Піперазинові похідні алкілоксіндолів

1. Похідні 3-алкіліндол-2-ону загальної Формули (І) R5 C2 2 (19) 1 3 84927 R4, R5 і R6 незалежно представляють алкіл, що складається з 1-7 атомів вуглецю, алкокси, що складає з 1-7 атомів вуглецю, або галоген; m - 1, 2, 3 або 4; та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 4. 3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-1,3дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 5. 3-{4-[4-(7-[хлор-2,3-дигідробензо[1,4]-діоксин-5іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1,3-дигідро-2H-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 6. 5-фтор-3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)бутил]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 7. 6-фтор-3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)бутил]-1,3-дигідро-2H-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 8. 3-{4-[4-(3-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}1,3-дигідро-2H-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 9. 3-{4-[4-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]-діоксин-5іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-5-фтор-1,3-дигідро-2Ніндол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 10. 3-{4-[4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]бутил}-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 11. 5-фтор-3-{4-[4-(3-метоксифеніл)-піперазин-1іл]-бутил}-1,3-дигідро-2H-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 12. Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент щонайменше одну із сполук загальної Формули (І), що відповідає будь-якому із пп. 1-11, або їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, в суміші з одним або декількома загальноприйнятими носіями або допоміжними агентами. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, придатна для лікування або профілактики захворювань центральної нервової системи і психосоматичних порушень, включаючи синдром занепокоєння, зокрема загальний тривожний розлад, панічний синдром, нав’язливі стани, соціальну фобію, агорафобію, фобії, пов’язані з конкретними ситуаціями, стрес, післятравматичний стрес, післятравматичні порушення пам’яті, когнітивні розлади, сексуальну дисфункцію, пов’язану з порушеннями центральної нервової системи, депресію, шизофренію, нейродегенерацію, що супроводжується погіршенням розумових здібностей, хворобу Альцгеймера, удар, деменцію, більше того, захворювання шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи, зокрема гіпертензію. 14. Спосіб одержання сполук загальної Формули (І), де R1-R6, Q і m відповідають названим вище, в якому здійснюють а. взаємодію сполуки загальної Формули (II) 4 (CH 2)m R1 N R2 L O R3 , (II) де L - гідрокси, з арилсульфонілхлоридом або алкілсульфонілхлоридом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-7 атомів вуглецю, переважно метилсульфонілхлоридом, у присутності органічної основи, і взаємодію отриманої в такий спосіб сполуки загальної Формули (II), де L - арил або алкілсульфонілокси, з піридиновим похідним загальної Формули (III) R5 R4 R6 N Q HN (III) у присутності зв’язуючого кислоту агента, або б. взаємодію сполуки загальної Формули (V) R1 N R2 O R3 , (V) де R , R i R3 відповідають названим вище, із сполукою загальної Формули (VI) R5 1 2 R4 R6 N L Q N (CH 2)m , (VI) де R4, R5 і R6 відповідають названим вище, m - 1, 2, 3 або 4, L - вихідна група, переважно хлор або бром, у присутності сильної основи. 15. Застосування похідної 3-алкіліндол-2-ону загальної Формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 як лікарського препарату. 16. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, придатної для лікування або профілактики захворювань центральної нервової системи і психосоматичних порушень, включаючи синдром занепокоєння, зокрема загальний тривожний розлад, панічний синдром, нав’язливі стани, соціальну фобію, агорафобію, фобії, пов’язані з конкретними ситуаціями, стрес, післятравматичний стрес, післятравматичні порушення пам’яті, когнітивні розлади, сексуальну дисфункцію, пов’язану з порушеннями центральної нервової системи, депресію, шизофренію, погіршення розумових здібностей, викликане церебральним лізисом клітин, хворобу Альцгеймера, удар, деменції, крім того, захворю 5 84927 6 вання шлунково-кишкового тракту і серцевосудинної системи, зокрема гіпертензію, що включає змішування щонайменше однієї сполуки загальної Формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти з фармацевтичним носієм або, необов’язково, з іншим допоміжним агентом і приведення суміші в галенову форму. 17. Спосіб лікування або профілактики захворювань центральної нервової системи і психосоматичних порушень, включаючи синдром занепокоєння, зокрема загальний тривожний розлад, панічний синдром, нав’язливі стани, соціальну фобію, агорафобію, фобії, пов’язані з конкретними ситуаціями, стрес, післятравматичний стрес, піс лятравматичні порушення пам’яті, когнітивні розлади, сексуальну дисфункцію, пов’язану з порушеннями центральної нервової системи, депресію, шизофренію, нейродегенерацію, що супроводжується погіршенням розумових здібностей, хворобу Альцгеймера, удар, деменції, крім того, захворювання шлунково-кишкового тракту і серцевосудинної системи, зокрема гіпертензію, що включає введення пацієнту, що має потребу в такому лікуванні, ефективної дози фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку загальної Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. Винахід відноситься до нових заміщених похідних індол-2-ону та їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, а також до процесу одержання даних сполук. Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять згадані похідні індол-2-ону і застосування даних сполук для лікування захворювань. Конкретніше, даний винахід зв'язаний з похідними індол-2-ону загальної Формули (І), та їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. U.S. патент №4452808 розкриває, що похідні 4-аміноалкіл індол-2-ону володіють виборчою D2 рецепторною активністю. Ці сполуки можуть бути використані для лікування гіпертензії. Одна із сполук, що описуються названим патентом, а саме 4[2-(ди-N-пропіламіно)етил]-2(3Н)-індолон, застосовується для лікування хвороби Паркінсона. Європейський патент №281309 розкриває похідні індол-2-ону, що несуть арилпіперазиніл-алкіл замісники в положенні 5, ці сполуки можуть бути використані для лікування психотичних станів. Одна із сполук, що описуються названим патентом, а саме 5-[2-[4-(1,2-бензисотіазол-3-іл)-1піперазиніл]-етил]-6-хлоро-1,3-дигідро-2Н-індол-2он, діє через D2, 5-НТ1А и 5-HT2 рецептори і використовується в клінічній практиці як антипсихотичний засіб. Європейський патент №376607 розкриває, що похідні індол-2-ону, заміщені в позиції 3 алкілпіперазиніл-арил групою і які діють через 5-HT1A рецептори, підходять для лікування розладів центральної нервової системи. У міжнародній публікації WO 98/008816 описані похідні індол-2-ону, що містять заміщений алкілпіперазиніл, заміщену алкіл-піперидиніл або алкілциклогексил групу в положенні 3. Ці сполуки мають психотропні властивості. У названій патентній заявці нічого не говориться про дію цих сполук, а в показаннях до застосування згадуються тільки депресія і синдром занепокоєння. Прискорення техніко-соціального розвитку в двадцятому столітті змушує людин у знаходитися в стані постійної адаптації, що може, у деяких випадках, призвести до розвитку адаптаційних порушень. Наявність адаптаційних порушень є серйозним чинником ризику для розвитку захворювань ментальної і психосоматичної сфери, таких, як анксиолітичний синдром, стрес, депресія, шизофренія, захворювання органів чуття, захворювання шлунково-кишкового тракту, за хворювання серцево-судинної системи і секреторних органів. Для лікування таких захворювань найчастіше використовувалися лікарські засоби, що діють че де R1 і R2 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або трифторметил; R3 - водень; Q позначає азот, R4 і R5 незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, a R 6 позначає водень, галоген, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або R4 і R5 разом утворюють етилендіокси групу; або Q - СН-група, R4 і R5 разом утворюють етилендіокси, a R6 позначає галоген або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або Q - СН-гр упа, R4, R 5 і R6 незалежно являють собою алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або галоген, m - 1, 2, 3 або 4, 7 84927 рез бензодіазепінову систему (наприклад, діазепам) і на центральні 5-НТ1A рецептори (наприклад, буспірон, ципразидон). У випадку лікування психосоматичних захворювань застосування анксиолітиків часто поєднується із вживанням лікарських засобів, що володіють антигіпертензивною (що діють на a 1 і a 2 рецептори) і противиразковою (Н1 рецептор антагоністи) активністю. Анксиолітики бензодіазепінового ряду викликають, проте, деякі несприятливі побічні ефекти. Вони мають виражену седативу дію, викликають зниження здатності концентрації уваги і погіршення пам'яті, а також володіють розслаблюючим мускулатур у ефектом. Такі побічні ефекти негативно впливають на якість життя пацієнтів, що обмежує можливу сфер у застосування таких ліків. Крім стресу, що супроводжує адаптацію до навколишнього середовища, іншою серйозною проблемою суспільства є швидке старіння популяції. Завдяки досягненням сучасної медицини, тривалість життя збільшилася, і стрімко зросла кількість захворювань, пов'язаних зі старінням і тих, що розвиваються в похилому віці, зокрема, захворювань ментальної сфери. Лікування хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, сенильної деменції, стало соціальною проблемою. У результаті існує гостра потреба в нових і ефективних препаратах, що забезпечать більш ефективне лікування цих хвороб, ніж існуючі на даний момент ліки. Метою даного винаходу є розробка таких фармацевтичних сполук, що мають більшу ефективність, ніж ті, що застосовуються на даний час, і позбавлені названих вище недоліків і небажаних побічних ефектів і, у той же час, можуть застосовуватися для лікування і профілактики порушень центральної нервової системи і серцево-судинної системи. Винахід заснований на несподіваному відкритті того факту, що заміщені похідні індол-2-ону загальної Формули (І), на відміну від попередніх синтетичних сполук аналогічної структури, мають значну здатність до зв'язування як з 5-НТ7, так і з a 1 рецепторами. Відповідно, можна припустити, що область застосування сполук буде включати порушення і центральної нервової, і серцевосудинної системи. Відповідно до мети даного винаходу створені нові, заміщені в положенні 3 похідні індол-2-ону загальної Формули (І), де R1 і R 2 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або трифторметил; R3 - водень; Q позначає азот, R4 і R5 незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, a R6 позначає водень, галоген, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або R4 і R5 разом утворюють етилендіокси; або Q - СН-група, R4 і R5 разом утворюють етилендіокси, a R6 позначає галоген або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або 8 Q - СН-гр упа, R4, R 5 і R6 незалежно являють собою алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або галоген, m - 1, 2, 3 або 4, та їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Термін «алкіл», який використовується у цьому описі, позначає прямий або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих груп, що нараховує від 1 до 7, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, нбутил, ізобутил або тер-бутил і т.д.) Термін «галоген» означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому. Вихідна група може бути алкілсульфонілокси або арилсульфонілокси групою, наприклад, метилсульфонілокси (метилсульфонілокси) або птолуолсульфонілокси групою; або атомом галогену, переважно брому або хлору. Термін «фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти» відноситься до нетоксичних солей сполук загальної Формули (І), утворених з фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами. Придатними для утворення солей неорганічними кислотами є, наприклад, соляна, бромоводень, фосфорна, сірчана або азотна кислоти. З органічних кислот можуть бути використані мурашина, оцтова, пропіонова, малеїнова, фумарова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малонова, щавлева, мигдальна, гліколєва, фталева, бензолсульфонова, птолуолсульфонова, нафтойна або метансульфонова. Крім того, карбонати і гідрокарбонати також вважаються фармацевтично прийнятними солями. До переважної групи сполук загальної Формули (І) відносяться сполуки, де Q позначає азот; R1 і R2 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або трифторметил; R3 - водень; R4 і R5 незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, R6 позначає водень, галоген, прямий або розгалужений ланцюг алкіл або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або R4 і R5 разом утворюють етилендіокси; m - 1, 2, 3 або 4, та їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. До іншої переважної групи сполук загальної формули (І) відносяться такі сполуки, де R1 і R2 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, або трифторметил, R3 - водень; Q - СН-група, a R4 і R5 разом утворюють етилендіокси, a R6 позначає галоген або алкокси, що складається з 1-7 атомів вуглецю, або Q - СН-гр упа, R4, R 5 і R6 незалежно являють собою галоген або алкіл або алкокси, що складаються з 1-7 атомів вуглецю, m - 1, 2, 3 або 4; 9 84927 та їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Особливо преважними представниками сполук загальної Формули (І) є наступні похідні: 3-{4-[4-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-5-фторо-1,3-дигідро-2Ніндол-2-он, 3-{4-[4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-піперазин-1іл]-бутил}-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, 5-фтор-3-{4-[4-(3-метоксифеніл)-піперазин-1іл]-бутил}-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, та їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, розроблений спосіб одержання сполук загальної Формули (І) та їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, що включає а. Bзаємодію сполуки загальної Формули (II), де L являє собою гідрокси, з арилсульфонілхлоридом або алкілсульфонілхлорида з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається із 17 атомів вуглецю, переважно з метилсульфонілхлоридом, у присутності органічної основи, і взаємодію отриманої в такий спосіб сполуки загальної Формули (II), де L являє собою арил- або алкілсульфонілокси, з піперазиновим похідним загальної Формули (III) у присутності агента, зв'язуючого кислоту, або б. Bзаємодію сполуки загальної Формули (V), де R1, R2 і R3 відповідають названим вище, із сполукою загальної Формули (Vl), 10 де R4, R5 і R6 відповідають названим вище, m 1, 2, 3 або 4, L є вихідною групою, переважно хлором або бромом, у присутності сильної основи. Сполуки загальної Формули (І), у яких R1-R6, m і Q відповідають названим вище, можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки загальної Формули (II), у якій R1-R3 i m відповідають названим вище, L являє собою вихідну групу, переважно алкілсульфонілокси, особливо переважно метилсульфонілокси, із сполукою загальної Формули (III), у якій R4-R6 і Q відповідають названим вище, відповідно до способів, описаних у літературі. [Houben-Weyl: Methoden der organishen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. kiadas, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A. Walsh, Y-H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33; 1823-1827]. У процесі одержання сполук загальної Формули (II) формування замісників може бути зроблено в довільній послідовності відповідно до способів, описаних у літературі. Доцільно одержувати сполуки загальної Формули (II) взаємодією сполуки загальної Формули (IV), де L і n відповідають названим вище, a L' - вихідна група, або група, що може бути перетворена у ви хідну, із сполукою загальної Формули (V), де R1-R4 відповідають названим вище, що була отримана згідно відомих з літератури способів [Houben-Weyl: Methoden der organishen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; G.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. VoIk, T. Me zei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597]. Сполуки загальної Формули (І), у яких R1-R6 і m відповідають названим вище, також можуть бути отримані в результаті взаємодії сполуки загальної Формули (V), у якій R1-R3 відповідають названим вище, із сполукою загальної Формули (Vl), у якій R4-R6 , m і Q відповідають названим вище, a L являє собою вихідну групу, за допомогою способів, відомих з літератури. [R.J. Sundberg: The chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol.4. (ed.: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; G.M. Karp Org Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 1982,12,1-10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tarn J. Med. Chem. 1993, 36, 28992907]. Сполуки загальної Формули (І), у яких R1-R6, m і Q відповідають названим вище, також можуть бути отримані шляхом формування замісників R1R6 у різній послідовності на останньому етапі реакції. У цьому випадку, сполука загальної Формули (І) використовується як вихідна речовина, у якій всі замісники відповідають названим вище, крім того замісника, який треба одержати, і який може бути обраний з R1, R2, R3 , R4 , R5 і R6. Введення і перетворення замісників здійснюють відповідно до способів, описаних у літературі. [Houben-Weyl: Methoden der organishen Chemie, Georg Thieme 11 84927 Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/a-d; V/2b kotet]. У процесі введення замісників може бути необхідним введення або видалення захисних груп. Подібні способи описані в T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Сполуки загальних Формул (III), (IV), (V) і (Vl) описані в літературі або можуть бути отримані за допомогою аналогічних способів. Сполуки загальної Формули (І) можуть бути виділені з їхніх солей або перетворені у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти за допомогою описаних у літературі способів. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, були отримані фармацевтичні композиції, що містили як активну речовину сполуку загальної Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання в суміші з одним або більше загальноприйнятим носієм (носіями) або допоміжною речовиною (речовинами). Фармацевтичні композиції за винаходом містять, як правило, 0,1-95мас.%, переважно 150мас.%, особливо переважно 5-30мас.% активної речовини. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть застосовуватися перорально (наприклад, порошки, таблетки, таблетки в оболонці, капсули, мікрокапсули, пігулки, розчини, суспензії або емульсії), парентерально (наприклад, ін'єкції розчинів для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або інтраперитонеального введення), ректально (наприклад, супозиторії), трасдермально (наприклад, пластири) або локально (наприклад, мазі або пластири) або можуть бути застосовані у формі імплантів. Тверді, м'які і рідкі фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути отримані за допомогою способів, традиційно застосовуваних у фармацевтичній промисловості. Тверді фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять сполуки загальної Формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть містити наповнювачі або носії (такі як лактоза, глюкоза, крохмаль, фосфа т кальцію, мікрокристалічна целюлоза), зв'язуючі агенти (такі як желатин, сорбіт, полівінілпіролідон), розпушувачі (такі, як кроскармелоза, Na-карбоксиметилцелюлоза, кросповідон), додаткові речовини для таблетування (такі, як стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, кремнієва кислота, діоксид кремнію) і поверхнево-активні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Рідкі композиції, що підходять для перорального введення, можуть бути розчинами, суспензіями або емульсіями. Такі композиції можуть містити суспендуючі агенти (наприклад, желатин, карбоксиметилцелюлозу), емульгатори (наприклад, моноолеат сорбітану), розчинники (наприклад, воду, олії, гліцерин, пропіленгліколь, етанол), буферні речовини (наприклад, ацетатний, цитратний, фосфатний буфери) і консерванти (наприклад, метил-4-гідроксибензоат). Рідкі фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального використання, як правило, являють собою стерильні ізотонічні розчини, що 12 необов'язково містять, крім розчинника, буферні речовини і консерванти. М'які фармацевтичні композиції, що містять як активну речовину сполуку загальної Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, такі, як супозиторії, містять рівномірно розчинену в основній речовині супозиторію (наприклад, пропіленгліколь або какао олію) активну речовину. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, здійснено застосування заміщених у положенні 3 похідних індол-2-ону загальної Формули (І) або їхні х фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти для одержання фармацевтичних композицій, придатних для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи або психосоматичних захворювань, зокрема, загального тривожного розладу, панічного синдрому, нав'язливих станів, соціальної фобії, агорафобії, фобій, пов'язаних зі специфічними ситуаціями, післятравматичного стресу, післятравматичних порушень пам'яті, когнітивних розладів, сексуальної дисфункції, пов'язаної з порушеннями центральної нервової системи, депресії, шизофренії; захворювань шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути отримані за допомогою відомих способів фармацевтичної промисловості. Активна речовина може бути змішана з фармацевтично прийнятними твердими або рідкими носіями і/або допоміжними агентами, і суміш приводиться в галенову форму. Носії та допоміжні агенти, а також способи, використовувані у фармацевтичній промисловості, описані в літературі [ReMington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990]. Фармацевтична композиція за винаходом, як правило, має дозування. Добова доза для дорослої людини може складати, як правило, 0,11000мг/кг маси тіла сполуки загальної Формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. Дана доза може бути введена в один або кілька прийомів. У кожному конкретному випадку величина добової дози залежить від багатьох факторів і визначається лікарем. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, здійснено застосування сполук загальної Формули (І) або їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти для лікування або профілактики порушень центральної нервової системи і психосоматичних захворювань, включаючи синдром занепокоєння, зокрема, загальний тривожний розлад, панічний синдром, нав'язливих станів, соціальних фобій, агорафобій, фобій, пов'язаних зі специфічними станами, стресових станів, післятравматичних станів, післятравматичних порушень пам'яті, когнітивних розладів, сексуальної дисфункції, пов'язаної з порушеннями центральної нервової системи, шизофренії, нейродегенерації, що супроводжується зниженням розумових здібностей, хвороби Альцгеймера, удару, деменції, а також захворювань шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи, зокрема, гіпертензії. 13 84927 Винахід заснований на несподіваному відкритті того факту, що похідні 3-алкіліндол-2-ону загальної Формули (І), на відміну від раніше відомих синтетичних сполук аналогічної структури, демонструють помітну здатність до зв'язування як з 5НТ7, так і з a 1 рецепторами. Для визначення аффінності до 5-НT7 рецептора був використаний клонований рецептор людини. Аффінність до a 1 рецепторам визначалася на ізольованих препаратах лобової кори самців пацюків Wistar вагою 120-200 грам. Вміст білка в мембранних препаратах визначався по методу Lowry (1951). У процесі оцінки зв'язування з 5-HT7 і з a 1 рецепторами в якості лігандів використовувалися діетиламід 3Н-лізергінової кислоти (1.0нМ) і 3Нпразосин (0.3нМ). Клозапін (25μΜ) і празосин (1μΜ) використовувалися для виміру неспецифічного зв'язування. Дослідження зв'язування з a 1 рецепторами проводилися за методами Reader і Greengrass [Reader, Т.А., Briere, R., Grondin, L: J. Neural Transm. 68, p.79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R.: Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)]. IC50 є концентрацією, при якій різниця між повним і неспецифічним зв'язуванням складає 50%. Сполуки зі значенням IC50, що не перевищує 100нмоль, у даному тесті вважалися ефективними. Результати експерименту представлені в таблицях 1 і 2. Таблиця 1 Зв'язування 5-HT7 рецептора Номер проби 5. 6. 8. 9. 10. 11. 12. ІС50, нмоль