a-кристалічна форма трет-бутиламінової солі періндоприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, що її містить

1 а-кристалічна форма періндоприл третбутиламшової солі формули (І) Кут 2 тета П 7,680 8,144 9,037 10,947 13,150 13,687 14,627 15,412 16,573 17,357 18,109 19,922 20,609 21,412 21,832 22,158 22,588 23,323 24,200 24,727 25,957 26,932 27,836 28,966 29.213 Міжплощинна відстань d 11,50 10,85 9,78 8,08 6,73 6,46 6,05 5,74 5,34 5,10 4,89 4,45 4,31 4,15 4,07 4,01 3,93 3,81 3,67 3,60 3,43 3,31 3,20 3,08 3.05 .tBuNH, ССШ яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою у показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток по відношенню до найбільш інтенсивного випромінювання) Інтенсивність 390 230 4410 182 82 83 582 770 1115 340 193 306 375 226 217 483 386 107 448 137 125 75 197 129 117 Відносна інтенсивність (%) 8,8 5,2 100 4,1 1,9 1,9 13,2 17,5 25,3 7,7 4,4 6,9 8,5 5,1 4,9 11 8,8 2,4 10,2 3,1 2,8 1,7 4,5 2,9 2.7 О 00 00 ^_ ю О) 57188 2 Спосіб одержання а-кристалічної форми періндоприл трет-бутиламшової солі формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що розчин третбутиламшової солі періндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником і потім поступово охолоджують доти, поки кристалізація не буде повною 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу одержання, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0308341 4 Спосіб за будь-яким із п 2 або 3, який відрізняється тим, що концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає від 70 до 90 г/л 5 Спосіб за будь-яким із пп 2-4, який відрізняється тим, що розчин сполуки формули (І) в етилацетаті зі зворотним холодильником спочатку охолоджують до температури від 55 до 65 °С із швидкістю від 5 до 10°С/годину, і потім до температури навколишнього середовища 6 Спосіб за будь-яким із пп 2-4, який відрізняється тим, що до розчину сполуки формули (І) в етилацетаті вводять затравку під час етапу охолодження при температурі від 76 до 65°С 7 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що розчин сполуки формули (І) в етилацетаті зі зворотним холодильником спочатку охолоджують до температури від 55 до 65°С із швидкістю від 6 до 8°С/годину, і потім до температури навколишнього середовища 8 Спосіб за будь-яким із пп 2-7, який відрізняється тим, що трет-бутиламшова сіль періндоприлу, одержана таким чином, представлена у формі окремих голчастих кристалів, які легко фільтруються 9 Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт сполуку за п 1, у поєднанні з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фармацевтично прийнятних інертних нетоксичних носіїв 10 Фармацевтична композиція за п 9 для використання у виробництві ЛІКІВ ДЛЯ застосування як інгібіторів ферменту, що перетворює анпотензин І 11 Фармацевтична композиція за п 10 для використання у виробництві ЛІКІВ ДЛЯ застосування при лікуванні серцево-судинних захворювань 12 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 9-11, яка відрізняється тим, що вона додатково містить діуретик 13 Фармацевтична композиція за п 12, яка відрізняється тим, що діуретиком є індапамід Даний винахід відноситься до нової а кристалічної форми трет-бутиламінної солі периндоприлу формули (І) Н Беручи до уваги фармацевтичну ЦІННІСТЬ ЦІЄЇ сполуки, найважливіше значення мало її одержання з ВІДМІННОЮ чистотою Також було важливим зуміти синтезувати її за допомогою способу, який легко може бути переведений у промисловий масштаб, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і висушування Нарешті, ця форма мала бути цілком відтворюваною, легко виготовлюваною і достатньо стабільною, щоб дозволити и зберігання протягом тривалого періоду часу без особливих вимог до температури, світла, вологості або рівня кисню Патентний опис ЕР 0308341 характеризує спосіб промислового синтезу периндоприлу Однак цей документ не визначає точно умови для одержання периндоприлу у формі, яка проявляє ці властивості у відтворюваний спосіб У даний час заявник виявив, що конкретна сіль периндоприлу, трет-бутиламінна сіль, може бути одержана у цілком визначеній, повністю відтворюваній кристалічній формі, яка особливо проявляє ЦІННІ властивості фільтрування, висушування і простоти виготовлення Більш конкретно, даний винахід відноситься до а кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і вираженою в показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання) (І) до способу її приготування і до фармацевтичних композицій, що и містять, Периндоприл і його фармацевтичне прийнятні солі, і особливо його трет-бутиламінна сіль, мають ЦІННІ фармакологічні властивості їхня основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює анпотензин І (або кініназу II), яке запобігає, з одного боку, перетворенню декапептиду анпотензину І на октапептид анпотензин и (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, розщепленню брадикіншу (судинорозширювальний засіб) до неактивного пептиду Ці ДВІ ДІЇ сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були охарактеризовані в європейському патентному описі ЕР 0049658 57188 Кут 2 Відносна Міжплощинна тета відстань d (A) Інтенсивність інтенсивність П (%) 11,50 390 8,8 7,680 10,85 230 5,2 8,144 9,78 4410 100 9,037 8,08 182 4,1 10,947 6,73 82 1,9 13,150 6,46 83 1,9 13,687 6,05 582 13,2 14,627 5,74 770 17,5 15,412 5,34 1115 25,3 16,573 5,10 340 7,7 17,357 4,89 193 4,4 18,109 4,45 306 6,9 19,922 4,31 375 8,5 20,609 4,15 226 5Д 21,412 4,07 217 4,9 21,832 4,01 483 11 22,158 3,93 386 8,8 22,588 3,81 107 2,4 23,323 3,67 448 10,2 24,200 3,60 137 3,1 24,727 3,43 125 2,8 25,957 3,31 75 1,7 26,932 3,20 197 4,5 27,836 3,08 129 2,9 28,966 3,05 117 2,7 29,213 Даний винахід відноситься також до способу приготування а кристалічної форми сполуки формули (І), способу, який відрізняється тим, що розчин трет-бутиламінної солі периндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником і поступово охолоджують доти, поки кристалізація не буде повною У способі кристалізації згідно з даним винаходом можливо використовувати сполуку формули (І), одержану за допомогою будь-якого способу Переважно, використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу приготування, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0308341 Концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає, переважно, від 70 до 90г/л Переважно, розчин сполуки формули (І) в етилацетаті зі зворотним холодильником спочатку охолоджують до температури від 55 до 65°С із швидкістю від 5 до 10°С/годину, переважно від 6 до 8°С/годину, і потім до температури навколишнього середовища До розчину переважно може бути введена затравка під час етапу охолодження при температурі від 76 до 65°С Трет-бутиламінна сіль периндоприлу, одержана таким чином, представлена у формі окремих голчастих кристалів довжиною приблизно 0,2мм Такий однорідний розподіл має перевагу, дозволяючи особливо швидке і ефективне фільтрування та висушування, а також дозволяючи приготування фармацевтичних композицій, які мають постійний і відтворюваний склад, що особливо корисно, коли ці композиції призначені для перорального прийому Форма, одержана таким чином, є достатньо стабільною, щоб дозволити и зберігання протягом тривалого періоду часу без особливих вимог до температури, світла, вологості або рівня кисню Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт а кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів Серед фармацевтичних композицій ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу можуть бути згадані, головним чином, ті, які є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, ПІД'ЯЗИЧНІ таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для нанесення на шкіру, ІН'ЄКЦІЙНІ препарати, суспензії для прийому всередину І т д Придатне дозування може бути різним ВІДПОВІДНО до характеру і тяжкості захворювання, способу введення і віку та ваги пацієнта Воно варіює від 1 до 500мг на добу за один або більше прийомів Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також включати діуретик, такий як індапамід Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його Рентгеноструктурний спектр порошку був виміряний за наступних експериментальних умов, дифрактометр Siemens D5005, сцинтиляційний детектор, мідний антикатод (Я, = 1.5405А), напруга 40кВ, сила струму 40мА, розміщення Є - Є, діапазон вимірювань, від 5° до 30°, приріст між кожним вимірюванням 0,02°, час вимірювання на етап 2 секунди, ЗМІННІ щілини v6, фільтр Кр (Ni), відсутній внутрішній стандарт, процедура обнуління з використанням щілин Siemens, експериментальні дані обробляють із використанням програмного забезпечення EVA (версія 5 0) Приклад 1 а кристалічна форма третбутиламінної солі периндоприлу 125г трет-бутиламінної солі периндоприлу, одержаної ВІДПОВІДНО до способу, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0308341, розчиняють у 1,68л етилацетату, нагріваючи зі зворотним холодильником Температуру розчину потім доводять до 60°С протягом 2 годин ЗО хвилин і потім охолоджують до температури навколишнього середовища Одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування Рентгеноструктурна діаграма порошку, Рентгеноструктурний профіль порошку (кути дифракції) а форми трет-бутиламінної солі периндоприлу поданий за допомогою значимих променів, зіставлених у наступній таблиці разом з інтенсивністю та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток від найбільш інтенсивного 57188 випромінювання) Кут 2 Відносна Міжплощинна тета відстань d (A) Інтенсивність інтенсивність П (%) 11,50 390 8,8 7,680 10,85 230 5,2 8,144 9,78 4410 100 9,037 8,08 182 4,1 10,947 6,73 82 1,9 13,150 6,46 83 1,9 13,687 6,05 582 13,2 14,627 5,74 770 17,5 15,412 5,34 1115 25,3 16,573 5,10 340 7,7 17,357 4,89 193 4,4 18,109 4,45 306 6,9 19,922 4,31 375 8,5 20,609 4,15 226 5,1 21,412 4,07 217 4,9 21,832 Комп'ютерна верстка О Воробей 22,158 22,588 23,323 24,200 24,727 25,957 26,932 27,836 28,966 29,213 4,01 3,93 3,81 3,67 3,60 3,43 3,31 3,20 3,08 3,05 483 386 107 448 137 125 75 197 129 117 11 8,8 2,4 10,2 3,1 2,8 1,7 4,5 2,9 2,7 Приклад 2 Фармацевтична композиція Склад препарату для 1000 таблеток, кожна з яких містить 4 мг активного інгредієнта Сполука за прикладом 1 4г Гід роксипропіл целюлоза 2г Пшеничний крохмаль 10г Лактоза 100г Магнію стеарат Зг Тальк Зг Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна