Процес отримання таблеток спарфлоксацину методом вологої грануляції

1. Процес отримання таблеток спарфлоксацину методом вологої грануляції, що включає змішування діючої речовини з наповнювачем, зволожування цієї суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування гранулята, який відрізняє ться тим, що як діючу речовину вводять спарфлоксацин, як наповнюючий агент вводять мікрокристалічну целюлозу, крохмаль картопляний, лактозу, а зволожування суміші здійснюють водним розчином крохмалю (крохмальним клейстером). 2. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що для приготування крохмального клейстеру беруть 1011,5 % від маси усього крохмалю. 3. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що наповнюючий агент вводять з розрахунку 1,715 % до спарфлоксацину, на зволоження використовують 25-30 % крохмального клейстеру від маси сухої суміші. Корисна модель відноситься до способу отримання таблеток, які можуть добре пресуватися і мають добру механічну міцність, з фармацевтично активних інгредієнтів, що мають несприятливі властивості для таблетування, включаючому змішування фармацевтично активного інгредієнта із загальноприйнятими носіями, що використовуються при таблетуванні. В терапевтичному застосуванні фармацевтично активних інгредієнтів найчастіше вживаною лікарською формою є таблетка. Фармацевтичні фірми у всьому світі виробляють величезну кількість таблеток з урахуванням того, що продуктивність сучасної таблеткової машини складає приблизно 500000 штук на годину. В той же час для цих таблеткових машин високої роздільної здатності потрібні гранули, які можна таблетува ти без будь-яких проблем, оскільки великого збитку можна завдати за рахунок отримання недопресованої продукції при незапланованій зупинці машини, або за рахунок утворення величезної кількості відходів, коли виробляються таблетки незадовільної якості. Отже, перед таблетуванням активні інгреді єнти слід переводити в гранули, які придатні для таблетування. Як правило, такі гранули є частинками, що мають розмір 0,1-1,0мм, і їх отримують під час різних так званих підготовчих операцій. Докладний опис цих операцій можна знайти у відповідних підручниках [таких як Racz, I. and Selmeczi, В.: Gyogyszertechnologia (Pharmaceutical Technology), Vol. 1-3, Medicina, Budapest, 1994]. Головним чином використовують три методи одержання таблеток: - те хнологія прямого пресування, - те хнологія сухої грануляції, - те хнологія вологої грануляції. У випадку технології, при якій змішують порошки, активний інгредієнт гомогенізують з носіями, які можна легко таблетувати. Дану технологію також називають прямим таблетуванням (пресуванням). Недоліком цього способу є те, що він застосовний тільки до невеликої частини активних інгредієнтів, які можна також пресувати без носіїв або застосовувати їх в низькій дозі. У випадку те хнології сухої грануляції активний інгредієнт гомогенізують з носіями, які можна легко (19) UA (11) 33078 (13) U (21) u200801396 (22) 04.02.2008 (46) 10.06.2008, Бюл.№ 11, 2008 р. (72) ВИННИК ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВН А, U A, КОМІС АРЕНКО АНДРІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, U A, КОМІСАРЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, U A, ЧЕРНЯЄВ СВЯТОСЛАВ ВОЛОДИ МИРОВИЧ, U A, ГРУБНИК ІГОР МИХАЙЛОВИЧ, U A, ФАБРИКА ВАЛЕРІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ, UA, ГОЛІК МИКОЛАЙ ЮРІЙОВИЧ, UA, КОВАЛЬОВА АЛЛА МИХАЙЛІВНА, U A, ГОЛОВКО Н АТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВН А, UA (73) ВИННИК ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВН А, U A, КОМІС АРЕНКО АНДРІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, U A, КОМІСАРЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, U A, ЧЕРНЯЄВ СВЯТОСЛАВ ВОЛОДИ МИРОВИЧ, U A, ГРУБНИК ІГОР МИХАЙЛОВИЧ, U A, ФАБРИКА ВАЛЕРІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ, UA, ГОЛІК МИКОЛАЙ ЮРІЙОВИЧ, UA, КОВАЛЬОВА АЛЛА МИХАЙЛІВНА, U A, ГОЛОВКО Н АТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВН А, UA 3 33078 таблетувати, отриману суміш пресують (утворюють брикети або заздалегідь таблетують), цей пресований матеріал розмелюють, пропускають через решето, змішують з додатковими носіями і таблетують. Ця технологія, знову ж таки, застосовна тільки до невеликої частини активних інгредієнтів, звичайно тих, які чутливі до сушки, оскільки властивості таблетування активних інгредієнтів неможливо відповідним чином поліпшити за допомогою даного способу. У випадку технології вологої грануляції активний інгредієнт або, якщо бажано, суміш активного інгредієнта і носіїв, що використовуються при таблетуванні, зволожують з так званим гранулюючим агентом. Останнім часом в більшості випадків технологію вологої грануляції використовують як підготовчий процес для таблетування. В процесі вологої грануляції з активного(их) інгредієнта(ів) або, якщо бажано, з суміші активного(их) інгредієнта(ів) і носіїв, які мають початковий розмір частинок, головним чином, менше ніж 0,1мм, одержують гранули, з яких 70мас.% мають розмір частинок 0,1-1,0мм. Хоча технологію вологої грануляції Можна здійснювати на різному устаткуванні, останнім часом виключно використовують технологію грануляції в потоці, що обертається, або грануляції розпилення в псевдо зріджений шар. Апарат грануляції в потоці, що обертається, містіть міксер, керований двома окремими моторами. Головний міксер приводить матеріал, який необхідно гранулювати, в обертальний рух, що відповідає назві апарату, замішує і агрегує тверді порошки з гранулюючою рідиною, доданою в цей апарат. Так звана ріжуча головка, яка обертається з високою швидкістю, перемелює агрегати, утворені під час замісу. Отримані в результаті вологі гранули можна висушува ти в окремій сушарці або в самому гранулюючому апараті. У разі технології грануляції шляхом розпилення в псевдозріджений шар частинки, які слід гранулювати, знаходяться в рідкому стані в колонці для флюідизації потоком повітря, і гранулюючу рідину розпиляють на ці частинки. Зволожені частинки агрегують, причому гранули можна висушити в апараті, коли додаткову кількість гранулюючого розчину більше не розпиляють. Перед грануляцією до активного інгредієнта додають різні носії для отримання бажаних властивостей таблетки. Виходячи з функції, яка впливає на властивості таблетки, ці носії можна класифікувати таким чином: - наповнюючі або розбавляючі агенти, - зв'язуючі агенти. - розпушуючі агенти, які сприяють розчиненню активного інгредієнта. Наповнюючі або розбавляючі агенти використовують у випадку отримання таблеток низької дози, кожна з яких містить менш ніж 100мг активного інгредієнта, для збільшення маси таблетки, а в інших випадках і для поліпшення властивостей таблетування активного інгредієнта. Найчастіше використовують наступні наповнюючі або розбавляючі агенти: моногідрат лактози, маніт, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, гідрофосфат кальцію 4 (безводний або дигідрат). Зв'язуючі агенти використовують, з одного боку, для утворення зв'язку між дрібними частинками активних інгредієнтів і носіїв при отриманні гранул і, з другого боку, для поліпшення механічної міцності готових таблеток. Зв'язуючі агенти, що використовуються при вологій грануляції, слід розчиняти в гранулюючій рідині. Як правило, зв'язуючі агенти с натуральними або штучними високомолекулярними речовинами, наприклад, желатин, мальтодекстрин, гуміарабік, полівінилпіролідон, складні і прості ефіри целюлози (метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза), сополімери акрилату, полі(вінилацетат), полі(вінилбутират) і т.д. Проте зв'язок між частинками може бути також утворений з розчинами низькомолекулярних агентів (таких як лактоза, маніт, сахароза, глюкоза) або навіть з активними інгредієнтами, розчиненими з гранулюючій рідині. В цьому випадку зв'язок між первинними частинками гранул утворює активний інгредієнт або носій, що кристалізується серед цих частинок. Розпушуючі агенти і допоміжні агенти, які сприяють розчиненню активного інгредієнта, відповідно, являють собою гідрофільні агенти, які набухають у водному середовищі, забезпечуючи, таким чином, розкладання таблеток до гранул і розкладання гранул до первинних частинок у водному середовищі. З другого боку, даний клас носіїв включає сур фактанти, які сприяють зволоженню таблеток і гранул, і підвищують розчинність активного інгредієнта. Найважливішими розпушуючими агентами є наступні: різні крохмалі (кукурудзяний, картопляний, пшеничний), натрієва або кальцієва сіль карбоксиметилкрохмалю, натрієва або кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлоза, полівінилпіролідон т.д. Слід зазначити, що крохмаль і прості ефіри целюлози, що використовуються в якості розпушуючих агентів, містять низьку кількість функціональних гр уп в порівнянні з тими, що використовуються в якості зв'язуючого агента, отже, крохмаль і прості ефіри целюлози, що підходять в якості розпушуючого агента, тільки набухають у воді, тоді як, використані в якості зв'язуючого агента, вони утворюють колоїдний розчин у воді. Відомий спосіб одержання таблеток лікарського препарату "Орто фен". Цей спосіб включає змішування лікарської речовини з наповнювачем цукром молочним і цукровою пудрою, зволоження суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння вологого грануляту. обпудрювання грануляту, сухе гранулювання, таблетування і нанесення плівкового покриття на таблетки-ядра. Оболонку на таблеткиядра наносять із суміші, що включає ойдрагіт L100, тальк медичний, поліетиленоксид-4000, тропеолін-0 і антиспінювач при такому їхньому співвідношенні на одну таблетку, мас. %: 72,50:14,50:7,20:3,60:2,20 [RU, №2135163, МПК А61К 9/20. 31/195, публікація 27.08.99., Бюл. №24]. У об'єкта, що заявляється, і аналога збігаються такі суттєві ознаки: способи включають змішування діючої лікарської речовини з наповнювачем, зволоження суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння вологого грануляту, обпудрювання грануля 5 33078 ту, сухе гранулювання, таблетування гранулята. Аналіз технічних властивостей аналога, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при його використанні перешкоджають такі причини. Відомий спосіб одержання таблеток не забезпечує виготовлення лікарського засобу, із-за відносно великого об'єму насипної ваги діючої речовини, що утрудняє виготовлення таблеток із рівномірним і стабільним утриманням цієї діючої речовини у кожній таблетці. Найбільш близьким за сукупністю ознак до об'єкта, що заявляється, є обраний, як прототип, спосіб одержання таблеток ранітидину. Цей спосіб включає змішування діючої речовини з наповнювачем, зволожування суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування гранулята [патент України №31090, МПК А61К9/28, публ. 15.01.2002, Бюл. №1]. У об'єкта, що заявляється, і прототипу збігаються такі суттєві ознаки: способи включають змішування діючої речовини з наповнювачем, зволожування суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування. Аналіз технічних властивостей прототипу, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при його використанні перешкоджають такі причини. Відомий спосіб одержання таблеток не забезпечує виготовлення лікарського засобу, який містить спарфлоксацин, бо відносно великий об'єм насипної ваги спарфлоксацин утрудняє виготовлення таблеток з рівномірним і стабільним утриманням цієї діючої речовини у кожній таблетці із-за утруднення забезпечення необхідної консистенції суміші для грануляції та подальшого таблетування гранулята. В основу об'єкту, що заявляється, поставлено задачу створити такий процес отримання таблеток методом вологої грануляції, у якому удосконалення шляхом введення нової діючої речовини і нових операцій дозволило б при його використанні забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в виготовленні нового антибактеріального лікарського засобу на основі спарфлоксацину при його стабільному рівномірному розподілі в кожній таблетці. Спосіб одержання таблеток спарфлоксацину, що заявляється, включає змішування діючої речовини з наповнювачем, зволожування суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування гранулята. Від прототипу спосіб відрізняється тим, що в якості діючої речовини вводять спарфлоксацин, який змішують з таким наповнювачем, як крохмаль картопляний, а зволожування суміші здійснюють водним розчином крохмалю (крохмальним клейстером (10-11,5% від усього крохмалю). Між суттєвими ознаками способу одержання таблеток антибактеріального лікарського засобу, що заявляється, і технічним результатом, що досягається, існує такий причинно-наслідковий зв'я 6 зок. Відомо, що спарфлоксацин володіє широким антимікробним, антибактеріальним (бактерицидним) спектром дії. Препарат інгібує ДНК-гиразу, перешкоджає реплікації бактеріальної ДНК. Спарфлоксацин високоактивний у відношенні аеробних грампозитивних бактерій, аеробних грам негативних бактерій і багатьох інших штамів, а також деяких мікроорганізмів, а саме Staphyloccus aureus, Streptoccus pneumoniae, Salmonella spp., Schigella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis и др. Незважаючи на існуючу перехресну стійкість до фтор хінолонів, деякі мікроорганізми, резистентні до іншим фторхінолонів, чуттєві до спарфлоксацину. Проведені дослідження показали таке. Спарфлоксацин - це жовтий кристалічний порошок, практично нерозчинний у воді, розчиняється у 96% етанолі. Спарфлоксацин проявляє властивості антибактеріального засобу для чутливи х до пефлоксацину мікроорганізмів. Ці фармакологічні властивості пефлоксацину месилату дигідрату необхідно зберегти при одержанні твердої лікарської форми на його основі. При цьому необхідно забезпечити рівномірне і стабільне утримання пефлоксацину месилату дигідрату у кожній таблетці. Але субстанція спарфлоксацину по своїй порошковій структурі має відносно великий об'єм насипної ваги, що утр удняє виготовлення таблеток з рівномірним і утриманням спарфлоксацину у кожній таблетці із-за утр уднення забезпечення необхідної консистенції суміші для грануляції та подальшого таблетування гранулята. Використання на початковій стадії одержання таблеток в якості діючої речовини спарфлоксацину, змішування цієї діючої речовини з таким наповнювачем, як крохмаль картопляний, та здійснення зволожування суміші водним розчином крохмалю забезпечує значне зменшення об'єму субстанції, одержання однорідної суміші інгредієнтів із необхідними фармакологічними властивостями при необхідній консистенції суміші для грануляції та подальшого таблетування гранулята із рівномірним і стабільним утриманням спарфлоксацину у кожній таблетці. Крохмаль картопляний виконує функцію розпушувача для таблетки і забезпечує її швидке розпадання при вживанні. Введення крохмалю картопляного при змішуванні з спарфлоксацином та введення крохмалю при зволоженні суміші при вищезазначених експериментально визначених співвідношеннях компонентів зменшує об'єм субстанції і забезпечує рівномірне і стабільне утримання спарфлоксацину у перерахунку на спарфлоксацин у кожній таблетці в кількості близькій до 0,20г, що є оптимальним для клінічного застосування. У конкретному прикладі спосіб одержання таблеток антибактеріального лікарського засобу на основі спарфлоксацину, що заявляється, реалізується так. У якості вихідної сировини для таблетки-ядра 7 33078 використовують такі компоненти: - спарфлоксацин вводять у кількості від 0,19 до 0,21г/таблетка, - крохмаль картопляний при змішуванні з спарфлоксацином вводять у кількості від 0,06935 до 0,07665 г/таблетка; - лактози моногідрат вводять у кількості від 0,1615 до 0,1785г/таблетка - целюлозу мікрокристалічну вводять у кількості від 0,095 до 0,105г/таблетка - для обпудрювання - магнію стеарат і тальк. Виготовлення таблеток антибактеріального лікарського засобу на основі спарфлоксацину способом, що заявляється, здійснюється, наприклад, так. Усі інгредієнти просіюють. У змішувач завантажують крохмаль картопляний, як наповнювач, і спарфлоксацин. Спарфлоксацин вводять у кількості 0,20г/таблетки, крохмаль картопляний вводять у кількості 0,0607г/таблетка. Суміш перемішують і зволожують водним розчином крохмалю (6% клейстер), який вводять у кількості 0,0069г/таблетка. При заданій консистенції суміші здійснюють її вологу грануляцію. Отриманий гранулят висушують в сушці з псевдо киплячим шаром. Сухі гранули обпудрюють тальком, який вводять у кількості 0,002г/таблетка, і магнію стеаратом, який вводять у кількості 0,0050г/таблетка, просівають і таблетують. Після таблетування на таблетковій машині одержують двояко випуклі таблетки-ядра із середньою масою 0,64г і діаметром 12±0,3мм та висотою 3,8±0,5мм. Таблетки відповідають ОСТ 64072-89, тип 3.3.1. Потім таблетки обезпилюють. Готові таблетки Спарфлоксацину передають на фасування. У даному прикладі одна таблетка містить 0,2г Спарфлоксацину, що стабільно рівномірно розподілено по об'єму кожної таблетки. Термін придат Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський 8 ності таблеток - 3 роки. Експериментально встановлено, що якщо крохмаль картопляний при змішуванні з Спарфлоксацином вводити у кількості менш ніж 0,06935, або більш ніж 0,07665г/таблетка, а водний розчин крохмаль при зволожуванні суміші вводити у кількості менш ніж 0,0069, або більш ніж 0,0076г/таблетка, то утрудняється забезпечення необхідній консистенції суміші для грануляції, та утр удняється забезпечення необхідної тривкості таблетки, що містить Спарфлоксацин. Експериментальні дослідження показали, що нова лікарська антибактеріальна форма у вигляді таблеток по 0,2г спарфлоксацину, які одержані по способу, що заявляється, мас високу стійкість таблеток, які швидко розпадаються при вживанні, і має високу антибактеріальну активність при стабільно рівномірному розподілянню Спарфлоксацину по об'єму кожної таблетки. Таким чином, спосіб за винаходом перш за все застосовний для активних інгредієнтів, які «прилипають» при таблетуванні, або швидкість розчинення яких значно зменшується при використовуванні полімерних зв'язуючи х агентів. Приклад Отримання таблеток, що містять Спарфлоксацин Усі компоненти зважують та просівають на обертово-вібраційному ситі через сітку, що має розмір пір 0,2±0,03мм. Змішують (Спарфлоксацин, лактозу, целюлозу мікрокристалічну і частину крохмалю) протягом 10±2хв в змішувачі грануляторі. З частини крохмалю, що залишилася, (приблизно 10-11,5%) готують 6% крохмальний клейстер. Отриману суміш воложать крохмальним клейстером і суміш гранулюють через сітку з діаметром перфорованого сита 2±0,5мм. Гранули сушать до залишкової вологості 2-3%. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601