g-кристалічна форма трет-бутиламінової солі періндоприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, що її містить

1 у - Ф и с т а л і ч н а форма першдоприл трет бутиламшової солі формули (І) . ffluNH-, Н5С CO2Et .0) яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою у показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток по відношенню до найбільш інтенсивного випромінювання) Кут 2 тета П 6,298 7,480 8,700 9,276 10,564 11,801 Міжплощинна відстань d W 14,02 11,81 10,16 9,53 8,37 7,49 Відносна Інтенсивність інтенсивність (%) 630 380 1584 318 526 54 39,8 24 100 20,1 33,2 3,4 12,699 13,661 14,095 14,332 14,961 15,793 16,212 16,945 17,291 17,825 18,100 18,715 19,017 19,362 19,837 20,609 21,232 21,499 21,840 22,129 22,639 23,000 23,798 24,170 25,066 25,394 26,034 26,586 27,541 28,330 29,589 6,96 6,48 6,28 6,17 5,92 5,61 5,46 5,23 5,12 4,97 4,90 4,74 4,66 4,58 4,47 4,31 4,18 4,13 4,07 4,01 3,92 3,86 3,74 3,68 3,55 3,50 3,42 3,35 3,24 3,15 3,02 86 178 163 290 161 128 179 80 92 420 159 89 118 134 133 95 257 229 127 191 137 88 147 70 167 165 84 75 74 85 96 5,4 11,2 10,3 18,3 10,2 8,1 11,3 5,1 5,8 26,5 10 5,6 7,4 8,5 8,4 6 16,2 14,5 8 12,1 8,6 5,6 9,3 4,4 10,5 10,4 5,3 4,7 4,7 5,4 6,1 2 Спосіб одержання у-кристалічної форми сполуки формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що розчин трет-бутиламшової солі періндоприлу у хлороформі нагрівають із зворотним холодильником, потім розчин охолоджують до 0°С і одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування 3 Спосіб одержання у-кристалічної форми сполуки формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що розчин трет-бутиламшової солі періндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником, розчин швидко охолоджують, одержану таким О 1 00 ю чином тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування, суспендують її у хлороформі, суспензію перемішують при температурі навколишнього середовища протягом від 5 до 10 днів, і тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування 4 Спосіб за будь-яким із п 2 або 3, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу приготування, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341 5 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що концентрація сполуки формули (І) у хлороформі складає від 150 до 300 г/л 6 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає від 70 до 90 г/л Даний винахід відноситься до нової у кристалічної форми трет-бутиламінної солі периндоприлу формули (І) н .ШиЩ, (І), до способу її приготування і до фармацевтичних КОМПОЗИЦІЙ, ЩО II МІСТЯТЬ Периндоприл і його фармацевтичне прийнятні солі, і особливо його трет-бутиламінна сіль, мають ЦІННІ фармакологічні властивості їхня основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює анпотензин І (або КІНІназу II), яке запобігає, з одного боку, перетворенню декапептиду анпотензину І на октапептид анпотензин II (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, розщепленню брадикіншу (судинорозширювальний засіб) до неактивного пептиду Ці ДВІ ДІЇ сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були охарактеризовані в європейському патентному описі ЕР 0 049 658 Беручи до уваги фармацевтичну ЦІННІСТЬ ЦІЄЇ сполуки, найважливіше значення мало її одержання з ВІДМІННОЮ чистотою Також було важливим зуміти синтезувати и за допомогою способу, який легко може бути переведений у промисловий масштаб, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і висушування Нарешті, ця форма мала бути цілком відтворюваною, легко виготовлюваною і достатньо стабільною, щоб дозволити и зберігання протягом тривалого періоду часу без особливих вимог до температури, світла, вологості або рівня кисню Патентний опис ЕР 0 308 341 характеризує 57187 7 Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт сполуку за п 1, у поєднанні з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фармацевтично прийнятних інертних нетоксичних носіїв 8 Фармацевтична композиція за п 7 для використання у виробництві ЛІКІВ для застосування як інгібіторів ферменту, що перетворює анпотензин І 9 Фармацевтична композиція за п 8 для використання у виробництві ЛІКІВ для застосування при лікуванні серцево-судинних захворювань 10 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 7-9, яка відрізняється тим, що вона додатково містить діуретик 11 Фармацевтична композиція за п 10, яка відрізняється тим, що діуретиком є індапамід спосіб промислового синтезу периндоприлу Однак цей документ не визначає точно умови для одержання периндоприлу у формі, яка проявляє ці властивості у відтворюваний спосіб У даний час заявник виявив, що конкретна сіль периндоприлу, трет-бутиламінна сіль, може бути одержана у цілком визначеній, повністю відтворюваній кристалічній формі, яка проявляє особливо ЦІННІ властивості для композиції Більш конкретно, даний винахід відноситься до у кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і вираженою в показниках міжплощинної відстані d, брегпвського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання) Кут 2 тета (°) Міжплощинна відстань d (A) 6,298 7,480 8,700 9,276 10,564 11,801 12,699 13,661 14,095 14,332 14,961 15,793 16,212 16,945 17,291 17,825 18,100 18,715 19,017 19,362 19,837 14,02 11,81 10,16 9,53 8,37 7,49 6,96 6,48 6,28 6,17 5,92 5,61 5,46 5,23 5,12 4,97 4,90 4,74 4,66 4,58 4,47 нтенсивність 630 380 1584 318 526 54 86 178 163 290 161 128 179 80 92 420 159 89 118 134 133 Відносна інтенсивність (%) 39,8 24 100 20,1 33,2 3,4 5,4 11,2 10,3 18,3 10,2 8,1 11,3 5,1 5,8 26,5 10 5,6 7,4 8,5 8,4 57187 Кут 2 тета (°) Міжплощинна відстань d (A) інтенсивність 20,609 21,232 21,499 21,840 22,129 22,639 23,000 23,798 24,170 25,066 25,394 26,034 26,586 27,541 28,330 29,589 4,31 4,18 4,13 4,07 4,01 3,92 3,86 3,74 3,68 3,55 3,50 3,42 3,35 3,24 3,15 3,02 95 257 229 127 191 137 88 147 70 167 165 84 75 74 85 96 Відносна інтенсивність (%) 6 16,2 14,5 8 12,1 8,6 5,6 9,3 4,4 10,5 10,4 5,3 4,7 4,7 5,4 6,1 Даний винахід відноситься також до способу для приготування у кристалічної форми сполуки формули (І), способу, який відрізняється тим, що - або, ВІДПОВІДНО до першого втілення, розчин трет-бутиламінної солі периндоприлу у хлороформі нагрівають із зворотним холодильником, потім розчин швидко охолоджують до 0°С і, після перемішування, одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування, - або, ВІДПОВІДНО до другого втілення, розчин трет-бутиламінної солі периндоприлу в етилацетаті нагрівають із зворотним холодильником, розчин швидко охолоджують до температури від 0°С до 5°С, і одержану таким чином тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування Цю тверду речовину суспендують у хлороформі, суспензію перемішують при температурі навколишнього середовища протягом від 5 до 10 днів, і тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування У процесі кристалізації згідно з даним винаходом можливо використовувати сполуку формули (І), одержану за допомогою будь-якого способу Переважно, використовують сполуку формули (І), одержану за допомогою способу приготування, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341 У першому втіленні способу згідно з даним винаходом концентрація сполуки формули (І) у хлороформі складає, переважно, від 150до300г/л У другому втіленні способу згідно з даним винаходом концентрація сполуки формули (І) в етилацетаті складає, переважно, від 70 до 90г/л Концентрація у хлороформі одержаної твердої речовини складає, переважно, від 100 до 150г/л Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають у якості активного інгредієнта у кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ ПІДХОДЯЩИХ, інертних, нетоксичних наповнювачів Серед фармацевтичних композицій ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу можуть бути згадані, головним чином, ті, які є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірно го) або назального введення, таблетки або драже, ПІД'ЯЗИЧНІ таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для нанесення на шкіру, ІН'ЄКЦІЙНІ препарати, суспензії для прийому всередину і т д Придатне дозування може бути різним ВІДПОВІДНО до характеру і тяжкості захворювання, способу введення і віку та ваги пацієнта Воно варіює від 1 до 500мг на добу за один або більше прийомів Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також включати діуретик, такий як індапамід Наступні приклади ілюструють даний винахід, жодним чином не обмежуючи його Рентгеноструктурний спектр порошку був виміряний за наступних експериментальних умов - дифрактометр Siemens D5005, сцинтиляційний детектор, - мідний антикатод (А = 1.5405А), напруга 40кВ, сила струму 40мА, -розміщення 0-0, - діапазон вимірювань від 5° до 30°, - приріст між кожним вимірюванням 0,02°, - час вимірювання на етап 2 секунди, - ЗМІННІ щілини v6, - фільтр Кр (Ni), - відсутній внутрішній стандарт, - процедура обнуління із щілинами Siemens, - експериментальні дані обробляють із використанням програмного забезпечення EVA (версія 5 0) Приклад 1 у кристалічна форма третбутиламінної соліпериндоприлу 100г трет-бутиламінної солі периндоприлу, одержаної ВІДПОВІДНО до способу, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341, розчиняють у 500мл хлороформу, нагріваючи зі зворотним холодильником Потім розчин охолоджують до 0°С і перемішують протягом ночі при цій температурі Одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування Рентгеноструктурна діаграма порошку Рентгеноструктурний профіль порошку (кути дифракції) у форми трет-бутиламінної солі периндоприлу поданий за допомогою значимих променів, зіставлених у наступній таблиці разом з інтенсивністю та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання) Відносна Кут 2 Міжплощинна нтенсивність інтенсивтета (°) відстань d (A) ність (%) 6,298 14,02 630 39,8 7,480 11,81 380 24 8,700 10,16 1584 100 9,276 9,53 318 20,1 10,564 8,37 526 33,2 11,801 7,49 54 3,4 12,699 6,96 86 5,4 13,661 6,48 178 11,2 14,095 6,28 163 10,3 14,332 6,17 290 18,3 14,961 5,92 161 10,2 15,793 5,61 128 8,1 57187 Кут 2 тета (°) Міжплощинна відстань d (A) нтенсивність 16,212 16,945 17,291 17,825 18,100 18,715 19,017 19,362 19,837 20,609 21,232 21,499 21,840 22,129 22,639 23,000 23,798 24,170 25,066 25,394 26,034 26,586 5,46 5,23 5,12 4,97 4,90 4,74 4,66 4,58 4,47 4,31 4,18 4,13 4,07 4,01 3,92 3,86 3,74 3,68 3,55 3,50 3,42 3,35 179 80 92 420 159 89 118 134 133 95 257 229 127 191 137 88 147 70 167 165 84 75 Комп'ютерна верстка М Клюкш Відносна інтенсивність (%) 11,3 5,1 5,8 26,5 10 5,6 7,4 8,5 8,4 6 16,2 14,5 8 12,1 8,6 5,6 9,3 4,4 10,5 10,4 5,3 4,7 27,541 28,330 29,589 3,24 3,15 3,02 74 85 96 4,7 5,4 6,1 Приклад 2 у кристалічна форма третбутиламінної солі периндоприлу 125г трет-бутиламінної солі периндоприлу, одержаної ВІДПОВІДНО до способу, охарактеризованого у патентному описі ЕР 0 308 341, розчиняють у 1,5л етилацетату, нагріваючи зі зворотним холодильником Потім температуру розчину швидко доводять до 0 - 5°С Одержану тверду речовину збирають за допомогою фільтрування і потім суспендують у 750г хлороформу Суспензію перемішують при температурі навколишнього середовища протягом від 5 до 10 днів, і тверду речовину потім збирають за допомогою фільтрування Приклад 3 Фармацевтична композиція Склад препарату для 1000 таблеток, кожна з яких містить 4мг активного інгредієнта Сполука за прикладом 1 Гід роксипропіл целюлоза Пшеничний крохмаль Лактоза Магнію стеарат Тальк Підписано до друку 05 07 2003 4г, 2г, 10г, 100г, Зг, Зг Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна