво не відрізняються від значень, наведених для формули I, але в яких 1 в Ia R являє собою H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 або феніл; 2 в Ib R являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотириабо п’ятизамещен A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 і/або SO2A або являє собою Het; 3 в Ic R являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотириабо п’ятизамещен A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 і/або C(=NH)NHOH або представляє собою Het; в Id Het являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 - 4 атома N, O і/або S; в Ie Het являє собою піридил, піримідиніл, фураніл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тієніл, триазоліл, етразоліл, індоліл, бензімідазоліл або індазоліл; в If A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, у якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені OH, F, Cl і/або Br; 1 в Ig R являє собою H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 або феніл, 2 R являє собою феніл, нафтил кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотири- або п’ятизаміщений A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 і/або SO2A або являє собою Het, 3 R являє собою феніл, нафтил, кожний з яких незаміщений або одно-, дво-, три-, чотириабо п’ятизаміщений A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 і/або C(=NH)NHOH або являє собою Het, Het являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 - 4 атома N, O і/або S, A являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, у якого 1-7 атомів водню можуть бути замінені OH, F, Cl і/або Br, Hal являє собою F, Cl, Br або I; і їх фармацевтично придатні солі й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Одержання похідних тієнопіридону формули (I) Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою різних методів, добре відомих фахівцеві в даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись тільки тими, які перераховані нижче, або за допомогою модифікацій цих методів шляхом застосування стандартних технік, добре відомих фахівцеві в галузі органічного синтезу. Усі процеси, розкриття у зв'язку даного винаходу, можуть бути практично здійснені в будь-якому обсязі, 12 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включаючи міліграм, грам, декілько грам, кілограм, декілько кілограм або комерційному промисловому об’ємі Слід прийняти в увагу, що сполуки за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметрично заміщених атомів вуглецю, і можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. Таким чином, усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми й усі геометричні ізомерні формули структури охоплюються, якщо специфічно не зазначена конкретна стереохімія або ізомерна форма. У даній галузі техніки добре відомо, яким чином одержують такі оптично активні форми. Наприклад, суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою стандартних технік, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, поділ рацемічних форм, з нормальною фазою, зі зверненою фазою, і хіральної хроматографією, утворення кращої солі, перекристалізацію, і інше, або шляхом хірального синтезу або з активних вихідних речовини або шляхом вивільнення хірально синтезованих цільових центрів. У реакціях, описаних у даній заявці нижче, може бути необхідним захищати реакційно-здатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, якщо вони є бажаними в кінцевому продукті, для уникнення їх небажаної участі в реакціях. Можна використовувати загальноприйняті захисні групи у відповідності зі стандартною практикою, наприклад, див. T.W. Greene і P. G. M. Wuts в Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley і Sons, 1991; J. F. W. Mcomie в Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Деякі реакції можна здійснювати в присутності основи. Відсутні конкретні обмеження щодо природи основи, використовуваної в цих реакціях, і в даному винаході можна так само використовувати будь-яку основу, яка, як загальноприйнята використовується в реакціях такого типу, за умови, що не виявляє небажаного впливу на інші частини молекули. Прикладами підходящих основ є: гідроксид натрію, карбонат калію, тертіобутилат калію, тертіоамілат натрію, триетиламін, гексаметилдисілазил калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію й гідрид калію; алкіллітієві сполуки, такі як метиллітій і бутиллітій; і алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію й етилат натрію. Звичайно, реакції здійснюють у підходящому розчиннику. Можна використовувати різні розчинники, за умови, що не виявляється несприятливого впливу на реакцію або на задіяні реагенти. Приклади підходящих розчинників включають: вуглеводні, які можуть являти собою ароматичні, аліфатичні або циклоаліфатичні вуглеводні, такі як гексан, циклогексан, бензол, толуол і ксилол; аміди, такі як диметилформамід; спирти, такі як етанол і метанол, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан і тетрагідрофуран. Реакції можна здійснювати в широкому температурному інтервалі. У цілому, нами було виявлено, що підходящим є здійснення реакції при температурі від 0°C до 150°C ( більш переважно від приблизно кімнатної температури до 100°C). Час, необхідний для здійснення реакції, також може змінюватися в широкому діапазоні, залежно від багатьох факторів, особливо від температури реакції й природи реагентів. Однак, за умови, що реакцію здійснюють у кращих умовах, описаних вище, звичайно достатнім є період від 3 годин до 20 годин. У такий спосіб приготовлені сполуки можуть бути відновлені з реакційної суміші за допомогою загальноприйнятих методів. Наприклад, сполуки можуть бути відновлені шляхом відгонки розчинника з реакційної суміші або, при необхідності, після відгонки розчинника з реакційної суміші, промивання залишку у воді з наступною екстракцією з органічним розчинником, що змішується с водою, и відгонки розчинника екстракту. Додатково, продукт, при необхідності, можна піддавати подальшому очищенню за допомогою різних добре відомих технік, таких як перекристалізація, повторне осадження або різні хроматографічні техніки, в основному колонкова хроматографія або препаративна тонкошарова хроматографія. Сполуки формули (II) переважно одержують шляхом взаємодії сполуки формули (III) O R2 O ALK (III) R1 50 S 1 NH2 2 де R і R мають значення, зазначені в пункті 1, зі сполукою формули (IV) 3 X-CO-CH2-R (IV) 3 де R має значення, зазначені в пункті 1, 13 UA 103321 C2 5 10 15 20 і X являє собою гідроксильну групу або Cl, Br або I. Найбільш переважно X являє собою Cl або Br. 2-амінотіофенова вихідна сполука (III) є комерційно доступною (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) або легко може бути отримана фахівцем у даній галузі техніки за допомогою реакції Gewald, описаної в Journal Heterocycle Chemistry, тому 36, сс. 333, 1999. У сполуках формули IV, X переважно Cl, Br, I являє собою або вільну або реакційно-здатну модифіковану OH групу, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або алкілсульфонілокси, що містить 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що містить 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл- або п-толілсульфонілокси). Умови реакції: a) Взаємодія сполуки формули (III) із сполукою формули (IV), де X являє собою гідроксильну групу в присутності конденсуючого засобу у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, діізопропілетиламін в апротоному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил при температурі від 20 до°80 C переважно від 20 до°30 C. Зв’язуючій засіб являє собою похідну карбодііміду, описаний в зазначеному інтернетпосиланні (http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm) переважно з HBTU: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія. b) Альтернативним хімічним шляхом для готування сполуки формули (II) є реакція сполуки (III) із сполукою (IV), де X являє собою Cl, Br або I переважно Cl або Br в апротоному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан при температурі від 20 до 150 ° C переважно в інтервалі від 70 до 100° C. Спосіб синтезу сполуки формули (I) 25 30 35 40 45 50 Сполуки формули (I) одержують із сполуки формули (II) за допомогою реакції циклізації, використовуючи основу, таку як, наприклад, гексаметилдисилілазан, калієву або натрієву сіль, наприклад, тертіоамілат натрію або калію, етилат натрію, переважно використовуючи гексаметилдисилазид в інертному розчиннику, переважно в апротоному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, толуол при температурі від 20°C до 150°C переважно від 60 до 120 °C протягом 30 хвилин - 24 години, переважно від 30 хвилин до 1 години. Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1, 2-дихлоретан, чотирихлористий вуглець, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н- пропанол, н- бутанол або тре-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Фармацевтичні солі й інші форми Сполуки, розкриті у винаході, можуть використовуватися у своїй заключній, несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також відноситься до застосування таких сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути отримані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ у відповідності зі способами, добре відомими в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні форми солей сполук формули I готовлять, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку, якщо сполуки формули I містять групу карбонової кислоти, то її прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки із 14 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію й гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі, як гідроксид барію й гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію й пропанолят натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетанолaмін і N-метилглутамін. Сюди також включені солі алюмінію сполук формули I. Для деяких сполук формули I солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки зазначених сполук фармацевтично прийнятними органічними й неорганічними кислотами, наприклад, гідрогалогенідами, такими, як гідрохлорид, гідробромід або гідройодид; іншими мінеральними кислотами, і їх відповідними солями такими, як, сульфат, нітрат або фосфат, і ін.; і алкіл- і моноарилсульфонатами, такими, як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами, їх відповідними солями, такими, як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, aскорбат і ін. Таким чином, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули I включають наступні солі, але не обмежуються тільки ними: ацетат, адипат, aльгинат, aргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат ( зі слизової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат. Крім того, оснóвні солі сполук відповідно до винаходу включають, але не обмежуються тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (III), заліза (II), літію, магнію, марганцю (III), марганцю (II), калію, натрію й цинку. Кращими серед перерахованих вище солей є амонійні; солі лужних металів натрію й калію; і солі лужноземельних металів кальцію й магнію. Солі сполук формули I, які мають походження від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, N, N'дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетаноламін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглумін, N-метил-D-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис(гідроксиметил)метиламін (трометамін). Сполуки за даним винаходом, які включають основні азотутримуючі групи, можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (C1-C4)алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, ізопропіл- і трет-бутилхлориди, броміди и йодиди; ди(C 1-C4)алкілсульфати, наприклад, диметил, діетил- и діамілсульфати; (C10-C18)алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецил-, лаурил-, міристил- и стеарилхлориди, броміди и йодиди; и арил(C 1-C4)алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид и фенетилбромід. Зазначені солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в маслі сполуки відповідно до винаходу. Кращі фармацевтичні солі, зазначені вище, включають, але не обмежуються тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізотіонат, манделат, меглумін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін. Кислотно-адитивні солі оснóвних сполук формули I одержують шляхом приведення в контакт форми вільних основ з достатньою кількістю бажаної кислоти для одержання солі традиційним способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом приведення в контакт форми солі з основою й виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей своїми певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним до форм вільним основам для цілей даного винаходу. Як було зазначено, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук формули I утворюються з металами або амінами, такими, як лужні метали й лужноземельні метали або органічні аміни. Кращі метали являють собою натрій, калій, магній і кальцій. Кращі органічні аміни являють собою N, N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, N-метил-D-глюкамін і прокаїн. 15 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом приведення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю бажаної основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом приведення в контакт форми солі з кислотою й виділення форми вільної кислоти відомим способом. Форми вільної кислоти до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним до форм вільних кислот для цілей даного винаходу. Якщо сполуки відповідно до винаходу включає більш ніж одну групу, яка здатна до утворення фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складові солі. Приклади типових складених форм солей включають, але не обмежуються тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглумін, дифосфат, динатрий і тригідрохлорид. У світлі описаного вище можна побачити, що Вислів «фармацевтично прийнятна сіль» у контексті даної заявки призначене для позначення активного компонента, який включає сполуки формули I у формі своєї солі, особливо в тому випадку, якщо зазначена форма солі забезпечує зазначеному активному компоненту поліпшені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою зазначеного активного компонента або інший сіллю зазначеного активного компонента, які використовувалися раніше. Фармацевтично прийнятна форма солі активного компонента може також споконвічно забезпечувати бажану фармакокінетичну властивість зазначеному активному компоненту, яким он раніше не мав, а також може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку зазначеного активного компонента у відношенні його терапевтичної активності в організмі. Сполуки формули I відповідно до винаходу можуть бути хіральними завдяки їхній молекулярній структурі й, відповідно, можуть зустрічатися в різних енантіомерних формах. Тому вони можуть існувати в рацемічній або в оптично активній формі. Тому що фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук відповідно до винаходу може відрізнятися, то може бути бажаним використання енантіомерів. У цих випадках, кінцевий продукт або навіть проміжні продукти можуть бути розділені на енантіомерні сполуки хімічними або фізичними способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки, або навіть використовуватися як такі в синтезі. У випадку рацемічних амінів, діастереомери виділяють із суміші реакцією з оптично активним поділяючим агентом. Прикладами підходящих поділяючих агентів є оптично активні кислоти, такі як R і S форми винної кислоти, діацетилвінної кислоти, дибензоїлвінної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, підходящих N-захищених амінокислот (наприклад, N-бензоїлпроліну або N-бензолсульфонілпроліну), або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Також кращим є хроматографічний поділ енантіомерів за допомогою оптично активного поділяючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози або інших похідних вуглеводнів або хірально модифікованих полімерів метакрилату, іммобілізованих на силікагелі). Підходящими для цієї мети елюентами є водні або спиртові суміші розчинників, такі як, наприклад, гексан/ізопропанол/ацетонітрил, наприклад, у відношенні 82:15:3. Для хірального поділу рацематів можна використовувати наступні кислоти й аміни: У якості прикладів, можна використовувати наступні хиральние кислоти: (+)- Ди-Oбензоїлвинна кислота, (-)-L-ди-O-бензоїлвинна кислота, (-)-L-ди-O,O'-п-толуіл-L- винна кислота, (+)-D-ди-O,O'-п-толуіл-L-винна кислота, (R)-(+)- яблучна кислота, (S)-(-)-яблучна кислота, (+)камфорна кислота, (-)-камфорна кислота, R-(-)1,1'-бінафталін-2,2'-дііл гідрогенофосфінова, (+)камфанова кислота, (-)-камфанова кислота, (S)-(+)-2-фенілпропіонова кислота, (R)-(+)-2фенілпропіонова кислота, D-(-)-мигдалева кислота, L-(+)-мигдалева кислота, D-винна кислота, L-винна кислота, або будь-яка їх суміш. У якості прикладів, можна використовувати наступні хіральні аміни: хінін, бруцин, (S)-1(бензилоксиметил)пропіламін (III), (-)-ефедрин, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-феніл-1,3оксазолідин, (R)-1-феніл-2-п-толілетиламін, (S)-фенілгліцинол, (-)-N-метилeефедрин, (+)(2S,3R)-4-диметиламіно-3-метил-1,2-дифеніл-2-бутанол, (S)-фенілгліцинол, (S)-αметилбензиламін або будь-яка їхня суміш. Винахід також відноситься до застосування сполук і/або їх фізіологічно прийнятних солей для готування лікарського засобу (фармацевтичної композиції), зокрема, за допомогою нехімічних методів. Вони можуть бути перетворені в підходящу дозовану форму разом із щонайменше одним твердим, рідким і/або напіврідким наповнювачем або допоміжною речовиною й, при необхідності, у комбінації з одним або декількома іншими активними компонентами. 16 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід, крім того, відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу і/або його фармацевтично придатні похідні, сольвати й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і, необов'язково, наповнювачі і/або допоміжні речовини. Лікарські препарати можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включати, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від захворювання, що потребує лікування, способу введення, а також віку, ваги тіла й стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Кращими дозованими одиницями лікарських препаратів є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як зазначено вище, або відповідну порцію їх активного компонента. Лікарські засоби цього типу також можуть бути отримані способом, який добре відомий в галузі фармацевтики. Лікарські препарати можуть адаптуватися для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи букальне або під'язичне), ректального, назального, місцевого (включаючи букальне, під'язичне або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом’язове, внутрішньовенне або внутрішньошкірне) уведення. Такі препарати можуть бути приготовлені за допомогою будьякого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання активного компонента з наповнювачем(ями) або допоміжною(ими) речовиною(ами). Лікарські препарати, адаптовані для перорального введення, можуть уводитися у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; харчових пін або пінистих харчових продуктів; або рідких емульсій масло-в-воді або рідких емульсій вода-у-маслі . Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода й т.п. Порошки одержують шляхом здрібнювання сполуки до підходящого невеликого розміру й змішування його з фармацевтичним наповнювачем, здрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, харчовий вуглеводень, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можна додавати ароматизатор, консервант, диспергуючу речовину й барвник. Капсули одержують шляхом готування порошкової суміші, як описано вище, і заповнюють нею желатинові капсули певної форми. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для поліпшення доступності лікарського засобу, укладеного в капсулу, також можна додавати дезинтегруючу речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Додатково, якщо це є бажаним або необхідним, у суміш також можна додавати підходящі змазуючи зв’язуючи речовини, дезінтегратори, а також барвники. Підходящими зв’язуючими є крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі, приготовлені з кукурудзи, природніх і синтетичних гум, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й т.п. Змащувальні речовини, які можуть застосовуватися в таких дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й т.п. Дезінтегратори включають, але не обмежуються тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом готування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини й дезінтегратора й пресування отриманої суміші в таблетки. Порошкову суміш готовлять шляхом змішування сполуки, здрібненого підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв’язуючим, таким як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зі зв’язуючим, таким як, наприклад, сироп, крохмальна паста, слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. У якості альтернативи грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи куски неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна 17 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарата, тальку або мінерального масла для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змазану суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна поєднувати із сипучим інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, що складаються із шелакового запечатувального шару, шару цукру або полімерної речовини й глянсового шару воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозувальними одиницями. Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи й еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозувальних одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь установлену кількість сполук. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки у водяному розчині з підходящим ароматизатором, тоді як еліксири готовлять із застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори й емульсифікатори, такі як, наприклад, етоксиліруванні ізостеарилові спирти й поліоксиетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, масло м'яти перцевої, або натуральні замінники цукру або сахарин, або інші штучні замінники цукру й т.п. Лікарські препарати для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути інкапсульовані в мікрокапсули, якщо це є бажаним. Також лікарський препарат може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або сповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або закладання необхідної речовини в полімери, віск і т.п. Сполуки відповідно до винаходу і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть уводитися у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові пухирці, більші одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утворені за допомогою різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки відповідно до винаходу і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть доставлятися за допомогою моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами в якості націлюючи носіїв лікарських засобів. Такими полімерами можуть бути полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксиетиласпартамідофенол або поліетиленоксид полілізину, заміщений пальмитоіловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати з біорозкладаємими полімерами, які придатні для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами й перехресно-зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів. Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення, можуть уводитися у вигляді незалежних пластирів для подовженого, тісного контакту з епідермісом реципієнта. Таким чином, наприклад, активний компонент може доставлятися із пластиру шляхом іонофорезу, як в загалі описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота й шкіри, переважно застосовуються лікарські препарати у вигляді місцевої мазі або крему. При готуванні лікарського препарату у вигляді мазі активний компонент може застосовуватися з парафіновою або мазевою основою, що змішується з водою. Альтернативно, для одержання крему активний компонент може бути приготовлений з основою для крему типу масло-в-воді або основою водау-маслі. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в очі, включають очні краплі, у яких активний компонент розчинений або суспендований у підходящому носії, переважно у водному розчиннику. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в порожнину рота, включають коржа, пастилки й рідину для полоскання рота. Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення, можуть уводитися у вигляді супозиторіїв або клізм. Лікарські препарати, адаптовані для інтраназального введення, у яких носій являє собою тверду речовину, включають крупний порошок, що має розмір часточок, наприклад, в інтервалі 18 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 20-500 мікронів, який уводиться шляхом вдихання, тобто шляхом швидкого вдиху через ніс із контейнера, що містить порошок, який притримують біля носа. Підходящі лікарські препарати для введення у вигляді інтраназального аерозолю або носових крапель із рідиною в якості носія включають розчини активної речовини у воді або в маслі. Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції, включають тонкоподрібнені часточки у вигляді пилу або туману, які можуть бути отримані за допомогою різних диспергуючих обладнань під тиском з аерозолями, розпилювачами або інсуфляторами. Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення, можуть уводитися у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозолів. Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення, включають водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій антіоксиданти, що містять, буфери, бактеріостатичні речовини й розчиненну речовину, за допомогою яких лікарський засіб підтримується ізотонічним стосовно крові реципієнта, що зазнає лікування; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище й загусники. Лікарські препарати можуть уводитися за допомогою ємностей для одноразового або багаторазового введення, наприклад, запечатаних ампул і флаконів, і зберігатися в ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед уведенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій. Розчини й суспензії для ін'єкцій, приготовлені згідно з рецептурою, можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Також є очевидним, що додатково до кращих вищеописаних складових, лікарські препарати також можуть містити інші речовини, які використовуються в даній галузі для конкретних типів лікарських засобів; наприклад, лікарські препарати, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори. Терапевтично ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу людини або тварини, певний хворобливий стан, який необхідно лікувати, і його тяжкість, природу лікарського засобу й спосіб уведення, і в остаточному підсумку воно може бути визначене лікарем або ветеринаром. Проте, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу, як правило, перебуває в інтервалі від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) у добу й переважно звичайно перебуває в інтервалі від 1 до 10 мг/кг ваги тіла в добу. Отже добова кількість, що діє, для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно може становити від 70 до 700 мг, причому ця кількість може вводитися у вигляді окремої дози один раз у день або звичайно у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість раз) у день, таким чином, що загальна добова доза є аналогічною. Ефективна кількість його солі або сольвату або фізіологічно функціонального похідного може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу per se. Також передбачається, що подібні дози придатні для лікування інших станів, зазначених у даній заявці. Приклади Характерна схема процесу циклізації представлено на схемі 1 Схема 1 -HBTU: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія 19 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -KHMDS : гексаметилдисилазид калію -DIEA : діетилізопропіламід Наступні приклади ілюструють винахід, але жодним чином його не обмежують. Використовувані вихідні речовини є відомими продуктами або продуктами, приготовленими відповідно до відомих методик. Відсотки виражені на основі ваги, якщо спеціально не зазначено інакше. Сполуки характеризували особливо за допомогою наступних аналітичних методик. ЯМР спектри вимірювали за допомогою Ямр-спектрофотометра Bruker Avance DPX 300 Мгц. Маси визначали за допомогою ВЕЖХ, з'єднаної з мас-детектором Agilent серії 1100. Точки плавлення (tпл.) вимірювали на блоці Stuart Scientific. Приклад 1: 4-гідрокси-3-феніл-5-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он Стадія 1: 3-піридилоцтову кислоту (0,842 г, 4,85 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) охолоджували при 0°C. Додавали HBTU (2,169 г) і діізопропілетиламін (2,64 г). Після перемішування протягом 20 хвилин, по краплях додавали розчин 2-аміно-3-етоксикарбоніл-4-фенілтіофену (1 г, 4,04 ммоль) в ацетонітрилі. Після перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі, розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок ресуспендували в дихлорметані. Цей органічний розчин промивали розчином бікарбонату натрію, водою, потім висушували над сульфатом натрію. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску й неочищену речовину очищали на діоксиді кремнію (Гептан/етилацетат 4/6). Жовте масло (407 мг) відновлювали. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 11,45 (br. s, 1H), 8,64-8,59 (m, 2H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,88 (s, 2H), 0,89 (t, 3H) Стадія 2: До отриманої вище сполуки (197 мг) у тетрагідрофурані (2 мл) по краплях додавали розчин гексаметилдисилілазиду натрію (3,58 мл, 4 екв.) у тетрагідрофурані. Розчин нагрівали при 80°C протягом 15 годин, потім охолоджували до кімнатної температури й додавали оцтову кислоту до одержання кислого pН. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску й додавали воду. Осаджувану білу тверду речовину (120 мг) фільтрували; МС: 321 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 8,49 (bs, 1H), 8,48-8,40 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,00 (m, 1H). Приклад 2: 4-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-3-феніл-2-метил-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-6-он Стадія 1: До розчину пропіофенону (30 мл, 0,226 моль) в етанолі (670 мл) по краплях додавали етилціаноацетат (24 мл). Через 20 хвилин при 60°C, додавали морфолін (68,9 мл) і через 5 хвилин сірку (14,5 г). Нагрівання здійснювали протягом 72 годин, потім розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували з дихлорметаном, фільтрували через подушку діоксиду кремнію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (гептан/ етилацетат 9/1) і жовту тверду речовину відновлювали (18,4 г); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 7,34-7,27 (m, 3H), 7,12-7,15 (m, 2H), 3,91 (q, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,78 (t, 3H) Стадія 2: До отриманої вище сполуки (800 мг) у діоксані (5 мл) по краплях додавали розчин 2-метоксифенілацетил хлориду (678 мг) у діоксані (5 мл). Розчин нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 15 годин, потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували в етилацетаті й цей розчин промивали водяним розчином бікарбонату натрію, потім водою. Органічний розчин висушували над сульфатом натрію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Жовте масло відновлювали (1,42 г); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,24 (br. s, 1H), 7,32-7,26 (m, 5H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 0,74 (t, 3H) Стадія 3: Отриману вище сполуку (1,4 г, 3,42 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) по краплях додавали до розчину гексаметилдисилілазиду калію (27,4 мл 0,5M у толуолі). Через 2 години, реакцію гартували(закаливали) за допомогою оцтової кислоти й розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену тверду речовину ресуспендували у воді й фільтрували. Рожеву тверду речовину відновлювали (1,86 г); МС: 364,0 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):  (част. на млн.): 8,83 (br. s, 1H), 7,38-7,24 (m, 6H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Стадія 4: Отриману вище тверду речовину (366 мг) у безводному дихлорметані (30 мл) охолоджували до 0°C. Додавали трибромід бору (4 мл, 1M розчин у дихлорметані). Після перемішування протягом 3 годин при кімнатній температурі, розчин ресуспендували в суміші вода/лід/триетиламін (декілька крапель) і перемішували 1 годину. Органічну фазу відновлювали, висушували й концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину 20 UA 103321 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 очищали через діоксид кремнію (дихлорметан/метанол 98/2). Не зовсім білу тверду речовину відновлювали (60 мг); МС: 350,2 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 9,06 (bs, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,80-6,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Приклад 3: 2-хлор-4-гідрокси-3-(3-метоксифеніл)-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b] піридин-6-он Стадія 1: Етил ціаноацетат (10,6 мл) по краплях додавали до розчину 3’метоксиацетофенону (13,7 мл, 0,1 моль) в етанолі (335 мл). Через 20 хвилин при 60°C, додавали морфолін (30,5 мл) і через 5 хвилин сірку (6,4 г). Нагрівання здійснювали протягом 72 годин, потім фільтрували через подушку діоксиду кремнію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (гептан/ етилацетат 9/1). Жовту тверду речовину відновлювали (3,5 г); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 7,26-7,20 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 6,07 (br. s, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 0,95 (t, 3H). Стадія 2: До розчину отриманої вище сполуки (1,5 г, 5,40 ммоль), діоксану (9,3 мл) і піридину (523 мкл) по краплях додавали фенілацетил хлорид (858 мкл). Реакційну суміш нагрівали до 105°C протягом 1 години, потім розчинник упарювали. Неочищену речовину ресуспендували в дихлорметані. Органічну фазу два рази промивали водяним розчином бікарбонату натрію, потім висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника шляхом упарювання, отримане масло розчиняли в етилацетаті й вливали в гептан. Утворену тверду речовину (1,44 г) фільтрували й промивали гептаном; 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,22 (br. s, 1H), 7,44-7,28 (m, 5H), 7,22 (dd,1H), 6,88-6,76 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 0,90 (t, 3H). Стадія 3: Розчин отриманої вище сполуки (1,44 г, 3,64 ммоль), N-хлорсукциніміду (583 мг) і 1, 2-дихлоретану (25 мл) нагрівали при 40°C протягом 1 години. Реакційну суміш ресуспендували в дихлорметані й два рази промивали водою, потім висушували над сульфатом натрію й розчинник упарювали. Неочищену речовину використовували без якогонебудь додаткового очищення; 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,24 (br. s, 1H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 0,78 (t, 3H). Стадія 4: Розчин отриманої вище твердої речовини (3,64 ммоль) у тетрагідрофурані (16 мл) додавали до гексаметилдисилілазиду калію (29 мл, 0,5M у толуолі) і реакційну суміш нагрівали до 45°C протягом 1 години. Реакцію гартували за допомогою оцтової кислоти й розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (пентан/етилацетат (4/1), одержуючи чисту тверду речовину (550 мг); МС : 384 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 11,60 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 7,41-720 (m, 6H), 6,97-6,89 (m, 3H), 3,75 (s, 3H). Приклад 4: 2-ціано-3, 5-дифеніл-4-гідрокси-6,7-дигідро-тієно[2,3-b] піридин-6-он Стадія 1: Розчин бензонітрилу (10 г, 97 ммоль) і ацетонітрилу (10,2 мл, 195 ммоль) обробляли трет-бутилатом калію (20 г) порціями. Цю густу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали діетиловий ефір і водяний розчин бікарбонату натрію. Водяний розчин екстрагували діетиловим ефіром і цільні органічні фази поєднували. Органічний розчин промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію й розчинники видаляли при зниженому тиску. Отримане масло ресуспендували в етилацетаті й вливали в гептан. Утворену жовту тверду речовину (8 г) фільтрували й промивали гептаном; 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 7,51-7,38 (m, 5H), 4,91 (bs, 2H), 4,24 (s, 1H). Стадія 2: Етил ціаноацетат (3,4 мл) по краплях додавали до розчину отриманої вище сполуки (4,62 г, 32 ммоль) в етанолі (95 мл). Через 20 хвилин при 60°C, додавали піперидин (635 мкл) і через 5 хвилин сірку (1,13 г). Нагрівання здійснювали протягом 72 годин, потім фільтрували через подушку діоксиду кремнію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (пентан/ етилацетат 9/1). Жовту тверду речовину відновлювали (1 г). Стадія 3: До розчину отриманої вище сполуки (1 г, 3,67 ммоль), діоксану (5 мл) і піридину (200 мкл) по краплях додавали розчин фенілацетил хлориду (583 мкл в 5 мл діоксану). Реакційну суміш нагрівали до 105°C протягом ночі, потім розчинник упарювали. Неочищену речовину ресуспендували за допомогою дихлорметану. Органічну фазу два рази промивали водяним розчином бікарбонату натрію, потім висушували над сульфатом натрію. Жовту тверду речовину (1,45 г) відновлювали після видалення розчинника шляхом упарювання; 21 UA 103321 C2 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,46 (bs, 1H), 7,45-7,34 (m, 8H), 7,26-7,23 (m, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,89 (s, 2H), 0,82 (t, 3H). Стадія 4: Гексаметилдисилілазид калію (15 мл, 0,5M у толуолі) по краплях додавали до розчину отриманої вище твердої речовини (600 мг, 1,54 ммоль) у тетрагідрофурані (60 мл) при 0°C. Через 1 годину, реакцію гартували метанолом і розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували в невеликій кількості метанолу метанол і додавали розчин гідрохлориду (4M) до одержання кислого pН. Бежеву тверду речовину (260 мг) відновлювали; МС: 345,1 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 10,00 (bs, 1H), 7,56-7,21 (m, 10H). Приклад 5: 2-хлор-3-(2,6-дифторфеніл)-4-гідрокси-5-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b] піридин-6-он Стадія 1: Етил ціаноацетат (6,8 мл) по краплях додавали до розчину 2’,6’дифторацетофенону (10 г, 64 ммоль) в етанолі (250 мл). Через 20 хвилин при 60°C, додавали морфолін (19,6 мл) і через 5 хвилин сірку (4,1 г). Нагрівання здійснювали протягом 72 годин, потім фільтрували через подушку діоксиду кремнію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (пентан / етилацетат 95/5). Маслянисту сполуку (13,5 г), що містить етилціаноацтат, відновлювали; МС: 284,0 (M+1) Стадія 2: До розчину отриманої вище сполуки (11,6 г, 20,4 ммоль згідно 50% чистоті), діоксану (30 мл) і піридину (1,11 мл) по краплях додавали розчин фенілацетил хлориду (3,24 мл в 25 мл діоксану). Через одну годину, розчинник упарювали при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували в дихлорметані. Органічну фазу два рази промивали водяним розчином бікарбонату натрію, потім висушували над сульфатом натрію й розчинник упарювали. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (пентан/етилацетат 98/2), одержуючи бажану сполуку(1 г); МС: 402,1 (M+1); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,20 (br. s, 1H), 7,42-7,23 (m, 6H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,99 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 0,86 (t, 3H). Стадія 3: Розчин отриманої вище сполуки (429 мг, 1 ммоль), N-хлорсукциніміду (190 мг) і 1, 2-дихлоретану (10 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш ресуспендували в дихлорметані й два рази промивали водою, потім висушували над сульфатом натрію й розчинник упарювали. Неочищене масло (410 мг) використовували без якого-небудь додаткового очищення; МС: 436,0 (M+1); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,27 (br. s), 7,41-7,29 (m, 6H), 6,95-6,89 (m, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 0,83 (t, 3H). Стадія 4: Гексаметилдисилілазид калію (10 мл, 0,5M у толуолі) по краплях додавали до розчину отриманої вище твердої речовини (410 мг, 0,94 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) при 0°C. Через 3 години при кімнатній температурі, реакцію гартували метанолом і розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували в невеликій кількості метанолу й додавали розчин гідрохлориду (4M) до одержання кислого pН. Осаджувану тверду речовину ресуспендували в невеликій кількості етилацетату й вливали в гептан. Осаджувану тверду речовину (106 мг) фільтрували й промивали гептаном. Бежеву тверду речовину (260 мг) відновлювали; МС: 389,7 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 9,76 (bs, 1H), 7,56-7,12 (m, 8H). Приклад 6: 4-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метилфеніл)-5-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b] піридин-6-он Стадія 1: Розчин 2’-гідрокси-4’-метилацетофенону (10 г, 66,7 ммоль), гідроксиду калію (5 г), диметилсульфату (7,6 мл) в ацетоні (175 мл) перемішували протягом ночі. Додавали триетиламін для руйнування надлишку диметилсульфату й реакційну суміш фільтрували. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізували, використовуючи пентан. Білі кристали (9 г) відновлювали; МС: 165,1 (M+1); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 7,68 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Стадія 2: Етил ціаноацетат (2,93 мл) по краплях додавали до розчину отриманої вище сполуки (4,5 г, 27,4 ммоль) в етанолі (100 мл). Через 20 хвилин при 60°C, додавали морфолін (8,35 мл) і через 5 хвилин сірку (1,76 г). Нагрівання здійснювали протягом 72 годин, потім фільтрували через подушку діоксиду кремнію й розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали через діоксид кремнію (пентан/ етилацетат 95/5). Жовту тверду речовину (3,55 г) відновлювали; МС: 292,1 (M+1); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 0,91 (t, 3H). 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22 UA 103321 C2 5 10 15 20 Стадія 3: До розчину отриманої вище сполуки (2 г, 6,87 ммоль), діоксану (20 мл) і піридину (671 мкл) по краплях додавали фенілацетил хлорид (995 мкл). Через 2 години, реакційну суміш ресуспендували в етилацетаті й промивали водою й сольовим розчином. Органічний розчин висушували над сульфатом натрію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищене масло кристалізували в суміші етилацетат/ пентан. Жовту тверду речовину (2,3 г) відновлювали; МС: 410 (M+1); 1 H ЯМР (CDCl3, 300 МГц):  (част. на млн.): 11,04 (bs, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,95 (q, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,86 (t, 3H). Стадія 4: Гексаметилдисилілазид калію (17,6 мл, 0,5M у толуолі) по краплях додавали до розчину отриманої вище твердої речовини (900 мг, 2,2 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) при 0°C. Через 2 години при кімнатній температурі, реакцію гартували за допомогою оцтової кислоти й розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину ресуспендували у воді. Осаджувану тверду речовину (650 мг) фільтрували й промивали діетиловим ефіром; МС: 364,1 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 9,03 (bs, 1H), 7,40-7,15 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Стадія 5: До суспензії отриманої вище сполуки (250 мг, 0,69 ммоль) у дихлорметані додавали трибромід бору (2,75 мл, 1M у дихлорметані) при 0°C. Через 30 хвилин при 0°C і 45 хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш виливали на лід. Осаджувану білу тверду речовину (135 мг) фільтрували й промивали діетиловим ефіром; МС: 350,1 (M+1); 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 9,25 (bs, 1H), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). Наступні сполуки в таблиці I можуть бути отримані аналогічно. Таблиця I: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 R1 етоксикарбоніл МетоксиКарбоніл Карбокси (N-метил)амінокарбоніл гідроксиметил Феніл амінокарбоніл метилсульфоніл Ціано Метил Метил Метил Метил Метил Метил H H H H H H H H H H H H H H H феніл феніл МС 392,1 (M+1) феніл феніл 378,0 (M+1) феніл феніл 364,0 (M+1) феніл феніл 377,0 (M+1) феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 4-бромфеніл 4-хлорфеніл 4-фторфеніл 4-бромфеніл 4-бромфеніл 4-бромфеніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 2-гідроксифеніл піридин-4-іл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 3-метоксифеніл феніл 2-метоксифеніл піридин-3-іл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 4-ціанофеніл 4-диметиламінофеніл 3-метоксифеніл 3-трифторметилфеніл феніл феніл феніл піридин-3-іл піридин-4-іл піридин-2-іл 350,0 (M+1) 396,1 (M+1) 363,0 (M+1) 398,1 (M+1) 345,1 (M+1) 334,1 (M+1) 350,2 (M+1) 335,2 (M+1) 364,2 (M+1) 350,2 (M+1) 364,2 (M+1) 320,0 (M+1) 350,0 (M+1) 321,0 (M+1) 350,0 (M+1) 336,1 (M+1) 345,0 (M+1) 363,1 (M+1) 350,0 (M+1) 388,1 (M+1) 400,0 (M+1) 354,0 (M+1) 338,0 (M+1) 399,0 (M+1) 400,9 (M+1) 400,9 (M+1) R2 R3 23 UA 103321 C2 31 32 33 34 35 H H H H H 36 H 37 H 38 H 39 40 41 42 43 44 45 H H H H H H H 46 H 47 48 49 50 51 H H H H H 52 H 53 H 54 55 56 57 58 59 60 61 H H H H H H H H 62 H 63 H 64 H 65 H 66 H 67 H 68 69 H H 70 H 71 H 72 H 73 H 74 H 4-гідроксифеніл 4-метоксифеніл нафт-2-іл 1-гідроксинафт-2-іл 4-метилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-н-бутилфеніл 4-гідроксиметилфеніл 4-трет-бутил-феніл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 4-фторфеніл 4-фторфеніл 4-амінокарбонілфеніл 3-метоксифеніл 3-гідроксифеніл 3-фторфеніл 3-метилфеніл 3-бромфеніл 3-гідроксиметилфеніл 3-метилсульфонілфеніл 2-метоксифеніл 2-гідроксифеніл 2-фторфеніл 2-бромфеніл 2-хлорфеніл 2-метилфеніл 2,4-диметоксифеніл 2,4-дигідроксифеніл 2-фтор-4гідроксифеніл 2-фтор-4метоксифеніл 2,4-дифторфеніл 2-бензилокси-4фторфеніл 4-фтор-2гідроксифеніл 3,5дибензилоксифеніл 3,5-дигідроксифеніл 3,5-диметоксифеніл 2-бензилокси-5фторфеніл 3-фтор-4метоксифеніл 3-фтор-4гідроксифеніл 4-бром-3метоксифеніл 4-бром-3 24 феніл феніл феніл феніл феніл 336,1 (M+1) 350,1 (M+1) 370,1 (M+1) 386,1 (M+1) 334,1 (M+1) феніл 388,0 (M+1) феніл 376,1 (M+1) феніл 350,1 (M+1) феніл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 4-фторфеніл 4-фторфеніл 4-метоксифеніл 4-гідроксифеніл 376,1 (M+1) 380,1 (M+1) 352,0 (M+1) 368,0 (M+1) 354,1 (M+1) 368,0 (M+1) 354,1 (M+) феніл 363,0 (M+1) феніл феніл феніл феніл феніл 349,9 (M+1) 336,0 (M+1) 338,1 (M+1) 334,0 (M+1) 398,0 (M+1) феніл 350,1 (M+1) феніл 398,0 (M+1) феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 350,0 (M+1) 336,2 (M+1) 338,1 (M+1) 395,6 (M-1) 354,0 (M+1) 334,1 (M+1) 380,1 (M+1) 352,0 (M+1) феніл 352,0 (M-1) феніл 368,1 (M+1) феніл 356,0 (M+1) феніл 444,1 (M+1) феніл 352,0 (M-1) феніл 532,0 (M+1) феніл феніл 352,1 (M+1) 380,1 (M+1) феніл 444,1 (M+1) феніл 368,1 (M+1) феніл 354,1 (M+1) феніл 428,0 (M+1) феніл 413,9 (M+1) UA 103321 C2 75 H 76 H 77 H 78 H 79 H 80 H 81 H 82 H 83 H 84 H 85 H 86 H 87 H 88 H 89 H 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl 101 Cl 102 Cl 103 Cl 104 Cl 105 Cl 106 Cl 107 Cl 108 Cl 109 Cl 110 Cl гідроксифеніл 5-фтор-2гідроксифеніл 4-бром-2метоксифеніл 4-бром-2гідроксифеніл 2,6-дифторфеніл 2-гідрокси-5метоксифеніл 2-бензилокси-5метоксифеніл 2-гідрокси-4метоксифеніл 4-метил-2метоксифеніл 4-метил-2гідроксифеніл 3-метокси-4метилфеніл 3-гідрокси-4метилфеніл 2-метокси-4метилфеніл 2-гідрокси-4метилфеніл 2,6-дигідроксифеніл 2-гідрокси-6метоксифеніл 4-карбоксифеніл 3-карбоксифеніл фуран-2-іл Піразин-2-іл Піридин-3-іл Піридин-4-іл Піридин-4-іл Піридин-3-іл Фуран-2-іл 4-карбоксифеніл 3,4-дифторфеніл 2-гідрокси-4метилфеніл 3-гідрокси-4метилфеніл 3-метокси-4метилфеніл 2-гідрокси-4метилфеніл 2-метокси-4метилфеніл 2,6-дифторфеніл 2-бензилокси-5фторфеніл 5-фтор-2гідроксифеніл 3-фтор-4гідроксифеніл 3-фтор-4метоксифеніл 25 феніл 352,0 (M-1) феніл 427,9 (M+1) феніл 413,9 (M+1) феніл 356,0 (M+1) феніл 366,0 (M+1) феніл 456,0 (M+1) феніл 366,1 (M+1) феніл 364,1 (M+1) феніл 350,1 (M+1) феніл 364,1 (M+1) феніл 350,2 (M+1) 3-ціанофеніл 389,1 (M+1) 3-ціанофеніл 375 (M+1) феніл 352 (M+1) феніл 366 (M+1) феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 364,1 (M+1) 363,7 (M+1) 310,2 (M+1) 322,1 (M+1) 321,1 (M+1) 321,0 (M+1) 354,9 (M+1) 355,0 (M+1) 343,9 (M+1) 398,0 (M+1) 390,0 (M+1) 3-ціанофеніл 409,0 (M+1) феніл 384,0 (M+1) феніл 398,1 (M+1) феніл 384,0 (M+1) феніл 398,0 (M+1) феніл 389,7 (M+1) феніл 476 (M-1) феніл 386 (M-1) феніл 388,0 (M+1) феніл 402,0 (M+1) UA 103321 C2 111 Cl 112 Cl 113 Cl 114 Cl 115 Cl 116 Cl 117 118 119 120 121 122 123 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 124 Cl 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 4-фтор-2гідроксифеніл 2-бензилокси-4фторфеніл 5-хлор-2-фтор-4гідроксифеніл 2,4-дифторфеніл 2-фтор-4метоксифеніл 2-фтор-4гідроксифеніл 2-метилфеніл 2-хлорфеніл 2-фторфеніл 2-бензилоксифеніл 2-гідроксифеніл 2-метоксифеніл 3-карбоксифеніл 3-гідроксиметилфеніл 3-метилфеніл 3-фторфеніл 3-етоксифеніл 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл 4-фторфеніл 4-фторфеніл 4-гідроксифеніл 4-трет-бутилфеніл 4-н-бутилфеніл 4-метил 1-гідрокси-нафт-2-іл Нафт-2-іл 4-гідроксифеніл 4-метоксифеніл 4-фторфеніл 141 Cl феніл 142 143 144 145 Cl Cl Cl Cl феніл феніл феніл феніл 146 Cl феніл 147 148 149 Cl Cl Cl феніл феніл феніл 150 Cl феніл 151 152 153 154 Cl Cl Cl Cl феніл феніл феніл феніл 155 Cl феніл 156 157 158 Cl Cl Cl феніл феніл феніл 26 феніл 386,0 (M-1) феніл 478,1 (M+1) феніл 421 (M+1) феніл 390 (M+1) феніл 400 (M-1) феніл 388 (M+1) феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 368,0 (M+1) 387,9 (M+1) 372 (M+1) 460,1 (M+1) 368,0 (M-1) 384,1(M+1) 398,0 (M+1) феніл 384,1 (M+1) феніл феніл феніл феніл 3-ціанофеніл 3-карбоксифеніл 3-ціанофеніл 4-фторфеніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл N-метил-3-амінокарбонілфеніл 3-аміноіміно-метилфеніл 3-трифторметил-феніл 3-карбоксифеніл 3-метилсульфоніл-феніл 3-аміногідрокси імінометилфеніл 3-ціанофеніл 3-гідроксифеніл 3-метоксифеніл N-метил-4амінокарбонілфеніл 4-амінокарбоніл-феніл 4-трифторметил-феніл 4-карбоксифеніл 4-метилсульфо-нілфеніл 4-аміногідроксіімінометилфеніл 4-гідроксифеніл 4-метоксифеніл 2-бензилоксифеніл 368,0 (M+1) 372,0 (M+1) 398,0 (M+1) 384,0 (M+1) 409,0 (M+1) 416,0 (M+1) 396,9 (M+1) 388,1 (M+1) 410,1 (M+1) 410 (M+1) 368,0 (M+1) 420,1 (M+1) 404 (M+1) 369,9 (M+1) 384,0 (M+1) 372 (M+1) 411 (M+1) 396 (M+1) 422 (M+1) 379 (M+1) 430 (M-1) 412 (M+1) 379 (M+1) 370,0 (M+1) 382,3 (M-1) 409 (M-1) 395 (M-1) 388 (M+1) 396 (M-1) 430 (M-1) 412 (M+1) 370,2 (M+1) 384,0 (M+1) 460,1 (M+1) UA 103321 C2 159 160 161 162 феніл феніл феніл феніл Cl Cl Br Cl R1 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 Метил Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор Хлор H Хлор Хлор Хлор 184 Хлор 185 186 Хлор Хлор 187 Хлор 188 H 189 Хлор 190 Хлор 191 H 192 Хлор 193 Хлор 194 Хлор 195 хлор 196 Хлор 197 Хлор 198 H 199 H 200 H 201 Хлор 2-гідроксифеніл 2-метоксифеніл феніл феніл R2 феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 4-хлорфеніл Нафт-іл 2-етоксипіридин-5-іл 4-етилфеніл 4-ізопропілфеніл 4-пропілфеніл 5-хлор-1гідроксинафт-2-іл 1-гідроксинафт-2-іл 1-гідроксинафт-2-іл 4-фтор-2метоксифеніл 4-фтор-2гідроксифеніл 5-фтор-2метоксифеніл 3,4-диметоксифеніл 4-фтор-2гідроксифеніл 2-гідрокси-4метилфеніл 4,5-дифтор-2гідрокси 2-гідрокси-4метилфеніл 2-гідрокси-4метилфеніл 3,4-диметилфеніл 3-фтор-2-метокси-4метилфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 2-метокси-3,4 27 R3 2-метоксифеніл 2-метилфеніл 2-фторфеніл Піридин-3-іл 6-метоксипіридин-3-іл Тіофен-2-іл Тіофен-3-іл 3-метилоксазол-5-іл 4-трифторметилфеніл 4-фторфеніл 4-хлорфеніл 4-метилфеніл 3-фторфеніл 3-метилфеніл 3,4-диметоксифеніл феніл феніл феніл феніл феніл феніл 370,0 (M+1) 383,9 (M+1) 397,5 (M+1) 353,8 (M+1) МС 364,0 (M+1) 367,1 (M+1) 372 (M+1) 355 (M+1) 384,9 (M+1) 359,8 (M+1) 359,8 (M+1) 358,9 (M+1) 422 (M+1) 372 (M+1) 388 (M+1) 368 (M+1) 372 (M+1) 368 (M+1) 414 (M+1) 388 (M+1) 403,6 (M+1) 365 (M+1) 382 (M+1) 396 (M+1) 396,3 (M+1) Феніл 454 (M+1) 4-фторфеніл 4-метилфеніл 438 (M+1) 434 (M+1) феніл 402 (M+1) 4-метилфеніл 368 (M+1) феніл 402 (M+1) феніл 414,1 (M+1) 4-метоксифеніл 384,0 (M+1) 3-карбоксифеніл 428,3 (M+1) феніл 406 (M+1) 4-метилфеніл 398 (M+1) Піридин-3-іл 385,1 (M+1) феніл 382 (M+1) феніл 382 (M+1) феніл 366 (M-1) 4-метилфеніл 394 (M-1) 4-фторфеніл 398 (M-1) феніл 410 (M-1) UA 103321 C2 202 203 H 206 Хлор 207 Хлор 208 Хлор 209 хлор 210 Хлор 211 Фтор 212 Хлор 213 Хлор 214 15 H 205 10 Хлор 204 5 Хлор Хлор диметилфеніл 2-гідрокси-3,4диметилфеніл 4-фторфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 3-фтор-2-метокси-4метилфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 2-гідрокси-4,5диметилфеніл 3,4-дифтор-2гідроксифеніл 4-етил-2гідроксифеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 3-фтор-2-гідрокси-4метилфеніл 4-фтор-2гідроксифеніл 4-фтор-2гідроксифеніл 4-фтор-2гідроксифеніл феніл 398 (M+1) 4-фторфеніл 390 (M+1) 4-фторфеніл 386 (M+1) 4-фторфеніл 434 (M+1) 4-фторфеніл 420 (M+1) феніл 398 (M+1 феніл 406 (M+1) феніл 398 (M+1) феніл 402 (M+1) 4-фторфеніл 402 (M-1) 4-метоксифеніл 418 (M+1) 4-фторфеніл 406 (M+1) 4-метилфеніл 402 (M+1) Біологічні дослідження - Ферментативна активність Наступний біологічний тест надає можливість визначити ефективність таких сполук формули (I) на білку AMPK (рекомбінантний 112). Рекомбінантний AMPK фермент людини експресували в E. Coli і реактивували in vitro за допомогою KB1 перед визначенням активності ферменту. Активність AMPK ферменту досліджували, використовуючи технологію A Delfia. Активність AMPK ферменту визначали в мікротитрувальних планшетах (50 мМ Hepes буфера, pН 7,4 з 125 мкМ ATP відповідно) у присутності синтетичного пептидного субстрату (AMARAASAAALARRR, “AMARA” пептид) і активаторів у серійних розведеннях. Реакції запускали шляхом додавання AMPK (50-100 нг). Після змішування, планшети інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Активність ферменту аналізували за допомогою антифосфосеринового антитіла для зміни кількості фосфату, інкорпорованого в AMARAA. No: Номер молекули Активність: Співвідношення між % контролю (спонтанної активності) сполуки формули (I) при 30 мкМ і % контролю (спонтанної активності) АМР (природний субстрат) при 30 мкМ. Сполуки формули (I) у таблиці II розглядаються як прямий активатор AMPK, якщо співвідношення дорівнює 90% або вище. 20 Таблиця II: № 3 9 10 13 14 15 16 19 55 56 активність 102 410 96 126 116 181 107 96 146 107 № 20 22 23 25 26 27 28 29 63 64 активність 99 121 202 119 128 114 109 103 115 109 № 32 33 34 35 36 38 40 41 73 74 28 активність 147 201 625 126 121 119 109 92 94 112 № 42 44 45 47 48 49 50 52 81 83 активність 110 98 114 117 109 131 103 176 223 403