Клатратний комплекс сукцинільованого циклодекстрину з ністатином

1. Клатратний комплекс сукцинілциклодекстрину та ністатину з молекулярною масою 2235,87 та молярним співвідношенням ністатин : сукциніл- -циклодекстрин від 1:1 до 10:1. 2. Клатратний комплекс за п. 1, що має антимікробну та антифунгальну дію. (19) (21) u200600234 (22) 10.01.2006 (24) 15.08.2006 (46) 15.08.2006, Бюл. № 8, 2006 р. (72) Лісняк Юрій Володимирович, Мартинов Артур Вікторович, Волянська Наталія Петрівна, Клемчук Людмила Володимирівна, Осолодченко Тетяна Павлівна, Батрак Олена Анатолівна, Клімов Олег Іванович, Петрова Тетяна Миколаївна, Штикер Любов Григорівна, Завада Надія Петрівна (73) Лісняк Юрій Володимирович, Мартинов Артур Вікторович, Волянська Наталія Петрівна, Клемчук Людмила Володимирівна, Осолодченко Тетяна 3 16409 4 циклодекстрин, карбоксиметил-бета1:0,25 57±2 циклодекстрин тощо. 1:0,5 55±2 Відомі похідні простого сульфоалкільного ефіру циклодекстрину та їх використання як солюбілі1:1 50±2 заторів нерозчинних у воді лікарських засобів у випадку орального, інтраназального чи паренте2:1 42±2 рального введення (Патент США 5134127, від 28.07.1992; Патент США 5376645, від 27.12.1994) 3:1 30±2 та фармацевтичні композиції, в яких лікарський засіб комплексується з простим сульфобутиловим 4:1 25±1 ефіром Р-циклодекстрину. Лікарський засіб оби5:1 18±1 рають з групи, що складається з амобарбіталу, ампіциліну, аспірину, беклометазону, бензокаїну, 6:1 15±1 тестостерону тощо. Згідно з даною корисною моделлю, пропону8:1 10±1 ється нове похідне -циклодекстрину та його комплекс включення з ністатином (1910:1 7±1 мікозамінілністатинолід). Останній належить до полієнових антибіотиків, виявляє активність по 11:1 55±2 відношенню до грибів роду Candida та Aspergillus та інших дерматофітів, є малотоксичним, але ниТаким чином, молярне співвідношення ністазька розчинність обмежує його ефективність та тин:похідне циклодекстрину що заявляється стасферу застосування. Створення комплексу ністановить від 1:1 до 10:1, переважно, від 1:1 до 5:1. тину з -циклодекстрином практично неможливо у Дослідження біологічної активності отриманого зв'язку з тим, що довжина молекули ністатину комплексу, а саме його антибактеріальної та антивдвічі перевищує розміри внутрішньої порожнини кандидозної активності здійснювалося за стандармолекули цього олігосахариду. тним методом дифузії в агар. При цьому несподіДана корисна модель пропонує високо розвано з'ясувалося, що сукциніл- -циклодекстрин чинний комплекс похідного циклодекстрину формає власний спектр протимікробної дії. мули І (Фіг.) та відомого антибіотику ністатину. Дані, що ілюструють фармакологічну активСинтез сукцинільованого -циклодекстрину ність сукциніл- -циклодекстрину та його комплексу здійснюється таким чином: включення з ністатином наведені у прикладах. 10-3моль (1,135г) -циклодекстрину (ЦД) І розПриклад 1. чиняли у 40мл гарячої дистильованої води, додаПротимікробні та протигрибкові властивості вали 21*10-3моль (2,100г) бурштинового ангідриду, речовин вивчали відповідно до діючих нормативрозчин перемішували до повного розчинення них документів. В досліди брали стандартні штами останнього. При охолодженні до +5 С випадав мікроорганізмів, які регламентовані ВОЗ для виосадок С-ЦД (неацильований циклодекстрин не вчення антибактеріальної дії препаратів: випадає з розчину при охолодженні). С-ЦД перекStaphylococcus aureus 25923 АТСС, Escherichia coli ристалізовували аналогічним чином з дистильова25922 АТСС, Pseudomonas aerugmosa 27853 ної води. АТСС. Комплекс включення сукциніл- Крім того, були досліджені й клінічні штами цих циклодекстрину з ністатином утворюється після видів мікроорганізмів, які були виділені від хворих обробки розчину ультразвуком (44кГц) на ультразз інфекційними захворюваннями різного генезу. вуковому дезінтеграторі УЗДН-2Т. До флакону з Для визначення антибактеріальної дії дослід20мл водного розчину 10-3моль (3,222 г) С-ЦД доної речовини культури мікроорганізмів вирощували давали 10-3моль (0,956 г) ністатину у вигляді подна м'ясо-пептонному агарі при 37°С, а гриби на рібленого порошку. Обробляли суміш ультразвуагарі Сабуро при кімнатній температурі. Термін ком по 2 хвилини 3 рази при 44кГц. Зразки культивування для мікроорганізмів складав 24 фільтрують та кількість ністатину в розчині аналігодини. зують за допомогою УФ-спектроскопії. Отриманий Протимікробну дію препарату вивчали за мекомплекс має молекулярну масу 2235,87. тодом дифузії в агар. Для цього в чашку Петри Ефективність комплексоутворення за умов різаливали 10мл розплавленого поживного агару, на зного молярного співвідношення компонентів ілюякий після застигання ставили циліндри із нержаструють дані наведені в Таблиці 1. віючої сталі. Навколо циліндрів заливали другій слой агару з мікробною сумішшю відповідного мікТаблиця 1 робного навантаження. Для стафілококів воно Залежність між молярним співвідношення складало 107КУО/мл (колонієутворюючих одиниць сукцинильованого циклодекстрина та ністатина та на мл бульйонного середовища або фізіологічного відсотком нерозчинного осаду ністатину розчину), для інших мікроорганізмів - 108КУО/мл. Після застигання верхнього слою циліндри виймали і в лунки закладали препарати у вигляді 1,0%Молярні відношення: Відсоток невключеного ного розчину. Заліки результатів проводили через нистатин: циклодекстрин (нерозчинного) ністатину 24 години. Відсутність зон затримки росту навколо 1:0 57±2 лунки вказувало на те, що мікроорганізм не чутли 5 16409 6 вий до дії внесеного препарату. Діаметри зони S.aureus кліні16,2±0,3 Ріст 13,1±0,2 затримки росту 11-15 мм вказували на слабку дію чний речовини. 15-25 мм розцінювали, як показник чутE.coli клінічний Ріст ріст Ріст ливості штамів бактерій до дослідного препарату, P.aerugmosa Ріст ріст Ріст а діаметри зон затримки росту понад 25 мм свідклінічний чили про високі антибактеріальні властивості лікарського засобу. В результаті було встановлено, що сукциниПриклад 2. Дослідження протигрибкової активності речовин вивчали згідно з діючими норматильованний -декстрин та його комплекс з ністативними документами. ном мають протимікробну дію по відношенню до В досліди брали стандартні штами грибів, які стандартних та клінічних штамів бактерій. Дані регламентовані ВОЗ для вивчення протигрибкової наведені в таблиці 2. дії препаратів: Candida albicans 885-653 АТСС, Aspergilius Таблиця 2 niger 156-783 ATCC. Антибактеріальна активність препаратів Для визначення протигрибкової дії дослідної по відношенню до різних груп мікроорганізмів речовини гриби вирощували на агарі Сабуро при кімнатній температурі. Термін культивування для Мікроорганізми Діаметри зон затримки росту в MM, грибів складав 48-72 години. (M±m) Протигрибкову дію препарату проводили за Ністатин Комплекс Сукциніл методом дифузії в агар, як і у випадку з мікрооргаз ністатициклодекстрин нізмами. Заліки результатів проводили через 48ном 72години. В результаті було встановлено, що сукS.aureus 25923 23,2±0,4 Ріст 17,3±0,2 цинильований циклодекстрин та його комплекс з ністатином мають антифунгальну дію по відноE.coli 25922 15,1±0,2 Ріст 13,5±0,1 шенню до стандартних штамів грибів. Дані наведені в таблиці 3. P.aerugmosa Ріст Ріст 12,3±0,3 27853 Таблиця 3 Антифунгальна активність препаратів Мікроорганізми Діаметри зон затримки росту в MM, (M±m) Сукцил-циклодекстрин Ністатин Комплекс ністатину з сукцилциклодекстрину C.albicans 885-653 13,4±0,1 21,2±0,2 23,2±0,3 A.mger 156-783 14,2±0,3 20,2±0,4 25,3±0,4 C.albicans клінічний 12,5±0,2 21,4±0,3 23,1±0,2 A.mger клінічний 14,2±0,1 22,7±0,3 26,2±0,3 7 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 16409 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601