Похідні піразолу як модулятори протеїнкінази

1.Сполука формули (І): R2 1 R A N 2 (19) 1 3 90461 4 R9 являє собою групу R9a або (CH2)R9a, де R9a явабо NR2R3 й атом вуглецю зв'язувальної групи А, ляє собою моноциклічну або біциклічну групу, яка до якого вона приєднана, разом утворюють ціаноможе бути карбоциклічною або гетероциклічною; групу; карбоциклічна або гетероциклічна група R9a неR4 вибирають із водню, галогену, С1-5насиченого обов'язково заміщена одним або декількома замігідрокарбілу, ціано й CF3; і 5 сниками, вибраними з галогену, гідрокси, трифтоR вибирають із водню, галогену, С1-5насиченого рметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, моно- або гідрокарбілу, ціано, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, a b a ди-С1-4гідрокарбіламіно; групи R -R , де R являє NHCOR9 або NHCONHR9; 1 2 2 1 1 2 1 собою зв'язок, О, СО, Х С(Х ), С(Х )Х , Х С(Х )Х , R9 являє собою феніл або бензил, кожний з них c c c b S, SO, SO2, NR , SO2NR або NR SO2; і R вибиранеобов'язково заміщений одним або декількома ють із водню, гетероциклічних груп, які містять від замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, три3 до 12 кільцевих членів, і С1-8гідрокарбільної груфторметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, монопи, необов'язково заміщеної одним або декількома або ди-С1-4гідрокарбіламіно; групи Ra-Rb, де Ra замісниками, вибраними з гідрокси, оксо, галогену, являє собою зв'язок, О, СО, Х1С(Х2), С(Х2)Х1, ціано, нітро, карбокси, аміно, моно- або ди-С1Х1С(Х2)Х1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc або NRcSO2; і Rb вибирають із водню, гетероциклічних груп, які 4гідрокарбіламіно, карбоциклічних і гетероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільцевих членів, і містять від 3 до 12 кільцевих членів, і С1де один або декілька атомів вуглецю С18гідрокарбільної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома замісниками, вибраними з 8гідрокарбільної групи необов'язково можуть бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 або гідрокси, оксо, галогену, ціано, нітро, карбокси, X1С(Х2)X1; аміно, моно- або ди-С1-4гідрокарбіламіно, карбоциRc вибирають із водню й С1-4гідрокарбілу; і клічних і гетероциклічних груп, які містять від 3 до X1 являє собою О, S або NRc й X2 являє собою =О, 12 кільцевих членів, і де один або декілька атомів =S або =NRc. вуглецю С1-8гідрокарбільної групи необов'язково 2. Сполука за пунктом 1 формули (Іа): можуть бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 або Х1С(Х2)Х1; R2 Rc вибирають із водню й С1-4гідрокарбілу; і R1 A N X1 являє собою О, S або NRc й X2 являє собою =О, 3 R =S або =NRc. E 3. Сполука за пунктом 1 або пунктом 2, у якій А являє собою насичену вуглеводневу зв'язувальну 4 R R5 групу, яка містить від 1 до 7 атомів вуглецю, де зв'язувальна група має ланцюг з максимальною N N довжиною 5 атомів, розташований між R1 й NR2R3, H , (Ia) і ланцюг з максимальною довжиною 4 атоми, розабо її сіль, сольват, таутомер або N-оксид; ташований між Е й NR2R3, де один з атомів вугледе А являє собою насичену вуглеводневу зв'язуцю в зв'язувальній групі необов'язково може бути вальну групу, яка містить від 1 до 7 атомів вуглезамінений атомом кисню або азоту; і де атоми вугцю, де зв'язувальна група має ланцюг з максима1 лецю зв'язувальної групи А необов'язково можуть льною довжиною 5 атомів, розташований між R й мати один або декілька замісників, вибраних із NR2R3, і ланцюг з максимальною довжиною 4 ато2 3 фтору й гідрокси, за умови, що гідроксигрупа, якщо ми, розташований між Е й NR R , де один з атомів вона присутня, не розташована на α-атомі вуглевуглецю в зв'язувальній групі необов'язково може цю відносно NR2R3 групи; і бути замінений атомом кисню або азоту; і де атоR5 вибирають із водню, галогену, С1-5насиченого ми вуглецю зв'язувальної групи А необов'язково гідрокарбілу, ціано, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 й можуть мати один або декілька замісників, вибраNHCONHR9. них з оксо, фтору й гідрокси, за умови, що гідрок4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, у якій зв'язусигрупа, якщо вона присутня, не розташована на 2 3 вальна група А має ланцюг з максимальною довα-атомі вуглецю відносно NR R групи, і, за умови, жиною 3 атоми (більш переважно 1 або 2 атоми, і що оксогрупа, якщо вона присутня, розташована найбільш переважно 2 атоми), розташований між на α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи; R1 й NR2R3. Е являє собою моноциклічну або біциклічну кар5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, у якій зв'язубоциклічну або гетероциклічну групу; 1 вальна група А має ланцюг з максимальною довR являє собою арильну або гетероарильну групу; 2 3 жиною 3 атоми, розташований між Е й NR2R3. R й R незалежно вибирають із водню, С16. Сполука за пунктом 5, у якій зв'язувальна група 4гідрокарбілу й С1-4ацилу; 2 3 А має ланцюг довжиною 2 або 3 атоми, розташоабо R й R разом з атомом азоту, до якого вони ваний між R1 й NR2R3, і ланцюг довжиною 2 або 3 приєднані, утворюють насичену моноциклічну геатоми, розташований між Е й NR2R3. тероциклічну групу, яка містить 4-7 кільцевих чле7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у нів і необов'язково містить другий гетероатомний якій атом зв'язувальної групи, який безпосередньо кільцевий член, вибраний з О й N; 2 3 з'єднаний із групою Е, являє собою атом вуглецю, або один з R й R разом з атомом азоту, до якого а зв'язувальна група А вся має вуглецевий каркас. вони приєднані, і одним або декількома атомами 8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, у якій частизв'язувальної групи А утворюють насичену монона R1-A-NR2R3 сполуки представлена формулою циклічну гетероциклічну групу, яка містить 4-7 кіR1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, де G льцевих членів і необов'язково містить другий геявляє собою NH, NMe або О; W приєднаний до тероатомний кільцевий член, вибраний з О й N; 5 90461 6 групи Е й вибраний з (CH2)j-CR20, (CH2)j-N й (NH)jпіразольна група не приєднані до суміжних кільцеCH; b являє собою 0 або 1, j являє собою 0 або 1, вих членів групи Е. k являє собою 0 або 1, m являє собою 0 або 1, n 27. Сполука за пунктом 26, у якій Е вибирають із являє собою 0, 1, 2, або 3 й р являє собою 0 або 1; 1,4-фенілену, 1,3-фенілену, 2,5-піридилену й 2,4сума b й k дорівнює 0 або 1; сума j, k, m, n й р не піридилену, 1,4-піперазинілу й 1,4-піперазонілу. 6 7 перевищує 4; R й R є однаковими або різними й 28. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у вибрані з метилу й етилу, або CR6R7 утворює цикякій Е є ненасиченою і має аж до 4 замісників R8, 20 лопропільну групу; і R вибирають із водню, метивибраних з гідрокси, оксо (коли Е є неароматичлу, гідрокси й фтору. ною), хлору, брому, трифторметилу, ціано, С19. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, у якій части4гідрокарбілокси й С1-4гідрокарбілу, необов'язково на R1-A-NR2R3 представлена формулою R1-(G)kзаміщеного С1-2алкокси або гідрокси. (CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, де G являє собою 29. Сполука за пунктом 28, у якій Е має 0-3 замісNH, NMe або О; X приєднаний до групи Е й вибраники, більш переважно 0-2 замісники, наприклад 0 ний з (CH2)j-CH, (CH2)j-N й (NH)j-CH; j являє собою або 1 замісник. 0 або 1, k являє собою 0 або 1, m являє собою 0 30. Сполука за пунктом 29, у якій Е незаміщена. або 1, n являє собою 0, 1, 2, або 3 й р являє собою 31. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у 0 або 1, і сума j, k, m, n й р не перевищує 4; і R6 й якій група Е являє собою арильну або гетероариR7 є однаковими або різними й вибрані з метилу й льну групу, яка містить п'ять або шість членів й аж етилу, або CR6R7 утворює циклопропільну групу. до трьох гетероатомів, вибраних з О, N й S, де 10. Сполука за пунктом 9, у якій k являє собою 0, група Е представлена формулою: m являє собою 0 або 1, n являє собою 0,1, 2 або 3 a й р являє собою 0. 11. Сполука за пунктом 9, у якій k являє собою 0, V m являє собою 0 або 1, n являє собою 0, 1 або 2 й (R10) r U р являє собою 1. 12. Сполука за пунктом 9, у якій X являє собою (CH2)j-CH, k являє собою 1, m являє собою 0, n * , являє собою 0, 1, 2 або 3 й р являє собою 0. у якій * позначає точку приєднання до піразольної 13. Сполука за пунктом 9, у якій X являє собою групи, і (CH2)j-CH, k являє собою 1, m являє собою 0, n "а" позначає приєднання групи А; являє собою 0, 1 або 2 й р являє собою 1. r являє собою 0, 1 або 2; 14. Сполука за будь-яким з пунктів 9, 12 й 13, у U вибирають із N й CR12a; і якій j являє собою 0. V вибирають із N й CR12b; де R12a й R12b є однако15. Сполука за будь-яким з пунктів 9, 12 й 13, у вими або різними й кожний являє собою водень якій j являє собою 1. або замісник, який містить аж до десяти атомів, 16. Сполука за будь-яким з пунктів 9, 12 й 13, у 6 7 вибраних з С, N, О, F, Сl й S, за умови, що загальякій CR R являє собою С(СН3)2. 1 на кількість атомів, які не є атомами водню, які 17. Сполука за пунктом 9, у якій частина R -A2 3 1 містяться в R12a й R12b, разом не перевищує десяNR R сполуки представлена формулою R X2 3 ти; (CH2)n-NR R , де X приєднаний до групи Е й являє або R12a й R12b разом з атомами вуглецю, до яких собою групу СН, і n являє собою 2. 1 вони приєднані, утворюють незаміщене п'яти- або 18. Сполука за пунктом 1 або пунктом 2, у якій R 2 3 шестичленне насичене або ненасичене кільце, яке A(E)-NR R являє собою групу, вибрану із груп А1містить аж до двох гетероатомів, вибраних з О й A11, наведених у таблиці 1 у даному винаході. N; і 19. Сполука за пунктом 18, у якій R1-A(E)-NR2R3 R10 вибирають із галогену, гідрокси, трифторметивибирають із груп А1, А2, A3 й А10 у таблиці 1. 1 2 3 лу, ціано, нітро, карбокси, аміно, моно- або ди-С120. Сполука за пунктом 19, у якій R -A(E)-NR R 4гідрокарбіламіно, карбоциклічних і гетероциклічявляє собою групу А10 у таблиці 1. них груп, які містять від 3 до 12 кільцевих членів; 21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у групи Ra-Rb, де Ra являє собою зв'язок, О, СО, якій Е являє собою моноциклічну групу. Х1С(Х2), С(Х2)Х1, Х1С(Х2)Х1, S, SO, SO2, NRc, 22. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у SO2NRc або NRcSO2; і Rb вибирають із водню, карякій Е являє собою арильну або гетероарильну боциклічних і гетероциклічних груп, які містять від групу. 3 до 12 кільцевих членів, і С1-8гідрокарбільної гру23. Сполука за пунктом 22, у якій Е вибирають із пи, необов'язково заміщеної одним або декількома необов'язково заміщених фенільної, тіофенової, замісниками, вибраними з гідрокси, оксо, галогену, фуранової, піримідинової і піридинової груп. ціано, нітро, карбокси, аміно, моно- або ди-С124. Сполука за пунктом 23, у якій Е являє собою 4гідрокарбіламіно, карбоциклічних і гетероциклічфенільну групу. них груп, які містять від 3 до 12 кільцевих членів, і 25. Сполука за будь-яким з пунктів 1-21, у якій Е де один або декілька атомів вуглецю С1являє собою неароматичну моноциклічну групу, 8гідрокарбільної групи необов'язково можуть бути вибрану із циклоалканів, таких як циклогексан і замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 або циклопентан, і азотовмісних кілець, таких як піпеХ1С(Х2)Х1; разин і піперазон. Rc вибирають із водню й С1-4гідрокарбілу; і 26. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у X1 являє собою О, S або NRc й X2 являє собою =О, якій група А і піразольна група приєднані до групи =S або =NRc. Е у мета- або пара- взаємній орієнтації; тобто А і 7 90461 8 32. Сполука за пунктом 31, у якій Е представлена якщо z являє собою 0, то R20 не являє собою гідформулою: рокси. 38. Сполука за пунктом 36, яка представлена фоa P рмулою (V): V Q R3 N U T R1 * , де Р, Q й Т є однаковими або різними й вибрані з N, СН й NCR10, за умови, що група А приєднана до атома вуглецю. 33. Сполука за пунктом 32, у якій групу Е вибирають із груп В1-В13 у таблиці 2. 34. Сполука за пунктом 24, яка представлена формулою (II): R1 R2 A N R3 (R8)q R4 R5 , (II) N N H у якій група А приєднана в мета- або параположенні бензольного кільця й q являє собою 0-4. 35. Сполука за пунктом 34, у якій q являє собою 0, 1 або 2, переважно 0 або 1 і найбільш переважно 0. 36. Сполука за пунктом 24, яка представлена формулою (III): R1 A' R2 N R3 R4 R5 , (III) N N H у якій А' являє собою залишок групи А й R1-R5 мають значення, вказані в будь-якому з попередніх пунктів. 37. Сполука за пунктом 36, яка представлена формулою (IV): R2 R20 1 R N (CH ) 2 z R3 R4 R5 , (IV) N N H у якій z являє собою 0, 1 або 2, R20 вибирають із водню, метилу, гідрокси й фтору, за умови, що, R4 R5 , (V) N N H 39. Сполука за пунктом 38, у якій R3 вибирають із водню й С1-4гідрокарбілу, наприклад С1-4алкілу, такого як метилу, етилу й ізопропілу, і більш переважно R3 являє собою водень. 40. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R1 вибирають із фенілу, нафтилу, тієнілу, фурану, піримідину й піридину. 41. Сполука за пунктом 34, у якій R1 являє собою феніл. 42. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R1 незаміщений або має один або декілька замісників, вибраних з гідрокси; С1-4ацилокси; фтору; хлору; брому; трифторметилу; ціано; CONH2; нітро; С1-4гідрокарбілокси й С14гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений С1-2алкокси, карбокси або гідрокси; С1бензоїламіно; піролідинокарбонілу; 4ациламіно; піперидинокарбонілу; морфолінокарбонілу; піперазинокарбонілу; п'яти- і шестичленних гетероарильних і гетероарилоксигруп, які містять один або два гетероатоми, вибрані N, О й S; фенілу; фенілС1-4алкілу; феніл-С1-4алкокси; гетероарил-С14алкілу; гетероарил-С1-4алкокси й фенокси, де гетероарильна, гетероарилокси, фенільна, феніл-С1феніл-С1-4алкокси, гетероарил-С14алкільна, 4алкільна, гетероарил-С1-4алкокси й феноксигрупи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-2ацилокси, фтору, хлору, брому, трифторметилу, ціано, CONH2, С12гідрокарбілокси й С1-2гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений метокси або гідрокси. 43. Сполука за пунктом 42, у якій R1 незаміщений або заміщений аж до 5 замісниками, вибраними з гідрокси; С1-4ацилокси; фтору; хлору; брому; трифторметилу; ціано; С1-4гідрокарбілокси й С1необов'язково заміщеного С14гідрокарбілу, 2алкокси або гідрокси; і п'ятичленних гетероарильних груп, які містять один або два гетероатоми, вибрані з N, О й S, де гетероарильні групи необов'язково заміщені одним або декількома С14алкільними замісниками. 44. Сполука за пунктом 43, у якій R1 незаміщений або заміщений аж до 5 замісниками, вибраними з гідрокси, С1-4ацилокси, фтору, хлору, брому, трифторметилу, ціано, С1-4гідрокарбілокси й С1необов'язково заміщеного С14гідрокарбілу, 2алкокси або гідрокси. 45. Сполука за пунктом 43 або пунктом 44, у якій R1 незаміщений або заміщений 0, 1, 2, 3 або 4 за 9 90461 10 місниками, переважно 0, 1, 2 або 3 і більш передиметил-{3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-3-піридин-2важно 0,1 або 2 замісниками. ілпропіл}-амін; 46. Сполука за пунктом 45, у якій група R1 має {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]один або два замісники, вибрані із фтору, хлору, етил}-диметиламін; трифторметилу, метилу й метокси. {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1 47. Сполука за пунктом 46, у якій R являє собою етил}-метиламін; монохлорфенільну або дихлорфенільну групу. {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]48. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у етил}-метиламін (R); якій R4 вибирають із водню й метилу. {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]49. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у етил}-метиламін (S); якій R5 вибирають із водню, фтору, хлору, брому, 4-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метилу, етилу, гідроксіетилу, метоксиметилу, ціаетил}-морфолін; но, CF3, NH2, NHCOR9b й NHCONHR9b, де R9b яв4-{4-[1-(4-хлорфеніл)-2-піролідин-1-іл-етил]-феніл}ляє собою феніл або бензил, необов'язково замі1Н-піразол; щений гідрокси, С1-4ацилокси, фтором, хлором, {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]бромом, трифторметилом, ціано, С1етил}-ізопропіламін; диметил-{2-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4гідрокарбілокси й С1-4гідрокарбілом, необов'язково заміщеним С1-2алкокси або гідрокси. етил}-амін; 50. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у {2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етил}якій R2 й R3 незалежно вибирають із водню, С1диметиламін; {2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етил}4гідрокарбілу й С1-4ацилу. 51. Сполука за пунктом 50, у якій R2 й R3 незалежметиламін; но вибирають із водню й метилу. 2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]52. Сполука за пунктом 51, у якій R2 й R3 обидва етиламін (R); являють собою водень. 2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]53. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка етиламін (S); має молекулярну вагу, що не перевищує 1000, 2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]більш переважно менше 750, наприклад менше ацетамід; 700 або менше 650, або менше 600, або менше 1-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]550. етил}-піперазин; 54. Сполука за пунктом 53, молекулярна вага якої 1-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]менше 525 й, наприклад, дорівнює 500 або менше. етил}-піперидин; 55. Сполука формули (І) за пунктом 1, яку вибира4-{4-[2-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеніл)-етил]-феніл}ють із групи, яка включає: 1Н-піразол; 2-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етиламін; 1-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етиламін; 3-феніл-2-[3-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-пропіонітрил; 2-(4-хлорфеніл)-N-метил-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)2-[4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-2феніл]-ацетамід; фенілетиламін; N-метил-2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]ацетамід; етиламін; {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-[3-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-1етил}-метиламін; фенілетиламін; {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-феніл-2-[3-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-пропіламін; етил}-етиламін; 3-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-пропіламін; 4-{4-[1-(4-хлорфеніл)-2-імідазол-1-іл-етил]-феніл}{3-(4-хлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1Н-піразол; пропіл}-метиламін; метил-{2-(4-феноксифеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл){3-(3,4-дифторфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл]-етил}-амін; пропіл}-метиламін; {2-(4-метоксифеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{3-(3-хлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-метиламін; пропіл}-метиламін; метил-{2-[4-(піразин-2-ілокси)-феніл]-2-[4-(1Н3-(4-хлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]піразол-4-іл)-феніл]-етил}-амін; пропіонамід; метил-{2-фенокси-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-(4-хлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-амін; пропіламін; 2-{(4-хлорфеніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метоксі}-етиламін; пропіламін; 4-{4-[1-(4-хлорфеніл)-3-піролідин-1-іл-пропіл]4-(4-хлорфеніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл}-1Н-піразол; піперидин; 4-{4-[3-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеніл)-пропіл]4-(4-метоксифеніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл}-1Н-піразол; піперидин; метил-{3-нафталін-2-іл-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)4-(4-хлорфеніл)-1-метил-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)феніл]-пропіл}-амін; феніл]-піперидин; диметил-(4-{3-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)4-феніл-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин; феніл]-пропіл}-феніл)-амін; 4-[4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-4{3-(4-фторфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]фенілпіперидин; пропіл}-метиламін; 11 90461 12 4-{4-[4-(4-хлорфеніл)-піперидин-4-іл]-феніл}-1Н1-(4-хлорфеніл)-2-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4піразол-3-карбонітрил; іл)-феніл]-етанол; 3-(4-феноксифеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)пропіламін; феніл]-етанол; 1-{(4-хлорфеніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-(3,4-дихлорфеніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метил}-піперазин; піперидин; 1-метил-4-{феніл-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)метил}-[1,4]діазепан; феніл]-піперидин; {3-(3-хлорфенокси)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-(4-хлор-3-фторфеніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)пропіл}-метиламін; феніл]-піперидин; метил-{2-феніл-2-[6-(1Н-піразол-4-іл)-піридин-3-іл]4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4-іл}етил}-амін; бензойну кислоту; 4-{4-[1-(4-хлорфеніл)-3-імідазол-1-іл-пропіл]4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-1,2,3,4,5,6-гексагідрофеніл}-1Н-піразол; [4,4']біпіридиніл; 4-[4-(3-імідазол-1-іл-1-феноксипропіл)-феніл]-1Н3-(фенілфеніл-3-хлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)піразол; феніл]-пропіламін; 4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4-іл}2-метиламіно-1-(4-нітрофеніл)-1-[4-(1Н-піразол-4фенол; іл)-феніл]-етанол; 1-{(4-хлорфеніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)метил}-піперазин; феніл]-етиламін; {2-(4-фторфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(4-хлорфеніл)-2-фтор-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)етил}-метиламін; феніл]-етиламін; {2-(фенілфеніл-3-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-43-(3,4-дихлорфеніл)-3-[6-(1Н-піразол-4-іл)-піридиніл)-феніл]-етил}-метиламін; 3-іл]-пропіламін; 4-[4-(2-метоксіетокси)-феніл]-4-[4-(1Н-піразол-42-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)іл)-феніл]-піперидин; феніл]-етиламін; 4-[4-(3-метоксипропокси)-феніл]-4-[4-(1Н-піразол4-(фенілфеніл-2-хлор-3-фторфеніл)-4-[4-(1Н4-іл)-феніл]-піперидин; піразол-4-іл)-феніл]-піперидин; 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1-{(3,4-дихлорфеніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіонамід; метил}-піперазин; 2-(4-{2-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(3,4-дихлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-фенокси)-ізонікотинамід; етиламін; {2-(3-хлорфенокси)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)етил}-метиламін; феніл]-етил}-метиламін; 3-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-{4-[2-азетидин-1-іл-1-(4-хлорфеноксі)-етил]етиламіно}-пропан-1-ол; феніл}-1Н-піразол; 2-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-(3-хлор-4-метоксифеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)етиламіно}-етанол; феніл]-пропіламін; 3-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{3-(3-хлор-4-метоксифеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)етиламіно}-пропан-1-ол; феніл]-пропіл}-метиламін; 2-{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1-{(3,4-дихлорфеніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етиламіно}-етанол; метил}-піперазин і {2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]С-(4-хлорфеніл)-С-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-циклопропілметиламін; метиламін; метил-[2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-2-(4-піридин-3і їх солі, сольвати, таутомери й N-оксиди. ілфеніл)-етил]-амін; 56. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів у 4-{3-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]вигляді солі, сольвату (такого як гідрат), складного пропіл}-фенол; ефіру або N-оксиду. 3-(4-метоксифеніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]57. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-56 пропіламін; для застосування для профілактики або лікування 4-(4-хлорфеніл)-4-[4-(3-метил-1Н-піразол-4-іл)хворобливого стану або симптому, опосередковафеніл]-піперидин; ного протеїнкіназою В. 2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]58. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-56 морфолін; для застосування для профілактики або лікування (4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4-іл}хворобливого стану або симптому, опосередковафеноксі)-оцтову кислоту; ного протеїнкіназою А. метиловий ефір (4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]59. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 1-56 піперидин-4-іл}-феноксі)-оцтової кислоти; для застосування в медицині. 4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4-іл}60. Застосування сполуки формули (І) відповідно бензонітрил; до будь-якого з пунктів 1-56 для приготування лі{2-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]карського засобу для профілактики або лікування пропіл}-метиламін; хворобливого стану або симптому, який розвивається внаслідок атипового росту клітин. 13 Даний винахід стосується піразол-вмісних арил- і гетероарил-алкіламінових сполук, які інгібують або модулюють активність протеїнкінази В (РKВ) і протеїнкінази А (РKА), застосування сполук для лікування або профілактики хворобливих станів або симптомів, опосередковуваних РKВ й РKА, і нових сполук, які мають інгібуючу або модулюючу дію по відношенню до РKВ й РKА. Також забезпечуються фармацевтичні композиції, які містять сполуки й нові хімічні проміжні продукти. Протеїнкінази становлять велике сімейство структурно подібних ферментів, які відповідають за регулювання багатьох шляхів передачі сигналів у клітинах (Hardie, G. і Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, СанДієго, СА). Кінази можуть поділятися на сімейства відповідно до субстратів, які вони фосфорилують (наприклад, протеїн-тирозин, протеїнсерин/треонін, ліпіди й т.д.). Були ідентифіковані послідовності, які в цілому відповідають кожному із цих сімейств кіназ (наприклад, Hanks, S.K., Hunter, Т., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, та ін., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, та ін., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, та ін., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, та ін., EMBO J., 13:23522361 (1994)). Протеїнкінази можуть бути охарактеризовані за допомогою механізмів, які регулюють їх активність. Ці механізми включають, наприклад, аутофосфорилування, трансфосфорилування за допомогою інших кіназ, білок-білкові взаємодії, білокліпідні взаємодії й білок-полінуклеотидні взаємодії. Деякі протеїнкінази можуть регулюватися більш ніж одним механізмом. Кінази регулюють різні процеси в клітинах, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, проліферацію, апоптоз, рухливість, транскрипцію, трансляцію й інші сигнальні процеси, шляхом додавання фосфатних груп до білків-мішеней. Таке фосфорилування діє як молекулярні «включаючі»/«виключаючі» «перемикачі», які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію білкамішені. Фосфорилування білків-мішеней відбувається у відповідь на дію різних позаклітинних сигналів (гормонів, нейромедіаторів, факторів росту й диференціації, і т.д.), подій клітинного циклу, факторів навколишнього середовища або харчових стресів і т.д. Характерною функцією протеїнкіназ у шляхах передачі сигналів є активування або інактивування (безпосередньо або непрямо), наприклад, метаболічного ферменту, регуляторного білка, рецептора, білка цитоскелету, іонного каналу або помпи, або фактора транскрипції. Неконтрольована передача сигналів внаслідок порушення контролю фосфорилування білків залучена в різні захворювання, включаючи, наприклад, запалення, злоякісне новоутворення, алергію/астму, захворювання й стани імунної системи, захворювання й станів центральної нервової системи, і ангіогенез. Апоптоз або запрограмована загибель клітин є важливим фізіологічним процесом, за допомогою якого відбувається видалення клітин, непотрібних більше організму. Цей процес важливий на ранніх стадіях ембріонального росту й розвитку, забезпе 90461 14 чуючи ненекротичний контрольований розпад, видалення й відновлення клітинних компонентів. Видалення клітин за допомогою апоптозу також важливо для підтримання хромосомної й геномної ідентичності популяцій зростаючих клітин. Існує декілька відомих контрольних точок у циклі росту клітин, у яких ретельно контролюється ушкодження ДНК й ідентичність геному. При визначенні аномалій у цих контрольних точках відбувається зупинка росту таких клітин й ініціюються процеси репарації. Якщо ушкодження або аномалії не можуть бути репаровані, то ініціюється апоптоз шляхом ушкодження клітини для запобігання поширенню дефектів або помилок. Ракові клітини у своїй хромосомній ДНК так само містять різні мутації, дефекти або перебудови. Вважають, що це відбувається, зокрема, внаслідок наявності дефекту в більшості пухлин в одному або більше процесах, які відповідають за ініціацію апоптозу. Звичайні контролюючі механізми не можуть убивати злоякісні клітини, тому відбувається поширення помилок у хромосомній або кодувальній ДНК. Внаслідок цього, відновлення таких проапоптотичних сигналів або пригнічення нерегульованих сигналів виживання є перспективним підходом лікування злоякісного новоутворення. Добре відомо, що шлях передачі сигналів, у який залучені, зокрема, ферменти фосфатидилінозитол 3-кіназа (РІ3K), PDK1 й РKВ, опосередковує у багатьох клітинах підвищену стійкість до апоптозу або реакції-відповіді виживання. Існує багато даних, які вказують на те, що цей шлях є важливим механізмом виживання, який використовується багатьма факторами росту для пригнічення апоптозу. Фермент РІ3K активується багатьма факторами росту й виживання, наприклад, EGF, PDGF й, шляхом утворення поліфосфатидилінозитолів, ініціює активацію нижчерозташованих подій передачі сигналів, включаючи активування кіназ PDK1 і протеїнкінази В (РKВ), також відомої як Akt. Це також відбувається в тканинах хазяїна, наприклад у клітинах ендотелію судин, а також у новоутвореннях. РKВ являє собою білкову ser/thr кіназу, яка складається з кіназного домену разом з Nкінцевим РН доменом й С-кінцевим регуляторним доменом. Фермент РKВ сам фосфорилований по Thr 308 за допомогою PDK1, і по Ser 473 за допомогою ще не ідентифікованої кінази. Для повної активації необхідне фосфорилування в обох ділянках, тоді як асоціація між РІР3 й РН доменом необхідна для закріплення ферменту на цитоплазматичній поверхні ліпідної мембрани, забезпечуючи оптимальний доступ до субстратів. Активована РKВ у свою чергу фосфорилує багато субстратів, сприяючи загальній реакціївідповіді виживання. Незважаючи на те, що ми не можемо бути впевнені в розумінні дії всіх факторів, відповідальних за опосередковувану РKВ залежну реакцію-відповідь виживання, передбачається, що деякі важливі впливи, такі як фосфорилування й інактивація проапаптотичного фактора BAD і каспази 9, фосфорилування факторів транскрипції реплікативної вилки, наприклад FKHR, приводять до їх виключення з ядра й активуванню шляху Nf 15 90461 16 каппа-В за допомогою фосфорилування вищероздо тривалої активації, РKВ шлях сприяє важливоташованих кіназ у каскаді. му сигналу виживання, запобігаючи нормальним Додатково до антиапоптотичної дії шляху РKВ механізмам, за допомогою яких імунна відповідь і сприятливій дії на виживання, цей фермент також зупиняється внаслідок апоптозу активованої попувідіграє важливу роль у стимуляції проліферації ляції клітин. Існує велика кількість підтверджень, клітин. Можливо, ця функція також опосередковуякі вказують на те, що розмноження популяції ліється деякими діями, якими можуть бути фосфомфоцитів викликається аутоантигенами при аутоірилування й інактивація інгібітора циклін-залежної мунних станах, таких як розсіяний склероз й арткінази p21Cip1/WAF1, і фосфорилування й активація рит. Невідповідне розмноження популяції mTOR, кінази, яка контролює деякі етапи росту лімфоцитів у відповідь на чужорідні антигени є клітин. характерною рисою іншої групи станів, таких як Фосфатаза PTEN, яке дефосфорилує й інакалергічні реакції-відповіді й астма. У цілому інгібутивує поліфосфатидил-інозитоли, є ключовим пування РKВ може забезпечувати позитивне лікухлинним супресорним білком, який зазвичай діє вання імунних розладів. шляхом регуляції шляху виживання РІ3K/РKВ. Іншими прикладами невідповідного розмноВажливість шляху РІ3K/РKВ у процесі утворення ження, росту, проліферації, гіперплазії й виживанпухлини може бути оцінена при спостереженні ня нормальних клітин, на які можуть впливати того, що PTEN є однією з найбільш частих мішеРKВ, є, але не обмежуючись тільки ними, атероней мутацій у пухлинах людини, при цьому мутації склероз, кардіоміопатія й гломерулонефрит. в такій фосфатазі були виявлені приблизно в 50% Крім впливу на ріст і виживання клітин, РKВ або більше меланом (Guldberg та ін., 1997, Cancer шлях діє на регулювання метаболізму глюкози за Research 57, 3660-3663) і прогресуючого раку педопомогою інсуліну. Результати спостережень у редміхурової залози (Cairns та ін., 1997 Cancer мишей з дефіцитом альфа й бета ізоформ РKВ Research 57, 4997). Ці та інші спостереження підтпідтверджують той факт, що ця дія опосередковуверджують той факт, що ріст та виживання пухлин ється бета-ізоформою. Внаслідок цього, модулярізних типів залежить від підвищеної активності тори активності РKВ також можуть бути корисними РKВ і може піддаватися лікуванню за допомогою при захворюваннях, при яких відбувається порупідходящих інгібіторів РKВ. шення метаболізму глюкози й акумулювання енерІснують 3 близькоспоріднені ізоформи РKВ, які гії, таких як діабет, порушення обміну речовин й називають альфа, бета й гама, які має різними ожиріння. функціями, які, однак перекриваються, що підтвецАМФ-залежна протеїнкіназа (РKА) являє сорджено генетичними дослідженнями. Результати бою серин/треонін протеїнкіназу, яка фосфорилує проведених досліджень свідчать про те, що всі різні субстрати й залучена у регулювання багатьох вони незалежно залучені в злоякісне новоутвопроцесів у клітинах, таких як ріст клітин, диференрення. Наприклад, було виявлено, що РKВ бета ціація клітин, провідність іонних каналів, транскрипонадекспресується або активована в 10-40% раку пція генів і вивільнення нейромедіаторів у синапяєчника й підшлункової залози (Bellacosa та ін., сах. У своїй неактивній формі голофермент РKА 1995, Int. J. Cancer 64, 280-285; Cheng та ін., 1996, являє собою тетрамер, які містить дві регуляторні PNAS 93, 3636-3641; Yuan та ін., 2000, Oncogene й дві каталітичні субодиниці. 19, 2324-2330), РKВ альфа ампліфікована при РKА діє як сполучна ланка між подіями перераку шлунка, передміхурової залози й молочної дачі сигналів, опосередковуваними G-білком, і залози в людей (Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; процесами в клітинах, які вони регулюють. Зв'язуSun та ін., 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437), а підвання гормонального ліганду, такого як глюкагон, вищена РKВ гама активність спостерігається в із трансмембранним рецептором активує зв'язаклітинних лініях стероїд-незалежного раку молочний з рецептором G-білок (ГТФ-зв'язувальний і ної залози й передміхурової залози (Nakatani та гідролізуючий білок). При активації альфаін., 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532). субодиниця G-білка дисоціює і зв'язується з й акРKВ шлях також впливає на ріст і виживання тивує аденілатциклазу, яка, у свою чергу, перетнормальних тканин і може регулюватися при норворює АТФ у циклічний AMP (цАМФ). Після цього мальних фізіологічних процесах для контролю утворений цАМФ зв'язується з регуляторними суфункціонування клітин і тканин. Отже, лікування за бодиницями РKА, що приводить до дисоціації зв'ядопомогою інгібітора РKВ може впливати на роззаних каталітичних субодиниць. Каталітичні суболади, зв'язані з небажаною проліферацією й вижидиниці РKА, які у зв'язаному стані з регуляторними ванням нормальних клітин і тканин. Прикладами субодиницями є неактивними, при дисоціації статаких розладів є порушення в імунних клітинах, ють активними й беруть участь у фосфорилуванні зв'язані із пролонгованим розмноженням і вижиінших регуляторних білків. ванням популяції клітин, що приводять до пролонНаприклад, каталітична субодиниця РKА фогованих або стимульованих імунних реакціях. Насфорилує кіназу. Кіназа фосорилази, яка залучена приклад, відповідь Т- і В-лімфоцитів на у фосфорилування фосфорилази, ферменту, який розпізнавання антигенів або факторів росту, таких відповідає за розпад глікогену з вивільненням глюяк інтерлейкін-2, активує шлях РІ3K/РKВ і він відкози. РKА також залучена в регулювання концентповідає за підтримання виживання антигенрації глюкози шляхом фосфорилування й деактиспецифічних клонів лімфоцитів при імунній відповування глікоген-синтази. Отже, модулятори віді. При станах, коли лімфоцити й інші імунні кліактивності РKА (які можуть підвищувати або знитини відповідають на невідповідні ауто- або чужожувати активність РKА) можуть бути корисними рідні антигени, або коли інші порушення приводять для лікування або усунення захворювань, при яких 17 90461 18 відбувається порушення обміну глюкози й акумузамісником у вигляді сульфонамідної або сульфолювання енергії, таких як діабет, порушення обмінільної групи. ну речовин й ожиріння. Винахід забезпечує сполуки, які мають інгібуТакож встановлено, що РKА є ефективним інючу або модулюючу дію на протеїнкіназу В (РKВ) і гібітором активації Т-клітин. Anndahl та ін. досліпротеїнкіназу А (РKА), і які, як передбачається, джували можливу роль РKА І типу у ВІЛбудуть придатними для профілактики або лікуваніндукованих порушеннях функцій Т-клітин на осноня хворобливих станів або симптомів, опосередві того, що Т-клітини в пацієнтів, інфікованих ВІЛ, ковуваних РKВ або РKА. мають підвищені рівні цАМФ і більш чутливі до У першому варіанті здійснення, винахід забезінгібування за допомогою аналогів цАМФ у порівпечує сполуку формули (І): нянні зі звичайними Т-клітинами. У результаті проведених досліджень був зроблений висновок про те, що підвищена активація РKА І типу може сприяти прогресуванню порушення функцій Т-клітин при ВІЛ-інфекції й, отже, що РKА І типу може бути (I) потенційною мішенню для імуномодулюючої терапії. Aandahl, Е. М., Aukrust, P., Skalhegg, В. S., Muller, F., Fraland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune або її сіль, сольват, таутомер або N-оксид; responses of Τ cells from HIV-infected patients. де А являє собою насичену вуглеводневу зв'яFASEB J. 12, 855-862 (1998). зувальну групу, яка містить від 1 до 7 атомів вугТакож було встановлено, що мутації в регулялецю, де зв'язувальна група має ланцюг з макситорної субодиниці РKА можуть приводити до підмальною довжиною 5 атомів, розташований між R1 вищеної активності в ендокринній тканині. й NR2R3, і ланцюг з максимальною довжиною 4 У зв'язку з різною й важливою роллю РKА як атоми, розташований між Ε й NR2R3, де один з посередника у регуляції функції клітин, аномальні атомів вуглецю в зв'язувальній групі необов'язково реакції-відповіді цАМФ у людей можуть приводити може бути замінений атомом кисню або азоту; і де до різних захворювань, таких як нерегульований атоми вуглецю зв'язувальної групи А необов'язкоріст клітин і проліферація (Stratakis, С.Α.; Choво можуть мати один або декілька замісників, вибChung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. раних з оксо, фтору й гідрокси, за умови, що гідроTrends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52). Понадекскси група, якщо вона присутня, не розташована на пресія РKА спостерігається в різних злоякісних 2 3 α-атомі вуглецю відносно NR R групи, і за умови, клітинах людини, включаючи клітини, отримані від що оксо група, якщо вона присутня, розташована пацієнтів з раком яєчника, молочної залози й пряна α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи; мої кишки. Отже, інгібування РKА може бути підходом лікування злоякісного новоутворення (Li, Q.; Ε являє собою моноциклічну або біциклічну карбоциклічну або гетероциклічну групу; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971). R1 являє собою арильну або гетероарильну групу; Для огляду ролі РKА у захворюваннях людини, див., наприклад, Protein Kinase A and Human R2 й R3 незалежно вибирають із водню, С1-4 гідрокарбілу й С1-4 ацилу, де гідрокарбільна й ациDisease, за редакцією Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, том льна частини необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними із фтору, гід968, 2002, ISBN 1-57331-412-9. Було описано декілька класів сполук, які марокси, аміно, метиламіно, диметиламіно й метокси; ють інгібуючу дію на РKА й РKВ. Наприклад, в WO 01/91754 (Yissum) описаний клас ізохінолінілабо R2 й R3 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу, вибрану з сульфонамідо-діамінів, які мають інгібуючу дію на РKВ. імідазольної групи й насиченої моноциклічної гетероциклічної групи, яка має 4-7 кільцевих членів і В WO 00/07996 (Chiron) описані заміщені піранеобов'язково містить другий гетероатомний кільзоли, які мають агоністичну дію на рецептор естроцевий член, вибраний з О й Ν; гену. Описані сполуки є придатними для лікування або один з R2 й R3 разом з атомом азоту, до або профілактики, зокрема, раку молочної залози, якого вони приєднані, і одним або декількома атоопосередкованого рецептором естрогену. Інгібуюмами зв'язувальної групи А утворюють насичену чої дії на РKВ для цих сполук не було описано. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить 4-7 В WO 00/31063 (Searle) описані заміщені піракільцевих членів і необов'язково містить другий зольні сполуки як інгібітори р38 кінази. гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й N; В WO 01/32653 (Cephalon) описаний клас піраабо NR2R3 й атом вуглецю зв'язувальної групи золонових інгібіторів кіназ. В WO 03/059884 (XА, до якого вона приєднана, разом утворюють ціаCeptor Therapeutics) описані сполуки N-заміщеного но групу; піридину як модулятори ядерних рецепторів. R4 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичеВ WO 03/068230 (Pharmacia) описані заміщені ного гідрокарбілу, С1-5 насиченого гідрокарбілокси, піридони як модулятори р38 МАР кінази. ціано й CF3; і В WO 00/66562 (Dr Reddy's Research R5 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичеFoundation) описаний клас 1-феніл-заміщених піного гідрокарбілу, С1-5 насиченого гідрокарбілокси, разолів для застосування як протизапальних засобів. 1-Фенільна група заміщена сірковмісним 19 90461 20 ціано, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 або або один з R2 й R3 разом з атомом азоту, до NHCONHR9; якого вони приєднані, і одним або декількома атоR9 являє собою групу R9a або (CH2)R9a, де R9a мами зв'язувальної групи А утворюють насичену являє собою моноциклічну або біциклічну групу, моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить 4-7 яка може бути карбоциклічною або гетероциклічкільцевих членів і необов'язково містить другий ною; гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й Ν; карбоциклічна або гетероциклічна група R9a або NR2R3 й атом вуглецю зв'язувальної групи необов'язково заміщена одним або декількома А, до якого вона приєднана, разом утворюють ціазамісниками, вибраними з галогену, гідрокси, трино групу; фторметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, моноR4 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичеабо ди-С1-4 гідрокарбіламіно; групи Ra-Rb, де Ra ного гідрокарбілу, ціано й CF3;i являє собою зв'язок, О, СО, Х1С(Х2), С(Х2)Х1, R5 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичеХ1С(Х2)Х1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc або NRcSO2; і ного гідрокарбілу, ціано, CONH2, CONHR9, CF3, Rb вибирають із водню, гетероциклічних груп, які NH2, NHCOR9 або NHCONHR9; містять від з до 12 кільцевих членів, i С1-8 гідрокаR9 являє собою феніл або бензил, кожний з рбільної групи, необов'язково заміщеної одним них необов'язково заміщений одним або декількоабо декількома замісниками, вибраними з гідрокси, ма замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, оксо, галогену, ціано, нітро, карбокси, аміно, монотрифторметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, моабо ди-С1-4 гідрокарбіламіно, карбоциклічних і гено- або ди-С1-4 гідрокарбіламіно; групи Rd-Rb, де Ra тероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільцеявляє собою зв'язок, О, СО, Х1С(Х2), С(Х2)Х1, вих членів і де один або декілька атомів вуглецю X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc або NRcSO2; і С1-8 гідрокарбільної групи необов'язково можуть Rb вибирають із водню, гетероциклічних груп, які бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 містять від з до 12 кільцевих членів, i С1-8 гідрокаабо Х1С(Х2)Х1; рбільної групи, необов'язково заміщеної одним Rc вибирають із водню й С1-4 гідрокарбілу; і або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, X1 являє собою О, S або NRc й X2 являє собою оксо, галогену, ціано, нітро, карбокси, аміно, моно=0, =S або =NRc. або ди-С1-4 гідрокарбіламіно, карбоциклічних і геВинахід також забезпечує сполуку формули тероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільце(Іа): вих членів і де один або декілька атомів вуглецю С1-8 гідрокарбільної групи необов'язково можуть бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 або Х1С(Х2)Х1; c R вибирають із водню й С1-4 гідрокарбілу; і 1 (I) X являє собою О, S або NRc й X2 являє собою =0, =S або =NRc. Також забезпечуються сполуки загальної формули (Іb): або її сіль, сольват, таутомер або N-оксид; де А являє собою насичену вуглеводневу зв'язувальну групу, яка містить від 1 до 7 атомів вуглецю, де зв'язувальна група має ланцюг з максимальною довжиною 5 атомів, розташований між R1 й NR2R3, і ланцюг з максимальною довжиною 4 атоми, розташований між Ε й NR2R3, де один з атомів вуглецю в зв'язувальній групі необов'язково може бути замінений атомом кисню або азоту; і де атоми вуглецю зв'язувальної групи А необов'язково можуть мати один або декілька замісників, вибраних з оксо, фтору й гідрокси, за умови, що гідрокси група, якщо вона присутня, не розташована на α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи, і за умови, що оксо група, якщо вона присутня, розташована на α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи; Ε являє собою моноциклічну або біциклічну карбоциклічну або гетероциклічну групу; R1 являє собою арильну або гетероарильну групу; R2 й R3 незалежно вибирають із водню, С1-4 гідрокарбілу й С1-4 ацилу; або R2 й R3 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить 4-7 кільцевих членів і необов'язково містить другий гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й Ν; (I) або їх солі, сольвати, таутомери або N-оксиди; де А являє собою насичену вуглеводневу зв'язувальну групу, яка містить від 1 до 7 атомів вуглецю, де зв'язувальна група має ланцюг з максимальною довжиною 5 атомів, розташований між R1 й NR2R3, і ланцюг з максимальною довжиною 4 атоми, розташований між Ε й NR2R3, де один з атомів вуглецю в зв'язувальній групі необов'язково може бути замінений атомом кисню або азоту; і де атоми вуглецю зв'язувальної групи А необов'язково можуть мати один або декілька замісників, вибраних із фтору й гідрокси, за умови, що гідрокси група не розташована на α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи; Ε являє собою моноциклічну або біциклічну карбоциклічну або гетероциклічну групу; R1 являє собою арильну або гетероарильну групу; R2 й R3 незалежно вибирають із водню, С1-4 гідрокарбілу й С1-4 ацилу; 21 90461 22 або R2 й R3 разом з атомом азоту, до якого воцеві сполуки формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) ни приєднані, утворюють насичену моноциклічну або її будь-якої підгрупи, як визначено в даному гетероциклічну групу, яка містить 4-7 кільцевих описі, у кількості, ефективній для інгібування актичленів і необов'язково містить другий гетероатомвності протеїнкінази В. ний кільцевий член, вибраний з О й Ν; Спосіб інгібування протеїнкінази В, який вклю2 3 або один з R й R разом з атомом азоту, до чає контактування кінази з інгібуючою кіназу споякого вони приєднані, і одним або декількома атолукою формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її мами зв'язувальної групи А утворюють насичену будь-якою підгрупою, як визначено в даному описі. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить 4-7 Спосіб модуляції клітинного процесу (наприкільцевих членів і необов'язково містить другий клад, поділу клітин) шляхом інгібування активності гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й Ν; протеїнкінази В із застосуванням сполуки формули або NR2R3 й атом вуглецю зв'язувальної групи (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгруА, до якого вона приєднана, разом утворюють ціапи, як визначено в даному описі. но групу; Сполуку формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) R4 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичеабо її будь-яку підгрупу або варіант здійснення, як ного гідрокарбілу, ціано й CF3;i визначено в даному описі, для застосування для R5 вибирають із водню, галогену, С1-5 насичепрофілактики або лікування хворобливого стану ного гідрокарбілу, ціано, CONH2, CF3, NH2, або симптому, опосередкованого протеїнкіназою NHCOR9 або NHCONHR9; А. R9 являє собою феніл або бензил, кожний з Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), них необов'язково заміщений одним або декілько(II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи або варіма замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, анта здійснення, як визначено в даному описі, для трифторметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, моприготування лікарського засобу для профілактики но- або ди-С1-4 гідрокарбіламіно; групи Ra-Rb, де Ra або лікування хворобливого стану або симптому, являє собою зв'язок, О, СО, Х1С(Х2), C(X2)X1, опосередкованого протеїнкіназою А. X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc або NRcSO2; і Спосіб профілактики або лікування хвороблиRb вибирають із водню, гетероциклічних груп, які вого стану або симптому, опосередкованого протемістять від 3 до 12 кільцевих членів, і С1-8 гідрокаїнкіназою А, де спосіб включає введення суб'єкторбільної групи, необов'язково заміщеної одним ві, який цього потребує, сполуки формули (І), (Іа), або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи або оксо, галогену, ціано, нітро, карбокси, аміно, моноваріанта здійснення, як визначено в даному описі. або ди-С1-4 гідрокарбіламіно, карбоциклічних і геСпосіб лікування захворювання або стану, тероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільцеякий включає або розвивається внаслідок атипових членів і де один або декілька атомів вуглецю вого росту клітин або атипово зупиненої загибелі С1-8 гідрокарбільної групи необов'язково можуть клітин у ссавця, де спосіб включає введення ссавбути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 цеві сполуки формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або Х1С(Х2)Х1; або її будь-якої підгрупи або варіанти здійснення, Rc вибирають із водню й С1-4 гідрокарбілу; і як визначено в даному описі, у кількості, ефективX1 являє собою О, S або NRc й X2 являє собою ній для інгібування активності протеїнкінази А. =0, =S або =NRc. Спосіб інгібування протеїнкінази А, який вклюВинахід також забезпечує: чає контактування кінази з інгібуючою кіназу споСполуку формули (II), (III), (IV), (V) саму по солукою формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її бі, як вона визначена, або будь-яку іншу підгрупу будь-якою підгрупою або варіантом здійснення, як або варіант здійснення формули (І), як визначено визначено в даному описі. в даному описі. Спосіб модуляції клітинного процесу (наприСполуку формули (І). (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) клад, розподілу клітин) шляхом інгібування активабо її будь-яку підгрупу, як визначено в даному ності протеїнкінази А із застосуванням сполуки описі, для застосування для профілактики або формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будьлікування хворобливого стану або симптому, опоякої підгрупи або варіанта здійснення, як визначесередкованого протеїнкіназою В. но в даному описі. Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визна(II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визначено в даному описі, для приготування лікарського чено в даному описі, для приготування лікарського засобу для профілактики або лікування хвороблизасобу для профілактики або лікування хворобливого стану або симптому, опосередкованого протевого стану або симптому, який розвивається внаїнкіназою В. слідок атипового росту клітин або атипово зупинеСпосіб профілактики або лікування хвороблиної загибелі клітин. вого стану або симптому, опосередкованого протеСпосіб лікування захворювання або стану, їнкіназою В, де спосіб включає введення суб'єктоякий включає або розвивається внаслідок атипові, який цього потребує, сполуки формули (І), (Іа), вого росту клітин у ссавця, де спосіб включає вве(Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як дення ссавцеві сполуки формули (І), (Іа), (Іb), (II), визначено в даному описі. (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визначено Спосіб лікування захворювання або стану, в даному описі, у кількості, ефективній для інгібуякий включає або розвивається внаслідок атиповання атипового росту клітин або атипово зупиневого росту клітин або атипово зупиненої загибелі ної загибелі клітин. клітин у ссавця, де спосіб включає введення ссав 23 90461 24 Спосіб полегшення або зменшення прояву заякому підданий пацієнт, є чутливим, то наступне хворювання або стану, який включає або розвивавведення пацієнтові сполуки формули (І), (Іа), (Іb), ється внаслідок атипового росту клітин або атипо(II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи або варіво зупиненої загибелі клітин у ссавця, де спосіб анта здійснення, як визначено в даному описі. включає введення ссавцеві сполуки формули (І), Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи або варіяк визначено в даному описі, у кількості, ефективанта здійснення, як визначено в даному описі, для ній для інгібування атипового росту клітин. приготування лікарського засобу для лікування Фармацевтична композиція, яка містить нову або профілактики хворобливого стану або симпсполуку формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або тому в пацієнта який піддавався скринінгу й було її будь-яку підгрупу, як визначено в даному описі, і визначено, що він страждає від або має ризик розфармацевтично прийнятний носій. витку захворювання або стану, яке(ий) буде чутСполуку формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) ливим до лікування із застосуванням сполуки, яка або її будь-яку підгрупу, як визначено в даному має активність по відношенню до протеїнкінази А. описі, для застосування в медицині. Загальні визначення й переважні варіанти Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), здійснення (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визнаНаступні загальні переважні варіанти здійсчено в даному описі, для приготування лікарського нення й визначення можуть застосовуватися для засобу для профілактики або лікування будь-якого кожної із частин А, Е й R1-R5 й R9 й її будь-якого із захворювань або патологічних станів, описаних підвизначення, підгрупи або варіанта здійснення, у даному винаході. якщо в контексті не вказано інакше. Спосіб лікування або профілактики будь-якого Будь-які посилання на формулу (І) у даному із захворювань або патологічних станів, описаних винаході слід також розуміти як такі, які стосуютьу даному винаході, який включає введення пацієнся формул (la), (Ib), (II), (III), (IV), (V) і будь-якої тові (наприклад, пацієнтові, який цього потребує) іншої підгрупи сполук у межах (І), якщо в контексті сполуки (наприклад, терапевтично ефективної не вказано інакше. кількості) формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) Посилання на " карбоциклічні" й "гетероцикліабо її будь-якої підгрупи, як визначено в даному чні" групи, як використовується в даному винаході, описі. якщо в контексті не вказано інакше, включає як Спосіб полегшення або зменшення прояву заароматичні, так і неароматичні кільцеві системи. хворювання або стану, описаного в даному винаЯк правило, такі групи можуть бути моноциклічниході, який включає введення пацієнтові (наприми або біциклічними й можуть включати, наприклад, пацієнтові, який цього потребує) сполуки клад, 3-12 кільцевих членів, більш переважно 5-10 (наприклад, терапевтично ефективної кількості) кільцевих членів. Прикладами моноциклічних груп формули (І), (Іа), (Іb), (II), (III), (IV), (V) або її будьє групи, які містять 3, 4, 5, 6, 7, і 8 кільцевих членів, якої підгрупи, як визначено в даному описі. більш переважно 3-7, і переважно 5 або 6 кільцеСпосіб діагностики й лікування хворобливого вих членів. Прикладами біциклічних груп є групи, стану або симптому, опосередкованого протеїнкіякі містять 8, 9, 10, 11 й 12 кільцевих членів, і назою В, який включає (і) скринінг пацієнта для більш переважно 9 або 10 кільцевих членів. визначення, чи є захворювання або стан, від якого Карбоциклічні або гетероциклічні групи можуть страждає або може страждати пацієнт, чутливим бути арильними або гетероарильними групами, які до лікування із застосуванням сполуки, яка має містять від 5 до 12 кільцевих членів, більш переактивність по відношенню до протеїнкінази В; і (іі) важно від 5 до 10 кільцевих членів. Термін "арил", якщо виявляється, що захворювання або стан, як використовується в даному винаході, стосуєтьякому підданий пацієнт, є чутливим, то наступне ся карбоциклічної групи ароматичного типу, а тервведення пацієнтові сполуки формули (І), (Іа), (Іb), мін "гетероарил" використовується в даному вина(II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визнаході для позначення гетероциклічної групи чено в даному описі. ароматичного типу. Терміни "арил" й "гетероарил" Застосування сполуки формули (І), (Іа), (Іb), охоплюють поліциклічні (наприклад, біциклічні) (II), (III), (IV), (V) або її будь-якої підгрупи, як визнакільцеві системи, у яких одне або більше кілець є чено в даному описі, для приготування лікарського неароматичними, за умови, що принаймні одне засобу для лікування або профілактики хворобликільце є ароматичним. У таких поліциклічних сисвого стану або симптому в пацієнта, який піддаватемах, група може приєднуватися за допомогою вся скринінгу й було визначено, що він страждає ароматичного кільця або за допомогою неаромавід або має ризик розвитку захворювання або статичного кільця. Арильні або гетероарильні групи ну, яке(ий) буде чутливим до лікування з застосуможуть бути моноциклічними або біциклічними ванням сполуки, яка має активність по відношенню групами й можуть бути незаміщеними або заміщедо протеїнкінази В. ні одним або декількома замісниками, наприклад, Спосіб діагностики й лікування хворобливого однією або декількома групами R10, як визначено в стану або симптому, опосередкованого протеїнкіданому описі. назою А, який включає (і) скринінг пацієнта для Термін неароматична група охоплює ненасивизначення, чи є захворювання або стан, від якого чені кільцеві системи неароматичного типу, частстраждає або може страждати пацієнт, чутливим ково насичені й повністю насичені карбоциклічні й до лікування із застосуванням сполуки, яка має гетероциклічні кільцеві системи. Терміни "ненасиактивність по відношенню до протеїнкінази А; і (іі) чені" й "частково насичені" ставляться до кілець, у якщо виявляється, що захворювання або стан, яких кільцева (і) структура (и) містить (ять) атоми, 25 90461 26 які мають більше одного валентного зв'язку, тобто h) ізоксазольного кільця, конденсованого з 5кільця, які містять принаймні один кратний зв'язок, ти або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми; наприклад, зв'язок С=С, С С або N=C. Термін "поі) тіазольного кільця, конденсованого з 5-ти вністю насичені" стосується кілець, у яких відсутні або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцекратні зв'язки між кільцевими атомами. Насичені ві гетероатоми; карбоциклічні групи включають циклоалкільні груj) ізотіазольного кільця, конденсованого з 5-ти пи, як визначено нижче. Частково насичені карбоабо 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцециклічні групи включають циклоалкенільні групи, ві гетероатоми; як визначено нижче, наприклад циклопентеніл, k) тіофенового кільця, конденсованого з 5-ти циклогептеніл і циклооктеніл. або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 кільПрикладами гетероарильних груп є моноцикцеві гетероатоми; лічні й біциклічні групи, які містять від п'яти до l) фуранового кільця, конденсованого з 5-ти дванадцяти кільцевих членів, і більш переважно або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 кільвід п'яти до десяти кільцевих членів. Гетероарильцеві гетероатоми; на група може являти собою, наприклад, п'ятичm) оксазольного кільця, конденсованого з 5-ти ленне або шестичленне моноциклічне кільце або або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцебіциклічну структуру, утворену з конденсованих ві гетероатоми; п'яти- і шестичленних кілець або двох конденсоваn) ізоксазольного кільця, конденсованого з 5них шестичленних кілець. Кожне кільце може місти або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кітити аж до приблизно чотирьох гетероатомів, як льцеві гетероатоми; правило, вибраних з азоту, сірки й кисню. Звичайо) циклогексильного кільця, конденсованого з но гетероарильне кільце може містити аж до 3 5-ти або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 гетероатомів, більш переважно аж до 2, наприкільцеві гетероатоми; і клад, один гетероатом. В одному варіанті здійср) циклопентильного кільця, конденсованого з нення, гетероарильне кільце містить принаймні 5-ти або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 один кільцевий атом азоту. Атоми азоту в гетерокільцеві гетероатоми. арильних кільцях можуть бути основними, як у Прикладами біциклічних гетероарильних груп, випадку імідазолу або піридину, або по суті неосякі містять шестичленне кільце, конденсоване з новними, як у випадку азоту індолу або піролу. Як п'ятичленним кільцем, є, але не обмежуючись правило, кількість лужних атомів азоту, які знахотільки ними, такі групи, як бензфуран, бензтіофен, дяться у гетероарильній групі, включаючи будь-яку бензімідазол, бензоксазол, бензізоксазол, бензтіааміногруп замісників кільця, повинне бути менше зол, бензізотіазол, ізобензофуран, індол, ізоіндол, п'яти. індолізин, індолін, ізоіндолін, пурин (наприклад, Прикладами п'ятичленних гетероарильних аденін, гуанін), індазол, бенздіоксол і піразолопігруп є, але не обмежуючись тільки ними, такі груридин. пи, як пірол, фуран, тіофен, імідазол, фуразан, Прикладами біциклічних гетероарильних груп, оксазол, оксадіазол, оксатриазол, ізоксазол, тіаякі містять два конденсованих шестичленних кільзол, ізотіазол, піразол, триазол і тетразол. ця, є, але не обмежуючись тільки ними, такі групи, Прикладами шестичленних гетероарильних як хінолін, ізохінолін, хроман, тіохроман, хромен, груп є, але не обмежуючись тільки ними, піридин, ізохромен, хроман, ізохроман, бенздіоксан, хіноліпіразин, піридазин, піримідин і триазин. зин, бензоксазин, бенздіазин, піридопіридин, хіноБіциклічна гетероарильна група може являти ксалін, хіназолін, цинолін, фталазин, нафтиридин і собою, наприклад, групу, вибрану з: птеридин. a) бензольного кільця, конденсованого з 5-ти Прикладами поліциклічних арильних і гетероабо 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 кільарильних груп, які містять ароматичне кільце й цеві гетероатоми; неароматичне кільце, є такі групи, як тетрагідроb) піридинового кільця, конденсованого з 5-ти нафталін, тетрагідроізохінолін, тетрагідрохінолін, або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 кільдигідробензтієн, дигідробензфуран, 2,3-дигідроцеві гетероатоми; бензо[1,4]діоксин, бензо[1,3]діоксол, 4,5,6,7c) піримідинового кільця, конденсованого з 5тетрагідробензофуран, індолін й індан. ти або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кіПрикладами карбоциклічних арильних груп є льцеві гетероатоми; фенільна, нафтильна, інденільна й тетрагідронафd) пірольного кільця, конденсованого з 5-ти тильна групи. або 6-членним кільцем, яке містить 1, 2 або 3 кільПрикладами неароматичних гетероциклічних цеві гетероатоми; груп є групи, які містять від 3 до 12 кільцевих члеe) піразольногокільця, конденсованого з 5-ти нів, більш переважно 5-10 кільцевих членів. Такі або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцегрупи можуть бути, наприклад, моноциклічними ві гетероатоми; або біциклічними, і звичайно містять від 1 до 5 f) імідазольного кільця, конденсованого з 5-ти гетероатомних кільцевих членів (більш переважно або 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільце1, 2, 3 або 4 гетероатомних кільцевих членів), звиві гетероатоми; чайно вибраних з азоту, кисню й сірки. g) оксазольного кільця, конденсованого з 5-ти Гетероциклічні групи можуть містити, наприабо 6-членним кільцем, яке містить 1 або 2 кільцеклад, циклічні простоефірні частини (наприклад, як ві гетероатоми; у тетрагідрофурані й діоксані), циклічні тіоефірні частини (наприклад, як у тетрагідротіофені й диті 27 90461 28 ані), циклічні амінові частини (наприклад, як у піно- або ди-С1-4 гідрокарбіламіно, карбоциклічних і ролідині), циклічні сульфоні (наприклад, як у сугетероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільльфолані й сульфолені), циклічні сульфоксиди, цевих членів; групи Ra-Rb, де Ra являє собою зв'яциклічні сульфонаміди і їх комбінації (наприклад, зок, О, СО, Х1С^Х2), С(Х2)Х1, Х1С(Х2)Х1, S, SO, тіоморфолін). Іншими прикладами неароматичних SO2, NRc, SO2NRc або NRcSO2; і Rb вибирають із гетероциклічних груп є циклічні амідні частини (наводню, карбоциклічних і гетероциклічних груп, які приклад, як у піролідоні) і циклічні складноефірні містять від 3 до 12 кільцевих членів, і С1-8 гідрокачастини (наприклад, як у бутиролактоні). рбільної групи, необов'язково заміщеної одним Прикладами моноциклічних неароматичних геабо декількома замісниками, вибраними з гідрокси, тероциклічних груп є 5-ти, 6-ти й 7-ми членні мооксо, галогену, ціано, нітро, карбокси, аміно, мононоциклічні гетероциклічні групи. Переважними або ди-С1-4 гідрокарбіламіно, карбоциклічних і геприкладами є морфолін, тіоморфолін і його Sтероциклічних груп, які містять від 3 до 12 кільцеоксид й S,S-діоксид (переважно тіоморфолін), півих членів і де один або декілька атомів вуглецю перидин (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл С1-8 гідрокарбільної групи необов'язково можуть 3-піперидиніл й 4-піперидиніл), N-алкілпіперидини, бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, Х1С(Х2), С(Х2)Х1 такі як N-метилпіперидин, піперидон, піролідин або X1C(X2)X1; (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл й 3Rc вибирають із водню й С1-4 гідрокарбілу; і піролідиніл), піролідон, азетидин, піран (2Н-піран X1 являє собою О, S або NRc й X являє собою або 4Н-піран), дигідротіофен, дигідропіран, дигід=0, =S або =NRc. рофуран, дигідротіазол, тетрагідрофуран, тетрагіЯкщо заміщувана група R10 містить або вклюдротіофен, діоксан, тетрагідропіран (наприклад, 4чає карбоциклічну або гетероциклічну групу, то тетрагідро піраніл), імідазолін, імідазолідинон, оквказана карбоциклічна або гетероциклічна група сазолін, тіазолін, 2-піразолін, піразолідин, піпераможе бути незаміщена або сама може бути замізон, піперазин, і N-алкілпіперазини, такі як Nщена однією або декількома додатковими заміщуметилпіперазин, N-етилпіперазин й Nваними групами R10. В одній підгрупі сполук форізопропілпіперазин. мули (І), такі додаткові заміщувані групи R10 Однією підгрупою моноциклічних неароматичможуть включати карбоциклічні або гетероциклічні них гетероциклічних груп є морфолін, піперидин групи, які, як правило, самі додатково не заміщені. (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл 3В іншій підгрупі сполук формули (І), вказані додатпіперидиніл й 4-піперидиніл), піперидон, піролідин кові замісники не можуть включати карбоциклічні (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл й 3або гетероциклічні групи, якщо спеціально не вкапіролідиніл), піролідон, піран (2Н-піран або 4Нзано інакше, їх вибирають із груп, перерахованих 10 піран), дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран, вище для визначення R . 10 дигідротіазол, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, Замісники R можуть бути вибрані таким чидіоксан, тетрагідропіран (наприклад, 4-тетрагідро ном, що вони містять не більше 20 атомів, які відпіраніл), імідазолін, імідазолідинон, оксазолін, тіарізняються від атомів водню, наприклад, не більзолін, 2-піразолін, піразолідин, піперазон, піпераше ніж 15 атомів, які відрізняються від атомів зин, і N-алкілпіперазини, такі як N-метилпіперазин. водню, наприклад, не більше ніж 12, або 10, або 9, У цілому, переважними неароматичними гетероабо 8, або 7, або 6, або 5 атомів, які відрізняються циклічними групами є піперидин, піролідин, азетивід атомів водню. дин, морфолін, піперазин й N-алкілпіперазини. Якщо карбоциклічні й гетероциклічні групи Додатковим переважним прикладом неароматичмають пару замісників на суміжних кільцевих атоної гетероциклічної групи, яка також є частиною мах, то два замісники можуть з'єднуватися, утвовищеописаної групи переважних неароматичних рюючи циклічну групу. Наприклад, суміжна пара гетероциклічних груп, є азетидин. замісників на суміжних атомах вуглецю кільця моПрикладами неароматичних карбоциклічних же бути зв'язана з допомогою одного або декільгруп є циклоалканові групи, такі як циклогексил і кох гетероатомів і необов'язково заміщених алкіциклопентил, циклоалкенільні групи, такі як циклоленових груп, утворюючи конденсовану окса-, пентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклоокдіокса-, аза-, діаза- або окса-аза-циклоалкільну теніл, а також циклогексадієніл, циклооктатетраен, групу. Прикладами таких зв'язувальних заміщуватетрагідронафтеніл і декалініл. них груп: Кожне з визначень карбоциклічних і гетероциклічних груп у даному описі необов'язково можуть виключати будь-яку одну або будь-яку комбінацію двох або більше наступних частин: - заміщеного або незаміщені піридонові кільця; - заміщені або незаміщені піроло[1,2-а]пирімід4-они; - заміщені або незаміщені піразолони. Прикладами галогенових замісників є фтор, Якщо в даному винаході наведене посилання хлор, бром і йод. Більш переважними є фтор і на карбоциклічні й гетероциклічні групи, то карбохлор. циклічне або гетероциклічне кільце, якщо в конУ визначенні сполук формули (І), наведеному тексті не вказано інакше, може бути незаміщеними вище й далі в даному винаході, термін "гідрокарабо заміщеним однією або декількома групами, які біл" є загальним терміном, які охоплює аліфатичні, заміщають, R10, вибраними з галогену, гідрокси, аліциклічні й ароматичні групи, яка мають повністю трифторметилу, ціано, нітро, карбокси, аміно, мовуглецевий скелет, за винятком спеціально обго 29 90461 30 ворених випадків. У певних випадках, як вказано в Прикладами карбоциклічних арильних груп є даному описі, один або декілька атомів вуглецю, заміщені й незаміщені фенільна, нафтильна, індаякі становлять вуглецевий скелет, можуть бути нова й інденова групи. замінені певним атомом або групою атомів. ПрикПрикладами циклоалкілалкільних, циклоалкеладами гідрокарбільних груп є алкільні, циклоалкінілалкільних, карбоциклічних аралкільних, аралкельні, циклоалкенільні, карбоциклічні арильні, алкенільних й аралкінільних груп є такі групи, як фененільні, алкінільні, циклоалкілалкільні, тил, бензил, стирил, фенілетиніл, циклоалкенілалкільні, і карбоциклічні аралкільні, циклогексилметил, циклопентилметил, циклобутиаралкенільні й аралкінільні групи. Такі групи молметил, циклопропілметил і циклопентенілметил. жуть бути незаміщені, або, якщо вказано, можуть Якщо присутня й якщо вказано, то гідрокарбібути заміщені одним або декількома замісниками, льна група необов'язково може бути заміщена як визначено в даному описі. Приклади й переваодним або декількома замісниками, вибраними з жні варіанти, наведені нижче, застосовуються до гідрокси, оксо, алкокси, карбокси, галогену, ціано, кожної з гідрокарбільних заміщуваних груп або нітро, аміно, моно- або ди-С1-4 гідрокарбіламіно, і гідрокарбіл-вмісних заміщуваних груп, відносно моноциклічних або біциклічних карбоциклічних і різних визначень замісників для сполук формули гетероциклічних груп, які містять від 3 до 12 (як (І), якщо в контексті не вказано інакше. правило, від 3 до 10, і більш переважно від 5 до У цілому, наприклад, гідрокарбільні групи мо10) кільцевих членів. Переважними замісниками є жуть містити аж до восьми атомів вуглецю, якщо в галоген, такий як фтор. Таким чином, наприклад, контексті не вказано інакше. У межах підмножини заміщена гідрокарбільна група може являти собою гідрокарбільних груп, які містять від 1 до 8 атомів частково фторовану або перфторовану групу, таку вуглецю, переважними прикладами є С1-6 гідрокаяк дифторметил або трифторметил. В одному варбільні групи, такі як С1-4 гідрокарбільні групи (наріанті здійснення, переважними замісниками є моприклад, С1-3 гідрокарбільні групи або С1-2 гідроканоциклічні карбоциклічні й гетероциклічні групи, які рбільні групи), конкретними прикладами є будь-яке містять 3-7 кільцевих членів. окреме значення або комбінація значень, вибраЯкщо вказано, то один або декілька атомів вуних з С1, С2, С3, С4, C5, С6, С7 й C8 гідрокарбільних глецю гідрокарбільної групи необов'язково можуть груп. бути замінені О, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 Термін "алкіл'" охоплює як прямоланцюгові алабо Х1С(Х2)Х1 (або їх підгрупою), де X1 й X2 мають кільні групи, так й алкільні групи з розгалуженим значення, вказані в даному винаході вище, за умоланцюгом. Прикладами алкільних груп є метил, ви, що залишається принаймні один атом вуглецю етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третгідрокарбільної групи. Наприклад, 1, 2, 3 або 4 бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил буатоми вуглецю гідрокарбільної групи можуть бути тил, 3-метил бутил і н-гексил й їх ізомери. У межах замінені одним з перерахованих атомів або однією підмножини алкільних груп, які містять від 1 до 8 з перерахованих груп, і замінені атоми або групи атомів вуглецю, переважними прикладами є С1-6 можуть бути однаковими або різними. У цілому, алкільні групи, такі як С1-4 алкільні групи (наприкількість замінених лінійних або структурних атоклад, С1-3 алкільні групи або С1-2 алкільні групи). мів вуглецю буде відповідати кількості лінійних або Прикладами циклоалкільних груп є групи, поструктурних атомів у групі, яка їх заміняє. Приклахідні від циклопропану, циклобутану, циклопентадами груп, у яких один або декілька атомів вуглену, циклогексану й циклогептану. У межах підмноцю гідрокарбільної групи замінені замінованим(ою) жини циклоалкільних груп, циклоалкільна група атомом або групою, як визначено вище, є прості буде містити від 3 до 8 атомів вуглецю, переважефіри й тіоефіри (С замінений О або S), аміди, ними прикладами яких є С3-6 циклоалкільні групи. складні ефіри, тіоаміди й тіоестери (С-С замінений Прикладами алкенільних груп є, але не обмеХ1С(Х2) або С(Х2)Х1), сульфоні й сульфоксиди (С жуючись тільки ними, етеніл (вініл), 1-пропеніл, 2замінений SO або SO2), аміни (С замінений NRc). пропеніл (аліл), ізопропеніл, бутеніл, буту-1,4Подальшими прикладами є сечовини, карбонати й дієніл, пентеніл і гексеніл. У межах підмножини карбамати (С-С-С замінений Х1С(Х2)Х1). алкенільних груп, алкенільна група буде містити Якщо аміногрупа містить два гідрокарбільні від 2 до 8 атомів вуглецю, переважними приклазамісники, то вони можуть зв'язуватися разом з дами яких є С2-6 алкенільні групи, такі як С2-4 алкеатомом азоту, до якого вони приєднані, і необов'янільні групи. зково з іншим гетероатомом, таким як азот, сірка Прикладами циклоалкенільних груп є, але не або кисень, утворюючи циклічну структуру, яка обмежуючись тільки ними, циклопропеніл, цикломістить 4-7 кільцевих членів. бутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл і циклоВизначення "Ra-Rb", як воно використовується гексеніл. У межах підмножини циклоалкенільних в даному винаході, яке стосується або замісників, груп, циклоалкенільні групи містять від 3 до 8 атоякі знаходяться на карбоциклічній або гетероцикмів вуглецю, і переважними прикладами є С3-6 цилічній частині, або інших замісників, які знаходятьклоалкенільні групи. ся в інших положеннях на сполуках формули (І), a Прикладами алкінільних груп є, але не обмевключає, зокрема, сполуки, у яких R вибирають зі жуючись тільки ними, етинільна й 2- пропінільна зв'язку. О, CO, OC(O), SC(O), NRc(O), OC(S), (пропаргільна) групи. У межах підмножини алкініSC(S), NRc(S), OC(NRc). SC(NRc), NRc(NRc), C(O)O, льних груп, які містять від 2 до 8 атомів вуглецю, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S) NRc, C(NRc)O, переважними прикладами є С2-6 алкінільні групи, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC(O)O, SC(O)O, NRc(O)O, такі як С2-4 алкінільні групи. OC(S)O, SC(S)O, NRc(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRc(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRc(O)S, OC(S)S, 31 90461 32 SC(S)S, NRc(S)S, OC(NRc)S, SC(NRc)S, NRc(NRc)S, тил і гідроксіетил), С1-8 ацилокси (наприклад, ацеOC(O)NRc, SC(O)NRc, NRc(O)NRc, OC(S)NRc, токсиметил і бензилоксиметил), аміно й моно- і SC(S)NRc, NRc(S)NRc, OC(NRc)NRc, SC(NRc)NRc, діалкіламіно (наприклад, аміноетил, метиламіноеNRc(NRcNRc, S, SO, SO2 ,NRc, SO2NRc й NRcSO2, тил, диметиламінометил, диметиламіноетил і де Rc має значення, вказані в даному винаході трет-бутиламінометил), алкокси (наприклад, С1-2 вище. алкокси, такий як метокси - як у метоксіетилі), і Частина Rb може являти собою водень або циклічними групами, такими як циклоалкільні гругрупу, вибрану з карбоциклічних і гетероциклічних пи, арильні групи, гетероарильні групи й неаромагруп, які містять від 3 до 12 кільцевих членів (звитичні гетероциклічні групи, як визначено в даному чайно від 3 до 10 і більш переважно від 5 до 10), і винаході вище). C1-8 гідрокарбільної групи, необов'язково заміщеПереважними прикладами алкільних груп, заної, як визначено в даному винаході вище. Прикміщених циклічною групою, є ті групи, у яких циклілади гідрокарбільних, карбоциклічних і гетероцикчна група являє собою насичений циклічний амін, лічних груп наведені вище. такий як морфолін, піперидин, піролідин, піпераЯкщо Ra являє собою О й Rb являє собою C1-8 зин, С1-4-алкіл-піперазини, С3-7-циклоалкілгідрокарбільну групу, то Ra й Rb разом утворюють піперазини, тетрагідропіран або тетрагідрофуран, і гідрокарбілокси групу. Переважними гідрокарбілоалкільна група являє собою С1-4 алкільну групу, кси групами є насичений гідрокарбілокси, такий як більш переважно С1-3 алкільну групу, таку як меалкокси (наприклад, С1-6 алкокси, більш переважно тил, етил або н-пропіл. Конкретними прикладами С1-4 алкокси, такий як етокси й метокси, переважно алкільних груп, заміщених циклічною групою, є метокси), циклоалкокси (наприклад, С3-6 циклоалпіролідинометил, піролідинопропіл, морфоліномекокси, такий як циклопропілокси, циклобутилокси, тил, морфоліноетил, морфолінопропіл, піперидициклопентилокси й циклогексилокси) і циклоалкіанілметил, піперазинометил й їх N-заміщені форми, лкокси (наприклад, С3-6 циклоалкіл-С1-2 алкокси, як визначено в даному описі. такий як цикл опропіл метокси). Переважними прикладами алкільних груп, заГідрокарбілокси групи можуть бути заміщені міщених арильними групами й гетероарильними різними замісниками, як визначено в даному описі. групами, є бензильна, фенетильна й піридилметиНаприклад, алкокси групи можуть бути заміщені льна групи. галогеном (наприклад, як у дифторметокси й триЯкщо Ra являє собою SO2NR10, то Rb може явфторметокси), гідрокси (наприклад, як у гідроксіеляти собою, наприклад, водень або необов'язково токси), С1-2 алкокси (наприклад, як у метоксіетокзаміщену С1-8 гідрокарбільну групу, або карбоцикси), гідрокси-С1-2 алкілом (як у гідроксіетоксіетокси) лічну або гетероциклічну групу. Прикладами Ra-Rb a 10 або циклічною групою (наприклад, циклоалкільною де R являє собою SO2NR , є аміносульфонільна, групою або неароматичною гетероциклічною груС1-4 алкіламіносульфонільна й ди-С1-4 алкіламінопою, як визначено в даному винаході вище). Приксульфонільна групи, і сульфонаміди, утворені із ладами алкокси групи, які містять як замісник неациклічної аміногрупи, такої як піперидин, морфороматичну гетероциклічну групу, є ті групи, у яких лін, піролідин, або необов'язково N-заміщеного гетероциклічна група являє собою насичений цикпіперазину, такого як N-метилпіперазин. лічний амін, такий як морфолін, піперидин, піроліПрикладами груп Ra-Rb, у яких Ra являє собою дин, піперазин, С1-4-алкіл-піперазини, С3-7SO2, є алкілсульфонільні, гетероарилсульфонільні Циклоалкіл-піперазини, тетрагідропіран або тетрай арилсульфонільні групи, переважно моноциклічгідрофуран й алкокси група являє собою С1-4 алкона арильна й гетероарильна сульфонільні групи. кси групу, більш переважно С1-3 алкокси групу, Переважними прикладами є метилсульфоніл, фетаку як метокси, етокси або н-пропокси. нілсульфоніл і толуолсульфоніл. Алкокси групи можуть бути заміщені, наприЯкщо Ra являє собою NRc, то Rb може являти клад, моноциклічною групою, такий як піролідин, собою, наприклад, водень або необов'язково запіперидин, морфолін і піперазин, і їх N-заміщеними міщену С1-8 гідрокарбільну групу, або карбоциклічпохідними, такими як N-бензил, N-C1-4 ацил й N-C1ну або гетероциклічну групу. Прикладами Ra-Rb, де Ra являє собою NRc, є аміно, С1-4 алкіламіно (на4 алкоксикарбоніл. Переважними прикладами є піролідиноетокси, піперидиноетокси й піперазиноприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізоетокси. пропіламіно, трет-бутиламіно), ди-С1-4 алкіламіно Якщо Ra являє собою зв'язок й Rb являє собою (наприклад, диметиламіно й діетиламіно) і циклоС1-8 гідрокарбільну групу, то прикладами гідрокаралкіламіно (наприклад, циклопропіламіно, циклобільних групи Ra-Rb є групи, вказані в даному випентиламіно й циклогексиламіно). наході вище. Гідрокарбільні групи можуть являти Конкретні варіанти здійснення й переважні собою насичені групи, такі як циклоалкіл й алкіл, і значення для А, Е, R1-R5 й R9 переважними прикладами таких груп є метил, етил Група "А" і циклопропіл. Гідрокарбільні (наприклад, алкільні) У формулі (І), А являє собою насичену вуглегрупи можуть бути заміщені різними групами й водневу зв'язувальну групу, яка містить від 1 до 7 атомами, як визначено в даному описі. Прикладаатомів вуглецю, де зв'язувальна група має ланцюг ми заміщених алкільних групу є алкільні групи, з максимальною довжиною 5 атомів, розташовазаміщені одним або декількома атомами галогену, ний між R1 й NR2R3, і ланцюг з максимальною довтакими як фтор і хлор (переважними прикладами с жиною 4 атоми, розташований між Ε й NR2R3. У брометил. хлоретил, дифторметил, 2,2,2межах цих обмежень, частини Ε й R1 кожна мотрифторетил і перфторалкільні групи, такі як трижуть бути приєднані в будь-якому положенні на фторметил), або гідрокси (наприклад, гідроксимегрупі А. 33 90461 34 Термін "ланцюг з максимальною довжиною", фтору, то він може бути присутнім у вигляді єдинояк використовується в даному винаході, стосуєтьго фторового замісника або він може бути присутся кількості атомів, розташованих безпосередньо нім, наприклад, у дифторметиленовій або трифтоміж двома даними частинами, при цьому не врарметиловій групі. В одному варіанті здійснення, ховуються будь-які розгалуження в ланцюги або атом фтору розташований в β-положенні відносно 2 3 будь-які атоми водню, які можуть бути присутніми. NR R групи. Наприклад, у структурі А, наведеній нижче: Також слід врахувати, що якщо на атомі вуглецю, суміжного із групою NR2R3, присутня оксо група, то сполука формули (І) буде являти собою амід. В одному варіанті здійснення винаходу, у зв'язувальній групі А відсутні атоми фтору. 1 2 3 довжина ланцюга між R й NR R становить 3 В іншому варіанті здійснення винаходу, у зв'яатоми, тоді як довжина ланцюга між Ε й зувальній групі А відсутні гідрокси групи. 2 3 NR R становить 2 атоми. В подальшому варіанті здійснення винаходу, у У цілому, у даному винаході є переважним, зв'язувальній групі А відсутня оксо група. якщо зв'язувальна група має ланцюг з максимальВ одній групі сполук формули (І) у зв'язувальною довжиною 3 атоми (наприклад, 1 або 2 атоній групі А відсутні й гідрокси групи, і атоми фтору, ми). наприклад, зв'язувальна група А незаміщена. В одному варіанті здійснення, зв'язувальна Переважно, якщо атом вуглецю в зв'язувальгрупа має ланцюг довжиною 1 атом, розташований ній групі А замінений атомом азоту, то група А місміж R1 й NR2R3. тить не більше одного гідрокси замісника й більш В іншому варіанті здійснення, зв'язувальна переважно не містить гідрокси замісників. група має ланцюг довжиною 2 атоми, розташоваЯкщо є присутнім ланцюг довжиною чотири 2 3 ний між R й NR R . атоми між Ε й NR2R3, то переважно, коли зв'язуваВ подальшому варіанті здійснення винаходу, льна група А не містить атомів азоту й більш пезв'язувальна група має ланцюг довжиною 3 атоми, реважно вся має вуглецевий каркас. 1 2 3 розташований між R й NR R . Для модифікації чутливості сполук до метабоПереважно, коли зв'язувальна група має ланлічного розпаду в умовах in vivo, зв'язувальна груцюг з максимальною довжиною 3 атоми, розташопа А може мати розгалужену конфігурацію на атований між Ε й NR2R3. мі вуглецю, приєднаному до NR R3 групі. В одній більше переважній групі сполук, зв'яНаприклад, атом вуглецю, приєднаний до NR2R3 зувальна група має ланцюг довжиною 2 або 3 групі, може бути приєднаний до пари гeматоми, розташований між R1 й NR2R3 і ланцюг додиметильних груп. вжиною 2 або 3 атоми, розташований між Ε й В одній переважній групі сполук формули (І), 2 3 NR R . частина R1-A-NR2R3 сполуки представлена форОдин з атомів вуглецю в зв'язувальній групі мулою R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, необов'язково може бути замінений атомом кисню де G являє собою NH, NMe або О; W приєднаний або азоту. до групи Ε й вибраний з (CH2)j-CR20, (CH2)j-N й Атом азоту, якщо він присутній, може безпосе(NH)j-CH; b являє собою 0 або 1, j являє собою 0 редньо зв'язуватися із групою Е. або 1, k являє собою 0 або 1, m являє собою 0 або В одному варіанті здійснення, атом вуглецю, 1, n являє собою 0, 1, 2, або 3 й p являє собою 0 1 до якого приєднана група R , замінений атомом або 1: сума b й k дорівнює 0 або 1; cyма j, k, m, n й кисню. р не перевищує 4; R6 й R7 є однаковими або різ1 В іншому варіанті здійснення, R й Ε приєднані ними й вибрані з метилу й етилу, або CR6R7 утводо тому самому атома вуглецю зв'язувальної грурює циклопропільну групу; і R20 вибирають із водпи, а атом вуглецю в ланцюзі, розташованому між ню, метилу, гідрокси й фтору; Ε й NR2R3, замінений атомом кисню. В іншій підгрупі сполук формули (І), частина Якщо містяться атом азоту або атом кисню, то R1-A-NR2R3 сполуки представлена формулою R1є переважним, щоб атом азоту або атом кисню й (G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, де G являє група NR2R3 відокремлювалися один від одного собою NH, NMe або О; X приєднаний до групи Ε й принаймні двома проміжними атомами вуглецю. вибраний з (CH2)j-CH, (CH2)j-N й (NH)j-CH; j являє В одній переважній групі сполук у межах форсобою 0 або 1, k являє собою 0 або 1, m являє мули (І), зв'язувальний атом, який безпосередньо собою 0 або 1, n являє собою 0, 1, 2, або 3 й p зв'язаний із групою Е, являє собою атом вуглецю, являє собою 0 або 1, і cyмa j, k, m, n й p не переа зв'язувальна група А вся має вуглецевий каркас. вищує 4; і R6 й R7 є однаковими або різними й вибАтоми вуглецю зв'язувальної групи А необорані з метилу й етилу, або CR6R7 утворює циклопв'язково можуть мати один або декілька замісниропільну групу. ків, вибраних з оксо, фтору й гідрокси, за умови, Переважна група CR6R7 являє собою С(СН3)2. що гідрокси група не розташована на α-атомі вугПереважно X являє собою (СН2)j-СН. лецю відносно NR2R3 групи, і за умови, що оксо Переважними конфігураціями, у яких частина група розташована на α-атомі вуглецю відносно R1-A-NR2R3 сполуки представлена формулою R1NR2R3 групі. Звичайно гідрокси група, якщо вона (G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, є ті конфігуприсутня, розташована в β-положенні відносно рації, у яких: NR2R3групи. Як правило, може бути присутньою не - k являє собою 0, m являє собою 0 або 1, n більше однієї гідрокси групи. Якщо присутній атом являє собою 0,1, 2 або 3 й p являє собою 0. 35 90461 36 - k являє собою 0, m являє собою 0 або 1, n - k являє собою 0, m являє собою 0, W являє являє собою 0, 1 або 2 й p являє собою 1. собою (CH2)j-CR20, j являє собою 0, R20 являє со- X являє собою (СН2)j-СН, k являє собою 1, m бою гідрокси, b являє собою 0, n являє собою 1 й p являє собою 0, n являє собою 0, 1, 2 або 3 й p явявляє собою 0. ляє собою 0. - k являє собою 0, m являє собою 0, W являє 20 20 - X являє собою (CH2)j-CH, k являє собою 1, m собою (CH2)j-CR , j являє собою 0, R являє соявляє собою 0, n являє собою 0, 1 або 2 й p являє бою метил, b являє собою 0, n являє собою 1 й p собою 1. являє собою 0. - X являє собою (CH2)j-CH, G являє собою О, k - k являє собою 0, m являє собою 0, W являє являє собою 1, m являє собою 0, n являє собою 0, собою (CH2)j-CR20, j являє собою 0. R20 являє со1, 2 або 3 й p являє собою 0. бою фтор, b являє собою 0, n являє собою 1 й p Переважними конфігураціями, у яких частина являє собою 0. R1-A-NR2R3 сполуки представлена формулою R1В одній переважній конфігурації, частина R1-A6 7 2 3 2 3 (G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR R )p-NR R , є ті конфіNR R сполуки представлена формулою R1-Xгурації, у яких: (CH2)n-NR2R3, де X приєднаний до групи Ε й являє - k являє собою 0, m являє собою 0, W являє собою групу СН, і n являє собою 2. собою (CH2)j-CR , j являє собою 0, R20 являє собою Переважні приклади зв'язувальної групи А, раводень, b являє собою 1, n являє собою 2 й p явзом із точками їх приєднання до груп R1, Ε й ляє собою 0. NR2R3, наведені в таблиці 1 нижче. Таблиця 1: 37 Переважними групами згідно із даним винаходом є А1, А2, A3, А6, А10, А11, А22 й А23. Одними із переважних груп є А1, А2, A3, А10 й А11. Іншими переважними групами є А2 й А11. Ще одними переважними групами є А6, А22 й А23. Додатковими переважними групами є Α1, Α2 й A3. У групі А2, зірочкою позначений хіральний центр. Сполуки, які мають R-конфігурацію в цьому хіральному центрі, становлять переважну підгрупу сполук за винаходом. R1 Група R1 являє собою арильну або гетероарильну групу й може бути вибрана з тих груп, які перераховані в розділі «Загальні визначення й переважні варіанти здійснення». R1 може бути моноциклічною або біциклічною й, в одному переважному варіанті здійснення, є моноциклічною. Переважними прикладами моноциклічних арильних і гетероарильних груп є шестичленні арильні й гетероарильні групи, які містять аж до 2 кільцевих атомів азоту, і п'ятичленні гетероарильні групи, які містять аж до 3 кільцевих гетероатомних членів, вибраних з О, S й N. Прикладами таких груп є феніл, нафтил, тієніл, фуран, піримідин і піридин, з яких феніл є найбільш переважним. Група R1 може бути незаміщена або заміщена аж до 5 замісниками, і приклади замісників перераховані для групи R10 вище. Переважними замісниками є гідрокси; С1-4 ацилокси; фтор; хлор; бром; трифторметил; ціано; CONH2; нітро; С1-4 гідрокарбілокси й С1-4 гідрокарбіл, кожний з них необов'язково заміщений С1-2 алкокси, карбокси або гідрокси; С1-4 ациламіно; бензоїламіно; піролідинокарбоніл; піперидинокарбоніл; морфолінокарбоніл; піперазинокарбоніл; п'яти- і шестичленні гетероарильні й гетероарилокси групи, які містять один або два гетероатоми, вибраних з Ν, Ο й S; феніл; феніл-С1-4 алкіл; феніл-С1-4 алкокси; гетероарил-С1-4 алкіл; гетероарил-С1-4 алкокси й фенокси, де гетероарильна, гетероарилокси, фенільна, феніл-С1-4 алкільна, феніл-С1-4 алкокси, гетероарил-С1-4 алкільна, гетероарил-С1-4 алкокси й фенокси групи кожна необо 90461 38 в'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-2 ацилокси, фтору, хлору, брому, трифторметилу, ціано, CONH2, С1-2 гідрокарбілокси й С1-2 гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений метокси або гідрокси. Переважними замісниками є гідрокси; С1-4 ацилокси; фтор; хлор; бром; трифторметил; ціано; С1-4 гідрокарбілокси й С1-4 гідрокарбіл, кожний з них необов'язково заміщений С1-2 алкокси або гідрокси; С1-4 ациламіно; бензоїламіно; піролідинокарбоніл; піперидинокарбоніл; морфолінокарбоніл; піперазинокарбоніл; п'яти- і шестичленні гетероарильні групи, які містять один або два гетероатоми, вибраних з Ν, Ο й S, де гетероарильні групи необов'язково заміщені одним або декількома С1-4 алкільними замісниками; феніл; піридил; і фенокси, де фенільна, піридильна й фенокси група кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-2 ацилокси, фтору, хлору, брому, трифторметилу, ціано, С1-2 гідрокарбілокси й С1-2 гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений метокси або гідрокси. В одній підгрупі сполук, замісники для R1 вибирають із гідрокси; С1-4 ацилокси; фтору; хлору; брому; трифторметилу; ціано; С1-4 гідрокарбілокси й С1-4 гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений С1-2 алкокси або гідрокси. Хоча можуть бути присутні аж до 5 замісників, як правило, присутні 0, 1, 2, 3 або 4 замісники, переважно 0, 1, 2 або 3, і більш переважно 0, 1 або 2. В одному варіанті здійснення, група R1 незаміщена або заміщена аж до 5 замісниками, вибраними з гідрокси; С1-4 ацилокси; фтору; хлору; брому; трифторметилу; ціано; С1-4 гідрокарбілокси й С1-4 гідрокарбілу, кожний з них необов'язково заміщений С1-2 алкокси або гідрокси. В подальшому варіанті здійснення винаходу, група R1 може мати один або два замісники, вибраних з гідрокси, фтору, хлору, ціано, фенілокси, піразинілокси, бензилокси, метилу й метокси. В іншому варіанті здійснення, група R1 може мати один або два замісники, вибраних із фтору, хлору, трифторметилу, метилу й метокси. 39 90461 40 Якщо R1 являє собою фенільну групу, то перегідрокарбіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізоважними комбінаціями замісників є монопропіл, циклопропіл, н-бутил, втор-бутил і третхлорфеніл і дихлорфеніл. бутил), фтор, хлор, гідрокси, аміно, метиламіно, Подальшими прикладами комбінації замісників етиламіно й диметиламіно. Переважними замісниє ті, у яких R1 представляє собою гідроксифеніл, ками є метильні групи. фторхлорфеніл, ціанофеніл, метоксифеніл, метокНасичене моноциклічне кільце може являти си-хлорфеніл, фторфеніл, дифторфеніл, феноксобою азациклоалкільну групу, таку як азетидиносифеніл, піразинілоксифеніл або бензил оксифеве, піролідинове, піперидинове або азепанове кініл. льце, і звичайно такі кільця незаміщені. Якщо R1 являє собою шестичленну арильну Альтернативно, насичене моноциклічне кільце або гетероарильну групу, то замісник сприятливо може містити додатковий гетероатом, вибраний з може знаходитися в пара-положенні на шестичО й N, і прикладами таких груп є морфолін і піпеленному кільці. Якщо замісник знаходиться в параразин. Якщо в кільці присутній додатковий атом положенні, то він переважно має більший розмір, азоту, то він може становити частину NH групи або ніж атом фтору. N-С1-4алкільної групи, такої як N-метильна, NR2 й R3 етильна, N-пропільна або N-ізопропільна група. В одній групі сполук формули (І), R2 й R3 незаЯкщо NR2R3 утворює імідазольну групу, то імілежно вибирають із водню, С1-4 гідрокарбілу й С1-4 дазольна група може бути незаміщена або заміацилу, де гідрокарбільна й ацильна частини нещена, наприклад одним або декількома відносно обов'язково заміщені одним або декількома замісневеликими замісниками, такими як С1-4 гідрокарниками, вибраними із фтору, гідрокси, аміно, мебіл (наприклад, метил, етил, пропіл, циклопропіл і тиламіно, диметиламіно й метокси. бутил), фтор, хлор, гідрокси, аміно, метиламіно, Якщо гідрокарбільна частина заміщена гідрокетиламіно й диметиламіне Переважними замісниси, аміно, метиламіно, диметиламіно або метокси ками є метильні групи. групою, то звичайно присутні принаймні два атоми У подальшій групі сполук, один з R2 й R3 разом вуглецю між замісником й атомом азоту групи з атомом азоту, до якого вони приєднані, і одним NR2R3. Переважними прикладами заміщених гідабо декількома атомами зв'язувальної групи А рокарбільних груп є гідроксіетил і гідроксипропіл. утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну В іншій групі сполук за винаходом, R2 й R3 негрупу, яка містить 4-7 кільцевих членів і необов'яззалежно вибирають із водню, С1-4 гідрокарбілу й ково містить другий гетероатомний кільцевий С1-4 ацилу. член, вибраний з О й N. Звичайно гідрокарбільна група, якщо вона заПриклади таких сполук є сполуки, у яких NR2R3 міщена або незаміщена, являє собою алкільну й А утворюють структуру формули: групу, більш переважно С1, С2 або С3 алкільну групу, і переважно метильну групу. В одній переважній підгрупі сполук, R2 й R3 незалежно вибирають із водню й метилу, і в цьому випадку NR2R3 може являти собою аміно, метиламіно або диметиламіно групу. В одному переважному варіанті де t й u кожний являє собою 0, 1, 2 або 3, за здійснення винаходу, NR2R3 може являти собою умови, що сума t й u знаходиться в інтервалі від 2 аміногрупу. В іншому переважному варіанті здійсдо 4. нення винаходу, NR2R3 може являти собою метиПодальшими прикладами таких сполук є споламіно групу. луки, у яких NR2R3 й А утворюють циклічну групу В альтернативному варіанті здійснення винаформули: ходу, С1-4 гідрокарбільна група може являти собою циклопропільну, циклопропілметильну або циклобутильну групу. В іншій групі сполук, R2 й R3 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу, вибрану з імідазольної групи й насиченої де ν й w кожний являє собою 0, 1, 2 або 3, за моноциклічної гетероциклічної групи, яка має 4-7 умови, що сума ν й w знаходиться в інтервалі від 2 кільцевих членів і необов'язково містить другий до 5. Переважними прикладами циклічних сполук є гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й N. сполуки, у яких ν й w обидва являють собою 2. 2 3 У подальшій групі сполук, R й R разом з атоПодальшими прикладами таких сполук є спомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють луки, у яких NR2R3 й А утворюють циклічну групу насичену моноциклічну гетероциклічну групу, яка формули: містить 4-7 кільцевих членів і необов'язково містить другий гетероатомний кільцевий член, вибраний з О й N. Насичена моноциклічна гетероциклічна група може бути незаміщена або заміщена одним або декількома замісниками R10, як визначено вище в де x й w кожний являє собою 0, 1, 2 або 3, за розділі «Загальні визначення й переважні варіанти умови, що сума x й w знаходиться в інтервалі від 2 здійснення» даного опису. Проте, звичайно будьдо 4. Переважними прикладами циклічних сполук є які замісники на гетероциклічній групі будуть відносно невеликими замісниками, такими як С1-4 41 90461 42 сполуки, у яких x являє собою 2 й w являє собою й може бути вибрана із груп, наведених вище в 1. розділі «Загальні визначення й переважні варіанти R4 здійснення». У формулі (І), R4 вибирають із водню, галогеПереважними групами Ε є моноциклічні й біну, С1-5 насиченого гідрокарбілу, С1-5 насиченого циклічні арильні й гетероарильні групи й, зокрема, гідрокарбілокси, ціано й CF3. групи, які містять шестичленне ароматичне або Більш переважно, R4 вибирають із водню, гагетероароматичне кільце, таке як фенільне, пірилогену, С1-5 насиченого гідрокарбілу, ціано й CF3. динове, піразинове, піридазинове або піримідиноПереважними значеннями для R4 є водень і меве кільце, більш переважно фенільне, піридинове, тил. У переважному варіанті здійснення винаходу, піразинове або піримідинове кільце, і найбільш R4 являє собою водень. переважно піридинове або фенільне кільце. R5 Прикладами біциклічних груп є бензоУ формулі (І), R5 вибирають із водню, галогеконденсовані й піридо-конденсовані групи, у яких ну, С1-5 насиченого гідрокарбілу, С1-5 насиченого група А і піразольне кільце обидва приєднані до гідрокарбілокси, ціано, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, бензо- або піридо-частини. NHCOR9 й NHCONHR9; NHCONHR9, де R9 являє В одному варіанті здійснення, Ε являє собою собою групу R9a або (CH2)R9a, де R9a являє собою моноциклічну групу. необов'язково заміщену моноциклічну або біцикліПереважними прикладами моноциклічних груп чну групу, яка може бути карбоциклічною або геє моноциклічні арильні й гетероарильні групи, такі тероциклічною. як феніл, тіофен, фуран, піримідин, піразин і піриПриклади карбоциклічних і гетероциклічних дин, з яких найбільш переважним є феніл. груп наведені вище в розділі «Загальні визначення Одна підмножина моноциклічних арильних і й переважні варіанти здійснення». гетероарильних груп включає феніл, тіофен, фуЗвичайно карбоциклічні й гетероциклічні групи ран, піримідин і піридин. є моноциклічними. Прикладами неароматичних моноциклічних Переважно карбоциклічні й гетероциклічні гругруп є циклоалкани, такі як циклогексан і циклопепи є ароматичними. нтан, і азотвмісні кільця, такі як піперазин і піпераПереважними прикладами групи R9 є необозон. в'язково заміщений феніл або бензил. Є переважним, коли група А і піразольна група Переважно, R5 вибирають із водню, галогену, не приєднані до суміжних кільцевих членів групи Е. С1-5 насиченого гідрокарбілу, ціано, CONH2, Наприклад, піразольна група може бути приєднана CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 й NHCONHR9, де R9 до групи Ε у мета- або пара- взаємній орієнтації. являє собою необов'язково заміщений феніл або Прикладами таких груп Ε є 1,4-фенілен, 1,3бензил. фенілен, 2,5-піридилен й 2,4-піридилен, 1,4Більш переважно, R5 вибирають із водню, гапіперазиніл й 1,4-піперазоніл. Подальшими приклогену, C1-5 насиченого гідрокарбілу, ціано, CF3, ладами є 1,3-дизаміщені п'ятичленні кільця. NH2, NHCOR9 й NHCONHR9, де R9 являє собою Група Ε може бути незаміщена або може мати необов'язково заміщений феніл або бензил. аж до 4 замісників R8 , які можуть бути вибрані із Група R9 звичайно являє собою незаміщений групи R10, як визначено в даному винаході вище. феніл або бензил, або феніл або бензил, заміщеПроте, як правило, замісники R8 вибирають із гідний 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену; рокси; оксо (коли Ε є неароматичною); галогену гідрокси; трифторметилу; ціано; карбокси; С1(наприклад, хлору й брому); трифторметилу; ціано; С1-4 гідрокарбілокси, необов'язково заміщеного 4алкоксикарбонілу; С1-4 ацилокси; аміно; моно- або ди-С1-4 алкіламіно; С1-4 алкілу, необов'язково заС1-2 алкокси або гідрокси; і С1-4 гідрокарбілу, неміщеного галогеном, гідрокси або С1-2 алкокси; С1-4 обов'язково заміщеного С1-2 алкокси або гідрокси. алкокси, необов'язково заміщеного галогеном, Переважно є присутнім 0-3 замісники, більш гідрокси або С1-2 алкокси; феніл, п'яти- і шестичпереважно 0-2 замісники, наприклад 0 або 1 заміленні гетероарильні групи, які містять аж до 3 гесник. В одному варіанті здійснення, група Ε незатероатомів, вибраних з О, N й S; і насичені карбоміщена. циклічні й гетероциклічні групи, які містять аж до 2 Ε може відрізнятися від таких груп, як: гетероатомів, вибраних з О, S й N. - заміщена піридонова група; Переважними прикладами частини R5 є во- заміщена тіазолова група; день, фтор, хлор, бром, метил, етил, гідроксіетил, - заміщена або незаміщена піразолова або піметоксиметил, ціано, CF3, NH2, NHCOR9b й разолонова група; NHCONHR9b, де R9b являє собою феніл або бен- заміщена або незаміщена біциклічна кондензил, необов'язково заміщений гідрокси, С1-4 ацилосована піразолова група; кси, фтором, хлором, бромом, трифторметилом, - фенільне кільце, конденсоване з тіофеновим ціано, С1-4 гідрокарбілокси (наприклад, алкокси) і кільцем, або шестичленне азотвмісне гетероариС1-4 гідрокарбілом (наприклад, алкілом), необов'яльне кільце, конденсоване з тіофеновим кільцем; зково заміщеним С1-2 алкокси або гідрокси. - заміщена або незаміщена піперазинова груПереважними прикладами R5 є водень, метил і па; ціано. Переважно R5 являє собою водень або меГрупа Ε може являти собою арильну або гететил. роарильну групу, яка містить п'яти або шість члеГрупа "Е" нів і містить аж до трьох гетероатомів, вибраних з У формулі (І), Ε являє собою моноциклічну або О, N й S, де група Ε представлена формулою: біциклічну карбоциклічну або гетероциклічну групу 43 у якій * позначає точку приєднання до піразольної групи, і "а" позначає приєднання групи А; r являє собою 0. 1 або 2; U вибирають із N й CR12a; і V вибирають із N й CR12b; де R12a й R12b є однаковими або різними й кожний являє собою водень або замісник, який містить аж до десяти атомів, вибраних з С, N, О, F, СІ й S за умови, що загальна кількість атомів, які не є атомами водню, які містяться в R12а й R12b, разом не перевищує десяти; або R12а й R12b разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють незаміщене п'ятиабо шестичленне насичене або ненасичене кільце, яке містить аж до двох гетероатомів, вибраних з О й N; і R10 має значення, вказані в даному винаході вище. В одній переважній групі сполук, Ε являє собою групу: 90461 44 у якій * позначає точку приєднання до піразольної групи, і "а" позначає приєднання групи А; Р, Q й Τ є однаковими або різними й вибрані з Ν, СН й NCR10, за умови, що група А приєднана до атома вуглецю; і U, V й R10 мають значення, вказані в даному винаході вище. Прикладами R12a й R12b є водень і заміщувані групи R10, як визначено в даному винаході вище, які містять не більше десяти атомів, які не є атомами водню. Переважними прикладами R12а й R12b є метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, фтор, хлор, метокси, трифторметил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2трифторетил, ціано, аміно, метиламіно, диметиламіно, CONH2, СО2Еt, СО2Н, ацетамідо, азетидиніл, піролідино, піперидин, піперазино, морфоліно, метилсульфоніл, аміносульфоніл, мезиламіно й трифторацетамідо. Переважно, якщо U являє собою CR12a та/або V являє собою CR12b, то атоми або групи в R12a й R12b, які безпосередньо приєднані до атомів вуглецю кільцевих членів С, вибирають із Н, О (наприклад, як у метокси), NH (наприклад, як в аміно й метиламіно) і СН2 (наприклад, як у метилі й етилі). Переважні приклади зв'язувальної групи Е, разом із точками їх приєднання до групи А (а) і піразольного кільця (*) наведені в таблиці 2 нижче. Таблиця 2: У таблиці заміщувану групу R13 вибирають із метилу, хлору, фтору й трифторметилу. Наступні необов'язкові виключення можуть застосовуватися до визначення Ε у будь-яких формулах (І), (la), (Ib), (II), (III), (IV) і (V) і їх будь-яких 45 90461 46 підгрупах або підвизначення, як визначено в даІнша група сполук у межах формули (III) предному описі: ставлена формулою (V): Ε може не являти собою фенільну групу, яка містить атом сірки, приєднану в яорт-положенні по відношенню до піразольної групи. Ε може не являти собою заміщену або незаміщену бензімідазольну, бензоксазольну або бензтіазольну групу. (V) Інша підгрупа сполукформули (І) має загальну формулу (II): (II) де група А приєднана в мета- або параположенні бензольного кільця, q являє собою 0-4; R1, R2, R3, R4 й R5 мають значення, вказані в даному описі для формули (І) і їх підгруп, прикладів і переважних варіантів; і R8 являє собою групу, яка заміщає, як визначено в даному винаході вище. У формулі (II) q переважно дорівнює 0, 1 або 2, більш переважно 0 або 1 і найбільш переважно 0. Переважно група А приєднана в пара-положенні бензольного кільця. В межах формули (ІІ), одна переважна підгрупа сполук за винаходом представлена формулою (III): (III) у якій А' являє собою залишок групи А й R1-R5 мають значення, вказані в даному описі. У межах формули (III), одна переважна група сполук представлена формулою (IV): (IV) у якій z являє собою 0, 1 або 2, R20 вибирають із водню, метилу, гідрокси й фтору, і R1-R5 мають значення, вказані в даному описі, за умови, що якщо z являє собою 0, то R20 не являє собою гідрокси. у якій й R1 й R3-R3 мають значення, вказані в даному описі. У формулі (V), R3 переважно вибирають із водню й С1-4 гідрокарбілу, наприклад С1-4 алкілу, такого як метил, етил й ізопропіл. Більш переважно R3 являє собою водень. У кожній з формул (II)-(V) R1 переважно являє собою необов'язково заміщену фенільну групу, як визначено в даному описі. В іншій підгрупі сполук за винаходом, А являє собою насичену вуглеводневу зв'язувальну групу, яка містить від 1 до 7 атомів вуглецю, де зв'язувальна група має ланцюг з максимальною довжиною 5 атомів, розташований між R1 й NR2R3, і ланцюг з максимальною довжиною 4 атоми, розташований між Ε й NR2R3, де один з атомів вуглецю в зв'язувальній групі необов'язково може бути замінений атомом кисню або азоту; і де атоми вуглецю зв'язувальної групи А необов'язково можуть мати один або декілька замісників, вибраних із фтору й гідрокси, за умови, що гідрокси група, якщо вона присутня, не розташована на α-атомі вуглецю відносно NR2R3 групи; і R5 вибирають із водню, С1-5 насиченого гідрокарбілу, ціано, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 й NHCONHR9. Для запобігання невизначеності, мають на увазі, що кожне із загальних і конкретних переважних значень, варіантів здійснення и прикладів груп R1 можна комбінувати з кожним із загальних і конкретних переважних значень, варіантів здійснення й прикладів груп R2 та/або R3 та/або R4 та/або R5 та/або R9 і що всі такі комбінації підпадають під обсяг даного винаходу. Різні функціональні групи й замісники, які містяться в сполуках формули (І), звичайно вибирають таким чином, щоб молекулярна вага сполуки формули (І) не перевищувала 1000. Більш переважно, молекулярна вага сполуки повинна бути менше 750, наприклад менше 700, або менше 650, або менше 600, або менше 550. Більш переважно, молекулярна вага менше 525 й, наприклад, дорівнює 500 або менше. Переважними сполуками за винаходом є сполуки, описані в прикладах нижче й вибрані з: 2-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етиламіну; 3-феніл-2-[3-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіонітрилу; 2-[4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-2феніл-етиламіну; 2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етиламіну; 47 90461 48 2-[3-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-1N-метил-2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл-етиламіну; ацетаміду; 3-феніл-2-[3-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіламіну; етил}-метил-аміну; 3-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіламіну; етил}-етил-аміну; {3-(4-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-{4-[1-(4-хлор-феніл)-2-імідазол-1-іл-етил]пропіл}-метил-аміну; феніл}-1Н-піразолу; {3-(3,4-дифтор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)метил-{2-(4-фенокси-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4феніл]-пропіл}-метил-аміну; іл)-феніл]-етил}-аміну; {3-(3-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{2-(4-метокси-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)пропіл}-метил-аміну; феніл]-етил}-метил-аміну; 3-(4-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метил-{2-[4-(піразин-2-ілокси)-феніл]-2-[4-(1Нпропіонаміду; піразол-4-іл)-феніл]-етил}-аміну; 3-(4-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метил-(2-фенокси-2-[4-(1H-піразол-4-іл)пропіламіну; феніл]-етил}-аміну; 3-(3,4-дихлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)2-{(4-хлор-феніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл]-пропіламіну; метокси}-етиламіну; 4-(4-хлор-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-{4-[1-(4-хлор-феніл)-3-піролідин-1-іл-пропіл]піперидину; феніл}-1Н-піразолу; 4-(4-метокси-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)4-{4-[3-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-феніл)-пропіл]феніл]-піперидину; феніл}-1Н-піразолу; 4-(4-хлор-феніл)-1-метил-4-[4-(1Н-піразол-4метил-{3-нафталін-2-іл-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)іл)-феніл]-піперидину; феніл]-пропіл}-аміну; 4-феніл-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]диметил-(4-{3-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4піперидину; іл)-феніл]-пропіл}-феніл)-аміну; 4-[4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-феніл]-4{3-(4-фтор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)феніл-піперидину; феніл]-пропіл}-метил-аміну; диметил-{3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-34-{4-[4-(4-хлор-феніл)-піперидин-4-іл]-феніл}піридин-2-іл-пропіл}-аміну; 1Н-піразол-3-карбонітрилу; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-(4-фенокси-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)етил}-диметил-аміну; феніл]-пропіламіну; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1-{(4-хлор-феніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-метил-аміну; метил}-піперазину; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]1-метил-4-{феніл-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етил}-метил-аміну (R); метил}-[1,4]діазепану; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{3-(3-хлор-фенокси)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)етил}-метил-аміну (S); феніл]-пропіл}-метил-аміну; 4-(2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)метил-{2-феніл-2-[6-(1Н-піразол-4-іл)-піридинфеніл]-етил}-морфоліну; 3-іл]-етил}-аміну; 4-{4-[1-(4-хлор-феніл)-2-піролідин-1-іл-етил]4-{4-[1-(4-хлор-феніл)-3-імідазол-1-іл-пропіл]феніл}-1Н-піразолу; феніл}-1Н-піразолу; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-[4-(3-імідазол-1-іл-1-фенокси-пропіл)-феніл]етил}-ізопропіл-аміну; 1Н-піразолу; диметил-{2-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4феніл]-етил}-аміну; іл}-фенолу; {2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етил}1-{(4-хлор-феніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]диметил-аміну; метил}-піперазину; {2,2-біс-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-етил}{2-(4-фтор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)метил-аміну; феніл]-етил}-метил-аміну; 2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]{2-(3-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]етиламіну (R); етил}-метил-аміну; 2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-[4-(2-метокси-етокси)-феніл]-4-[4-(1Нетиламіну (S); піразол-4-іл)-феніл]-піперидину; 2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-[4-(3-метокси-пропокси)-феніл]-4-[4-(1Нацетаміду; піразол-4-іл)-феніл]-піперидину; 1-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)3-(3,4-дихлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)феніл]-етил}-піперазину; феніл]-пропіонамід; 1-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)2-(4-{2-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)феніл]-етил}-піперидину; феніл]-етил}-фенокси)-ізонікотинаміду; 4-{4-[2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-феніл)-етил]{2-(3-хлор-фенокси)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)феніл}-1Н-піразолу; феніл]-етил}-метил-аміну; 1-феніл-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)етиламіну; феніл]-етиламіно}-пропан-1-олу; 2-(4-хлор-феніл)-N-метил-2-[4-(1Н-пiразол-42-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)іл)-феніл]-ацетаміду; феніл]-етиламіно}-етанолу; 49 90461 50 3-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)С-(4-хлор-феніл)-С-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]феніл]-етиламіно}-пропан-1-олу; метиламіну; 2-{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)і їх солей, сольватів, таутомерів й N-оксидів. феніл]-етиламіно}-етанолу; В одному варіанті здійснення, сполуку форму{2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]ли (І) вибирають із групи, яка включає: етил}-циклопропілметил-аміну; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метил-[2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-2-(4етил}-метил-амін (R); піридин-3-іл-феніл)-етил]-аміну; 4-(4-хлор-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]4-{3-метиламіно-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]піперидин; пропіл}-фенолу; 3-(4-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]3-(4-мегокси-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)пропіламін; феніл]-пропіламіну; 3-(3,4-дихлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)4-(4-хлор-феніл)-4-[4-(3-метил-1Н-піразол-4феніл]-пропіламін; іл)-феніл]-піперидину; {3-(4-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіл}-метил-амін; морфоліну; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл](4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4етил}-диметил-амін; і іл}-фенокси)-оцтової кислоти; 2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]метилового ефіру (4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)етиламін. феніл]-піперидин-4-іл}-фенокси)-оцтової кислоти; Інша підмножина сполук формули (І) включає: 4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-44-(3-хлор-4-метокси-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4іл}-бензнітрилу; іл)-феніл]-піперидин; {2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]2-(4-хлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]пропіл}-метил-аміну; етиламін (R ізомер); 1-(4-хлор-феніл)-2-метиламіно-1-[4-(1Ні їх солі, сольвати, таутомери й N-оксиди. піразол-4-іл)-феніл]-етанолу; Солі, сольвати, таутомери, ізомери, N-оксиди, 2-аміно-1-(4-хлор-феніл)-1-[4-(1Н-піразол-4-іл)складні ефіри, проліки й ізотопи феніл]-етанолу; У цьому розділі, як і у всіх інших розділах у да4-(3,4-дихлор-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)ному винаході, якщо в контексті не вказано інакше, феніл]-піперидину; то посилання на формулу (І) включають посилання 4-(3-хлор-4-метокси-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4на формули (la), (Ib), (II), (III), (IV) і (V) і всі їх інші іл)-феніл]-піперидину; підгрупи, переважні варіанти й приклади, як визна4-(4-хлор-3-фтор-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)чено в даному описі. феніл]-піперидину; Якщо спеціально не вказано інакше, то поси4-{4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-піперидин-4лання на переважну сполуку також включає її іон, іл}-бензойної кислоти; сіль, сольват і захищені форми, наприклад, як об4-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]-1,2,3,4,5,6говорюється нижче. гексагідро-[4,4']біпіридинілу; Багато сполук формули (І) можуть існувати у 3-(3-хлор-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4-іл)-феніл]формі солей, наприклад, солей приєднання киспропіламіну; лот, або, у певних випадках, солей органічних і 2-метиламіно-1-(4-нітро-феніл)-1-[4-(1Ннеорганічних основ, таких як карбоксилатні, сульпіразол-4-іл)-феніл]-етанолу; фонатні й фосфатні солі. Всі такі солі підпадають 2-(3-хлор-4-метокси-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4під обсяг даного винаходу, і посилання на сполуки іл)-феніл]-етиламіну; формули (І) включають сольові форми сполук. Як 2-(4-хлор-феніл)-2-фтор-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)й у попередніх розділах даної заявки, всі посиланфеніл]-етиламіну; ня на формулу (І) повинні матися на увазі як такі, 3-(3,4-дихлор-феніл)-3-[6-(1Н-піразол-4-іл)які також охоплюють формулу (II) і їх підгрупи, якпіридин-3-іл]-пропіламіну; що в контексті не вказано інакше. 2-(4-хлор-3-фтор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)Сольові форми можуть бути вибрані й отрифеніл]-етиламіну; мані відповідно до способів, описаним в 4-(2-хлор-3-фтор-феніл)-4-[4-(1Н-піразол-4-іл)Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, феніл]-піперидину; P. Heinrich Stahl (ред.), Camille G. Wermuth (ред.), 1-{(3,4-дихлор-фсніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 c, серпень феніл]-метил}-піперазину; 2002. Наприклад, солі приєднання кислоти можуть 2-(3,4-дихлор-феніл)-2-[4-(1Н-піразол-4-іл)бути отримані шляхом розчинення вільної основи феніл]-етиламіну; в органічному розчиннику, у якому дана форма {2-(3-хлор-4-метокси-феніл)-2-[4-(1Н-піразолсолі є нерозчинною або поганорозчинною, і насту4-іл)-феніл]-етил}-метил-аміну; пного додавання необхідної кислоти в підходящо4-{4-[2-азетидин-1-іл-1-(4-хлор-фенокси)-етил]му розчиннику, таким чином, щоб сіль викристаліфеніл}-1H-піразолу; зовувалася з розчину. 3-(3-хлор-4-метокси-феніл)-3-[4-(1Н-піразол-4Солі приєднання кислоти можуть утворюватиіл)-феніл]-пропіламіну; ся з різними кислотами, включаючи неорганічні й {3-(3-хлор-4-метокси-феніл)-3-[4-(1Н-піразолорганічні кислоти. Прикладами солей приєднання 4-іл)-феніл]-пропіл}-метил-аміну; кислоти є солі, утворені з кислотою, вибраною із 1-{(3,4-дихлор-феніл)-[4-(1Н-піразол-4-іл)групи, яка включає оцтову, 2,2-дихлороцтову, адифеніл]-метил}-піперазину; і пінову, альгінову, аскорбінову (наприклад, L 51 90461 52 аскорбінову), L-аспарагінову. бензолсульфонову, ламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, бензойну, 4-ацетамідобензойну, бутаноєвую, (+) диетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбекамфорну, камфор-сульфонову, (+)-(1S)-камфорнзиламіну, холіну, меглуміну й трометаміну, а та10-сульфонову, капринову, капронову, каприлову, кож амінокислот, таких як лізин й аргінін. Приклакоричну, лимонну, цикламінову, додецилсірчану, дом звичайного четвертинного іона амонію є + етан-1,2-дисульфонову, етансульфонову, 2K(СН3)4 . гідроксіетансульфонову, мурашину, фумарову, Якщо сполуки формули (І) містять функціонагалактарову, гентизинову, глюкогептонову, Dльну аміногрупу, то вони можуть утворювати четглюконову, глюкуронову (наприклад, D- глюкуровертинні амонієві солі, наприклад, шляхом взаєнову), глутамінову (наприклад, L-глутамінову), αмодії з алкілувальним засобом відповідно до оксоглутарову, гліколеву, гіпурову, бромистоводспособів, відомим фахівцеві в даній галузі техніки. неву, соляну, йодистоводневу, ізетіонову, молочну Такі четвертинні амонієві сполуки підпадають під (наприклад, (+)-L-молочну й (±)-DL-молочну), лакобсяг формули (І). тобіонову, малеїнову, яблучну, (-)-L-яблучну, маСполуки формули (І), які містять функціональлонову, (±)-DL-мигдалеву, метансульфонову, нафну аміногрупу, також можуть утворювати N-оксиди. талінсульфонову (наприклад, нафталін-2Посилання в даному винаході на сполуку формули сульфонову), нафталін-1,5-дисульфонову, 1(І), яка містить функціональну аміногрупу, також гідрокси-2-нафтойну, нікотинову, азотну, олеїнову, включає N-оксид. оротову, щавлеву, пальмітинову, памову, фосфоЯкщо сполука містить декілька функціональрну, пропіонову, L-піроглутамову, саліцилову, 4них аміногруп, то один або декілька атомів азоту аміно-саліцилову, себацинову, стеаринову, янтарможуть бути окислені з утворенням N-оксиду. Пену, сірчану, дубильну, (+)-L-винну, тіоціанову, тореважними прикладами N-оксидів є N-оксиди трелуолсульфонову (наприклад, паратинного аміну або атома азоту азотвмісного гететолуолсульфонову), ундециленову й валеріанову роциклу. кислоти, а також ацильовані амінокислоти й катіоN-Оксиди можуть утворитися шляхом взаємонобмінні смоли. дії відповідного аміну з окисником, таким як переОднією переважною групою солей приєднання кис водню або перкислота (наприклад, пероксикакислоти є солі, утворені із соляний, йодистоводнербонова кислота), див., наприклад Advanced вою, фосфорною, азотною, сірчаною, лимонною, Organic Chemistry, під ред. Jerry March, 4-е вид., молочною, янтарною, малеїновою, яблучною, ізеWiley Interscience, стор. Більш переважно, Nтіоновою, фумаровою, бензолсульфоновою, толуоксиди можна одержувати за допомогою методики олсульфоновою, метансульфоновою, етансульL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), відпофоновою, нафталінсульфоновою, валеріановою, відно до якої амінову сполуку піддають реакції з моцтовою, пропіоновою, бутаноєвою, малоновою, хлорпероксибензойною кислотою (МСРВА), наглюкуроновою і лактобіоновою кислотами. приклад, в інертному розчиннику, такому як дихІншою групою солей приєднання кислоти є солорметан. лі, утворені оцтовою, адипіновою, аскорбіновою, Сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді аспарагіновою, лимонною, DL-молочною, фумарорізних геометричних ізомерних і таутомерних вою, глюконовою, глюкуроновою, гіпуровою, соляформ, і посилання на сполуки формули (І) вклюною, глутаміновою, DL-яблучною, метансульфочають всі такі форми. Для запобігання невизначеновою, себациновою, стеариновою, янтарною й ності, якщо сполука може існувати в одній з деківинною кислотами. лькох геометричних ізомерних або таутомерних Сполуки за винаходом можуть існувати у виформ і тільки одна форма конкретно описана або гляді моно- або ди-солей залежно від РKА кислозображена, проте, всі інші охоплюються формути, з якої утворена сіль. У сильних кислот, лужний лою (І). піразольний азот, а також атом азоту в групі Наприклад, у сполуках формули (І) піразольна NR2R3, можуть брати участь в утворення солі. Нагрупа може знаходитися в будь-якому із двох таких приклад, якщо кислота має РKА менше близько 3 таутомерних форм А й В. (наприклад, кислота, така як соляна кислота, сірчана кислота або трифтороцтова кислота), то звичайно сполуки за винаходом утворюють солі з 2 молярними еквівалентами кислоти. Якщо сполука є аніонною або має функціональну групу, яка може бути аніонної (наприклад, СООН може являти собою -СОО-), то сіль може утворюватися з підходящим катіоном. Прикладами підходящих неорганічних катіонів є, але не обмежуючись тільки ними, іони лужних металів, такі як Для спрощення, загальна формула (І) ілюстNa+ й K+, іони лужноземельних металів, такі як 2+ 2+ 3+ рує форму А, але формула також охоплює обидві Са й Mg , і інші катіони, такі як Аl . Прикладами форми А й В. підходящих органічних катіонів є, але не обмежуЯкщо сполуки формули (І) містять один або ючись тільки ними, іон амонію (тобто NH4+) і замідекілька хіральних центрів і можуть існувати у фощені іони амонію (наприклад, NH3R+, NH2R2+, рмі двох або більше оптичних ізомерів, то посиNHR3+, NR4+). Прикладами деяких підходящих залання на сполуки формули (І) охоплюють всі їх міщених іонів амонію є ті іони, які похідні від: етиоптичні ізомерні форми (наприклад, енантіомери й ламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триети 53 90461 54 діастереоізомери), або у вигляді окремих оптичних лук формули (І), які містять групу карбонової кисізомерів, або сумішей або двох або більше оптичлоти або гідроксильну групу. Прикладам складних них ізомерів, якщо в контексті не вказано інакше. ефірів є сполуки, які містять групу -C(=O)OR, де R Наприклад, група А може включати один або являє собою складноефірний замісник, наприклад, декілька хіральних центрів. Отже, якщо Ε й R1 С1-7 алкільну групу, С3-20 гетероциклічну групу або обидві приєднані до того самого атома вуглецю на С5-20 арильну групу, переважно С1-7 алкільну групу. зв'язувальній групі А, то вказаний атом вуглецю Переважними прикладами складноефірних груп є, звичайно є хіральним й у даному винаході сполука але не обмежуючись тільки ними, -С(=О)ОСН3, формули (І) буде існувати у вигляді пари енантіоС(=О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СН3)3, і -C(=O)OPh. мерів (або більше ніж однієї пари енантіомерів, Прикладами ацилокси (зворотних складноефірних) якщо в сполуці містяться більше одного хірального груп є -OC(=O)R, де R являє собою ацилокси заміцентра). сник, наприклад, С1-7 алкільну групу, С3-20 гетероОптичні ізомери можуть бути охарактеризовані циклічну групу або С5-20 арильну групу, переважно й ідентифіковані за їх оптичною активністю (тобто С1-7 алкільну групу. Переважними прикладами у вигляді + й - ізомерів) або вони можуть бути охаацилокси груп є, але не обмежуючись тільки ними, рактеризовані відповідно до їх абсолютної стерео-ОС(=О)СН3 (ацетокси), -ОС(=О)СН2СН3, хімії, використовуючи "R й S" номенклатуру, розОС(=О)С(СН3)3, -OC(=O)Ph, і -OC(=O)CH2Ph. роблену Cahn, Ingold й Prelog, див. Advanced Також формула (І) охоплює будь-які поліморOrganic Chemistry під ред. Jerry March, 4-те виданфні форми сполук, сольвати (наприклад, гідрати), ня, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992, стор.109комплекси (наприклад, комплекси включення або 114, а також Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. клатрати зі сполуками, такими як циклодекстрини, Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. або комплекси з металами) сполук, і проліки споОптичні ізомери можуть бути розділені за долук. Під "проліками" мають на увазі, наприклад, помогою різних методик, включаючи хіральну хробудь-яка сполука, яка in vivo перетворюється в матографію (хроматографію на хіральному носії) і біологічно активну сполуку формули (І). такі методики добре відомі фахівцеві в даній галуНаприклад, деякі проліки являють собою зі. складні ефіри активної сполуки (наприклад, фізіоЯк альтернатива хіральній хроматографії, оплогічно прийнятний метаболічно лабільний складтичні ізомери можуть бути розділені шляхом утвоний ефір). У процесі метаболізму, складноефірна рення діастереоізомерних солей з хіральними кисгрупа (-C(=O)OR), відщеплюється, утворюючи аклотами, такими як (+)-винна кислота, (-)тивний лікарський засіб. Такі складні ефіри можуть піроглутамінова кислота, (-)-ди-толулоїл-L-винна утворюватися шляхом естерифікації, наприклад, кислота, (+)-мигдалева кислота, (-)-яблучна кислобудь-яких груп карбонової кислоти (-С(=О)ОН) у та, і (-)-камфорсульфонова кислота, розділяючи вихідній сполуці, з попереднім захистом будь-яких діастереоізомери шляхом вибіркової циклізації, і інших реакційноздатних груп, які присутні у вихідпотім дисоціації солей, з одержанням окремого ній сполуці, якщо це є підходящим і з наступним енантіомеру вільної основи. зняттям захисту, якщо це необхідно. Якщо сполуки формули (І) існують у вигляді Прикладами таких метаболічно лабільних двох або більше оптичних ізомерних форм, го складних ефірів є ті ефіри формули -С(=О)OR, y один енантіомер у парі енантіомерів може мати яких R являє собою: переваги в порівнянні з іншим енантіомером, наС1-7 алкіл (наприклад, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, приклад, відносно біологічної активності. Отже, у -sBu, -iBu, -tBu); С1-7 аміноалкіл (наприклад, амінопевних обставинах, може бути бажаним викорисетил; 2-(N,N-діетиламіно)етил; 2-(4товувати як терапевтичний засіб тільки один з паморфоліно)етил); і ри енантіомерів, або тільки один з багатьох діасацилокси-С1-7алкіл (наприклад, ацилоксиметереоізомерів. Отже, винахід забезпечує тил; ацилоксіетил; пивалоилоксиметил; ацетоксикомпозиції, які містять сполуку формули (І), яка метил; 1-ацетоксіетил; 1-(1-метокси-1-метил)етилмає один або декілька хіральних центрів, де прикарбонілоксіетил; 1-(бензоїлокси)етил; ізопропокнаймні 55% (наприклад, принаймні 60%, 65%, си-карбонілоксиметил; 1-ізопропокси70%, 75%, 80%, 85%, 90% або 95%) сполуки форкарбонілоксіетил; циклогексил-карбонілоксиметил; мули (І) знаходиться у вигляді окремого оптичного 1-циклогексил-карбонілоксіетил; циклогексилоксиізомеру (наприклад, енантіомеру або діастереоікарбонілоксиметил; 1-циклогексилоксизомеру). В одному загальному варіанті здійснення. карбонілоксіетил; (4-тетрагідропіранілокси) карбо99% або більше (наприклад, по суті все) загальної нілоксиметил; 1-(4-тетрагідропіранілокси)кількості сполуки формули (І) може знаходитися у карбонілоксіетил; (4вигляді окремого оптичного ізомеру (наприклад, тетрагідропіраніл)карбонілоксиметил; і 1-(4енантіомеру або діастереоізомеру). тетрагідропіраніл)-карбонілоксіетил). Складні ефіри, такі як складні ефіри карбоноТакож, деякі проліки активуються за допомових кислот й ацилокси складні ефіри сполук форгою ферменту, утворюючи активну сполуку, або мули (І), які містять групу карбонової кислоти або сполуку, яка, при додатковій хімічній реакції, утвогідроксильну групу, також охоплюються формулою рює активну сполуку (наприклад, пролікарська (І). В одному варіанті здійснення винаходу, фортерапія, спрямована на антиген ферменту мула (І) охоплює складні ефіри сполук формули (ADEPT), пролікарська терапія, спрямована на ген (І), які містять групу карбонової кислоти або гідрокферменту (GDEPT) і пролікарська терапія, спрясильну групу. В іншому варіанті здійснення винамована на ліганд ферменту (LIDEPT). Наприклад, ходу, формула (І) не охоплює складні ефіри спопроліки можуть являти собою похідне цукру або 55 90461 іншого глікозидного кон'югата, або можуть являти собою складноефірне похідне амінокислоти. Способи одержання сполук формули (І) У цьому розділі, як і у всіх інших розділах у даному винаході, якщо в контексті не вказано інакше, посилання на формулу (І) включають посилання на формули (la), (Ib), (II), (III), (IV) і (V) і всі їх інші підгрупи, переважні варіанти й приклади, як визначено в даному описі. Сполуки формули (І) можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (X) зі сполукою формули (XI) або її N-захищеним похідним: 56 (X) (XI) де А, Е, і R1- R5 мають значення, вказані в даному винаході вище, одна із груп X й Υ являє собою хлор, бром або йод або трифторметансульфонатну (трифлатну) групу, а інша із груп X й Υ являє собою боронатний залишок, наприклад боронатний складний ефір або залишок боронової кислоти. Взаємодію можна здійснювати у звичайних умовах сполучення Сузукі в присутності паладієвого каталізатора, такого як біс(три-третбутилфосфін)паладій і основи (наприклад, карбонату, такого як карбонат калію). Взаємодію можна здійснювати у водній системі розчинників, наприклад, водному етанолі, і реакційну суміш звичайно піддають нагріванню, наприклад, до температури, що перевищує 100°С. Пояснювальний шлях синтезу з використанням етапу сполучення Сузукі наведений на схемі 1. Вихідна речовина для шляху синтезу, наведеного на схемі 1, являє собою гало-заміщений арилабо гетероарилметил нітрил (XII), у якому X являє собою атом хлору, брому або йоду або трифлатну групу. Нітрил (XII) конденсують із альдегідом R1CHO у присутності лугу, такого як гідроксид натрію або калію, у водній системі розчинників, такій як водний етанол. Взаємодію можна здійснювати при кімнатній температурі. Потім отримане заміщене похідне акрилонітрилу (XIII) піддають реакції з відновником, який селективно відновлює алкеновий подвійний зв'язок без відновлення нітрильної групи. Для цього можна використовувати борогідрид, такий як борогідрид натрію, одержуючи заміщене похідне ацетонітрилу (XIV). Відновну реакцію звичайно здійснюють у розчиннику, такому як етанол, і звичайно при нагріванні, наприклад, до температури близько 65°С. Потім відновлений нітрил (XIV) піддають сполученню з боронатним складним ефіром піразолу (XV) в умовах сполучення Сузукі, описаних вище, одержуючи сполуку формули (І), у якій A-NR2R3 являє собою заміщену ацетонітрильну групу. Потім заміщену ацетонітрильну сполуку (XVI) можна відновлювати до відповідного аміну (XVII) шляхом реакції з підходящої відновником, таким як нікель Ренея й аміак в етанолі. Шлях синтезу, наведений на схемі 1, дозволяє одержувати аміносполуки формули (І), у яких арильна або гетероарильна група Ε приєднана в βположенні групи А відносно аміногрупи. Для одержання аміносполук формули (І), у яких R1 приєднана в β-положенні відносно аміногрупи, функціональні групи у двох вихідних речовинах на етапі конденсації можна обертати таким чином, щоб сполука формули Х-Е-СНО, де X являє собою бром, хлор, йод або трифлатну групу, конденсувалася зі сполукою формули R1-CР2-CN, з одержанням заміщеного похідного акрилонітрилу, який потім відновлюють до відповідного похідного ацетонітрилу перед сполученням з піразолборонатом (XV) і відновленням ціаногрупи до аміногрупи. Сполуки формули (І), у яких R1 приєднана в αположенні відносно аміногрупи, можуть бути отримані за допомогою послідовності реакцій, наведеної на схемі 2. На схемі 2, вихідна речовина являє собою гало-заміщений арил- або гетероарилметильний реактив Гриньяра (XVIII, X= бром або хлор), який піддають реакції з нітрилом R1-CN у безводному простому ефірі, такому як діетиловий ефір, одержуючи проміжний імін (не показаний), який відновлюють, одержуючи амін (XIX) за допомогою відновника, такого як літійалюмінійгідрид. Амін (XIX) можна піддавати взаємодії з боронатним складним ефіром (XV) в умовах сполучення Сузукі, описаних вище, одержуючи амін (XX). 57 90461 58 носполуку за винаходом, яка має структуру, наведену на формулі (XXII). (XXII) Сполуки формули (1) також можна одержувати із заміщеної нітрильної сполуки (XXI): (XXI) у якому PG являє собою захисну групу, таку як тетрагідропіранільна група. Нітрил (XXI) можна конденсувати з альдегідом формули R1-(CH2)rСНО, де r являє собою 0 або 1, і потім отриманий заміщений акрилонітрил відновлювати до відповідного заміщеного нітрилу в умовах, аналогічних до описаних на схемі 1 вище. Після цього захисну групу PG можна видаляти за допомогою підходящого методу. Потім нітрильну сполуку можна відновлювати до відповідного аміну за допомогою підходящого відновника, такого як описані вище. Нітрильну сполуку (XXI) також можна піддавати реакції з реактивом Гриньяра формули R1'(CH2)r-MgBr в стандартних умовах реакції Гриньяра, з наступним зняттям захисту, одержуючи амі У препаративних методиках, описаних вище, сполучення арильної або гетероарильної групи Ε з піразолом здійснюють шляхом взаємодії галопіразольної або гало-арильної або гетероарильної сполуки з боронатним складним ефіром або бороновою кислотою в присутності паладієвогокаталізатора й основи. Багато боронатів, придатних для застосування для одержання сполук за винаходом, є комерційно доступними, наприклад, від Boron Molecular Limited of Noble Park, Австралія, або від Combi-Blocks Inc, of San Diego, США. Якщо ці боронати не є комерційно доступними, то вони можуть бути отримані за допомогою способів, відомих у даній галузі, наприклад, як описано в оглядовій статті N. Miyaura й A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Таким чином, боронати можуть бути отримані шляхом взаємодії відповідної брому-сполуки з алкіллітієм, таким як бутиллітій, і потім шляхом реакції з боратним складним ефіром. Отримане похідне боронатного складного ефіру, якщо це є бажаним, може бути гідролізовано з одержанням відповідної боронової кислоти. Сполуки формули (І), у яких група А містить атом азоту, приєднаний до групи Е, можуть бути отримані за допомогою добре відомих методик синтезу зі сполук формули (XXIII) або їх захищених форм. Сполуки формули (XXIII) можуть бути отримані за допомогою реакції сполучення Сузукі сполуки формули (XV) (див. схему 1) зі сполукою формули Вr-Е-NH2, такою як 4-броманілін. (XXIII) Сполуки формули (І), і яких R1 й Ε приєднані до того самого атома вуглецю, можуть бути отримані, як показано на схемі 3. 59 На схемі 3, альдегідну сполуку (XXIV), у якій X являє собою бром, хлор, йод або трифлатну групу, конденсують із етилціаноацетатом у присутності основи, одержуючи ціаноакрилатний складноефірний проміжний продукт (XXV). Конденсацію звичайно здійснюють у присутності основи, переважно негідроксиду, такого як піперидин, шляхом нагрівання в умовах Діна Старка. Потім ціаноакрилатну проміжну сполуку (XXV) піддають реакції з реактивом Гиньяра R1MgBr, придатним для введення групи R1 шляхом приєднання Міхаеля до вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку акрилатної частини. Реакцію Гиньяра можна здійснювати в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при низькій температурі, наприклад, близько 0°С. Продукт реакції Гриньяра являє собою складний ефір ціанопропіонової кислоти (XXVI) і його піддають гідролізу й 90461 60 декарбоксилюванню, одержуючи похідне пропіонової кислоти (XXVII). Етапи гідролізу й декарбоксилювання можна здійснювати шляхом нагрівання в кислому середовищі, наприклад суміші сірчаної кислоти й оцтової кислоти. Похідне пропіонової кислоти (XXVII) перетворюють в амід (XXVIII) шляхом взаємодії з аміном HNR2R3 в умовах, які придатні для утворення амідного зв'язку. Реакцію сполучення між похідним пропіонової кислоти (XXVII) і аміном HNR2R3 переважно здійснюють у присутності такого типу реагенту, який звичайно використовується для утворення пептидного зв'язку. Прикладами таких реагентів є 1,3-дициклогексилкарбодіімід (DCC) (Sheehan maw.,J. Amer, Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-етил-3(3'-диметиламінопропіл)-карбодіімід (у даному винаході позначений як EDC або EDAC) (Sheehan та ін., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), зв'язувальні